水飛薊賓的藥物組合物的製作方法
2023-12-05 18:37:26 2
專利名稱:水飛薊賓的藥物組合物的製作方法
技術領域:
本發明涉及水飛薊賓的藥物組合物,該組合物的處方可適用於軟膠囊、液體膠囊等口服劑型的製備。
背景技術:
水飛薊賓(Silybin)是從菊科植物水飛薊(Silybum marianum)果實中提取分離而得到的黃酮木脂素類單體組分,具有保護及穩定肝細胞膜的作用,並能促進肝細胞再生,主要用於治療各種急慢性肝炎、初期肝硬化和肝中毒等症。水飛薊賓的分子式C25H22O10,化學名稱為2α-[2,3-反式-2,3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-1,4-苯並二氧六環-6-基]-2,3-二氫-3β,5,7-三羥基-4H-1-苯並吡喃-4-酮一水合物,系類白色或淡黃色粉末,在水中幾乎不溶,在乙醇中極微溶解,而在丙酮中微溶。目前水飛薊賓製劑的劑型主要有普通片和膠囊劑型。限於水飛薊賓難溶於水及一般有機溶劑,口服吸收差,其生物利用度較低,從而影響了其臨床療效。
為了提高水飛薊賓的生物利用度,國內外許多研究者作了大量的努力。西利賓胺片是水飛薊賓和有機胺葡甲胺反應製成有機胺鹽為活性成分的水溶性製劑;水飛薊賓-磷脂酸膽鹼複合物表現出較強的脂溶性,水溶性減少,促進藥物分子與細胞膜結合而促進吸收,提高藥物的生物利用度。
發明內容
本發明的目的是提供一種新的水飛薊賓的藥物組合物,水飛薊賓與表面活性劑、助表面活性劑、油相的組合成包含活性成分水飛薊賓的藥物組合物,這個組合物在室溫及輕微攪拌下,水中自發形成粒徑小於1μm的水包油性乳劑。可適用於軟膠囊、液體膠囊、口服液等口服劑型的製備。本發明能快速分布於整個胃腸道中,減少了由於藥物與胃腸壁的直接接觸而引起的刺激,生物利用度大大提高。
自微乳化釋藥體系是由油相、表面活性劑和助表面活性劑形成的均一透明的溶液,在環境溫度和溫和攪拌情況下,自髮乳化形成粒徑小於1微米的乳劑。藥物存在於這些細小的油滴中,快速分布於整個胃腸道中,減少了由於藥物與胃腸壁的直接接觸而引起的刺激。藥物在油/水兩相之間分配,依靠細小油滴的巨大表面積大大提高了水難溶性藥物的溶出,提高了藥物的生物利用度。研究表明,水難溶性藥物的吸收、生物利用度與乳滴大小密切相關,乳滴越細,吸收越好,生物利用度越高。
本發明的藥物組合物包括有效量的水飛薊賓和自微乳化釋藥體系,其中,自微乳化釋藥體系由表面活性劑、助表面活性劑和油相組成。
本發明的藥物組合物中水飛薊賓與自微乳化釋藥體系的重量比=1∶5-100。優選1∶15-30。
藥物組合物中自微乳化釋藥體系的表面活性劑、助表面活性劑和油相百分比為表面活性劑 20~60%助表面活性劑 0.1~40%油相 20~50%上述的表面活性劑是指選用HLB值為10到19的親水性表面活性劑,這類表面活性劑是聚氧乙烯蓖麻油衍生物Cremophor EL、Cremophor RH40、Cremophor 60(均為德國BASF公司生產);或吐溫類Tween 80、Tween 65、Tween 20、或麥澤類(Myrj 52)的之一或它們的任選兩個或兩個以上。優先的是聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
上述的助表面活性劑選用乙醇或二乙二醇單乙醚(商品名Transcutol P,法國佳法賽公司生產)之一,或Transcutol P和乙醇混合物,其中乙醇和Transcutol P比例為1∶1-10,優先為1∶3-7。
上述的油相選用中鏈甘油三甘酯(商品名Labrafac CC,法國佳法賽公司生產)或食用植物油,或它們的混合物;其中植物油可選擇玉米油、蓖麻油、豆油,最佳為蓖麻油,蓖麻油和Labrafac CC比例優先為1∶0-10,最佳為1∶0.5-2。
上面所述的水飛薊賓的藥物組合物的重量組成,其中優選Labrafac CC 25-40%Cremophor RH4025-50%Transcutol P 15-30%乙醇 2-6%Labrafac CC 12-25%蓖麻油12-20%Cremophor EL 25-50%Transcutol P 15-30%乙醇 2-6%Labrafac CC 12-25%蓖麻油12-25%Cremophor RH4025-35%Transcutol P 15-35%蓖麻油20-40%
Cremophor EL 25-45%Transcutol P 15-30%乙醇 2-6%在把本發明的組合物製成各種劑型時,根據需要,可加入具體劑型所需要的輔料或附加劑,如抗氧劑、調味劑、防腐劑等等,不受所列內容的限制。不同劑型的製備方法,可根據該劑型的常規要求進行。
本發明的製備工藝是計量的水飛薊賓中加入助表面活性劑超聲振蕩成溶液,並在攪拌下再次將油相和表面活性劑加到所得溶液中,混合物裝入硬質膠囊並密封製得液體膠囊;或將混合物用扎囊機壓製成軟膠囊。
本發明藥物組合物,每粒膠囊中含35mg水飛薊賓,一日3次,每次2粒,一天共計6粒。
本發明組合物在室溫及輕微攪拌下形成粒徑小於1μm的穩定的水包油性乳劑。本發明可適用於軟膠囊、液體膠囊等口服劑型的製備。本發明能快速分布於整個胃腸道中,減少了由於藥物與胃腸壁的直接接觸而引起的刺激,生物利用度大大提高。
下面的實施例將對本發明作一更詳細的說明。但是,應當理解的是這些實施例不是用來限定本發明的。
具體實施例方式
實施例1水飛薊賓膠囊的製備製備工藝是計量的水飛薊賓中加入助表面活性劑超聲振蕩成溶液,並在攪拌下再次將油相和表面活性劑加到所得溶液中,混合物裝入硬質膠囊並密封製得液體膠囊;或將混合物用扎囊機壓製成軟膠囊。以下製備工藝相同。
組分 用量(克)水飛薊賓 35Labrafac CC200Cremophor RH40 260Transcutol P 130乙醇 30製成 1000粒實施例2組分 用量(克)水飛薊賓 35Labrafac CC100蓖麻油 100
Cremophor EL 400Transcutol P 170乙醇 30製成 1000粒實施例3組分 用量(克)水飛薊賓 35Labrafac CC130蓖麻油 120Cremophor RH40 120Transcutol P 200製成 1000粒實施例4組分 用量(克)水飛薊賓 35蓖麻油 240Cremophor EL 360Transcutol P 170乙醇 30製成 1000粒實施例5組分 用量(克)水飛薊賓 35Labrafac CC130蓖麻油 120Cremophor RH40 120Transcutol P 170乙醇 30製成 1000粒取實施例5藥物組合物一粒量,加入500ml,37℃水中,50r/min轉速下溫和攪拌5min,得到帶藍光透明溶液,在BI-90Plus雷射粒度儀(Nicolet Instrument Co.)測定,結果見
圖1。其中橫坐標表示乳液粒徑(1gnm),縱坐標表示小乳滴個數(%),平均粒徑為57.5nm,多分散度(又稱分布寬度指數)為0.270。
權利要求
1.一種含水飛薊賓的藥物組合物,其特徵在於它包括有效量的水飛薊賓和自微乳化釋藥體系,其中,自微乳化釋藥體系由表面活性劑、助表面活性劑和油相組成。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物,其特徵在於水飛薊賓與自微乳化釋藥體系的重量比=1∶5-100。所述的自微乳化釋藥體系中表面活性劑、助表面活性劑和油相百分比為表面活性劑 20~60%助表面活性劑 0.1~40%油相 20~50%表面活性劑是聚氧乙烯蓖麻油衍生物Cremophor EL、Cremophor RH40、Cremophor60;或吐溫類Tween 80、Tween 65、Tween 20、或麥澤類(Myrj 52)的之一或它們的任選兩個或兩個以上;上述的助表面活性劑選用乙醇或二乙二醇單乙醚,或二乙二醇單乙醚和乙醇混合物,其中乙醇和Transcutol P比例為1∶1-10;上述的油相選用中鏈甘油三甘酯或食用植物油,或它們的混合物,其中植物油可選擇玉米油、蓖麻油、豆油;蓖麻油和Labrafac CC比例為1∶0-10。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物,其特徵在於所述的水飛薊賓與自微乳化釋藥體系的重量比為1∶15-30。
4.根據權利要求2所述的藥物組合物,其特徵在於所述的表面活性劑是聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
5.根據權利要求2所述的藥物組合物,其特徵在於所述的油相為蓖麻油。
6.根據權利要求2所述的藥物組合物,其特徵在於所述的自微乳化釋藥體系的重量組成Labrafac CC 25-40%Cremophor RH40 25-50%Transcutol P 15-30%乙醇 2-6%。
7.根據權利要求2所述的藥物組合物,其特徵在於所述的自微乳化釋藥體系的重量組成Labrafac CC 12-25%蓖麻油 12-20%Cremophor EL 25-50%Transcutol P 15-30%乙醇 2-6%。
8.根據權利要求2所述的藥物組合物,其特徵在於所述的自微乳化釋藥體系的重量組成Labrafac CC12-25%蓖麻油 12-25%Cremophor RH40 25-35%Transcutol P 15-35%。
9.根據權利要求2所述的藥物組合物,其特徵在於所述的自微乳化釋藥體系的重量組成蓖麻油 20-40%Cremophor EL 25-45%Transcutol P 15-30%乙醇 2-6%。
全文摘要
本發明涉及水飛薊賓的藥物組合物,包括有效量的水飛薊賓和自微乳化釋藥體系,水飛薊賓與自微乳化釋藥體系的重量比=1∶5-100。自微乳化釋藥體系中表面活性劑、助表面活性劑和油相百分比為表面活性劑20~60%,助表面活性劑0.1~40%,油相20~50%;表面活性劑是聚氧乙烯蓖麻油衍生物,助表面活性劑選用乙醇或二乙二醇單乙醚,油相選用中鏈甘油三甘酯或食用植物油。本發明可形成粒徑小於1μm的穩定的水包油性乳劑,適用於軟膠囊、液體膠囊、口服液等口服劑型的製備。本發明能快速分布於整個胃腸道中,減少了由於藥物與胃腸壁的直接接觸而引起的刺激,生物利用度大大提高。
文檔編號A61K31/357GK1695610SQ200510013390
公開日2005年11月16日 申請日期2005年4月30日 優先權日2005年4月30日
發明者趙錦花, 宋德成 申請人:天津太平洋製藥有限公司