製備取代的全氫化異吲哚的方法
2023-12-05 22:12:31 3
專利名稱：製備取代的全氫化異吲哚的方法
技術領域：
本發明涉及一種工業合成式(I)的取代的全氫化異吲哚及其可藥用鹽的方法
式(I)化合物及其加成鹽具有尤為有價值的藥理學特性。它是一種促進胰島素分泌的強有效物質，可用於治療非胰島素依賴型糖尿病。
式(I)化合物、其製備方法和治療用途描述於歐洲專利說明書EP0507534中。但是，化合物如式(I)化合物的工業製備方法需要對所有的反應步驟、原料選擇和可獲得最佳收率的試劑和溶劑進行深入研究。
歐洲專利說明書EP0507534中描述的式(I)化合物的合成方法不能以最佳收率獲得該化合物。事實上，通過該所述合成方法獲得所述異構體不具有所需的區域選擇性。因此，為獲得「藥物級」異構體，還需進行多次純化操作。
由於該化合物的藥學價值，還由於缺乏一種能以良好的收率獲得純度令人滿意的化合物的方法，並且如果可能，該方法是從市售的廉價原料開始，我們進行了更深入的研究，開發出一種新的特別有價值的合成方法。
更具體地說，本發明涉及一種製備式(I)化合物的方法，其特徵在於將琥珀酸二甲酯與苯甲醛在甲醇介質中反應，得到式(II)的二酸
該酸在乙酸酐的存在下，在非質子傳遞溶劑，例如四氫呋喃或異丙基醚中加熱後，得到式(III)的酸酐
將該酸酐與式(IV)的全氫化異吲哚在非質子傳遞溶劑，例如甲苯、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或四氫呋喃中，或者在四氫呋喃/甲苯的混合物中反應，
獲得式(V)化合物
然後用不對稱氫化催化劑-配合物銠/(2S，4S)-N-丁氧羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷或Rh/(S，S)BPPM，在甲醇或二氯甲烷介質中催化氫化，之後在胺A的存在下轉化為鹽，得到式(VI)化合物
式(VI)化合物在無機鹽的存在下在鹼性介質中獲得式(I)化合物的加成鹽，如果需要可將其轉化為相應的酸；或者在酸性介質中得到式(I)化合物，如果需要，可將其轉化為可藥用加成鹽。
在可藥用加成鹽中，可非限制性地例舉水合或非水合形式的鈉鹽和鈣鹽。
優選的加成鹽是鈣鹽。
該方法因如下原因而尤為有價值·式(III)的酸酐由式(IV)的全氫化異吲哚開環可獲得很高的區域選擇性。事實上，分離的式(V)化合物的區域選擇性高於99.5％。·式(V)化合物通過配合物Rh/(S，S)BPPM的對映體選擇性還原提供的對映體過量大於92％。該步驟中使用的配合物/底物摩爾比為1/2000～1/10000，優選為1/2000～1/4000。
文獻已知銠配合物Rh/(S，S)BPPM是一種對映體特異性的氫化催化劑。
但是，在甲醇或二氯甲烷(反應溶劑)中，式(I/a)的酸有轉化為區域異構體混合物(I/a)/(I/b)的趨勢
動力學研究表明區域異構體(I/b)的百分數隨時間和溫度而快速增加。還顯示式(I)化合物在胺A的存在下時，式(I/b)化合物的形成明顯降低。
例如，在65℃下在甲醇溶液中過12小時後，當化合物是游離酸時，化合物(I/b)的百分數約為9％；當化合物是胺A的鹽形式時，化合物(I/b)的百分數約為1％。這構成開發該工業方法的一個顯著優點。
此外，對所得鹽的結晶化很容易以工業規模進行並能獲得極佳的對映體純的和化學純的期望產物。還可除去所有痕量的催化劑。
可用於該反應步驟的胺A可例舉(R)-1-苯基乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉和環己基胺。優選的胺是(R)-1-苯基乙胺和嗎啉。
下列實施例說明本發明但決不限制本發明。實施例1二-2-(S)-苄基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸鈣二水合物步驟A亞苄基琥珀酸將700mmol琥珀酸二甲酯，然後是20ml甲醇加到溶於80ml甲醇中的290mmol甲醇鈉溶液中。使該混合物回流，緩慢地加入236mmol苯甲醛，然後加入20ml甲醇。使該混合物在攪拌下保持回流1小時，然後蒸除100ml甲醇。將120ml水和120ml 10N氫氧化鈉溶液加到該濃縮的反應混合物中。繼續蒸餾除去甲醇。殘餘物用150ml水稀釋。加入二氯甲烷後，通過緩慢加入12N鹽酸沉澱二酸。將二酸濾出並用二氯甲烷洗滌，然後用水洗滌。乾燥得到期望產物。熔點199℃步驟B亞苄基琥珀酸酐將上步獲得的291 mmol化合物懸浮在180ml異丙基醚中。加入320mmol乙酸酐並將該懸浮液回流3小時30分鐘。冷卻到4℃，濾出所得的酸酐並用異丙基醚洗滌，得到期望產物。熔點168℃步驟C2-[(順-全氫化異吲哚-2-基)羰基甲基]-3-苯基丙烯酸將175mmol全氫化異吲哚的32ml甲苯溶液非常緩慢地加到懸浮在250ml甲苯中的167mmol上步獲得的酸酐中。將該混合物冷卻到-5℃。濾出所得單醯胺沉澱並用冰冷的甲苯洗滌。乾燥得到期望產物。熔點162℃步驟D1-(R)-苯基乙胺2-(S)-苄基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)-丁酸鹽將上步獲得的80mmol醯胺溶於75ml甲醇。將40微摩爾(S，S)BPPM溶於15ml甲醇，並將20微摩爾[Rh(COD)Cl]2溶於15ml甲醇。將溶液脫氣，放入氫化反應器中並在20℃和5巴壓力下氫化。於5℃，將250ml甲苯以及82.5mmol(R)-1-苯基乙胺的100ml甲苯溶液加到甲醇氫化溶液中。在室溫下減壓除去甲醇，加入300ml甲苯。在20℃濾出所得沉澱，每次用20ml甲苯洗滌兩次。乾燥後，所得粗品鹽用丙酮重結晶，濾出並乾燥，得到期望產物。熔點144℃步驟E二-2-(S)-苄基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸鈣二水合物將含9mmol二水合氯化鈣的13ml水溶液加到溶於80ml 1.8％氨水溶液的9mmol上述純化的1-(R)-苯基乙胺鹽中。濾出所得沉澱，用水洗滌並乾燥，得到期望產物。熔點214℃[α]20365＝+32.4(c＝5％，MeOH)實施例2二-2-(S)-苄基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸鈣二水合物步驟A、B和C這些步驟與實施例1的步驟A、B和C相同。步驟D2-(S)-苄基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)-丁酸嗎啉如上進行氫化反應。將69g嗎啉加到冰冷的甲醇氫化溶液中，在低於25℃的溫度下進行真空濃縮，除去甲醇。加入嗎啉將濃縮物調整至重量為115g，然後加入250ml甲基叔丁基醚並將該混合物在室溫攪拌20小時。
濾出沉澱的胺鹽並用甲基叔丁基醚/嗎啉混合物洗滌，然後用甲基叔丁基醚洗滌。乾燥，得到期望產物。熔點110℃步驟E二-2-(S)-苄基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸鈣二水合物將25ml 1N氫氧化鈉溶液，然後將含12.5mmol二水合氯化鈣的28ml水溶液加到溶於75ml乙醇和30ml水中的25mmol上述純化的嗎啉鹽中。濾出所得沉澱，洗滌並乾燥，得到期望產物。熔點214℃[α]20365＝+32.4(c＝5％，MeOH)
權利要求
1.一種工業製備式(I)的取代的全氫化異吲哚及其可藥用鹽的方法，
其特徵在於將琥珀酸二甲酯與苯甲醛在甲醇介質中反應，得到式(II)的二酸
該酸在乙酸酐的存在下，在非質子傳遞溶劑中加熱後，得到式(III)的酸酐
將該酸酐與式(IV)的全氫化異吲哚在非質子傳遞溶劑中反應，
獲得式(V)的化合物
然後用不對稱氫化催化劑-配合物銠/(2S，4S)-N-丁氧羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷或Rh/(S，S)BPPM，在甲醇或二氯甲烷介質中進行催化氫化，之後在胺A的存在下轉化為鹽，得到式(VI)的化合物
式(VI)化合物在無機鹽的存在下在鹼性介質中獲得式(I)化合物的加成鹽，如果需要可將其轉化為相應的酸；或者在酸性介質中得到式(I)化合物，如果需要，可將其轉化為可藥用加成鹽。
2.根據權利要求1的製備方法，其特徵在於所用胺A是(R)-1-苯基乙胺。
3.根據權利要求1的製備方法，其特徵在於胺A是嗎啉。
4.根據權利要求1的製備方法，其特徵在於胺A是N-甲基-嗎啉。
5.根據權利要求1的製備方法，其特徵在於胺A是環己基胺。
6.根據權利要求1的方法，用於製備二-2-(S)-苄基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸的鈣鹽。
7.根據權利要求1的方法，用於製備二-2-(S)-苄基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸鈣二水合物。
全文摘要
本發明涉及一種工業合成式(Ⅰ)的取代的全氫化異吲哚及其可藥用鹽的方法。
文檔編號C07D209/44GK1261879SQ98806779
公開日2000年8月2日 申請日期1998年7月1日 優先權日1997年7月3日
發明者J－P·勒庫弗, C·弗吉爾, J-C·蘇維 申請人:阿迪爾公司