生產2,4,5－三甲基苯基乙酸的方法
2023-12-05 08:03:26
專利名稱：生產2,4,5－三甲基苯基乙酸的方法
技術領域：
本發明涉及製備2，4，5-三甲基苯基乙酸的新型方法。
2，4，5-三甲基苯基乙酸是久己為人所知的化合物(例如J.prakt.Chem.80(1909)193；J.Amer.Chem.Soc.58(1936)629-35)。例如可以通過從2，4，5-三甲基苯基乙醯苯起始的Willgerodt-Kindler反應來製備。然而，該方法獲得了大量的含硫廢料。另外，可以形成氣味大的揮發性含硫化合物。
另一方法從2，4，5-三甲基苄基溴起始。例如，使用氰化鈉來製備相應的腈，它隨後被水解(J.Amer.Chem.Soc.58(1936)629-35；DE-A 19 602 524)。該腈還能夠通過讓杜烯(1，2，4，5-四甲基苯)與氯化氰在600℃以上反應來獲得(DE-A 2 854 210)；然而，高毒性的氯化氰在這方面是不利的。所需的2，4，5-三甲基苄基溴進而可以通過用N-溴丁二醯亞胺溴化杜烯來製備(例如參看J.Amer.Chem.Soc.92(1970)994-8)。然而，經驗表明，在這方面的缺點是這種溴化還導致了多溴化產物，使得需要複雜的提純步驟。
已知的又一可行辦法是從2，4，5-三甲基苄基氯起始，由此製備腈(J.Amer.Chem.Soc.58(1936)629-35；J.Org.Chem.33(1968)2338-42)和然後水解。2，4，5-三甲基苄基氯是已知的，能夠通過將假枯烯(1，2，4-三甲基苯)氯甲基化來製備。然而，被認為極其不利的是氯甲基化僅僅以不令人滿意的選擇性進行。描述了大約75-85％的選擇性(J.Org.Chem.24(1959)1823-5；US 3,658,923)。另外，由於形成高毒性雙氯甲基醚的可能性，氯甲基化是僅能夠以高技術複雜性進行的方法。
最後，製備2，4，5-三甲基苯基乙酸的還有一種可行辦法是首先讓假枯烯與乙醛酸反應，獲得2，4，5-三甲基扁桃酸(Atti Accad.，Lettere Arti Palermo，Pt.I24(1965)19-33)和然後將它還原成2，4，5-三甲基苯基乙酸(J.Amer.Chem.Soc.58(1936)629-35)。然而，用所述方法製備2，4，5-三甲基扁桃酸具有缺點，已經形成的2，4，5-三甲基扁桃酸與另外的假枯烯在慣用反應條件下反應，因此形成了可觀比例的2，2』，4，4』，5，5』-六甲基二苯基乙酸(Atti Accad.，Lettere Arti Palermo，Pt.I24(1965)19-33)，這當然降低了收率和使得必需另外的提純步驟。
迄今已知用於製備2，4，5-三甲基苯基乙酸的所有這些方法相應地時常具有相當多的不足和缺點，它們使2，4，5-三甲基苯基乙酸的製備複雜化。因為苯基乙酸(還包括2，4，5-三甲基苯基乙酸)是例如莊稼保護中的活性成分的重要前體(參看WO 97/36868)，所以需要製備2，4，5-三甲基苯基乙酸的技術簡單的方法。
現已發現，通過首先讓假枯烯與二氯乙醯氯按弗瑞德-克來福特反應進行反應，獲得2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮，再使用鹼金屬氫氧化物由它製備2，4，5-三甲基扁桃酸和最後將它還原為2，4，5-三甲基苯基乙酸，令人驚奇地以高收率和異構純度獲得了2，4，5-三甲基苯基乙酸。
通過讓二滷代乙醯苯與鹼金屬氫氧化物反應製備扁桃酸類的方法是已知方法(例如參看Org.Syntheses 35(1955)11-14)。同樣已知的是，2，4，5-三甲基苯基乙酮(乙醯基假枯烯)和/或2-氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮(氯乙醯基假枯烯)溴化，分別獲得2，2-二溴-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮和/或2-溴-2-氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮，以及它們與氫氧化鉀水溶液反應，獲得2，4，5-三甲基扁桃酸(J.Amer.Chem.Soc.57(1935)1562-4)。然而，該方法存在具有兩個階段且複雜的缺點。
二氯化乙醯苯類能夠以同樣的兩段法通過相應的芳族化合物與乙醯氯的弗瑞德-克來福特醯化和後續氯化來製備。
然而，更有利的是讓所述芳族化合物在單段工序中直接與二氯乙醯氯按弗瑞德-克來福特醯化進行反應，以獲得二氯化乙醯苯。
雖然2，4，5-三甲基苯基乙酮(J.prakt.Chemie241(1890)509；J.Amer.Chem.Soc.52(1930)2959-72)和2-氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮(J.Amer.Chem.Soc.57(1935)1562)已知有一段時間了，但通過根據本發明的方法製備2，4，5-三甲基苯基乙酸所需的2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮迄今還沒有進行描述。
假枯烯與乙醯氯在弗瑞德-克來福特條件下的反應以高選擇性提供了2，4，5-三甲基苯基乙酮(參看對比實施例1)。相反，與氯乙醯氯的相應反應顯然具有低選擇性(參看對比實施例2)。
因此，在開始沒有希望假枯烯與二氯乙醯氯的弗瑞德-克來福特反應會以充分高的異構純度提供2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮。
根據本發明的方法可以用下列路線來說明 本發明因此同樣提供了新型化合物2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮。
令人驚奇的是，2，4，5-三甲基苯基乙酸能夠通過根據本發明的方法以比先前已知的方法更簡單的方式，更好的選擇性和更好的收率來製備。
2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮通過根據本發明的方法的第一步通過讓假枯烯與二氯乙醯氯在弗瑞德-克來福特催化劑的存在下反應來製備。
在根據本發明的方法中有效的弗瑞德-克來福特催化劑例如可以是氯化鋁，氯化鐵(III)，四氯化錫或沸石。優選使用氯化鋁作為弗瑞德-克來福特催化劑。
在根據本發明的方法中使用的弗瑞德-克來福特催化劑的量不是關鍵的。例如，可以使用0.8-1.2mol的催化劑/二氯乙醯氯。優選的是0.9-1.1mol的二氯乙醯氯/mol的二氯乙醯氯。
在根據本發明的方法中用於弗瑞德-克來福特反應的有效溶劑基本上是惰性溶劑，例如硝基苯，二硫化碳，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷或假枯烯本身。優選的是二硫化碳，1，2-二氯乙烷和假枯烯。尤其優選的是假枯烯。
在根據本發明的方法中使用的二氯乙醯氯的量不是關鍵的，可以在寬界限內變化。當使用溶劑時，例如，可以使用0.8-1.2mol的二氯乙醯氯/mol的假枯烯。優選的是0.9-1.1mol的二氯乙醯氯/mol的假枯烯。
當使用過量的假枯烯作為溶劑時，二氯乙醯氯與假枯烯的比率自然會明顯更小。
根據本發明的方法的第一步可以在-20℃到+60℃的溫度下進行。優選的是-10到30℃的溫度。
根據本發明的方法的第一步的反應時間是1-24小時。
在根據本發明的方法的第二步中使用的鹼金屬氫氧化物例如可以是NaOH，KOH，和CsOH。優選的是NaOH和KOH；尤其優選的是NaOH。
鹼金屬氫氧化物的量是3-7mol/mol的2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮。優選的是4-6mol/mol的2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮。
用於根據本發明的方法的第二步的有效溶劑是水。
根據本發明的方法的第二步可以在-20到+120℃的溫度下進行。尤其的是+20到+110℃的溫度。
根據本發明的方法的第二步的反應時間是1-24小時。
在根據本發明的方法的第三步中的2，4，5-三甲基扁桃酸的還原可以通過通常已知用於還原扁桃酸類的各種方法，例如利用氫與適合的催化劑，或利用紅磷來進行。優選的是用紅磷進行該還原。
用紅磷的還原在催化量的碘化物，溶劑和強酸的存在下進行。
在根據本發明的方法的第三步中，紅磷以0.67-3mol/mol的2，4，5-三甲基扁桃酸的量使用。優選的是1-2mol/mol的2，4，5-三甲基扁桃酸。可以回收和再使用過量的紅磷。
在根據本發明的方法的第三步中使用的碘源可以是碘化氫，KI，或NaI。原則上，還可以使用碘。優選使用NaI或KI。
碘化物的量是1-30mol％(基於2，4，5-三甲基扁桃酸)；優選使用5-20mol％。
在根據本發明的方法的第三步中的有效溶劑是甲酸，乙酸，丙酸等，這些溶劑的混合物，或70-85％磷酸水溶液。優選的是70-85％磷酸水溶液和乙酸；尤其優選的是乙酸。
在根據本發明的方法的第三步中使用的強酸是濃硫酸，濃鹽酸或80-85％磷酸水溶液。優選的是濃硫酸和濃鹽酸。尤其優選的是濃鹽酸。
當所使用的溶劑是80-85％磷酸水溶液時，自然可以不用添加另外的酸。
根據本發明的方法的第三步可以在+20到+120℃的溫度下進行。優選的是+60℃到+110℃的溫度。
根據本發明的方法的第三步的反應時間是1-24小時。
通過根據本發明的方法的2，4，5-三甲基苯基乙酸的製備用下列製備實施例來舉例說明製備實施例實施例12，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮在0-5℃下，在2-3小時內將146.6g的AlCl3按份引入到333g的假枯烯和147.7g的二氯乙醯氯的混合物中。此後，將該混合物在0-5℃下攪拌另外2小時，再升至室溫。將反應混合物攪拌到含有66.7g濃鹽酸的3300ml的冰水中。用350ml的乙酸乙酯萃取一次，再用每次500ml的乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機相首先用165ml的水萃取，然後用85ml的飽和NaCl水溶液萃取，乾燥和濃縮(達到70℃浴溫度/1mbar)。獲得了236.1g的油，根據GC，它含有85.57％的目標產物(TP)＝202.0g＝理論的87.4％。另外，存在下列成分2.8％假枯烯；2.6％四甲基苯；0.57％異構TP；2.27％異構TP；0.55％異構TP；0.72％異構TP；1.21％異構TP。目標產物的異構體的總和因此是5.32％；即TP與異構體的比率是大約94∶6。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.29(s；6H)，2.48(s；3H)，6.71(s；1H)，7.09(s；1H)，7.50(s；1H)ppm。
MSm/e＝230(M+for35Cl；大約2％相對強度)，147(M-CHCH2；100％)，199(Me3Ph；28％)。
實施例22，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮在0-5℃下，在1小時內將14.7g的AlCl3按份引入到28.3g的假枯烯和14.8g的二氯乙醯氯在100ml二硫化碳中的溶液中。然後將該混合物在0-5℃下攪拌另外2小時，再升至室溫和攪拌另外2小時。將50ml的2N鹽酸滴加到反應混合物中。用50ml的乙酸乙酯萃取一次，再用每次25ml的乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機相用50ml的飽和NaCl水溶液萃取，乾燥和濃縮(達到50℃浴溫度/1mbar)。
獲得了29.51g的油，根據GC，它含有61.49％的目標產物(TP)＝18.1g＝理論的78.3％。另外，存在下列成分28.9％假枯烯；3.2％四甲基苯；0.47％異構TP；1.58％異構TP；0.40％異構TP；0.55％異構TP；0.82％異構TP。目標產物的異構體的總和因此是3.82％；即TP與異構體的比率是大約94∶6。
實施例32，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮重複實施例2的工序，不同的是在作為溶劑的1，2-二氯乙烷中進行操作。
獲得了28.87g的油，根據GC，它含有59.15％的目標產物(TP)＝17.1g＝理論的74％。另外，存在下列成分19.4％假枯烯；5.6％四甲基苯；0.96％異構TP；2.71％異構TP；0.42％異構TP；0.52％異構TP；0.90％異構TP。目標產物的異構體的總和因此是5.51％；即TP與異構體的比率是大約91.5∶8.5。
實施例42，4，5-三甲基扁桃酸首先添加222g的45％氫氧化鈉溶液和400ml的水，再加熱到回流。在大約90分鐘內，滴加115.6g的2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮。隨後，將反應混合物煮沸另外1小時，然後在45℃下與400ml的水混合和在室溫下與400ml的MTBE混合，分離各相，水相再次用300ml的MTBE萃取，然後用硫酸酸化和用抽吸過濾出沉澱的固體。該固體然後用每次50ml的水洗滌三次，然後乾燥。獲得了102.4g的白色固體，根據GC，它含有91.9％的目標產物＝94.1g＝理論的96.9％。
實施例52，4，5-三甲基苯基乙酸將69.9g的2，4，5-三甲基扁桃酸，38.3g的36％鹽酸，11.2g的紅磷和6g的KI在270ml冰醋酸中的混合物在100℃下加熱16小時。隨後，該混合物在室溫下用150ml的冰醋酸稀釋。通過抽吸濾出過量的磷，再用50ml的冰醋酸洗滌三次。濾液與150ml的水混合，再通過在浴溫度50℃/60mbar下的旋轉蒸發基本除去乙酸。剩餘懸浮液用5ml的20％硫酸調至pH1，再用抽吸濾出固體。固體用每次180ml的水洗滌三次，該水成為頭道濾液。這使固體再次沉澱出來，用抽吸通過已經存在的濾餅濾出。該濾餅用100ml的水再次洗滌，再乾燥至恆重。這獲得了64.46g的白色固體，根據GC，它含有95.8％的目標產物＝61.7g＝理論的96.2％。
對比實施例對比實施例12，4，5-三甲基苯基乙酮在0-5℃下，在1-2小時內將14.7g的AlCl3按份引入到60g的假枯烯和7.85g的乙醯氯的混合物中。此後，將該混合物在0-5℃下攪拌另外2小時，再升至室溫。將反應混合物攪拌到含有7g濃鹽酸的340ml的冰水中。用35ml的乙酸乙酯萃取一次，再用每次50ml的乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機相首先用20ml的水萃取，然後用10ml的飽和NaCl水溶液萃取，乾燥和濃縮(達到70℃的浴溫度/1mbar)。
獲得了14.44g的油，根據GC，它含有89.82％的目標產物(TP)＝12.97g＝理論的80.0％。另外，存在下列成分2.9％假枯烯；0.5％四甲基苯；0.4％異構TP；1.28％異構TP；0.49％異構TP；0.30％異構TP；0.62％異構TP。目標產物的異構體的總和因此是3.09％；即TP與異構體的比率是大約97∶3。
對比實施例22-氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮在0-5℃下，在2-3小時內將88g的AlCl3按份引入到170g的假枯烯和67.7g的氯乙醯氯的混合物中。此後，將該混合物在0-5℃下攪拌另外2小時，再升至室溫。將反應混合物攪拌到含有20g濃鹽酸的1000ml的冰水中。用100ml的乙酸乙酯萃取一次，再用每次75ml的乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機相首先用100ml的水萃取，然後用50ml的飽和NaCl水溶液萃取，乾燥和濃縮(達到70℃的浴溫度/1mbar)。獲得了125.77g的油，根據GC，它含有65.2％的目標產物(TP)＝82.0g＝理論的69.5％。另外，存在下列成分6.8％假枯烯；1.8％四甲基苯；16.7％異構TP；8.0％異構TP。目標產物的異構體的總和因此是24.7％；即TP與異構體的比率是大約72.5∶27.5。
權利要求
1.製備2，4，5-三甲基苯基乙酸的方法，特徵在於讓假枯烯與二氯乙醯氯按弗瑞德-克來福特反應進行反應，獲得2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮，再使用鹼金屬氫氧化物由它製備2，4，5-三甲基扁桃酸並將其還原為2，4，5-三甲基苯基乙酸。
2.2，2-二氯-1-(2，4，5-三甲基苯基)乙酮。
全文摘要
本發明涉及製備2，4，5－三甲基苯基乙酸的新型方法，根據該方法，假枯烯與二氯乙醯氯按弗瑞德－克來福特反應進行反應，獲得2，2－二氯－1－(2，4，5－三甲基苯基)乙酮，利用鹼金屬氫氧化物由此製備三甲基扁桃酸，再將所述三甲基扁桃酸還原為2，4，5－三甲基苯基乙酸。
文檔編號C07C45/46GK1659129SQ03813253
公開日2005年8月24日 申請日期2003年3月27日 優先權日2002年4月8日
發明者T·希姆萊 申請人:拜爾農作物科學股份公司