裝有氫氯噻嗪固體製劑和貝那普利固體製劑的組合膠囊的製作方法
2023-12-07 05:26:36
專利名稱：：裝有氫氯噻嗪固體製劑和貝那普利固體製劑的組合膠囊的製作方法
技術領域：
：裝有氫氯噻嗪固體製劑和貝那普利固體製劑的組合膠囊
技術領域：
本實用新型涉及一種口服硬膠囊，特別涉及一種膠囊內充填有氫氯噻嗪固體製劑和貝那普利固體製劑的組合膠囊。
背景技術：
：血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和利尿劑是目前臨床廣泛應用的兩類高血壓藥物。中國和歐洲高血壓學會(ESH)/歐洲心臟病學會(ESC)高血壓指南均推薦ACEI和利尿劑聯合應用治療高血壓。大量循證醫學證據表明，ACEI聯合利尿劑的降壓效果顯著，具有全面的心腎保護作用，可顯著改善患者預後。2008年，國際權威醫學雜誌《新英格蘭醫學雜誌》發表了ACCOMPLISH研究(前瞻性、隨機、雙盲、多中心設計)結果。研究結果顯示，接受貝那普利聯合氫氯噻嗪治療患者的血壓控制率高達72.4%。迄今，在高血壓領域的主要臨床研究中，ACCOMPLISH研究的血壓控制率最高。ACEI聯合利尿劑治療是符合中國國情的一項聯合降壓治療策略。據衛生部2002年全國營養與健康狀況調查結果顯示，我國大部分為高鹽飲食地區，在我國一般人群中，15%42%為鹽敏感者，而28%-74%的高血壓患者為鹽敏感者。鹽攝入量與收縮壓升高幅度呈明顯正相關，鹽敏感性高血壓患者存在胰島素抵抗表現，靶器官損害出現較早。對於調節型鹽敏感性高血壓患者首選利尿劑；對於非調節型鹽敏感高血壓患者應首選RAAS抑制劑如ACEI。利尿劑可以減少血容量、促進鈉排洩，從而起到降低血壓的作用，但因此引起的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活，可能會部分抵消利尿劑的降壓作用。ACEI則抑制RAAS，從而與利尿劑產生協同的降血壓作用。ACEI與利尿劑這兩種經典降壓藥物的降壓機制互補，作用於導致血壓升高的不同環節，實現了高血壓壓力機制與容量機制的雙重阻斷，協同降壓。聯合腎素血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和利尿劑兩類經典降壓藥物的最早由美國諾華公司以商品名為LotensinHCT上市了單片複方製劑貝那普利氫氯噻嗪片，後來印度南新公司也有同類產品上市。相似的治療原理，也有採用貝那普利、氫氯噻嗪、氨氯地平三種成分在一起的治療方案。上述劑型中貝那普利和氫氯噻嗪二種活性成分，以及貝那普利和氫氯噻嗪和氨氯地平三種活性成分存在接觸的可能。而且多種活性成分均在同一個最小製劑單位中。活性成分如果互相接觸，存在以下的缺點1、由於多成分混合均勻度程度影響，各成分難於準確定量；2、產品檢測時，由於相互幹擾不易測定各成分含量，影響定性定量分析結果；3、長期保存時，由於各成分間可能發生化學配伍變化，容易產生副產物，降低效果或增加副作用，產品穩定性不夠理想。由於上述缺陷存在，儘管含有氫氯噻嗪現有複方劑型存在許多優點，但仍可能對產品質量和人類身體健康造成不良影響。在生產過程中，貝那普利化學結構中含有酯鍵和N上有取代的醯胺鍵，結構上不太穩定，製劑上應有保護措施。雖然製藥工業中可以通過GMP標準來嚴格控制藥品的質量，但是找到簡單易行的生產工藝來保證藥品的質量仍然是藥品研發的方向之一，也符合藥品GMP的宗旨。
實用新型內容本實用新型提供一種裝有貝那普利固體製劑和氫氯噻嗪固體製劑的組合膠囊，膠囊內的各種活性成分之間互不接觸，從而得到穩定性更好、加工方便的組合膠囊。本實用新型的組合膠囊，由第一膠囊和第一膠囊內的固體製劑組成，第一膠囊包括上囊體和下囊體，其中第一膠囊內至少充填一個活性成分為貝那普利的固體製劑，和至少充填一個活性成分為氨氯地平的固體製劑。本實用新型的貝那普利也可被其他的ACE抑制劑代替，比如福辛普利、賴諾普利、培哚普利、雷米普利、群多普利。本實用新型的組合膠囊，第一膠囊內還充填至少一個氨氯地平為活性成分的固體製劑。本實用新型的組合膠囊的優選的方案是，第一膠囊內充填一個活性成分為貝那普利的固體製劑，和一個氫氯噻嗪為活性成分的固體製劑，和一個氫氯噻嗪為活性成分的固體製劑。本實用新型的組合膠囊，其中的固體製劑為片劑或第二膠囊劑。本實用新型的組合膠囊，其中片劑是包衣的。上述氨氯地平，也可以是其他鈣離子拮抗劑。本實用新型的組合膠囊，其中第一膠囊為0號或1號膠囊，為了第一膠囊的美觀從而增加患者的依從性，第一膠囊的上囊體和下囊體均為無色的。為了適合機械化生產的和便於被識別，第一膠囊內的各種片劑或第二膠囊的形狀相同但是顏色不同。特別是為了適應已經上市應用的膠囊填充機，所述的各種片劑的形狀被製成圓柱型的。比如韓國INNOTECHSYSTEMSLTD.公司的自動膠囊填充機(KF-S50)。同時也為了適應不同含量活性成分的片子，也可以選擇其他型號的膠囊。上述技術方案的運用，本實用新型與現有技術相比具有如下優點1.由於第一膠囊內的活性成分是彼此不相接觸的，因此各成分間不會發生化學伍變和產生副產物，尤其是對於貝那普利的酯鍵和N上有取代的醯胺鍵有很好的保護，使產品的穩定性提高。2.由於採用了圓柱型片子和不同顏色的設計，以及透明囊殼的應用，使得本實用新型的產品非常適合工業化生產，增強了患者的依從性。3.由於本實用新型採用的是活性成分分別製片，在藥品的檢驗和質量控制上更加各易o附圖1為本實用新型的實施例1的組合膠囊的立體圖。其中，1、下膠囊體；2、上膠囊體；3、貝那普利片；4、氫氯噻嗪片；5、氨氯地平片。附圖2為實施例1的組合膠囊的分解立體圖。1、下膠囊體；2、上膠囊體；3、貝那普利片；4、氫氯噻嗪片；5、氨氯地平片。附圖3為實施例1的組合膠囊的A-A剖視圖。其中，1、下膠囊體；2、上膠囊體；3、貝那普利片；4、氫氯噻嗪片；5、氨氯地平片。附圖4為本實用新型的實施例2的剖視圖。其中，1、下膠囊體；2、上膠囊體；3、貝那普利片；4、氫氯噻嗪片。具體實施方式以下結合附圖及實施例對本實用新型作進一步描述實施例1參見附圖1-3所示，一種囊內充填一個貝那普利片、一個氫氯噻嗪片和一個氨氯地平的組合膠囊。第一膠囊規格為0號。第一膠囊殼體由下膠囊體1與上膠囊體2套裝構成，裝有上述3個不同顏色包衣的圓柱片，分別為貝那普利片(含貝那普利10mg)、氫氯噻嗪(含氫氯噻嗪10mg)和氨氯地平片(含氨氯地平10mg)。貝那普利為黃色胃溶型薄膜衣、氫氯噻嗪片為紅的薄膜衣、氨氯地平為黑色胃溶型薄膜衣或均採用相同的顏色。實施例2參見附圖4所示，一種囊內充填一個貝那普利片和一個氫氯噻嗪片的組合膠囊。第一膠囊規格為0號。第一膠囊殼體由下膠囊體1與上膠囊體2套裝構成，裝有上述2個不同顏色包衣的圓柱片，分別為貝那普利片(含貝那普利10mg)、氫氯噻嗪片(氫氯噻嗪12.5mg)。氫氯噻嗪片為黃色胃溶型薄膜衣、貝那普利片為紅的薄膜衣。實施例3-5所裝片子的種類同實施例2，不同的是各個片子的活性成分含量tableseeoriginaldocumentpage5下面結合試驗例來說明本實用新型的組合膠囊的穩定性情況試驗例1將實施例1、2所製得的組合膠囊分別進行高溫試驗(60°C)、高溼試驗(RH75%)、光照試驗(3000LX)進行10天試驗，結果見表1_3表1、高溫試驗tableseeoriginaldocumentpage5tableseeoriginaldocumentpage6注表中含量均為標示含量表2、高溼試驗tableseeoriginaldocumentpage6注表中含量均為標示含量表3、光照試驗tableseeoriginaldocumentpage6tableseeoriginaldocumentpage7[0043]注表中含量均為標示含量穩定性試驗結果表明，本實用新型的實施例得到產品有關物質的產生量相對較少，含量沒有降低。由於是分別測定，檢測方法容易，不必考慮複方藥物的之間的相互幹擾。權利要求一種組合膠囊，由第一膠囊和第一膠囊內的固體製劑組成，第一膠囊包括上囊體和下囊體，其特徵在於，所述第一膠囊內至少充填一個活性成分為貝那普利的固體製劑，和至少充填一個活性成分為氫氯噻嗪的固體製劑。2.如權利要求1所述的組合膠囊，其特徵在於，所述第一膠囊內還充填有至少一個氨氯地平為活性成分的固體製劑。3.如權利要求2所述的組合膠囊，其特徵在於，所述第一膠囊內充填一個活性成分為貝那普利的固體製劑，和一個氫氯噻嗪為活性成分的固體製劑，和一個氨氯地平為活性成分的固體製劑。4.如權利要求1-3所述的任一組合膠囊，其特徵在於，所述的固體製劑為片劑或第二膠囊劑。5.如權利要求4所述的組合膠囊，其特徵在於，所述片劑是包衣的。6.如權利要求4所述的組合膠囊，其特徵在於，所述片劑的包衣為不同顏色的，所述片劑均為形狀相同的圓柱體。7.如權利要求1所述的組合膠囊，其特徵在於，所述第一膠囊為0號或1號膠囊，並且第一膠囊的上囊體和下囊體均為無色的。專利摘要本實用新型涉及一種膠囊內充填有氫氯噻嗪固體製劑和貝那普利固體製劑的組合膠囊。本實用新型的組合膠囊，由第一膠囊和第一膠囊內的固體製劑組成，第一膠囊包括上囊體和下囊體，其中第一膠囊內至少充填一個活性成分為氫氯噻嗪的固體製劑，和至少充填一個活性成分為貝那普利的固體製劑。與現有技術相比具有如下優點各成分間不會發生化學伍變和產生副產物，使產品的穩定性提高；本實用新型的產品非常適合工業化生產，患者的依從性也很好。文檔編號A61K31/4422GK201578611SQ20092031149公開日2010年9月15日申請日期2009年9月26日優先權日2009年9月26日發明者吳光彥申請人:吳光彥