乙酸阿奈可他用於在年齡相關性黃斑變性患者中保護視力的用途的製作方法
2023-12-07 07:36:41
專利名稱：乙酸阿奈可他用於在年齡相關性黃斑變性患者中保護視力的用途的製作方法
本申請要求2002年8月5日提交的U.S.S.N 60/401,220的優先權。
本發明涉及乙酸阿奈可他用於在年齡相關性黃斑變性(AMD)患者中維持視覺和提供視力保護的用途。
背景技術：
AMD是目前發達國家中年齡在50歲以上的患者功能性失明的主要病因。儘管只在15-20％的AMD人群中存在滲出形式，但滲出性AMD在明顯視力喪失中佔多數(1)。直至最近，唯一認可的與滲出性AMD相關的CNV的治療為雷射光凝術。在2000年，採用Visudyne的光動力療法被認可為該患者人群中所選中心凹下病變的治療方法。然而，已經證實，這種治療方法在大部分所治療的患者中只可延遲而不可終止視力喪失(2)。
因為由滲出性AMD所致的不可逆視網膜損害是視網膜和/或視網膜色素上皮(RPE)下異常脈絡膜血管生長的直接結果，現在正對許多血管抑制劑進行用於治療此失明性疾病的臨床用途評定。血管生成是許多相互關聯的過程的綜合結果，有許多可用於進行治療幹預的潛在時機。與旨在特異性抑制由血管內皮生長因子(VEGF)所刺激的血管生成(3，4)的其他AMD實驗性療法形成對比，乙酸阿奈可他是通過抑制血管內皮細胞遷移所需的蛋白酶來抑制血管的生長(5，6)。乙酸阿奈可他的獨特之處在於它可以抑制實際的血管生成刺激之後的血管生成(因此與血管生成刺激物無關)，並因此有可能非特異性地抑制各種已知的眼血管生成刺激物所導致的血管生成(7)。乙酸阿奈可他的這種不依賴於初始刺激物而抑制血管生成的能力可為大量的臨床前期證據所支持，包括多種新血管生成動物模型(6，8-10)。
發明概述本發明涉及用於預防AMD相關性視力喪失、維持AMD患者的視力以及抑制AMD相關性損害發展的製劑和方法。該製劑和方法涉及鞏膜旁施用3-30mg的乙酸阿奈可他或其相應的醇以提供經鞏膜的藥物釋放。
附圖概述圖例表1本研究所徵募患者的合格標準表2本研究所徵募患者的基線特性。治療組間任何參數均未確定出有顯著差異。
表3在第6個月時，治療組間LogMAR視力較基線發生變化，其以視力惡化或改善的logMAR行數表示。表中存在明顯有利於單次給以15mg乙酸阿奈可他較安慰劑治療可更好的預防臨床顯著的視力喪失的趨勢，所述視力喪失定義為較基線相比≥3logMAR視力行數、或15logMAR字母(12％對比30％)的惡化。
表4在第6個月時，各治療組與基線相比嚴重視力喪失的分析。對於預防嚴重視力喪失(定義為≥6logMAR視力行數或30logMAR字母的惡化)，用乙酸阿奈可他15mg治療有統計學意義的優於用安慰劑治療(p＝0.0224)。
圖1在比較治療組間第6個月時的基線logMAR視力的平均變化時，使用15mg乙酸阿奈可他治療與使用安慰劑治療之間存在有顯著的統計學差異(p＝0.0032)。在給以單次15mg乙酸阿奈可他治療後，第6個月時的平均logMAR視力改變低於1行(4logMAR字母)至+0.08logMAR評分。相反的，在給以單次安慰劑治療後，其同期平均logMAR視力惡化超過了2行(12logMAR字母)至+0.24logMAR評分。此第6個月時的平均logMAR評分差異有顯著的統計學意義(p＝0.0032)圖2四個治療組中，第6個月時所有128名患者所保護視力的比較，其定義為較基線值相比少於3logMAR行數或15logMAR字母的視力降低。儘管此分析未獲得顯著的統計學意義，但仍存在明顯有利於乙酸阿奈可他15mg治療組優於安慰劑治療的趨勢。
圖3第6個月時，基礎患有顯著典型病變的患者中，比較四個治療組保護視力效果的亞組分析。對此大規模亞組患者，乙酸阿奈可他15mg治療組與安慰劑治療相比較時，存在顯著的統計學意義(p＝0.0209)。
圖4視力改善患者的百分比，其定義為在第6個月時，較基線值相比，其視力至少增加2logMAR行數或10logMAR字母。對所有徵募入此研究的128名患者的總體分析揭示，與安慰劑相比，15mg乙酸阿奈可他對於在第6個月時改善視力有著顯著統計學意義的陽性作用(p＝0.025)。
圖5第6個月時，較基線相比，病變進展變化百分比的總體分析。與安慰劑相比，15mg乙酸阿奈可他用於抑制總的病變進展、總的CNV成份以及典型CNV成份均有著顯著統計學意義的陽性作用，其p值分別為0.0005、0.000l和0.0008。
發明詳述乙酸阿奈可他(4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-21乙酸酯)目前正在該項正在進行的多中心試驗中進行滲出性中心凹下AMD的單藥療法的臨床評定。此處報導了藥物單次治療後首個6個月的安全性和有效性臨床資料的中期分析結果。
啟動此正在進行的試驗是為了比較乙酸阿奈可他對比安慰劑治療用於保護(維持)視力和抑制CNV病變進展的臨床療效。試驗徵募了logMAR視力在0.3(等效於20/40Snellen)至1.2(等效於20/320Snellen)並且繼發於AMD的初次或復發中心凹下脈絡膜新血管生成(CNV)病變大小最大為30.48mm2(12盤區面積)的患者。本研究的入組標準和排除標準列於表1。在基線就診和隨訪就診時，使用早先為早期治療糖尿病視網膜病變研究所確定的準則獲取所有患者的最佳校正logMAR視力。在徵募患者和治療前，於數字血管造影讀片中心(DARC)由合格的讀片人員(受過訓練的視網膜專家)根據經標準化的螢光血管造影片確定此試驗患者病變的合格性。DARC也以盲的形式評定病變的螢光血管造影特性相對於基線的變化。每一數據點代表由DARC讀片人員所進行的至少兩次獨立評定的平均值。因為此試驗所有的血管造影數據均使用相同的眼底照相機和數位相機系統進行收集，並且以未壓縮的數字影像儲存，因此實際病變表面面積可更加精密的以mm2估測，而不是要求原先所用於膠片血管造影資料的盤區面積「最佳相配」估計。
此雙盲、劑量反應研究徵募了128名患者，並在1999年四月至2001年五月於美國和歐洲的18個試驗參與現場對患者進行了治療。在治療前，徵募患者並將其平等的隨機使用乙酸阿奈可他無菌注射混懸液30mg(N＝33)、15mg(N＝33)或3mg(N＝32)或安慰劑(賦形劑，N＝30)進行處理。通過兩種方法保持臨床試驗現場對於治療組別的雙盲。將含有試驗藥物和用於後鞏膜旁給藥的補充藥物的治療試劑套盒置於只使用患者編號標識的密閉不透明盒子中，以此來保持試驗藥物的盲性。在每一試驗現場，盒子均按順序編號，同時患者在徵募時也分配有效的順序號。在治療試劑套盒按順序編號時已包含了隨機化過程，同時將隨機化過程限制在每一試驗現場內以保持治療分配的平均分布。在每一試驗現場，通過讓一未保持對試驗組別盲性的研究人員來進行藥品注射治療，同時讓一保持對試驗組別盲性的研究人員來進行後續的試驗評估，以此來維持治療組別的盲性。在徵募每名患者時，使用一種特殊設計的套管，在眼睛後方將乙酸阿奈可他或安慰劑以0.5ml後鞏膜旁註射至黃斑附近的鞏膜外表面。所述套管記載於共同擁有的U.S專利6,431,245 B1中。
從最佳校正logMAR視力和經標準化螢光血管造影片的評定可獲得其臨床療效資料。臨床安全性資料可獲自一般的體格檢查、血液和尿液的實驗室檢測、以及完整的眼科檢查(包括靛氰綠血管造影)，其仍繼續由監督此研究的獨立安全性委員會對之進行定期評定。此文中報導了患者隨機化和治療後，來自第1-2天、第2周、第6周、第3個月以及第6個月所進行的安全性和療效評定的臨床資料。
此正在進行試驗的第一療效結果為最佳校正logMAR視力較基線的平均變化。第二療效結果為視力得到保護或維持患者的百分比(定義為視力喪失低於3logMAR行數[少於15logMAR字母])；視力臨床顯著惡化患者的百分比(定義為視力喪失至少3logMAR行數[至少15logMAR字母])；發生嚴重視力喪失患者的百分比(定義為視力喪失至少6logMAR行數[至少30logMAR字母])；以及CNV病變特徵的改變(定義為總病變面積、總CNV和總典型CNV)。
所有的療效分析基於意向治療(intent-to-treat)原則。所有患者均接受其所分配的藥物治療，並相應的進行分析。使用後次觀察值前推前次觀察值(last-obseration-carry-forward)來推測缺失值。使用方差分析(對於連續的結果)和Pearson卡方分析(對於二元結果)檢測基線比較。對於6個月的比較，於帶有合適對照的重複方差容量分析模型對視力和病變參數較基線的變化進行檢測。使用Pearson卡方分析對第6個月時的二元結果比較進行評定。所有眼睛結果的分析均基於研究(即經處理的)眼的變化。
在此正在進行的試驗中，如果被保持了盲性的檢查研究人員判斷患者可能獲益，則可由未被保持盲性的注射研究人員再次使用試驗藥物進行治療。臨床前期的資料證明，以緩釋長效製劑鄰近後鞏膜表面給以乙酸阿奈可他可於鄰近脈絡膜和視網膜中提供長達6個月的治療藥物水平(本文未展示此資料)，據此為本研究確定了6個月的再次治療間隔。本試驗所徵募的128名患者中，有62名患者以6個月的間隔至少接受了3次後鞏膜旁乙酸阿奈可他或安慰劑的給藥，而同時有16名患者接受了至少5次此種治療。即使是在2002年八月，在此正在進行的試驗中，也還有50名患者繼續以6個月的間隔接受保持盲性的試驗藥物治療。不過，此文中所提供的療效結果基於試驗藥物的單次(最初)給藥。
治療組間，關於年齡、性別、種族、logMAR視力和病變特徵方面，其基線值間未有任何明顯統計學顯著差異(表2)。最初的試驗設計只允許治療顯著的典型中心凹下病變，但試驗方案後來經修訂也可允許徵募和治療極小的典型病變。在本研究的128名患者中，80％(128名中的102名)的患者入組試驗時患有顯著的典型病變，而20％(128名患者中的26名)的患者入組試驗時患有極小的典型病變。顯著的典型病變定義為典型CNV佔總病變面積的至少50％(對此研究其定義為新血管生成、RPE嚴重隆起的相關鄰近區域、隆起的閉鎖螢光、血液和/或晚期染色的血管造影證據)。除本研究中在基線時有更多的患者(80％對比40％)患有顯著的典型病變外，此試驗的基線患者特徵一般與為VisudyneTAP試驗所報導的相似(2)。
在第6個月時，對所有的128名患者進行了評定logMAR視力較基線平均變化的中期分析(圖1)。在第6個月時，15mg乙酸阿奈可他在統計學上優於安慰劑治療(p＝0.0032)。同時也存在有利於30mg和3mg乙酸阿奈可他治療均優於安慰劑治療的趨勢，儘管尚未獲得統計學差異。15mg乙酸阿奈可他可顯示在四個試驗組中具有穩定視力的最好療效。
作為第二視力結果，在第6個月時分析了視力得到保護患者的百分比。視力得到保護(維持)，定義為視力較基線值降低少於3logMAR行數，其被接受作為療效的一種臨床相關測量，同時也在先前的評定中心凹下AMD治療的報導中被用作一個第一結果變量(2)。此分析的第6個月結果示於圖2。在第6個月時，經15mg乙酸阿奈可他治療的患者可獲得較安慰劑治療更好的視力保護，儘管此結果還未達到p＝0.05水平的統計學差異。88％的經15mg乙酸阿奈可他治療的患者可於第6個月時獲得視力保護，只有70％的安慰劑治療患者可顯示有相似的陽性視力結果。不過，如圖3所示，在患有顯著的典型CNV病變患者的大規模亞組中，對這些資料的分析揭示存在有利於15mg乙酸阿奈可他的顯著益處在第6個月時，92％的經15mg乙酸阿奈可他治療的患者可保護其視力，與之相比，安慰劑組中只有65％的患者(p＝0.0209)。15mg乙酸阿奈可他用於保護視力的療效也可通過比較治療組間顯著視力喪失的資料得到進一步支持(表3)。在第6個月時，與安慰劑相比，15mg乙酸阿奈可他有著保護嚴重視力喪失的統計學優越性(p＝0.0224)(表4)。
圖4顯示了在第6個月時，較基線相比其視力至少改善了2logMAR行數患者百分比的分析結果。經15mg乙酸阿奈可他治療的患者，其有18％的患者視力改善了至少2logMAR行數，而與之相比，3mg乙酸阿奈可他治療組中只有6％，安慰劑組中則為0％。15mg乙酸阿奈可他和安慰劑之間的差異有顯著統計學意義(p＝0.025)。
因為臨床前期資料證實，乙酸阿奈可他具有血管抑制療效，因此本試驗對CNV病變表面面積較基線的變化進行了分析。試驗測量並比較了治療組間總病變面積、總CNV面積以及總典型CNV面積。儘管基線時治療組間的平均病變大小是相似的，但在對各組較基線值的平均變化進行分析時，治療組內的變異性減低了表明組別差異的敏感性。因此，以較基線值變化的百分比對這些病變特徵的變化進行了分析，其證明為用於評定基線時總病變的病變範圍在0.28mm2至33.25mm2之間人群的更靈敏的測定方法。如圖5所示，在第6個月時，使用15mg乙酸阿奈可他治療在抑制總病變表面積、總CNV表面積以及總典型CNV表面積方面，在統計學上均優於安慰劑治療，其p值分別為0.0005、0.0001和0.0008。此外，也存在抑制病變進展方面有利於30mg和3mg乙酸阿奈可他治療優於安慰劑治療的趨勢。
在所有患者完成第6個月的就診後，由監督此試驗的獨立安全性委員會對所收集的安全性資料進行評定。根據此評定，未確定有任何臨床有關的藥物相關或給藥相關的安全性利害關係。所報導最常見的眼睛改變為使用晶體渾濁分級系統(LOCS)II的晶體渾濁度變化，同時也包括核顏色、核渾濁、皮質和後囊下改變。白內障是此患者人群中常見的並發疾病，同時記錄存檔所有治療組和對側(未經治療)眼中所看到的改變。所報導的白內障被描述是輕度的，並且通常與所作治療不相關。第二種最常見的眼睛改變是視力的降低(定義為較前次就診視力降低≥4logMAR行數)，其也是此患者人群中一常見問題。這些視力降低可發生在所有治療組和對側眼中。其他的眼睛改變(發生頻率大於5％)為上瞼下垂、眼睛疼痛、結膜下出血、眼睛瘙癢、眼睛燒灼感/針刺感、瞳孔疾病、異物感、眼睛充血、以及視力異常。這些改變在所有的四個治療組中、在治療眼和對側眼中均有報導，且經檢定主要為輕度，一般不是由治療所致，並且實際上這些改變也很短暫。唯一報導的較基線IOP增加(≥10mmHg)發生於一名使用30mg乙酸阿奈可他治療的患者，同時這也歸因於所並發的疾病所致。在所報導的眼睛改變中，那些最常歸因於試驗治療的為上瞼下垂、眼睛疼痛、結膜下出血、眼睛瘙癢以及眼睛燒灼/針刺感。這些治療相關事件大部分是輕度的、短暫的，並且在所有的四個治療組中均可見到。
此試驗所報導的最常見較基線的非眼睛改變為高血壓、外周性水腫、抑鬱以及關節炎，這些當中沒有一種是歸於治療所致。在血液化學、血液學或尿液分析中也未報導任何治療相關改變。
此處所報導的資料為來自一項正在進行的研究的首個6個月的中期分析結果，該研究評定了乙酸阿奈可他用作治療滲出性AMD的單藥療法。此分析證實，後鞏膜旁單次給以15mg乙酸阿奈可他用以保護或改善視力以及預防嚴重的視力喪失是非常安全有效的治療。這些數據同時表明，在患有繼發於AMD的中心凹下CNV的患者中，乙酸阿奈可他可抑制病變進展。雖然在三種乙酸阿奈可他濃度中，單次給以每種濃度的乙酸阿奈可他均有優於安慰劑治療的趨勢，但只有單次給以15mg乙酸阿奈可他在臨床療效的功能性和解剖學測定上均統計學優於安慰劑治療。
乙酸阿奈可他是一種開發用於抑制眼睛新血管生成的血管抑制劑。乙酸阿奈可他是對基本的皮質醇結構進行特定化學修飾的結果。這些修飾導致形成了一種可抑制血管的「皮質烯(cortisene)」，其可抑制血管生長，但又不會產生糖皮質激素受體介導的甾體類副作用。臨床前期資料表明，乙酸阿奈可他不顯示任何可測量的皮質類固醇活性(8，9)，同時在此處所報導試驗中也沒有任何其眼睛的皮質類固醇副作用(比如眼內壓升高或加速白內障進展)的臨床證據。在對至少暴露於乙酸阿奈可他6個月的患者進行安全性資料評定後，獨立安全性委員會認定沒有任何臨床有關的藥物相關或操作相關的安全性問題。
乙酸阿奈可他是一種獨特的血管抑制劑，其可上調纖溶酶原激活物抑制劑1並同時抑制類尿激酶的纖溶酶原激活物和基質金屬蛋白酶-3，而這是血管生長過程中血管上皮細胞遷移所需的兩種酶(5，6)。角膜、視網膜和脈絡膜新血管生成模型中的臨床前期資料也支持此藥劑抑制血管生長的療效(5，6，8-10)。
根據DARC(用於本試驗的中央讀片中心)對標準化螢光血管造影片所作的盲性評定，此處所報導的臨床資料中期分析證實了單次後鞏膜旁給藥後第6個月時的血管抑制療效。此分析表明，在第6個月時，15mg乙酸阿奈可他在抑制病變進展方面在統計學上優於安慰劑治療，不只是總病變進展得到了抑制，並且其CNV成份和典型CNV病變成份也得到了抑制。
第6個月資料的分析證實，在總體分析中存在有利於15mg乙酸阿奈可他在保護視力方面優於安慰劑治療的趨勢，同時也存在患有顯著典型病變患者的大規模亞組中的保護視力的統計學優越性。15mg乙酸阿奈可他在改善視力方面也統計學優於安慰劑，其定義為logMAR視力改善2或多行。與安慰劑治療相比，相反的，使用15mg乙酸阿奈可他的單次治療均可抑制臨床顯著視力喪失和嚴重視力喪失。
與安慰劑相比，15mg乙酸阿奈可他穩定視力的優越性可通過第6個月時對較基線logMAR視力平均變化的分析進行證實。儘管15mg乙酸阿奈可他組和安慰劑組的平均基線logMAR視力是非常相似的(分別是0.73對0.76，或等效於20/100Snellen)，但兩治療組第6個月時的視力結果卻截然不同。在單次給藥15mg乙酸阿奈可他治療後，在第6個月時其平均視力改變只為4logMAR字母，結果得到平均最終logMAR值為0.81(等效於20/125Snellen)。不過，相同時期的安慰劑組視力惡化了超過12logMAR字母，結果得到平均最終值為1.01(等效20/200Snellen)。此組間logMAR視力的2行差異或許可以暗示中心凹下AMD患者的日常活動。
此處表明，所有三種劑量的乙酸阿奈可他均是安全的，並且在單次給藥後，第6個月時均存在有利於其抑制病變進展、保護視力以及預防嚴重視力喪失的趨勢。此處所報導的臨床資料提示，15mg劑量正位於或接近此分子的生物學劑量反應曲線的頂點，更高的濃度不太可能與體內更高的療效相關。或者，由本研究中所評定的不同濃度的藥物混懸液在後鞏膜表面產生的緩釋藥物長效製劑的形成和物理結構上可存在差異，而這些差異可能會以某種方式影響乙酸阿奈可他至覆蓋的脈絡膜和視網膜中的吸收。
與安慰劑相比，在第6個月時，15mg乙酸阿奈可他在預防臨床顯著視力喪失(定義為視力喪失等於或超過15logMAR字母)和嚴重視力喪失(定義為視力喪失等於或超過30logMAR字母)方面，均至少與為VisudyneTAP試驗所報導的類似的第6個月數據相當(2)。鑑於與安慰劑處理相比，單次給以15mg乙酸阿奈可他有保護視力和抑制病變進展的一貫優越性，因而啟動了一項關鍵性研究來比較15mg乙酸阿奈可他與VisudynePDT。此試驗目前正在徵募患者，同時其包括了在北美、澳大利亞和歐共體的40-50臨床現場。
還應認識到，乙酸阿奈可他或其相應的醇(4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮)也可通過如以下文獻所描述的鞏膜旁植入物給藥，例如下列共同擁有的專利和專利申請中所描述的US 6,413,540 B1；US 6,416,777 B1；WO 03/009784；和WO 03/009774。通過長效製劑或其他方法所進行的鞏膜旁給藥可提供跨鞏膜的藥物釋放。也可以通過玻璃體內注射或植入物給藥，例如在共同未決的US申請序號10/385,791中所描述的方法。
此文中所涉及的所有專利和其他參考文獻均以參考的方式併入本文。
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本發明通過參照某些優選的實施方案進行了說明；但應當理解，本發明可以以其他特定形式或改變形式進行實施而不背離其特定或本質特徵。因此，上述實施方案應被認為是說明性而非限制性的，同時，本發明的範圍如所附權利要求而非前述的說明書所示。
權利要求
1.一種預防AMD相關性視力喪失的方法，該方法包括鞏膜旁施用藥學有效量的化合物乙酸阿奈可他或其相應的醇。
2.權利要求1所述的方法，其中，該化合物以鞏膜旁長效製劑的形式給藥。
3.權利要求2所述的方法，其中，該長效製劑包含3mg-30mg所述化合物。
4.權利要求3所述的方法，其中，該長效製劑包含15mg所述化合物。
5.一種在患有AMD的患者中維持視力的方法，該方法包括鞏膜旁施用藥學有效量的化合物乙酸阿奈可他或其相應的醇。
6.權利要求5所述的方法，其中，該化合物以鞏膜旁長效製劑的形式給藥。
7.權利要求6所述的方法，其中，該長效製劑包含3mg-30mg所述化合物。
8.權利要求7所述的方法，其中，該長效製劑包含15mg所述化合物。
9.一種抑制AMD相關性損害進展的方法，該方法包括鞏膜旁施用藥學有效量的化合物乙酸阿奈可他或其相應的醇。
10.權利要求9所述的方法，其中，該化合物以鞏膜旁長效製劑的形式給藥。
11.權利要求10所述的方法，其中，該長效製劑包含3mg-30mg所述化合物。
12.權利要求11所述的方法，其中，該長效製劑包含15mg所述化合物。
13.權利要求1、5或9所述的方法，其中，該化合物以鞏膜旁植入物的形式給藥。
14.乙酸阿奈可他或其相應的醇在製備用於預防AMD相關性視力喪失的藥物中的用途。
15.乙酸阿奈可他或其相應的醇在製備用於在患有AMD的患者中維持視力的藥物中的用途。
16.乙酸阿奈可他或其相應的醇在製備用於抑制AMD相關性損害進展的藥物中的用途。
17.根據權利要求14-16所述的用途，其中，該藥物以鞏膜旁長效製劑的形式給藥。
18.權利要求17所述的用途，其中，該長效製劑包含3mg-30mg乙酸阿奈可他或其相應的醇。
19.權利要求18所述的用途，其中，該長效製劑包含15mg乙酸阿奈可他或其相應的醇。
20.根據權利要求14-16所述的用途，其中，該藥物以鞏膜旁植入物的形式給藥。
全文摘要
本發明涉及乙酸阿奈可他或其醇用於在患有年齡相關性黃斑變性的患者中保護視力的用途。
文檔編號A61K31/56GK1674913SQ03818826
公開日2005年9月28日 申請日期2003年6月26日 優先權日2002年8月5日
發明者J·A·耶丹, P·奇利奧克斯, S·M·羅伯特松 申請人:愛爾康公司