對纖維變性成像的製作方法

2023-12-03 01:00:26

對纖維變性成像的製作方法
【專利摘要】本發明提供適合用作體內成像劑的標記化合物。本發明的體內成像劑用於纖維變性的體內診斷和成像，特別是肝纖維變性。本發明還提供用於製備本發明的標記化合物的方法和用於所述方法的前體化合物及用於進行所述方法的試劑盒。另外，本發明還提供包含本發明的標記化合物的藥物組合物和用本發明的標記化合物優選作為本發明的藥物組合物體內成像的方法。
【專利說明】對纖維變性成像 發明領域
[0001] 本發明涉及體內成像，特別涉及適用於體內成像的新標記化合物。本發明還提供 用於製備本發明的標記化合物的方法和用於所述方法的前體化合物。本發明的標記化合物 用於包括纖維變性的病理病況的診斷。
[0002] 相關技術描述 纖維變性作為對起因於炎症、感染或損傷的組織損害的反應而引發，並構成組織中所 有修復過程的一部分。在持續的炎症、感染和重複損傷的情況下，纖維變性瘢痕組織積累而 不補充功能細胞，這導致器官功能異常，並最終導致器官衰竭。
[0003] 纖維變性的臨床表現變化很大。纖維變性是醫學中主要傳統病理過程之一。它是 影響全世界數百萬人的多種疾病的一種關鍵要素，這些疾病包括： a) 肺病，例如自發性肺纖維變性（未知病源的肺纖維變性）、哮喘和慢性阻塞性肺病 b) 硬皮病：異質和危及生命的疾病，特徵是身體結締組織（即，皮膚和內臟器官）內的 過多胞外基質沉積 c) 移植後的術後瘢痕 d) 糖尿病性視網膜病和年齡相關的黃斑變性（眼的纖維變性疾病和眼盲的主要因素） e) 心血管疾病，包括動脈粥樣硬化和易損斑塊 f) 關聯糖尿病（糖尿病腎病和腎小球硬化症）的腎纖維變性 g) IgA腎病（腎衰竭的病因且需要透析和再移植） h) 硬化和膽管閉鎖（肝纖維變性和衰竭的主要因素） i) 類風溼性關節炎 j) 自身免疫病，如皮肌炎 k) 充血性心力衰竭 以硬化為例，臨床表現從根本沒有症狀到肝衰竭而不同，並由基礎肝病的性質和嚴重 性和肝纖維變性的程度決定（Zhou & Lu 2009的綜述，J Digestive Diseases; 10:7-14)。 肝纖維變性和硬化的共同病因包括免疫介導損傷、基因異常和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，這特別與糖尿病和代謝症候群相關。西方人有高的代謝症候群發病率。這種綜合 徵一般發生在肥胖、有高脂血症和高血壓的患者中，且經常導致發展II型糖尿病。代謝綜 合徵的肝表現是非酒精性脂肪肝病（NAFLD)，估計在美國有24%的人群發病率。脂肪肝代 表NAFLD系列不太嚴重的結果，可發展成NASH，並且可最終發展成肝硬化。纖維變性的發 展顯示這種進程的風險，目前由肝活組織檢查評估。然而，肝活組織檢查產生顯著不適，不 是沒有風險，費用大，並且有取樣變異性和不一致解釋（Vuppalanchi & Chalasani 2009 Hepatology; 49 (1):306-317)〇
[0004] 成纖維細胞活化蛋白（FAP，也稱為表面表達蛋白酶（seprase))屬於脯氨醯肽酶 家族，其包含優先在脯氨酸殘基後切割生物活性肽酶的絲氨酸蛋白酶。這種脯氨醯肽酶家 族包括諸如二肽酶-IV(DPP-IV)、DPP-II、DPP7、DPP8和DPP9的酶，且該家族已牽涉數種疾 病。FAP是一種同源二聚體跨膜絲氨酸蛋白酶，在活化成纖維細胞上選擇性高度表達。FAP 也是腫瘤相關成纖維細胞的標誌物。FAP表達先於其它纖維變性標誌物，例如α-SM。
[0005] 先前已將數種N-和a C-取代的Gly-boro-Pro衍生物研發為FAP抑制劑。 Gly-boro-pro 的放射性標記衍生物已由 Zimmerman 等（W0 2010/036814)報告。Zimmerman 等公開了脯氨酸硼酸的新99mTc-和/或Re-標記絡合物的合成。據報告，Zi_erman等的化 合物1014、1018和1020分別具有21、20和4nM的IC 5tl值：
【權利要求】
1. 一種式I的化合物
或其鹽或溶劑化物； 其中： A 為-(CH2)(=0) -NH-或-(CH2)P-NH-C (=0)-，其中 〇 和 p 各自為 0-4 之間的整數； L為具有1-50個二價連接單元的二價連接基，所述二價連接單元選自胺基酸殘基、碳 水化合物殘基、-以〇!1)-、-(〇^2)-、-(：(=〇)-(〇^2)-、-(：(=〇)-順，-、-(〇^2-〇-〇^ 2)-、-CR'「NR，_、CR' 2-S(02)-CR' 2、-(CR' 2)-〇_N=CR，_，其中 R'為氫或 CV4 烷基； m和η二者均為1,或均為2 ; RH均為氫或均為甲基； M為選自99mTc、186Re和188Re的金屬離子；並且 或者 X1和X2二者均為-CH2-NH,其中各N配位到M，且R5不存在；或者 -X1-R5-X2 -為-C (CH3) =N-O-H-O-N=C (CH3)-，其中各 N 配位到 M。
2. 權利要求1的化合物，其中m和η二者均為1。
3. 權利要求1的化合物，其中m和η二者均為2。
4. 權利要求1至3中任一項的化合物，其中X1和X2二者均為-CH2-NH 2，其中各N配 位到Μ，且R5不存在。
5. 權利要求1至3中任一項的化合物，其中-'-1?5-父2-為-C (CH3) =N-O-H-O-N=C (CH3)-，其中各 N 配位到 Μ。
6. 權利要求1至5中任一項的化合物，其中各RH為氫。
7. 權利要求1至5中任一項的化合物，其中各RH為甲基。
8. 權利要求1至7中任一項的方法，其中所述金屬離子為99mTc。
9. 一種式II的前體化合物
其中： A和L如權利要求1所限定； m和η如權利要求1至3中任一項所限定； RH如權利要求1、6或7中任一項所限定；並且 X3 和 X4 二者均為-CH2-NH2 或二者均為-C (CH3) =Ν-〇Η。
10. 權利要求9的前體化合物，其中X3和X4二者均為-CH2-NH 2。
11. 權利要求9的前體化合物，其中X3和X4二者均為-C (CH3) =N-〇H。
12. -種製備權利要求1至8中任一項的式I的化合物的方法，其中所述方法包括使 權利要求9至11中任一項的前體化合物與權利要求1或8的所述金屬離子M的適合源反 應。
13. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1至8中任一項的化合物與適用 於哺乳動物給藥的生物相容載體。
14. 一種用於進行權利要求12的方法的試劑盒，其中所述試劑盒包含權利要求9至11 中任一項的前體化合物。
15. -種體內成像方法，所述方法包括： (i) 給予受試者權利要求1至8中任一項的化合物； (ii) 使所述化合物結合到所述受試者的生物靶； (iii) 通過體內成像程序檢測所述化合物的金屬離子發射的信號； (iv) 產生代表所述信號位置和/或量的圖像。
16. 權利要求15的體內成像方法，其中所述化合物作為權利要求14的藥物組合物給 予。
17. 權利要求15或16的體內成像方法，其中所述生物靶為成纖維細胞活化蛋白 (FAP)。
18. 利要求17的體內成像方法，所述方法包括隨後步驟（V):測定所述受試者的FAP 表達的分布和程度，其中所述表達直接與所述信號相關。
19. 權利要求15至18中任一項的體內成像方法，所述方法在所述受試者的治療方案 過程期間重複進行。
20. -種診斷其中FAP上調的病況的方法，其中所述方法包括權利要求18的體內成像 方法以及將FAP表達的分布和程度歸因於具體臨床病況的隨後步驟（vi)。
21. 權利要求20的方法，其中所述病況包括纖維變性。
22. 權利要求21的方法，其中所述病況為肝纖維變性、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬 化或易損斑塊。
【文檔編號】A61K51/04GK104379181SQ201380033401
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年6月28日 優先權日:2012年6月29日
【發明者】A.奧爾森, R.阿查納思, P.B.伊韋森, D.圖克 申請人:通用電氣健康護理有限公司