結合放射用於治療非小細胞肺癌和多形性膠質母細胞瘤的二去水衛矛醇的製作方法

2023-12-10 03:43:01

相關申請的交叉引用本申請要求享有j.a.巴沙等人在2014年11月10日提交的題為「結合放射用於治療非小細胞肺癌和多形性膠質母細胞瘤以及抑制癌症幹細胞增殖的二去水衛矛醇及其類似物和衍生物的應用」的美國臨時專利申請序號62/077,712的權益，所述美國臨時專利申請序號62/077,712的內容通過引用併入本文。本發明涉及包括腫瘤學的增生性疾病的一般領域，本發明的重點在於用於先前受到不理想的人類治療效果限制的化學試劑、化合物和劑型的改進效用的新穎的方法和組合物，所述化學試劑、化合物和劑型包括如二去水衛矛醇和二乙醯二去水衛矛醇的取代的己糖醇以及其他類別的化學試劑。特別地，本發明涉及通過二去水衛矛醇、二乙醯二去水衛矛醇或其衍生物或類似物治療非小細胞肺癌。
背景技術：
：：對於許多折磨人類的危及生命的疾病的治癒方法的探索和鑑定仍然是一個經驗性的且有時是偶然的過程。雖然從基礎科學研究到實際患者管理方面取得了許多進展，但是在合理和成功發現有用的療法方面，特別是用於危及生命的疾病如癌症，炎症，感染和其他病症的療法方面，仍然存在巨大的挫敗感。自20世紀70年代初美國國家衛生研究院(nih)的美國國家癌症研究所(nci)發起「抗癌戰爭」以來，已經制定和實施了各種各樣的戰略和計劃，用於防止、診斷、治療和治癒癌症。最古老而且可以說是最成功的項目之一是合成和篩選用於抗癌的生物活性的小化學實體(<1500分子量(mw))。組織該項目是為了改進和簡化從化學合成和生物篩選到以便合理發展到人類臨床試驗中的臨床前研究的事件的進展，希望能夠找到許多類型的危及生命的惡性腫瘤的治癒方法。除了篩選來自世界各地的原核生物、無脊椎動物、植物收集和其他來源中的天然產物和提取物之外，從學術和工業來源合成和篩選成千上萬種化合物已經成為並且繼續成為用於鑑定作為潛在的新型有效藥物的新穎重要結構的主要方法。這是除了其它項目之外的項目，所述其它項目包括旨在通過疫苗刺激人體免疫系統的生物治療藥物、治療性抗體、細胞因子、淋巴因子、腫瘤血管發育(血管生成)抑制劑或用於改變癌細胞的遺傳組成的反義基因治療以及其他生物反應調節劑。由美國國家癌症研究所，國內外其它政府機構支持的在學術或工業研究和開發實驗室中的工作，已經產生了數量驚人的生物、化學和臨床信息。此外，已經創立了大型化學庫，並且高度特徵化的體外和體內生物篩選系統已被成功應用。然而，通過過去三十年內花費的在臨床前和臨床上支持這些項目的數百億美元，只有少數化合物被鑑定或發現導致了有用的治療產品的成功開發。雖然如此，用於保證進一步的導致臨床研究的動物研究的、體外和體內的生物系統和「決策樹」已經得到驗證。通過這項工作開發的這些項目、生物模型、臨床試驗方案以及其他信息對發現和開發任何新的治療劑仍然至關重要。遺憾的是，許多成功實現了臨床前測試和臨床評估的聯邦監管要求的化合物在人類臨床試驗中要麼是不成功的或者是令人失望的。在用於確定最大耐受劑量(mtd)和副作用概況的人類臨床i期劑量遞增研究中，發現許多化合物具有不利或特異性的副作用。在某些情況下，這些毒性或其毒性的大小在臨床前毒理學研究中尚未確定或預測。在其它情況下，其中體外和體內研究建議對於特定腫瘤類型的潛在獨特活性的化學藥劑，分子靶標或生物學通路在人類ii期臨床試驗中不成功，在所述人類ii期臨床試驗中，特定癌症適應症或類型的特異性檢查在政府認可的(如美國食品及藥物管理局(fda))，美國機構倫理審查委員會(irb)批准的臨床試驗中被評估。另外，存在一些情況，在那些情況中有潛在的新藥劑在隨機iii期臨床試驗中被評估為無法證實顯著的臨床益處；這些情況也是令人沮喪和失望的原因。最後，許多化合物已經實現了商業化，但是他們的最終臨床效用受到不好的功效如單一療法(<25％的應答率)和不利的劑量限制性副作用(iii級和iv級)的限制(例如骨髓抑制、神經毒性、心臟毒性、胃腸道毒性或其它重大副作用)。在許多情況下，在經過將研究階段的化合物開發並移動到人類臨床試驗的大量時間和費用之後，以及在發生臨床失敗的情況下，趨勢是返回實驗室以創建更好的模擬物，尋找具有不同結構但潛在相關的作用機制的藥劑，或嘗試藥物的其它修飾。在某些情況下，已經作出努力以嘗試額外的i期或ii期臨床試驗，試圖對選擇患者或癌症適應症就副作用特徵或治療效果進行一些改善。在這些情況的許多情況下，結果並沒有實現足夠大的改善，以保證朝向產品註冊的進一步臨床開發。即使是商業化產品，其最終用途仍然受到不理想的效果的限制。由於如此之少的治療劑被批准用於癌症患者，並且由於認識到癌症是具有多種病因的疾病的集合，以及患者在治療幹預中的應答和存活是複雜的，其中帶有許多在治療的成功或失敗中起作用的因素，包括疾病適應症、入侵和轉移性擴散階段、患者性別、年齡、健康狀況、先前的治療或其他疾病、可促進或延緩治療功效的遺傳標記以及其它因素，近期治癒的機會依然難以捉摸。此外，美國癌症協會預測2003年的癌症的發病率會繼續上升約4％，從而估計有超過130萬例新的癌症病例。此外，隨著例如乳腺癌的乳房x線照相術和前列腺癌的psa(prostate-specificantigen，前列腺特異性抗原)測試等診斷的進展，更多的患者在年齡較小的時候被診斷。對於治療癌症的難度，患者的治療選擇通常會很快耗盡，導致迫切需要額外的治療方案。即使對於最有限的患者群體，任何額外的治療機會都將具有相當大的價值。本發明著重於發明性的組合物和方法，用於改善不理想的給藥的化合物的治療益處，所述化合物包括取代的己糖醇如二去水衛矛醇。非小細胞肺癌(nsclc)包括幾種類型的肺癌，包括鱗狀細胞癌，大細胞癌和腺癌，以及其它類型的肺癌。吸菸顯然是鱗狀細胞癌的最常見原因，而當沒有任何先前吸菸史的患者發生肺癌時，所述肺癌常常是腺癌。在許多情況下，化療對nsclc不管用，因此手術切除腫瘤塊通常是選擇的治療方法，特別是如果惡性腫瘤早期被診斷出來。然而，經常嘗試的治療方法是化療和放射治療，特別是如果診斷不能在惡性腫瘤的早期進行。其他治療包括射頻消融和化療栓塞。對於晚期或轉移性nsclc，已經嘗試了各種各樣的化學治療。egfr(epidermalgrowthfactorreceptor,表皮生長因子受體)基因特異性突變的患者對egfr酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼反應(m.g.克裡斯，「howtoday’sdevelopmentsinthetreatmentofnon-smallcelllungcancerwillchangetomorrow’sstandardsofcare,」oncologist10(suppl.2):23-29(2005)，通過引用併入本文)。順鉑經常被用作手術的輔助治療。約7％的nsclc具有eml4-alk易位，並且這樣的患者可能受益於alk(anaplasticlymphomakinase，間變性淋巴瘤激酶)抑制劑如克立替尼。其他治療方法，包括埃羅替尼、培美曲塞、疫苗tg4010、二磷酸莫替沙尼、替芬他尼、貝洛替康、甲磺酸艾日布林、雷莫蘆單抗、耐昔妥珠單抗、疫苗gsk1572932a、庫司替森鈉(custirsensodium)、基於脂質體的疫苗blp25、尼莫單抗、emd531444、達克替尼(dacomitinib)和基涅特必(genetespib)正在被評估，特別是對於用晚期或轉移性nsclc。然而，仍然需要針對nsclc的有效治療，特別是針對晚期或轉移性nsclc的治療。優選地，這樣的治療應該是良好耐受的，並且如果有副作用的話，應該能夠容易控制。此外，優選地，這樣的療法應該與其他化學治療方法和手術或放射相兼容。此外，並且優選地，這樣的療法應當能夠對其他治療方式發揮協同作用。此外，需要對於針對多形性成膠質細胞瘤有有效的治療方法。特別地，需要針對nsclc和多形性成膠質細胞瘤有有效的能夠用於抑制或預防癌症幹細胞(csc)生長的治療方法。此外，需要針對csc的能夠與放射一起使用的治療方法。技術實現要素：取代的己糖醇衍生物在治療非小細胞肺癌(nsclc)和多形性成膠質細胞瘤(gbm)方面的應用提供了改善的用於nsclc和gbm的治療方法，所述治療方法產生增加的存活率並且基本上沒有副作用。通常，可用於根據本發明的方法和組合物的取代的己醇包括衛矛醇(galactitols)、取代的衛矛醇、半乳糖醇(dulcitols)、取代的半乳糖醇。通常，所述取代的己糖醇衍生物選自由二去水衛矛醇、二去水衛矛醇衍生物、二乙醯基二去水衛矛醇、二乙醯基二去水衛矛醇衍生物、二溴衛矛醇和二溴衛矛醇衍生物構成的組。特別優選的取代的己糖醇衍生物是二去水衛矛醇(dag)。取代的己糖醇衍生物能夠與針對這些惡性腫瘤的其它治療方式一起使用。二去水衛矛醇特別適用於這些惡性腫瘤的治療，因為它能夠抑制癌症幹細胞(csc)的生長，並且因為它對o6-甲基鳥嘌呤-dna甲基轉移酶(mgmt)的藥物失活有抵抗力。所述取代的己糖醇衍生物產生提高的應答率並改善nsclc和gbm患者的生活質量。二去水衛矛醇是在dna中產生n7-甲基化的新型烷基化劑。具體來說，二去水衛矛醇的主要作用機制歸因於經由真實或衍生的環氧基團的雙功能n7dna烷基化，所述雙功能n7dna烷基化跨越dna鏈交聯。因此，本發明的一個方面是改善用於治療nsclc和gbm的取代的己糖醇衍生物的施用功效和/或減少其副作用的方法，包括以下步驟：(1)識別與用於治療nsclc或gbm的取代的己糖醇衍生物的施用的功效和/或副作用的發生有關的至少一個因素或參數；以及(2)調節所述因素或參數以改善用於治療nsclc或gbm的取代的己糖醇衍生物的施用的功效和/或減少其副作用；以及通常，所述因子或參數選自由以下構成的組：(1)劑量調節；(2)用藥途徑；(3)用藥時間表；(4)使用適應症；(5)疾病階段的選擇；(6)其他適應症；(7)病人選擇；(8)患者或疾病表型；(9)患者或疾病基因型；(10)治療前或後準備；(11)毒性管理；(12)藥代動力學或藥效動力學監測；(13)藥物組合；(14)化學增敏(chemosensitization)；(15)化學增強(chemopotentiation)；(16)治療後患者管理；(17)替代醫藥或療法支持；(18)散裝原料藥產品改良；(19)稀釋劑系統；(20)溶劑系統；(21)賦形劑；(22)劑型；(23)劑量試劑盒和包裝；(24)藥物傳輸系統；(25)藥物綴合形式；(26)化合物類似物；(27)前體藥物；(28)多重藥物系統；(29)生物治療強化(enhancement)；(30)生物治療抗性調製；(31)放射治療強化；(32)新作用機制；(33)選擇性靶細胞群療法；(34)與電離放射一起使用；(35)與抵抗骨髓抑制的藥劑一起使用；(36)與增加取代的己糖醇通過血腦屏障以治療nsclc腦轉移的能力的藥劑一起使用；以及(37)與抑制癌症幹細胞(csc)增殖的藥劑一起使用。如上所述，通常，所述取代的己糖醇衍生物選自由二去水衛矛醇、二去水衛矛醇衍生物、二乙醯基二去水衛矛醇、二乙醯基二去水衛矛醇衍生物、二溴衛矛醇和二溴衛矛醇衍生物構成的組。優選地，所述取代的己糖醇衍生物是二去水衛矛醇。本發明的另一個方面是用於改善使用用於治療nsclc的取代的己糖醇衍生物的不理想的施藥療法的功效和/或減少其副作用的組合物，所述組合物包括選自由以下構成的組的替代物：(i)治療有效量的經修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，其中與未經修飾的取代的己糖醇衍生物相比，所述經修飾的取代的己糖醇衍生物、或所述取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物、或所述經修飾的取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物，具有增加的治療nsclc或gbm的治療功效或減少的治療nsclc或gbm的副作用；(ii)組合物，所述組合物包括(a)治療有效量取代的己糖醇衍生物、或經修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物；以及(b)至少一種額外的治療劑、受化學增敏的治療劑、受化學增強的治療劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑系統、藥物傳輸系統或用於抵抗骨髓抑制的藥劑，其中與未經修飾的取代的己糖醇衍生物相比，所述組合物具有增加的治療nsclc或gbm的治療功效或減少的治療nsclc或gbm的副作用；(iii)治療有效量的包含入劑型的取代的己糖醇衍生物、經修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，其中與未經修飾的取代的己糖醇衍生物相比，所述包含入劑型的取代的己糖醇衍生物、經修飾的取代的己糖醇衍生物、或所述取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物、或所述經修飾的取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物，具有增加的治療nsclc或gbm的治療功效或減少的治療nsclc或gbm的副作用；(iv)治療有效量的包含入劑量試劑盒和包裝的取代的己糖醇衍生物、經修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，其中與未經修飾的取代的己糖醇衍生物相比，所述包含入劑量試劑盒和包裝的取代的己糖醇衍生物、經修飾的取代的己糖醇衍生物、或所述取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物、或所述經修飾的取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物，具有增加的治療nsclc或gbm的治療功效或減少的治療nsclc或gbm的副作用；(v)治療有效量的受到散裝原料藥產品改進的取代的己糖醇衍生物、經修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，其中與未經修飾的取代的己糖醇衍生物相比，受到散裝原料藥產品改進的取代的己糖醇衍生物、或經修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，具有增加的治療nsclc或gbm的治療功效或減少的治療nsclc或gbm的副作用。如上所述，通常，所述未經修飾的取代的己糖醇衍生物選自由二去水衛矛醇、二去水衛矛醇衍生物、二乙醯基二去水衛矛醇、二乙醯基二去水衛矛醇衍生物、二溴衛矛醇和二溴衛矛醇衍生物構成的組。優選地，所述未經修飾的取代的己糖醇衍生物是二去水衛矛醇。本發明的另一方面是一種治療nsclc或gbm的方法，包括向患有nsclc或gbm的患者施用治療有效量的取代的己糖醇衍生物的步驟。如上所述，所述取代的己糖醇衍生物選自由二去水衛矛醇、二去水衛矛醇衍生物、二乙醯基二去水衛矛醇、二乙醯基二去水衛矛醇衍生物、二溴衛矛醇和二溴衛矛醇衍生物構成的組。優選地，所述取代的己糖醇衍生物是二去水衛矛醇。該方法可用於治療對酪氨酸激酶抑制劑(tki)或如順鉑的以鉑類為基礎的化學治療藥劑產生耐藥性的患者。該方法也可以與tki或鉑基化學治療劑一起使用。此外，該方法還可以與電離放射一起使用或與抑制癌症幹細胞增殖的藥劑一起使用。附圖說明參考說明書、所附權利要求和附圖，將更好地理解以下發明，其中：圖1是示出實施例結果的y軸上的體重與x軸上的接種後天數的圖。在實施例的圖1-2中，●是未處理的對照；■是順鉑對照；▲是1.5mg/kg的二去水衛矛醇；▲是3.0mg/kg的二去水衛矛醇；以及◆是6.0mg/kg的二去水衛矛醇。圖2是示出實施例結果的具有a549腫瘤的雌性rag2小鼠的腫瘤體積(平均值±s.e.m.(標準誤差))的圖，其中在y軸上為腫瘤體積，x軸上為接種後天數。圖2的頂部代表在整個研究期間的所有小鼠。圖2的底部代表存活到第70天(未處理對照組的最後一天)的所有小鼠。圖3示出了二去水衛矛醇的作用機理。圖4示出了培養物的mgmt狀態。「gapdh」是指作為對照的甘油醛-3-磷酸脫氫酶。對於細胞培養物，csc在補充有b27、egf和bfgf的nsa培養基中培養。非csc在10％fbs的dmem：f12中培養。鑑定每種培養物的mgmt甲基化和蛋白質表達分析。將tmz或val-083以指定濃度加入到培養物中。根據實驗，還在銫輻照器中用2gy照射細胞。對於測定，用碘化丙啶染色和facs(fluorescenceactivatedcellsorting，螢光激活細胞分離法)分析進行細胞周期分析。用celltiter-glo(發光法細胞活力檢測試劑盒)分析細胞活力，並在promegaglomax(promegaglomax96微孔板發光檢測儀)上讀數。在圖4中，c組示出了細胞系sf7996、sf8161、sf8279和sf8565的mgmt的甲基化狀態；「u」是指未甲基化的，「m」是指甲基化的。在圖4中，「1°gbm」是指原代多形性成膠質細胞瘤細胞培養物。圖4示出了來自原代gbm組織的4對csc和非csc培養物的蛋白質提取物的mgmt蛋白質印跡(westernblot)分析。圖5示出了在抑制腫瘤細胞生長方面，二去水衛矛醇(「val-083」)比tmz更好，並且這種情況以不依賴mgmt的方式發生。圖6示出了結合或不結合放射(「xrt」)的替莫唑胺(「tmz」)或二去水衛矛醇(「val」)的各種治療方案的示意圖。圖7示出了針對7996csc、8161csc、8565csc和8279csc的用tmz或二去水衛矛醇(「val-083」)處理的癌症幹細胞(csc)的細胞周期分析。在這些細胞周期分析中，g2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部。圖8示出了針對7996非csc、8161非csc、8565非csc和u251的用tmz或二去水衛矛醇(「val-083」)處理的非幹細胞培養物的細胞周期分析。在這些細胞周期分析中，g2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部。圖9示出了7996非csc二去水衛矛醇(「val」)處理的facs概況的示例。圖10示出了使用替莫唑胺(tmz)或二去水衛矛醇(」val」)之一以及放射(」xrt」)的治療方案的示意圖。圖11示出了7996csc的僅tmz的、僅valz的、以及結合xrt的tmz或val的結果。在圖11中，對於tmz，「-d/-」表示僅有dmso(載體)，「-t/-」表示僅有tmz，「-d/x」或「-t/x」表示結合xrt的dmso或tmz。類似地，對於val，「-p/-」表示僅有磷酸鹽緩衝鹽水(pbs)(載體)，「-v/-」表示僅有val，「-p/x」或「-v/x」表示結合xrt的pbs或val。圖11的左側示出了細胞周期分析，其中g2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部；示出了4天和6天的結果，4天結果(「d4」)顯示在6天結果左側(「d6」)。圖11的右側示出了d4和d6的作為對照百分比的細胞活力的結果。圖12示出了如圖11所描述的8161csc的結果。圖13示出了如圖11所描述的8565csc的結果。圖14示出了如圖11所描述的7996非csc的結果。圖15示出了如圖11所描述的u251的結果。圖16示出了二去水衛矛醇引起tmz抗性培養物中的細胞周期停滯。在圖16中，用增加劑量的tmz(5、50、100和200μm)或二去水衛矛醇(「val-083」)(1、5、25和100μm)處理細胞，並在處理後第4天後進行細胞周期分析。tmz抗性培養物(a、b、d)即使在單個微摩爾劑量下也顯示出對val-083的敏感性。此外，該響應不依賴於培養基類型，因為配對的csc(a)和非csc(b)都對val-083表現出敏感性。圖17示出了二去水衛矛醇降低tmz抗性培養物中的細胞活力。在圖17中，在結合或不結合照射(2gy)的不同劑量下，將tmz(50μm)或二去水衛矛醇(「val-083」)(5μm)加入到原代csc培養物中。示出了配對的csc(a，b)和非csc(c，d)7996培養物的在處理後第4天(a，c)的細胞周期概況分析和處理後第6天(b，d)的細胞活力分析。然而這些培養物對tmz並不十分敏感，它們對val-083敏感。但是，在兩種情況下加入放射(xrt)都不會導致靈敏度增加(d＝dmso，t＝tmz，x＝xrt，p＝pbs)。圖18示出了二去水衛矛醇在原代csc培養物中用作為放射增敏劑。在圖18中，在結合或不結合照射(2gy)的情況下，將二去水衛矛醇(「val-083」)以不同劑量(1、2.5和5μm)加入到原代csc培養物中。示出了兩個不同的衍生自患者的csc培養物7996(a，b)和8565(c，d)的在處理後第4天(a，c)的細胞周期概況分析和處理後第6天(b，d)的細胞活力分析。圖19示出了二去水衛矛醇和替莫唑胺的進行洗滌或不洗滌的治療方案。圖20示出了7996gns的結果，示出了細胞周期分析，其中g2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部。頂部顯示tmz的結果，底部顯示二去水衛矛醇的結果。進行洗滌的結果顯示在左側，沒有洗滌的結果顯示在右側。圖21示出了如圖20所描述的8279gns的結果。圖22示出了如圖20所描述的7996ml的結果。圖23示出了如圖20所描述的8565ml的結果。圖24示出了結合二去水衛矛醇(「val」)和放射(「xrt」)的治療方案。圖25示出了當二去水衛矛醇結合放射時的7996gns(csc)的結果。第4天(「d4」)的結果顯示在頂部，第6天(「d6」)的結果顯示在底部。左側示出了細胞周期分析，其中g2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部。右側示出了d4和d6的細胞活力。圖26示出了如圖25所描述的8565gns(csc)的結果。圖27示出了如圖25所描述的7996ml(非csc)的結果。圖28示出了如圖25所描述的8565ml(非csc)的結果。圖29示出了二去水衛矛醇(val-083)和替莫唑胺(tmz)在mgmt陰性小兒人類gbm細胞系sf188(第一組)、mgmt陰性人類gbm細胞系u251(第二組)和mgmt陽性人類gbm細胞系t98g(第三組)中的活性；在提供細胞系性質的表格下示出了顯示各個細胞系中mgmt和肌動蛋白(作為對照)的檢測的免疫印跡。圖30示出了顯示了劑量依賴性的全身接觸的二去水衛矛醇的血漿濃度-時間概況(每群組3名受試者的平均值)。圖31示出了兩次循環二去水衛矛醇治療後來自人受試者的mri掃描的結果。異常增強的密集匯合區域減少，現在出現更多的異質性(左側兩次掃描，t＝0；右側兩次掃描，t＝64天)。具體實施方式已經顯示，化合物二去水衛矛醇(dag)具有抑制非小細胞肺癌(nsclc)細胞生長的實質性功效。在gbm的情況下，dag已證明在抑制小鼠模型中nsclc細胞生長方面比目前nsclc的化學療法的選擇——順鉑(tmz)更有效。如下所述，dag可以有效抑制癌症幹細胞(cscs)的生長。dag獨立於mgmt修復機制而作用。因此，dag及其衍生物或類似物可用於治療nsclc或gbm。二去水衛矛醇(dag)的結構示於下面的式(i)中。如下所述，其它取代的己糖醇可用於根據本發明的方法和組合物中。通常，可用於根據本發明的方法和組合物中的取代的己糖醇包括衛矛醇(galactitols)、取代的衛矛醇、半乳糖醇(dulcitols)、取代的半乳糖醇,還包括二去水衛矛醇、二乙醯二去水衛矛醇、二溴衛矛醇以及二去水衛矛醇、二乙醯二去水衛矛醇、二溴衛矛醇的衍生物和類似物。通常，所述取代的己糖醇衍生物選自由二去水衛矛醇、二去水衛矛醇衍生物、二乙醯基二去水衛矛醇、二乙醯基二去水衛矛醇衍生物、二溴衛矛醇和二溴衛矛醇衍生物構成的組。優選地，所述取代的己糖醇衍生物是二去水衛矛醇。如下進一步所述，這些衛矛醇、取代的衛矛醇、半乳糖醇、取代的半乳糖醇或者是烷基化劑，或者是烷基化劑的前體藥物。二去水衛矛醇的衍生物也在本發明的範圍內，所述二去水衛矛醇的衍生物例如為二去水衛矛醇的兩個羥基中的一個或兩個氫原子被低級烷基替換的二去水衛矛醇的衍生物、連接到兩個環氧化物環上的一個或多個氫被低級烷基替換的二去水衛矛醇的衍生物、或者二去水衛矛醇中存在的且連接承載羥基的相同的多個碳原子的多個甲基被c2-c6低級烷基替換或被例如滷代基團通過用例如滷代基團替換甲基的氫來取代的二去水衛矛醇的衍生物。在沒有進一步的限制的情況下，本文所用的術語「滷代基團」，是指氟代、氯代、溴代或碘代中的一個。在沒有進一步的限制的情況下，本文所用的術語「低級烷基」，是指c1-c6基團並且包括甲基。術語「低級烷基」能夠被進一步限制，例如不包括甲基的「c2-c6低級烷基」。除非另有限定，術語「低級烷基」是指直鏈和支鏈烷基。這些基團可以可選的地進一步被取代，如下所述。二乙醯基二去水衛矛醇的結構示於下面的式(ii)中。二乙醯基二去水衛矛醇的衍生物也在本發明的範圍內，所述二乙醯基二去水衛矛醇的衍生物例如為部分乙醯基團的一個或兩個甲基被c2-c6低級烷基替換的二乙醯基二去水衛矛醇的衍生物、連接到環氧化物環上的一個或兩個氫原子被低級烷基替換的二乙醯基二去水衛矛醇的衍生物、或者連接承載羥基的相同的多個碳原子的多個甲基被低級烷基替換或被例如滷代基團通過用例如滷代基團替換氫原子來取代的二乙醯基二去水衛矛醇的衍生物。二溴衛矛醇的結構示於下面的式(iii)中。二溴衛矛醇可以通過在升高的溫度下半乳糖醇與氫溴酸的反應以及隨後的二溴衛矛醇的結晶而產生。二溴衛矛醇的一些性質描述於n.e.米施勒等人，「二溴衛矛醇」，癌症治療綜述6：191-204(1979)，通過引用併入本文。特別地，作為α，ω-二溴己糖醇的二溴衛矛醇享有許多類似藥物例如二溴甘露醇和甘露醇馬利蘭的生物化學和生物學特性。二溴衛矛醇對二環氧二去水衛矛醇的活化發生在體內，二去水衛矛醇代表所述藥物的主要活性形式；這意味著二溴衛矛醇具有前體藥物的許多性質。通過口服途徑吸收二溴衛矛醇是快速和相當完整的。二溴衛矛醇在黑素瘤，乳腺淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)，結腸直腸癌和急性淋巴細胞性白血病具有已知活性，已被證明二溴衛矛醇可降低中樞神經系統白血病、非小細胞肺癌、宮頸癌、膀胱癌和轉移性血管外皮細胞瘤的發病率。二溴衛矛醇的衍生物也在本發明的範圍內，例如其羥基的一個或多個氫被低級烷基替換的二溴衛矛醇的衍生物，或者其一個或兩個溴基被另一個滷代基團,例如氯代，氟代或碘代替換的二溴衛矛醇的衍生物。通常，對於飽和碳原子上的可選的取代基，其中所述飽和碳原子例如是二去水衛矛醇、二去水衛矛醇的衍生物、二乙醯基二去水衛矛醇、二乙醯基二去水衛矛醇衍生物、二溴衛矛醇和二溴衛矛醇的衍生物的結構的一部分,可以使用以下取代基：c6-c10芳基，含選自n、o和s的1-4個雜原子的雜芳基，c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、環烷基、f、氨基(nr1r2)、硝基，-sr，-s(o2)r，—s(o2)nr1r2和-conr1r2，它們反過來能夠可選地被取代。以下提供潛在的可選的取代基的進一步描述。如上所述的在本發明範圍內的可選的取代基基本上不影響衍生物的活性或衍生物的穩定性，特別是衍生物在水溶液中的穩定性。可用作可選的取代基的許多常見基團的定義如下；然而，不能認為省略來自這些定義的任何基團是指這樣的基團不能用作可選的取代基，這樣的基團只要滿足可選的取代基的化學和藥理學要求即可。如本文所用，術語「烷基」是指具有可選地被取代的1至12個碳原子的無支鏈的、具有支鏈的或環狀飽和烴基殘基或其組合；當未被取代時，烷基殘基僅含有c和h。通常，無支鏈的或具有支鏈的飽和烴基殘基為1至6個碳原子，在本文中稱為「低級烷基」。當烷基是環狀且包括環時，應理解烴基殘基包括至少三個碳原子，三是形成環的最小數目。如本文所用，術語「烯基」是指具有一個或多個碳-碳雙鍵的無支鏈的、具有支鏈的或環狀烴基殘基。如本文所用，術語「炔基」是指具有一個或多個碳-碳三鍵的無支鏈的、具有支鏈的或環狀烴基殘基；所述殘基也能夠包括一個或多個雙鍵。關於「烯基」或「炔基」的使用，多個雙鍵的存在不能產生芳香環。如本文所用，術語「羥烷基」、「羥烯基」和「羥炔基」分別表示包括一個或多個羥基作為取代基的烷基、烯基或炔基；如下所述，可以可選地包括其它取代基。如本文所用，術語「芳基」是指具有公知的芳香性特徵的單環或稠合雙環部分；實例包括能夠被可選地取代的苯基和萘基。如本文所用，術語「羥芳基」是指包括一個或多個羥基作為取代基的芳基；如下面進一步詳述的，可以可選地包括其它取代基。如本文所用，術語「雜芳基」是指具有芳香性特徵的單環或稠合雙環體系，並且包括一個或多個選自o、s和n的雜原子。雜原子的包含允許5元環以及6元環中的芳香性。典型的雜芳香族體系包括單環c5-c6雜芳基，例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基，呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、惡唑基、三唑基、三嗪基，四唑基、四嗪基和咪唑基，以及稠合雙環部分，其中所述稠合雙環部分通過稠合這些單環雜芳基之一與苯環形成，或通過稠合這些單環雜芳基之一與任何單環雜芳基以形成c8-c10雙環基團來形成，所述c8-c10雙環基團包括例如吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並三唑基、異喹啉基、喹啉基、苯並噻唑基、苯並呋喃基、吡唑基吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基和本領域已知的其它環體系。在該定義中包括任何單環或稠合環雙環系統，所述單環或稠合環雙環系統在整個環系中的離域電子分布方面具有芳香性的特徵。該定義還包括雙環基團，其中至少與分子的其餘部分直接連接的環具有芳香性的特徵，所述雙環基團包括具有芳香性特徵的離域電子分布。通常環系包含5至12個環成員原子和至多4個雜原子，其中雜原子選自n、o和s。通常，單環雜芳基含有5至6個環成員和至多3個選自n、o和s的雜原子；通常，雙環雜芳基含有8至10個環成員和至多4個選自n、o和s的雜原子。雜芳基環結構中雜原子的數目和位置與公知的芳香性和穩定性有關，其中穩定性要求雜芳基足夠穩定以暴露於生理溫度的水中而不會快速降解。如本文所用，術語「羥基雜芳基」是指包括一個或多個羥基作為取代基的雜芳基；如下面進一步詳述的，可以可選地包括其它取代基。如本文所用，術語「滷代芳基」和「滷代雜芳基」是指分別被至少一個滷素基團取代的芳基和雜芳基，其中「滷素」是指選自氟、氯、溴和碘的滷素，通常，所述滷素選自氯、溴和碘；如下所述，可以可選地包括其它取代基。如本文所用，術語「滷代烷基」、「滷代烯基」和「滷代炔基」是指分別被至少一個滷素基團取代的烷基、烯基和炔基，其中「滷素」是指選自氟、氯、溴和碘的滷素，通常，所述滷素選自氯、溴和碘；如下詳述，可以可選地包括其它取代基。如本文所用，術語「可選地取代的」表示被稱為可選地取代的特定基團或多個基團可以不具有非氫取代基，或該基團或該多個基團可以具有一個或多個與所得分子的化學和藥理活性一致的非氫取代基。如果沒有另外規定，可以存在的這些取代基的總數等於存在於未取代形式的所述基團上的氫原子總數；可以存在少於取代基的最大數量的取代基。當可選的取代基通過雙鍵連接時，例如羰基氧(c＝o)，該基團在可選的取代基所連接的碳原子上佔據兩個可用的價，因此可以包括的取代基的數目根據可用的價的數量減少。如本文所用，術語「取代的」，無論是用作「可選地取代的」的一部分或其它，當用於修飾特定基團、部分或自由基時，術語「取代的」是指一個或多個氫原子各自彼此獨立地被相同或不同的取代基取代。可用於取代特定基團、部分或自由基中的飽和碳原子的取代基包括但不限於—za,＝o,—ozb,—szb,＝s-,—nzczc,＝nzb,＝n—ozb,三滷甲基，—cf3,—cn,—ocn,—scn,—no,—no2,＝n2,—n3,—s(o)2zb,—s(o)2nzb,—s(o2)o-,—s(o2)ozb,—os(o2)ozb,—os(o2)o-,—os(o2)ozb,—p(o)(o-)2,—p(o)(ozb)(o-),—p(o)(ozb)(ozb),—c(o)zb,—c(s)zb,—c(nzb)zb,—c(o)o-,—c(o)ozb,—c(s)ozb,—c(o)nzczc,—c(nzb)nzczc,—oc(o)zb,—oc(s)zb,—oc(o)o-,—oc(o)ozb,—oc(s)ozb,—nzbc(o)zb,—nzbc(s)zb,—nzbc(o)o-,—nzbc(o)ozb,—nzbc(s)ozb,—nzbc(o)nzczc,—nzbc(nzb)zb和—nzbc(nzb)nzczc,其中za選自烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；每個zb獨立地是氫或za；並且每個zc獨立地為zb，或者，兩個zc可以與它們所鍵合的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元環雜烷基環結構，所述環雜烷基環結構可以可選地包括1至4個選自n、o和s的相同或不同的雜原子。作為具體實例，-nzczc意在包括-nh2、-nh-烷基、-n-吡咯烷基和-n-嗎啉基，但不限於這些具體的替代物並且包括本領域已知的其它替代物。類似地，作為另一個具體實例，取代的烷基意在包括-亞烷基-o-烷基、-亞烷基-雜芳基，-亞烷基-環雜芳基-、-亞烷基-c(o)ozb，-亞烷基-c(o)nzbzb和-ch2-ch2-c(o)-ch3，但不限於這些具體的替代物，並且包括本領域已知的其它替代物。一個或多個取代基與它們鍵合的原子一起可以形成環狀環，包括但不限於環烷基和環雜烷基。類似地，可用於取代特定基團、部分或自由基中的不飽和碳原子的取代基包括但不限於-za，滷素，-o-，-ozb，-szb，-s--，-nzczc，三滷甲基,—cf3,—cn,—ocn,—scn,—no,—no2,—n3,—s(o)2zb,—s(o2)o-,—s(o2)ozb,—os(o2)ozb,—os(o2)o-,—p(o)(o-)2,—p(o)(ozb)(o-),—p(o)(ozb)(ozb),—c(o)zb,—c(s)zb,—c(nzb)zb,—c(o)o-,—c(o)ozb,—c(s)ozb,—c(o)nzczc,—c(nzb)nzczc,—oc(o)zb,—oc(s)zb,—oc(o)o-,—oc(o)ozb,—oc(s)ozb,—nzbc(o)ozb,—nzbc(s)ozb,—nzbc(o)nzczc,—nzbc(nzb)zb和—nzbc(nzb)nzczc，其中za，zb和zc如上所定義。類似地，可用於取代雜烷基和環雜烷基中的氮原子的取代基包括但不限於-za，滷素，-o-，-ozb，-szb，-s-，-nzczc，三滷甲基,—cf3,—cn,—ocn,—scn,—no,—no2,—s(o)2zb,—s(o2)o-,—s(o2)ozb,—os(o2)ozb,—os(o2)o-,—p(o)(o-)2,—p(o)(ozb)(o-),—p(o)(ozb)(ozb),—c(o)zb,—c(s)zb,—c(nzb)zb,—c(o)ozb,—c(s)ozb,—c(o)nzczc,—c(nzb)nzczc,—oc(o)zb,—oc(s)zb,—oc(o)ozb,—oc(s)ozb,—nzbc(o)zb,—nzbc(s)zb,—nzbc(o)ozb,—nzbc(s)ozb,—nzbc(o)nzczc,—nzbc(nzb)zb和—nzbc(nzb)nzczc，其中za，zb和zc如上所定義。本文所述的化合物可以含有一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此可以以立體異構體的形式存在，例如雙鍵異構體(即幾何異構體如e和z)，對映體或非對映體。本發明包括分離的立體異構體形式(例如，對映體純的異構體，e和z異構體以及立體異構體的其它替代物)中的每一個以及不同程度的手性純度或e和z百分比的立體異構體的混合物，所述立體異構體的混合物包括外消旋混合物、非對映體的混合物、以及e和z異構體的混合物。因此，本文描述的化學結構包括所示化合物的所有可能的對映體和立體異構體以及對映體和立體異構體的混合物，所述化合物包括立體異構純的形式(例如，幾何純的、對映體純的或非對映體純的)。使用本領域技術人員熟知的分離技術或手性合成技術，對映體和立體異構體混合物可以分解成它們的組分對映體或立體異構體。本發明包括各種分離的立體異構體形式以及具有不同程度手性純度的立體異構體的混合物，所述混合物包括外消旋混合物。它還包括各種非對映體。其他結構可能描述了特定的異構體，但這僅僅是為了方便起見，並不意圖將本發明限制於所描述的異構體。當化學名稱沒有指定化合物的異構形式時，它表示化合物的任何一種可能的異構形式或這些異構形式的混合物。化合物也可以以幾種互變異構形式存在，並且這裡描述的一種互變異構體僅為方便起見，並且還被理解為包括所示形式的其它互變異構體。因此，本文描述的化學結構包括所示化合物的所有可能的互變異構形式。本文所用的術語「互變異構體」是指非常容易變化為彼此的異構體，從而它們可以一起存在於平衡中；取決於穩定性考慮，所述平衡可能強烈地偏向於互變異構體中的一種。例如，酮和烯醇是一種化合物的兩種互變異構形式。如本文所用，術語「溶劑化物」是指通過溶劑化(溶劑分子與溶質的分子或離子的組合)形成的化合物或由溶質離子或分子構成的聚集體，即具有一種或多種溶劑分子的本發明的化合物。當水是溶劑時，相應的溶劑化物是「水合物」。水合物的實例包括但不限於半水合物，一水合物，二水合物，三水合物，六水合物和其它含水物質。本領域普通技術人員應當理解，本發明化合物的藥學上可接受的鹽和/或前體藥物也可以以溶劑化物形式存在。溶劑化物通常通過水合(hydration)形成，其或者本發明化合物的製備的一部分，或者通過本發明的無水化合物自然吸收水分形成。如本文所用，術語「酯」是指本發明化合物的任何酯，其中分子的任何-cooh官能團被-coor官能團替代，其中該酯的r部分是任何形成穩定酯部分的含碳基團，所述r部分包括但不限於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基及其取代衍生物。本發明化合物的可水解的酯是其羧基以可水解酯基的形式存在的化合物。也就是說，這些酯是藥學上可接受的，並且可以在體內水解成相應的羧酸。除了上述取代基之外，烷基、烯基和炔基可以另選地或另外被c1-c8醯基、c2-c8雜醯基、c6-c10芳基、c3-c8環烷基、c3-c8雜環基或c5-c10雜芳基取代，所述烷基、烯基和炔基的每一個可以可選被取代。並且此外，當能夠形成具有5-8個環成員的環的兩個基團存在於相同或相鄰的原子上時，所述兩個基團能夠可選地與它們所連接的取代基中的原子或多個原子一起來形成這樣一個環。「雜烷基」、「雜烯基」和「雜炔基」以及其類似物與對應的烴基(烷基、烯基和炔基)類似地被定義，但術語「雜」是指在主鏈殘基內含有1-3個o，s或n雜原子或其組合；因此相應的烷基、烯基或炔基的至少一個碳原子被指定的雜原子中的一個替代，分別形成雜烷基、雜烯基或雜炔基。出於化學穩定性的原因，除非另有說明，否則這些基團不包括多於兩個連續的雜原子，除非如果在硝基或磺醯基上，其中氧基團存在於n或s上。儘管本文所用的「烷基」包括環烷基和環烷基烷基，但是術語「環烷基」在本文可用於描述通過環碳原子連接的碳環非芳香族基團，「環烷基烷基」可用於描述通過烷基連接體與所述分子連接的碳環非芳香族基團。類似地，「雜環基」可以用於描述含有至少一個作為環成員的雜原子(通常選自n，o和s)並且經由環原子連接於所述分子的非芳香族環狀基團，所述環原子可以是c(碳連接的)或n(氮連接的)；以及「雜環基烷基」可用於描述通過連接體與另一個分子相連接的這樣的基團。雜環基可以是完全飽和的或部分飽和的，但是是非芳香族的。適用於環烷基，環烷基烷基，雜環基和雜環基烷基的尺寸和取代基與上述烷基基團相同。雜環基通常含有1,2或3個選自n，o和s的雜原子作為環成員；並且n或s可以被通常在雜環體系中的這些原子上發現的基團取代。如本文所用，這些術語還包括含有一個或兩個的雙鍵的環，只要所連接的環不是芳香族的。所述取代的環烷基和雜環基也包括與芳環或雜芳環稠合的環烷基或雜環，條件是該基團的連接點為環烷基環或雜環基環，而不是芳環或雜芳環。如本文所用，「醯基」包括在羰基碳原子的兩個可用價位連接的烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基的自由基，雜醯基是指相應的其中至少一個除羰基碳之外的碳已經被選自n，o和s的雜原子所取代的基團。醯基和雜醯基通過羰基碳原子的開放價健合於它們所連接的任何基團或分子。通常，所述醯基和雜醯基是包括甲醯基、乙醯基、新戊醯基和苯甲醯基的c1-c8醯基以及包括甲氧基乙醯基、乙氧基羰基和4-吡啶基的c2-c8雜醯基。類似地，「芳烷基」和「雜芳烷基」是指通過連接基團鍵合於其連接點的芳環和雜芳環系統，所述連接基團例如包括取代或未取代的、飽和或不飽和的、環狀或非環狀的亞烷基。通常連接體是c1-c8烷基。這些連接體還可以包括羰基，因此使它們能夠提供作為醯基或雜醯基部分的取代基。芳烷基或雜芳基烷基中的芳環或雜芳環可以被與上述芳基相同的取代基取代。優選地，芳烷基包括可選地被上述對芳基定義的基團取代的苯環和未被取代或被一個或兩個c1-c4烷基或雜烷基取代的c1-c4亞烷基，其中所述烷基或雜烷基可以可選地環化形成例如環丙烷、二氧戊環或氧雜環戊烷的環。類似地，雜芳基烷基優選包括可選地被作為芳基上典型的取代基的上述基團取代的c5-c6單環雜芳基和未被取代或被一個或兩個c1-c4烷基或雜烷基取代的c1-c4亞烷基；或所述雜芳基烷基包括可選地取代的苯環或c5-c6單環雜芳基和未被取代或被一個或兩個c1-c4烷基或雜烷基取代的c1-c4雜亞烷基，其中烷基或雜烷基可以可選地地環化以形成例如環丙烷、二氧戊環或氧雜環戊烷的環。當芳烷基或雜芳基烷基被描述為可選地取代時，取代基可以在所述基團的烷基或雜烷基部分上或在芳基或雜芳基部分上。可選地存在於所述烷基或雜烷基部分上的取代基通常與上述烷基的取代基相同；可選地存在於所述芳基或雜芳基部分上的取代基通常與上述芳基的取代基相同。如果本文所使用的「芳基烷基」是未被取代的，則所述「芳基烷基」為烴基，並且通過環和亞烷基或類似連接體中的碳原子總數來描述。因此苄基是c7-芳基烷基，苯基乙基是c8-芳基烷基。如上所述的「雜芳基烷基」是指包括通過連接基團連接的芳基的部分，且所述「雜芳基烷基」與「芳基烷基」的不同在於，芳基部分的至少一個環原子或連接基團中的一個原子是選自n，o和s的雜原子。根據環和結合的連接體中的原子總數來描述雜芳基烷基，且所述雜芳基烷基包括通過雜烷基連接體連接的芳基；通過如亞烷基的烴基連接體連接的雜芳基；和通過雜烷基連接體連接的雜芳基。因此，例如，c7-雜芳基烷基會包括吡啶基甲基、苯氧基和n-吡咯基甲氧基。本文所用的「亞烷基(alkylene)」是指二價烴基；因為它是二價的，它可以將兩個其它基團連接在一起。通常，其指—(ch2)n—，其中n為1-8，優選n為1-4，儘管在規定的情況下，亞烷基也可以被其它基團取代，並且可以是其他長度，並且開放價態需要不在鏈的相對端。通常，取代基中包含的任何烷基、烯基、炔基、醯基或芳基或芳基烷基本身可可選地被另外的取代基取代。如果沒有另外描述取代基，這些取代基的性質類似於關於伯取代基本身所列舉的那些取代基的性質。本文所用的「氨基」是指-nh2，但是當氨基被描述為「取代的」或「可選地取代的」時，該術語包括nr』r」，其中，每個r』和r」獨立地為h，或者為烷基、烯基、炔基、醯基、芳基或芳基烷基，並且所述烷基、烯基、炔基、醯基、芳基或芳基烷基中的每一個可選地被本文所描述的適用於相應基團的取代基取代；r』和r」基團和它們所連接的氮原子能夠可選地形成3至8元環，所述3至8元環可以是飽和的、不飽和的或芳香族的，並且含有1-3個獨立地選自n，o和s的作為環成員的雜原子，並且所述3至8元環可選地被所述適用於烷基的取代基取代，或者如果nr』r」為芳香族基團，則所述3至8元環可選地被所述適用於雜芳基的取代基取代。本文所用的術語「碳環」、「碳環基」或「碳環的」是指在環中僅含有碳原子的環，而術語「雜環」或「雜環的」是指包含雜原子的環。所述碳環基可以是完全飽和的或部分飽和的，但是是非芳香族的。例如，所述碳環基包括環烷基。所述碳環和雜環結構包括具有單環、雙環或多環體系的化合物；並且這樣的體系可以混合芳香族環、雜環和碳環。根據與所描述的化合物的其餘部分連接的環來描述混合環體系。如本文所用，術語「雜原子」是指不是碳或氫的任何原子，例如氮、氧或硫。當所述雜原子是鏈或環的主鏈或骨架的一部分時，雜原子必須至少為二價，並且通常選自n，o，p和s.如本文所用，術語「烷醯基」是指與羰基(c＝o)共價連接的烷基。術語「低級烷醯基」是指其中烷醯基的烷基部分為c1-c6的烷醯基。所述烷醯基的所述烷基部分可以如上所述可選地被取代。也可以使用術語「烷基羰基」。類似地，術語「烯基羰基」和「炔基羰基」分別指與羰基連接的烯基或炔基。本文所用的術語「烷氧基」是指與氧原子共價連接的烷基；所述烷基可以被認為取代羥基的氫原子。術語「低級烷氧基」是指烷氧基的烷基部分為c1-c6的烷氧基。所述烷氧基的所述烷基部分可以如上所述可選地被取代。如本文所用，術語「滷代烷氧基」是指烷基部分被一個或多個滷素基團取代的烷氧基。本文所用的術語「磺基」是指磺酸(-so3h)取代基。如本文所用，術語「氨磺醯基」是指具有-s(o2)nh2結構的取代基，其中該基團的nh2部分的氮可以如上所述任選地被取代。如本文所用，術語「羧基」是指結構-c(o2)h的基團。如本文所用，術語「氨甲醯基」是指結構-c(o2)nh2的基團，其中該基團的nh2部分的氮可以如上所述任選地被取代。本文所用的術語「單烷基氨基烷基」和「二烷基氨基烷基」是指結構式alk1-nh-alk2和-alk1-n(alk2)(alk3)的基團，其中alk1，alk2和alk3是指如上所述的烷基。本文所用的術語「烷基磺醯基」是指結構-s(o)2-alk的基團，其中alk是指如上所述的烷基。術語「烯基磺醯基」和「炔基磺醯基」類似地指分別與烯基和炔基共價健合的磺醯基。術語「芳基磺醯基」是指結構-s(o)2-ar的基團，其中ar表示如上所述的芳基。術語「芳氧基烷基磺醯基」是指結構-s(o)2-alk-o-ar的基團，其中alk是如上所述的烷基，ar是如上所述的芳基。術語「芳基烷基磺醯基」是指結構-s(o)2-alkar的基團，其中alk是如上所述的烷基，ar是如上所述的芳基。如本文所用，術語「烷氧羰基」是指包括烷基的酯取代基，其中羰基碳是分子連接點。一個實例是乙氧基羰基，它是ch3ch2oc(o)—。類似地，術語「烯氧基羰基」，「炔氧基羰基」和「環烷基羰基」表示分別包括烯基、炔基或環烷基的相似酯取代基。類似地，術語「芳氧羰基」是指包括芳基的酯取代基，其中羰基碳是分子連接點的芳基。類似地，術語「芳氧基烷基羰基」是指包括烷基的酯取代基，其中烷基本身被芳氧基取代。取代基的其它組合是本領域已知的，並且描述於例如榮格(jung)等人的美國專利8,344,162中，通過引用併入本文。例如，術語「硫代羰基」和包括「硫代羰基」的取代基的組合包括羰基，其中雙鍵硫取代基團中的普通雙鍵氧。術語「烷叉基(alkylidene)」和類似術語是指特定的烷基、烯基、炔基或環烷基，所述烷基、烯基、炔基或環烷基的兩個氫原子從單個碳原子除去，使得該基團與結構的剩餘部分雙鍵健合。對於以下所描述的涉及取代的己糖醇衍生物的治療應用中的改進的方面，除非另有指定，通常，所述取代的己糖醇衍生物選自由二去水衛矛醇、二去水衛矛醇衍生物、二乙醯基二去水衛矛醇、二乙醯基二去水衛矛醇衍生物、二溴衛矛醇和二溴衛矛醇衍生物構成的組。除非另有指定，優選地，所述取代的己糖醇衍生物是二去水衛矛醇。在一些情況下，如下所述，優選例如化合物類似物或前體藥物的二去水衛矛醇衍生物。如本文所用，除非另有定義或限制，術語「抗體」包括多克隆和單克隆抗體，以及基因工程抗體，例如具有適當結合特異性的嵌合、人源化或完全人抗體。如本文所用，除非另有定義，術語「抗體」還包括抗體片段，例如sfv，fv，fab，fab'和f(ab)'2片段。在許多情況下，優選使用單克隆抗體。在一些情景下，只要抗體呈現所需的生物活性，抗體可以包括具有抗體的抗原結合位點的融合蛋白，以及包含抗原識別位點(即抗原結合位點)的任何其它修飾的免疫球蛋白分子。基於分別稱為α，δ，ε，γ和μ的免疫球蛋白的重鏈恆定域的特性，抗體可以是五大類免疫球蛋白中的任一種：iga，igd，ige，igg和igm或其亞類(同種型)(例如igg1，igg2，igg3，igg4，iga1和iga2)。不同類型的免疫球蛋白具有不同的和公知的亞單位結構和三維構型。抗體可以裸露或與其它分子綴合，包括但不限於毒素，抗腫瘤劑，抗代謝物或放射性同位素；在一些情況下，通過連接體或通過非共價相互作用例如親和素-生物素或鏈黴親和素-生物素連接發生綴合。術語「抗體片段」是指完整抗體的一部分，並且是指完整抗體的抗原決定性可變區。抗體片段的實例包括但不限於由抗體片段形成的fab，fab』，f(ab』)2和fv片段，線性抗體，單鏈抗體和多特異性抗體。本文所用的「抗體片段」具有抗原結合位點或表位結合位點。術語抗體的「可變區」是指單獨或組合的抗體輕鏈或抗體重鏈的可變區。重鏈和輕鏈的可變區各自由四個通過三個互補決定區(cdr)連接的框架區(fr)組成，也稱為「高變區」。每個鏈中的cdr被框架區域緊密地保持在一起，並且通過來自其它鏈的cdr，促進了抗體的抗原結合位點的形成。至少有兩種確定cdr的技術：(1)基於物種間序列變異性的方法(即卡巴特(kabat)等人，1991，,1991,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,5thedition,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md.)和(2)基於抗原-抗體複合物的晶體學研究的方法(艾爾-拉茲卡尼(al-lazikani)等人，1997,j.mol.biol.,273：927-948)。此外，這兩種方法的組合有時在本領域中用於確定cdr。本文所用的術語「單克隆抗體」是指參與單一抗原決定簇或表位的高度特異性識別和結合的均一抗體群體。這與多克隆抗體形成對比，所述多克隆抗體通常包括針對各種不同抗原決定簇的不同抗體的混合物。術語「單克隆抗體」包括完整和全長單克隆抗體以及抗體片段(例如fab，fab』，f(ab』)2，fv)，單鏈(sfv)抗體，具有抗體部分的融合蛋白和具有抗原識別位點(抗原結合位點)的任何其它修飾的免疫球蛋白分子。此外，「單克隆抗體」是指通過任何數量的技術製備的抗體，包括但不限於雜交瘤產生、噬菌體選擇、重組表達和在轉基因動物中的表達。本文所用的術語「人源化抗體」是指包含最少非人序列的非特異性免疫球蛋白鏈、嵌合免疫球蛋白或其片段的非人(例如，鼠)抗體的形式。通常，人源化抗體是人免疫球蛋白，其中cdr的殘基被來自具有所需特異性、親和力和/或結合能力的非人物種(例如，小鼠，大鼠，兔或倉鼠)的cdr的殘基替代(jones等人，1986，nature，321：522-525；riechmann等人，1988，nature，332：323-327；verhoeyen等人，1988，science，239：1534-1536)。在一些情況下，人免疫球蛋白的fv框架區殘基被來自具有所需特異性、親和性和/或結合能力的非人物種的抗體中的相應殘基替代。人源化抗體可以通過在fv框架區和/或在替代的非人殘基中的其它殘基的替代來進一步修飾，以改善和優化抗體特異性、親和力和/或結合能力。通常，人源化抗體將具有基本上全部包含對應於非人免疫球蛋白的全部或基本上全部cdr的至少一個，通常為兩個或三個的可變結構域，而所有或基本上所有的框架區是人免疫球蛋白共有序列的框架區。人源化抗體還可以包含至少一部分免疫球蛋白恆定區或結構域(fc)，通常包含至少一部分人免疫球蛋白恆定區或結構域。用於產生人源化抗體的方法的實例描述於例如美國專利5,225,539。本文所用的術語「人抗體」是指由人產生的抗體或具有與人產生的抗體相對應的胺基酸序列的抗體。可以使用本領域已知的任何技術製備人抗體。人抗體的這種定義特異地排除包含非人cdr的人源化抗體。本文所用的術語「嵌合抗體」是指其中免疫球蛋白分子的胺基酸序列衍生自兩種物種或更多物種的抗體。通常，輕鏈和重鏈的可變區對應於具有期望的特異性、親和力和/或結合能力的源自一種哺乳動物物種(例如，小鼠、大鼠、兔或其他產生抗體的哺乳動物)的抗體可變區，而恆定區對應於源自另一物種(通常為人)的抗體中的序列。術語「表位」和「抗原決定簇」在本文中可互換使用，並是指能夠被特定抗體識別並特異性結合的抗原的一部分。當抗原是多肽時，可以從連續的胺基酸以及通過蛋白質的三級摺疊並置的不連續的胺基酸形成表位。由連續胺基酸形成的表位(也稱為線性表位)通常在蛋白質變性時保留，而通過三級摺疊形成的表位(也稱為構象表位)通常在蛋白質變性時喪失。表位通常包括至少3個，更通常至少5個或8-10個在獨特的空間構象中的胺基酸。本文所用的術語「拮抗劑」和「拮抗性的」是指部分或完全阻斷、抑制、降低或中和靶和/或信號傳導通路的生物活性的任何分子，或部分或完全阻斷、抑制、降低或中和蛋白質的活性的任何分子。合適的拮抗劑分子具體包括但不限於拮抗性抗體或抗體片段。類似地，本文所用的術語「激動劑」是指部分或完全促進、激活或加速靶和/或信號傳導通路的生物活性或蛋白質活性或克服拮抗作用的任何分子。本文所用的術語「調節」是指生物活性的變化或改變。調節包括但不限於刺激或抑制活性。調節可以是活性的增加或減少，結合特徵的變化，或與蛋白質、通路或其他生物學興趣點的活性相關的生物、功能或免疫學性質的任何其它變化。術語「選擇性結合」或「特異性結合」意味著，相比對於包括不相關的蛋白質的替代物質，結合劑或抗體更頻繁地，更快速地，以更長的持續時間、更大的親和力或上述的一些組合，與表位、蛋白質或或相關聯靶分子反應或關聯。在某些實施方案中「特異性結合」是指例如抗體以約0.1mm或更低，但更通常小於約1μm的kd(平衡解離常數)結合蛋白質。在某些實施方案中，「特異性結合」是指抗體在至少約0.1μm或更低的kd時，在至少約0.01μm或更少的kd的其它時候，在至少約1nm或更低的kd的其它時候，結合靶標。由於不同物種中同源蛋白質之間的序列同一性，特異性結合可包括識別多於一種物種中的蛋白質的抗體。同樣，由於不同蛋白質的多肽序列的某些區域內的同源性，特異性結合可以包括識別多於一種蛋白質的抗體(或其他多肽或結合劑)。應當理解，在某些實施方案中，特異性結合第一靶標的抗體或結合部分可以或可以不特異性結合第二靶標。因此，「特異性結合」不一定必然需要(儘管它可以包括)排他性結合，即結合單個靶標。因此，在某些實施方案中，抗體可特異性結合多於一種的靶標。在某些實施方案中，多個靶標可以與抗體上相同的抗原結合位點結合。例如，在某些情況下，抗體可以具有兩個相同的抗原結合位點，其中每一個特異性結合兩個或多個蛋白質上的相同表位。在某些替代實施方案中，抗體可以是多特異性的並且具有至少兩個帶有不同特異性的抗原結合位點。作為非限制性實例，雙特異性抗體可以具有識別一個蛋白上的表位的一個抗原結合位點，並且還進一步具有識別第二個蛋白上的不同表位的第二個不同的抗原結合位點。一般而言，但不一定的是，所指的結合是指特異性結合。如本文所用，「類似物」是指在結構上類似於母體化合物但在組成上略有不同(例如，一個原子或官能團不同、被添加或被除去)的化合物。類似物可以具有或不具有與原始化合物不同的化學或物理性質，並且可以具有或不具有改善的生物和/或化學活性。例如，類似物可以更親水或疏水，或者與母體化合物相比可以具有改變的反應性。類似物可以模擬母體化合物的化學和/或生物活性(即它可以具有相似或相同的活性)，或者在一些情況下可以具有增加或減少的活性。類似物可以是原始化合物的天然或非天然存在的變體。其他類型的類似物包括異構體(對映體，非對映體等)和化合物的其它類型的手性變體，以及結構異構體。如本文所用，「衍生物」是指化學或生物修飾版本的化學化合物，所述化學化合物在結構上類似於母體化合物，並且(實際上或理論上)可衍生自該母體化合物。「衍生物」與「類似物」的不同在於，母體化合物可以是產生「衍生物」的起始原料，而母體化合物可能不一定用作產生「類似物」的起始原料。衍生物可以具有或不具有母體化合物的不同化學或物理性質。例如，所述衍生物可以更親水或疏水，或者與母體化合物相比可能具有改變的反應性。衍生(即修飾)可以涉及分子內一個或多個部分的取代(例如官能團的變化)。術語「衍生物」還包括母體化合物的綴合物和前體藥物(即，在生理條件下能夠轉化為原始化合物的化學修飾的衍生物)。通常，除非特別排除，化合物的描述包括化合物的鹽和溶劑化物，包括化合物的水合物。本發明的一個方面是用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過改變施用化合物的時間、使用控制化合物的代謝速率的劑量調節劑、正常組織保護劑以及其它替代方案來獲得。一般實例包括：輸注時間表的變化(例如，單次大劑量靜脈推注(bolusi.v.)與連續輸注)，使用淋巴因子(例如，g-csf，gm-csf，epo)增加白細胞計數以改善免疫應答或以預防由骨髓抑制劑引起的貧血，或使用救援劑，如氟尿嘧啶(5-fu)的救援劑甲醯四氫葉酸或用於順鉑治療的救援劑硫代硫酸鹽。例如用於治療nsclc或gbm的二去水衛矛醇取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：連續靜脈輸注數小時至數天；每兩周一次施藥；劑量大於5mg/m2/天；基於患者耐受性，給藥劑量從1mg/m2/天逐漸升高；大於14天劑量小於1mg/m2；使用咖啡因調節新陳代謝；使用異煙肼調節新陳代謝；通過大劑量推注單次和多次劑量,所述劑量從5mg/m2/天升高；口服劑量低於30或在130mg/m2以上；口服劑量3天高達40mg/m2，然後最低點/恢復期為18-21天；以較低水平給藥較長時間(例如21天)；以較高水平給藥；以長於21天的最低點/恢復期給藥；使用例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物作為單一細胞毒性劑，通常為30mg/m2/天×5天，每月重複一次；給藥劑量為3mg/kg；在聯合治療中使用例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物，通常為30mg/m2/天×5天；或在成人患者中以40mg/天×5天給藥，每兩周重複一次。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過改變施用化合物的途徑獲得。一般實例包括：改變從口服到靜脈內給藥的途徑，反之亦然；或使用特定的途徑，如皮下、肌內、動脈內、腹膜內、病灶內、淋巴內、腫瘤內、鞘內、膀胱內(intravesicular)、顱內。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：局部給藥；口服；緩釋口服；鞘內給藥；動脈內給藥；連續輸液；間歇輸液；靜脈給藥；或通過更長時間的輸注給藥；或通過靜脈推注給藥。本發明的另一方面還在於通過給藥時間表的變化獲得的例如二去水衛矛醇取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進。一般實例包括：每日給藥，每兩周給藥或每周給藥。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：每日給藥，每周給藥或連續三周每周給藥；每兩周給藥；連續三周每兩周給藥，休息1-2周；間歇加強劑量給藥；或多個周一周每日給藥。本發明的另一方面還在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過在給予化合物的疾病診斷/進展階段的改變而獲得。一般實例包括：用於不可切除的局部疾病的化學療法的應用，預防性應用以預防轉移性擴散或抑制疾病進展或轉化為更惡性的階段。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：應用於在nsclc的適當疾病階段；例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物與例如一種vegf抑制劑阿瓦斯汀(avastin)的血管生成抑制劑的聯用，以預防或限制轉移擴散；用於新診斷疾病的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的應用；用於復發性疾病的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的應用；或用於抗性或難治性疾病的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的應用。本發明的另一方面還在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過改變最可耐受或受益於化合物的使用的患者類型獲得。一般實例包括：對老年患者使用兒童劑量，肥胖患者使用改變的劑量；利用共病病症，如糖尿病，肝硬化或其他可能獨特地利用化合物特徵的病症。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：具有特徵為高水平的選自由組蛋白去乙醯化酶和鳥氨酸脫羧酶構成的組的代謝酶的疾病病症的患者；對選自由血小板減少症和嗜中性白細胞減少症的病症敏感性低或高的患者；對胃腸道毒性(gitoxicities)不耐受的患者；特徵為選自c-jun，gpcr(g蛋白偶聯受體)，信號轉導蛋白，vegf(血管內皮生長因子)，前列腺特異性基因和蛋白激酶的基因的過表達或低表達的患者；前列腺特異性基因和蛋白激酶；特徵為包括但不限於egfr變體iii的egfr突變的患者；正在接受鉑類藥物給藥作為聯合治療的患者；不具有egfr突變並因此不太可能對酪氨酸激酶抑制劑(tki)作出反應的患者；已經對tki治療有抗藥性的患者；具有bim共缺失突變並因此不太可能對tki治療作出反應的患者；已經對鉑類藥物治療有抗藥性的患者；或腦轉移患者。本發明的另一方面還在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過更準確地鑑定與患者的特定表型相關聯的患者耐受、代謝和利用化合物的使用的能力而獲得。一般實例包括：應用診斷工具和試劑盒來更好地表徵患者處理或代謝化學治療劑的能力或潛在的特異性細胞、代謝或器官系統表型引起的患者對毒性的敏感性。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：使用診斷工具、診斷技術、診斷試劑盒或診斷測定法來確認患者的特定表型；使用選自由組蛋白去乙醯酶、鳥氨酸脫羧酶、vegf、作為jun的基因產物的蛋白質和蛋白激酶構成的組的標記物的測定方法；替代化合物檢測；或酶狀態的低劑量預測。本發明的另一方面還在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過更精確地鑑定與患者的特殊基因型相關聯的患者耐受、代謝和利用化合物的使用的能力而獲得。一般實例包括：也可以採取和分析腫瘤或正常組織(例如神經膠質細胞或中樞神經系統的其它細胞)的活檢標本以特異性地調整或監測針對基因靶標的特定藥物的使用；研究獨特的腫瘤基因表達模式；或分析snp(單核苷酸多態性)，以提高功效或避免特定的藥物敏感的正常組織毒性。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：用以確認患者的特定基因型的診斷工具、技術、試劑盒和測定法；基因或蛋白表達晶片和分析；單核苷酸多態性(snp’s)評估；snp的組蛋白去乙醯酶、鳥氨酸脫羧酶、gpcr、蛋白激酶、端粒酶或jun；代謝酶和代謝物的鑑定和測量；pdgfra基因突變的確定；idh1基因突變的確定；nf1基因突變的確定；egfr基因的拷貝數的確定；mgmt基因啟動子甲基化狀態的確定；用於以mgmt基因的未甲基化啟動子區為特徵的疾病；用於以mgmt基因的甲基化啟動子區為特徵的疾病；用於以mgmt高表達為特徵的疾病；用於以mgmt低表達為特徵的疾病；或用於以eml4-alk易位為特徵的疾病。本發明的另一方面還在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過在使用化學治療劑之前或之後對患者的專門準備獲得。一般實例包括：誘導或抑制代謝酶，對敏感的正常組織或器官系統的特異性保護。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：使用秋水仙鹼或類似物；使用利尿劑如丙磺舒；使用促尿酸排洩藥物；使用尿酸酶；非口服使用煙醯胺；煙醯胺的持續釋放形式；使用聚(adp核糖)聚合酶抑制劑；使用咖啡因；甲醯四氫葉酸救援；感染控制；抗高血壓藥物。本發明的另一方面還在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過使用另外的藥物或程序來預防或減少潛在的副作用或毒性獲得。一般實例包括：使用止吐劑、抗噁心劑、血液學支持劑來限制或預防中性粒細胞減少症、貧血、血小板減少症，使用維生素、抗抑鬱藥、性功能障礙治療和其它支持性技術。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：使用秋水仙鹼或類似物；使用利尿劑如丙磺舒；使用促尿酸排洩藥物；使用尿酸酶；非口服使用煙醯胺；使用持續釋放形式的煙醯胺；使用聚adp-核糖聚合酶抑制劑；使用咖啡因；甲醯四氫葉酸救援；使用緩釋別嘌呤醇；非口服使用別嘌呤醇；使用骨髓移植；使用血細胞興奮劑；使用血液或血小板輸注；使用非格司亭，粒細胞集落刺激因子(g-csf)或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(gm-csf)；使用疼痛管理技術；使用抗炎藥；使用流體；使用皮質類固醇；使用胰島素控制藥物；使用退燒藥；使用抗噁心治療；使用抗腹瀉治療；使用n-乙醯半胱氨酸；或使用抗組胺藥。本發明的另一方面還在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過以下獲得：在給藥後監測藥物水平以努力最大化患者的藥物血漿水平，監測有毒代謝物的產生，監測在藥物-藥物相互作用方面可能有益或有害的輔助藥物。一般實例包括：監測藥物血漿蛋白結合，以及監測其他藥代動力學或藥效動力學變量。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：藥物血漿水平的多重測定；或血液或尿液中的代謝物的多重測定。本發明的另一方面還在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過以下獲得：利用獨特的藥物組合，其可以提供功效或副作用管理方面的遠超增加或協同的改進。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：與拓撲異構酶抑制劑一起使用；使用欺詐性核苷；使用欺詐性核苷酸；與胸苷酸合成酶抑制劑一起使用；與信號轉導抑制劑一起使用；與順鉑或鉑類似物一起使用；與烷基化劑如亞硝基脲類(bcnu(卡氮芥)、格立得晶片(gliadelwafer)、ccnu(環己亞硝脲)、尼莫司汀(acnu)、苯達莫司汀(treanda))一起使用；與破壞dna的烷基化劑一起使用，其中所述烷基化劑相比於dag在不同位置破壞dna(tmz，bcnu，ccnu和其他烷基化劑都在鳥嘌呤的o6處破壞dna，而dag在n7處交聯)；與單官能烷基化劑一起使用；與雙官能烷基化劑一起使用；與抗微管蛋白劑一起使用；與抗代謝藥物一起使用；與小檗鹼一起使用；與芹黃素一起使用；與氨萘非特一起使用；與秋水仙鹼或類似物一起使用；與染料木素一起使用；與依託泊苷一起使用；與阿糖胞苷一起使用；與喜樹鹼一起使用；與長春花生物鹼一起使用；與拓撲異構酶抑制劑一起使用；與5-氟尿嘧啶一起使用；與薑黃素一起使用；與nf-kb抑制劑一起使用；與迷迭香酸一起使用；與米託胍腙一起使用；與漢防己甲素(tetrandrine)一起使用；與替莫唑胺(tmz)；與諸如阿瓦斯汀(vegf抑制劑)，美羅華(rituxan)，赫塞汀(herceptin)，愛必妥(erbitux)等抗體的生物療法一起使用；與表皮生長因子受體(egfr)抑制劑一起使用；與酪氨酸激酶抑制劑一起使用；與聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制劑一起使用；或與癌症疫苗治療一起使用。對於例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物與順鉑或其他含鉑化學治療劑的組合，其遠超添加或協同的能力是特別顯著的。本發明的另一方面還在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過以下獲得：利用作為化學增敏劑的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物，其在單獨使用時不能觀察到可測量的活性，但是與其他治療劑組合使用時，能夠觀察到功效上的遠超增加或協同的改進。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：作為與拓撲異構酶抑制劑組合的化學增敏劑；作為與欺詐性核苷組合的化學增敏劑；作為與欺詐性核苷酸組合的化學增敏劑；作為與胸苷酸合成酶抑制劑組合的化學增敏劑；作為與信號轉導抑制劑組合的化學增敏劑；作為與順鉑或鉑類似物組合的化學增敏劑；作為烷基化劑如bcnu，bcnu晶片，格立得gliadel，ccnu，苯達莫司汀(treanda)或替莫唑胺(temodar)組合的化學增敏劑；作為與抗微管蛋白劑組合的化學增敏劑；作為與抗代謝藥物組合的化學增敏劑；作為與小檗鹼組合的化學增敏劑；作為與芹黃素組合的化學增敏劑；作為與氨萘非特組合的化學增敏劑；作為與秋水仙鹼或類似物組合的化學增敏劑；作為與染料木素組合的化學增敏劑；作為與依託泊苷組合的化學增敏劑；作為與阿糖胞苷組合的化學增敏劑；作為與喜樹鹼組合的化學增敏劑；作為與長春花生物鹼的組合；作為與拓撲異構酶抑制劑組合的化學增敏劑；作為與5-氟尿嘧啶組合的化學增敏劑；作為與薑黃素組合的化學化療增敏劑；作為與nf-kb抑制劑組合的化學化療增敏劑；作為與迷迭香酸組合的化學增敏劑；作為與米託胍腙組合的化學增敏劑；作為漢防己甲素組合的化學增敏劑；作為與酪氨酸激酶抑制劑組合的化學化療增敏劑；作為與egfr抑制劑組合的化學增敏劑；或作為與聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的抑制劑組合的化學增敏劑。本發明的另一方面還在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過以下獲得：利用作為化學增強劑的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物，其在單獨使用時幾乎不能觀察到治療活性，但是與其他治療劑組合使用時，能夠觀察到功效上的遠超增加或協同的改進。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：作為與拓撲異構酶抑制劑組合的化學增強劑；作為與欺詐性核苷組合的化學增強劑；作為與胸苷酸合成酶抑制劑組合的化學增強劑；作為與信號轉導抑制劑組合的化學增強劑；作為與順鉑或鉑類似物組合的化學增強劑；作為烷基化劑如bcnu，bcnu晶片，格立得(gliadel)，或苯達莫司汀(treanda)組合的化學增強劑；作為與抗微管蛋白劑組合的化學增強劑；作為與抗代謝藥物組合的化學增強劑；作為與小檗鹼組合的化學增強劑；作為與芹黃素組合的化學增強劑；作為與氨萘非特組合的化學增強劑；作為與秋水仙鹼或類似物組合的化學增強劑；作為與染料木素組合的化學增強劑；作為與依託泊苷組合的化學增強劑；作為與阿糖胞苷組合的化學增強劑；作為與喜樹鹼組合的化學增強劑；作為與長春花生物鹼的組合；作為與拓撲異構酶抑制劑組合的化學增強劑；作為與5-氟尿嘧啶組合的化學增強劑；作為與薑黃素組合的化學化療增強劑；作為與nf-kb抑制劑組合的化學化療增強劑；作為與迷迭香酸組合的化學增強劑；作為與米託胍腙組合的化學增強劑；作為漢防己甲素組合的化學增強劑；作為與酪氨酸激酶抑制劑組合的化學化療增強劑；作為與egfr抑制劑組合的化學增強劑；或作為與聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的抑制劑組合的化學增強劑。本發明的另一方面還在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過以允許對化合物治療的患者具有最大的益處的藥物，治療和診斷來獲得。一般實例包括：疼痛管理、營養支持、止吐劑、抗噁心治療、抗貧血治療、抗炎藥。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：與疼痛管理相關的治療一起使用；營養支持；止吐劑；抗噁心治療；抗貧血治療；抗炎藥；退燒藥；免疫興奮劑。本發明的另一方面還在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過使用互補治療劑或方法來提高有效性或減少副作用而獲得。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：催眠；針灸；冥想；包括nf-kb抑制劑(如小白菊內酯、薑黃素、迷迭香酸)的通過合成或通過提取產生的草本藥物；天然抗炎藥(包括大黃酸、小白菊內酯)；免疫刺激劑(如松果菊中發現的那些免疫刺激劑)；抗菌藥(如小檗鹼)；類黃酮，異黃酮和黃酮(如芹黃素，染料木素、染料木苷、6」-o-丙二醯基染料木苷，6」-o-乙醯染料木苷，黃豆黃素，黃豆黃苷，6」-o-丙二醯基黃豆黃苷和6-o-乙醯黃豆黃苷)；應用運動學。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過醫藥散裝原料藥的改變獲得。一般實例包括：鹽的形成，均勻晶體結構，純異構體。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：鹽的形成；均勻晶體結構；純異構體；增加的純度；較少的殘留溶劑；或較少的重金屬。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過用於溶解和傳送或呈現用於給藥的化合物的稀釋劑的改變而獲得。一般實例包括：聚氧乙烯蓖麻油(cremophor-el)，用於水溶性差的化合物的環糊精。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：乳劑的使用；二甲基亞碸(dmso)；n-甲基甲醯胺(nmf)；二甲基甲醯胺(dmf)；二甲基乙醯胺(dma)；乙醇；苯甲醇；含有葡萄糖的注射用水；聚氧乙烯蓖麻油；環糊精；聚乙二醇(peg)。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過用以溶解用於給藥的化合物或用以進一步稀釋所需或所要求的溶劑的改變而獲得。一般的實例包括︰乙醇、二甲基乙醯胺(dma)。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：使用乳劑；二甲基亞碸(dmso)；n-甲基甲醯胺(nmf)；二甲基甲醯胺(dmf)；二甲基乙醯胺(dma)；乙醇；苯甲醇；含有葡萄糖的注射用水；聚氧乙烯蓖麻油；環糊精；peg。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過用於穩定和呈現化合物以進行適當的給藥所需的材料或賦形劑、緩衝劑或防腐劑的改變而獲得。一般實例包括：甘露醇，白蛋白，乙二胺四乙酸(edta)，亞硫酸氫鈉，苯甲醇。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：使用甘露醇；白蛋白；乙二胺四乙酸(edta)；亞硫酸氫鈉；苯甲醇；碳酸鹽緩衝液；磷酸鹽緩衝液。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過以下獲得：根據施用途徑、維持時間、所需血漿水平、暴露於正常組織的副作用和代謝酶的化合物的潛在劑型的改變。一般實例包括：片劑，膠囊，外用凝膠，霜劑，貼劑，栓劑。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：使用片劑；膠囊；外用凝膠；外用霜劑；貼劑；栓劑；凍幹劑量填充。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過劑型、容器或封閉系統、混合和劑量製備和呈現的準確度的改變而獲得。一般實例包括：保護免受光的琥珀色瓶子、具有專門塗層的塞子。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：使用保護免受光的琥珀色瓶子；具有專門塗層以改善保質期的穩定性的塞子。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過使用傳輸系統來改進藥物產品的例如方便、效果持續時間、毒性減少的潛在屬性來獲得。一般實例包括：納米晶體、可生物消化的聚合物、脂質體、緩釋注射凝膠、微球。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：使用納米晶體；可生物消化的聚合物；脂質體；緩釋注射凝膠；微球。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過改變帶有共價鍵、離子鍵或氫鍵結合部分的母體分子以改變功效、毒性、藥代動力學、代謝或給藥途徑而獲得。一般實例包括：如聚乙二醇、聚乳酸(polylactides)、聚乙交酯、胺基酸、多肽或多價連接體的聚合物體系。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：使用例如聚乙二醇；聚乳酸；聚乙交酯；胺基酸；多肽或多價連接體的聚合物體系。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過以下獲得：改變分子從而使得通過活性分子的變體獲得改善的藥物性能，其中在引入體內後，分子的一部分被切割以顯示優選的活性分子。一般實例包括：酶敏感酯，二聚體，席夫鹼。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：使用酶敏感酯；二聚體；席夫鹼；吡哆醛複合物；咖啡因複合物。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過以下獲得：使用另外的化合物和生物藥劑，當以適當方式給藥時，能夠實現獨特有益的效果。一般實例包括：多藥耐藥抑制劑，特異性耐藥抑制劑，選擇性酶的特異性抑制劑，信號轉導抑制劑，修復抑制。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：使用多藥耐藥性抑制劑；特異性耐藥性抑制劑；選擇性酶的特異性抑制劑；信號轉導抑制劑；修復抑制；具有非重疊副作用的拓撲異構酶抑制劑。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過使用與生物應答調節劑組合作為增敏劑或增強劑的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物而獲得。一般實例包括：與生物應答調節劑、細胞因子、淋巴因子、治療性抗體、反義治療藥物、基因治療藥物組合作為增敏劑或增強劑使用。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：與生物應答調節劑；細胞因子；淋巴因子；諸如阿瓦斯汀，美羅華，赫塞汀，愛必妥治療性抗體；反義治療藥物；基因治療藥物；核糖酶；rna幹擾或疫苗組合作為增敏劑或增強劑使用。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過以下獲得：利用例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的選擇性使用來克服對生物治療藥物的有效利用的發展中的或完全的抗藥性。一般實例包括：抗生物應答調節劑作用的腫瘤、細胞因子、淋巴因子、治療性抗體、反義治療藥物、基因治療藥物。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：使用針對抗生物應答調節劑作用的腫瘤；細胞因子；淋巴因子；治療性抗體；反義治療藥物；諸如阿瓦斯汀，美羅華，赫塞汀，愛必妥治療藥物；基因治療藥物；核酶；rna幹擾；以及疫苗。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過以下獲得：利用它們與電離放射、光療法、熱療法或射頻產生療法組合使用。一般實例包括：缺氧細胞增敏劑，放射增敏劑或保護劑，光敏劑，放射修復抑制劑。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：與電離放射組合使用；與缺氧細胞增敏劑聯用；與放射增敏劑或保護劑組合使用；與光敏劑組合使用；與放射修復抑制劑組合使用；與巰基耗竭劑組合使用；與血管靶向藥物組合使用；與放射性種子組合使用；與放射性核素組合使用；與放射性標記抗體組合使用；與近距離放射療法組合使用。這是有用的，因為放射治療經常用於治療nsclc或gbm，特別是用於治療晚期疾病，並且通過將放射治療與例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物給藥相結合來改善這种放射治療的功效或發揮協同作用的能力對於治療這些惡性腫瘤是重要的。放射治療可單獨使用或與化學療法一起使用，以用於治療非小細胞肺癌(nsclc)。用於治療非小細胞肺癌的放射治療的使用已經記載於m.provencio等人的「inoperablestageiiinon-smallcelllungcancer：currenttreatmentandroleofvinorelbine」，j.toracicdis.3：197-204(2011)中，通過引用併入本文。可以使用各種劑量方案，並且當使用放射和化學兩種療法時，可以將放射治療和化學治療同時或分開給予。放射可以以單次劑量或分次劑量給予。典型的單次劑量為60gy，但是當以分次劑量給予放射時，可以在總量中給予稍高的劑量。總劑量可以從約40gy到約79.2gy。放射可以作為來自線性加速器單元的高能x射線或高能電子來給予；在一些情況下，可以從基於鈷-60的裝置給予γ射線。其他放射治療方法是本領域已知的。對於gbm，也經常使用放射治療；使用放射治療gbm的方法描述於t.n.showalter等人，「multifocalglioblastomamultiforme:prognosticfactorsandpatternsofprogression「，int.j.radiationoncol.biol.phys.69:820-824(2007)，通過引用併入本文。通常認為約60gy的劑量是最佳的，並且經常使用三維適形放射治療。由於gbm腫瘤經常包括抗放射治療的低氧的區域，在一種替代方案中，可以使用放射增敏劑，例如反式藏紅花酸鈉。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過以下獲得：確定化合物的各種作用機制或生物靶標來優化其效用從而更加理解和精確地更好地利用分子的效用。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：分別與以下一起使用：聚-adp核糖聚合酶抑制劑用；影響脈管系統或血管舒張的藥劑；致癌靶向劑；信號轉導抑制劑；egfr抑制；蛋白激酶c抑制；磷脂酶c下調；jun下調；組蛋白基因；vegf；鳥氨酸脫羧酶；泛素c；jund；v-jun；gpcrs；蛋白激酶a；端粒酶，前列腺特異性基因；蛋白激酶a以外的蛋白激酶；組蛋白去乙醯酶；和酪氨酸激酶抑制劑。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過以下獲得：更精確地識別化合物和將化合物暴露於選擇細胞群，其中化合物的作用可以最大限度地利用，特別是nsclc腫瘤細胞或gbm腫瘤細胞。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：針對放射敏感細胞的使用；針對放射耐受細胞的使用；或針對能量耗竭細胞的使用。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過使用抵抗骨髓抑制的藥劑而獲得。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：使用二硫代氨基甲酸鹽來抵抗骨髓抑制。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過以下獲得：使用增加取代的己糖醇通過血腦屏障的能力的藥劑。這也可用於中樞神經系統惡性腫瘤的gbm。用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：嵌合肽；包含與生物素化的取代的己糖醇衍生物健合的親和素或親和素融合蛋白的組合物；中性脂質體，其被聚乙二醇化並且摻入取代的己糖醇衍生物，並且其中所述聚乙二醇鏈與至少一種可運輸肽或靶向劑綴合；結合到通過親和素-生物素的連接與取代的己糖醇衍生物連接的人胰島素受體的人源化鼠抗體；和通過親和素-生物素連接鍵鍵連接到己糖醇的融合蛋白。本發明的另一方面在於用於治療nsclc或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療應用上的改進，其中所述改進通過使用抑制癌症幹細胞(cscs)生長的藥劑而獲得。用於治療nsclc或gbm的腦轉移的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的具體發明實例包括：(1)萘醌；(2)vegf-dll4雙特異性抗體；(3)法尼基轉移酶抑制劑；(4)γ-分泌酶抑制劑；(5)抗tim3抗體；(6)端錨聚合酶抑制劑；(7)除端錨聚合酶抑制劑外的wnt通路抑制劑；(8)喜樹鹼結合部分綴合物；(9)包括抗體的notch1結合劑；(10)氧雜雙環庚烷和氧雜雙環庚烯；(11)線粒體電子傳遞鏈或線粒體三羧酸循環的抑制劑；(12)axl抑制劑；(13)多巴胺受體拮抗劑；(14)抗rspo1抗體；(15)hedgehog通路的抑制劑或調節劑；(16)咖啡酸類似物及其衍生物；(17)stat3抑制劑；(18)grp-94結合抗體；(19)frizzled受體多肽；(20)具有可切割連接鍵的免疫綴合物；(21)人催乳素、生長激素或胎盤催乳激素；(22)造血幹細胞抗原cd133抗體(anti-prominin-1antibody)；(23)特異性結合n-鈣粘蛋白的抗體；(24)dr5激動劑；(25)抗dll4抗體或其結合片段；(26)特異性結合gpr49的抗體；(27)ddr1結合劑；(28)lgr5結合劑；(29)端粒酶活化化合物；(30)芬戈莫德(fingolimod)加抗cd74抗體或其片段；(31)防止cd47與siprα或cd47模擬物結合的抗體；(32)用於抑制pi-3激酶的噻吩吡喃酮(thienopyranone)激酶抑制劑；(33)癌幹細胞結合肽；(34)白喉毒素-白介素3綴合物；(35)組蛋白去乙醯酶抑制劑；(36)黃體酮或其類似物；(37)結合notch2的負調節區(nrr)的抗體；(38)hgfin抑制劑；(39)免疫治療肽；(40)cscpk或相關激酶抑制劑；(41)作為α-螺旋模擬物的咪唑並[1,2-a]吡嗪衍生物；(42)針對變體不均一性核糖核蛋白g(hnrnpg)的表位的抗體；(43)結合tes7抗原的抗體；(44)結合ilr3α亞基的抗體；(45)酒石酸艾芬地爾和其他具有相似活性的化合物；(46)結合sall4的抗體；(47)結合notch4的抗體；(48)結合nbr1和cep55的雙特異性抗體；(49)smo抑制劑；(50)阻斷或抑制白細胞介素-1受體1的肽；(51)對cd47或cd19特異的抗體；(52)組蛋白甲基轉移酶抑制劑；(53)特異性結合lg5的抗體；(54)特異性結合efna1的抗體；(55)吩噻嗪衍生物；(56)hdac抑制劑加akt抑制劑；(57)結合癌幹線特異性細胞表面抗原幹細胞標記物的配體；(58)notch受體激動劑；(59)結合人met的結合劑；(60)pdgfr-β抑制劑；(61)具有組蛋白去甲基酶活性的吡唑類化合物；(62)雜環取代的3-亞雜芳基-2-吲哚滿酮衍生物；(63)白蛋白結合精氨酸脫亞氨酶融合蛋白；(64)氫鍵替代肽和重新激活p53的肽模擬物；(65)與抗體綴合的2-比咯啉多柔比星的前體藥物；(66)靶向貨物蛋白(cargoprotein)；(67)比沙可啶(bisacodyl)及其類似物；(68)n1-環胺-n5取代苯基雙胍衍生物；(69)纖維蛋白-3(fibulin-3)蛋白；(70)scfskp2的調節劑；(71)slingshot-2抑制劑；(72)特異性結合dclk1蛋白的單克隆抗體；(73)調節河馬通路(hippopathway)的抗體或可溶性受體；(74)cdk8和cdk19的選擇性抑制劑；(75)特異性結合il-17的抗體和抗體片段；(76)特異性結合frmd4a的抗體；(77)特異性結合erbb-3受體的單克隆抗體；(78)特異性結合人rspo3並調節β-連環蛋白活性的抗體；(79)4,9-二羥基-萘並[2,3-b]呋喃的酯；(80)ccr5拮抗劑；(81)特異性結合人c型凝集素樣分子(cll-1)的細胞外結構域的抗體；(82)抗高血壓化合物；(83)蒽醌放射增敏劑加電離放射；(84)抑制cdk的吡咯並嘧啶酮衍生物；(85)cc-1065和其綴合物；(86)特異性結合蛋白notum的抗體；(87)cdk8拮抗劑；(88)bhlh蛋白和編碼它們的核酸；(89)組蛋白甲基轉移酶ezh2的抑制劑；(90)抑制碳酸酐酶亞型的磺醯胺；(91)特異性結合despr的抗體；(92)特異性結合人白血病抑制因子(lif)的抗體；(93)多維(doxovir)；(94)mtor抑制劑；(95)特異性結合fzd10的抗體；(96)萘並呋喃(napthofurans)；(97)死亡受體激動劑；(98)替加環素；(99)獨腳金內酯和獨腳金內酯類似物；和(100)誘導巨泡式死亡(methuosis)的化合物。因此，本發明的一個方面是改善用於治療nsclc或gbm的取代的己糖醇衍生物例如二去水衛矛醇的施用功效和/或減少其副作用的方法，包括以下步驟：(1)識別與用於治療nsclc或gbm的取代的己糖醇衍生物例如二去水衛矛醇的施用的功效和/或副作用的發生有關的至少一個因素或參數；以及(2)調節所述因素或參數以改善用於治療nsclc或gbm的取代的己糖醇衍生物例如二去水衛矛醇的施用的功效和/或減少其副作用；以及通常，所述因子或參數選自由以下構成的組：(1)劑量調節；(2)用藥途徑；(3)用藥時間表；(4)使用適應症；(5)疾病階段的選擇；(6)其他適應症；(7)病人選擇；(8)患者或疾病表型；(9)患者或疾病基因型；(10)治療前或後準備；(11)毒性管理；(12)藥代動力學或藥效動力學監測；(13)藥物組合；(14)化學增敏(chemosensitization)；(15)化學增強(chemopotentiation)；(16)治療後患者管理；(17)替代醫藥或治療支持；(18)散裝原料藥產品改良；(19)稀釋劑系統；(20)溶劑系統；(21)賦形劑；(22)劑型；(23)劑量試劑盒和包裝；(24)藥物傳輸系統；(25)藥物綴合形式；(26)化合物類似物；(27)前體藥物；(28)多重藥物系統；(29)生物治療強化(enhancement)；(30)生物治療抗性調製；(31)放射治療強化；(32)新作用機制；(33)選擇性靶細胞群療法；(34)與電離放射一起使用；(35)與抵抗骨髓抑制的藥劑一起使用；(36)與增加取代的己糖醇通過血腦屏障以治療nsclc腦轉移或治療gbm的能力的藥劑一起使用；以及(37)與抑制癌症幹細胞(csc)增殖的藥劑一起使用。如上所述，通常，可用於根據本發明的方法和組合物中的取代的己糖醇的衍生物包括衛矛醇(galactitols)、取代的衛矛醇、半乳糖醇(dulcitols)、取代的半乳糖醇,還包括二去水衛矛醇、二乙醯基二去水衛矛醇、二溴衛矛醇及所述二去水衛矛醇、二乙醯基二去水衛矛醇、二溴衛矛醇的衍生物和類似物。通常，所述取代的己糖醇衍生物選自由二去水衛矛醇、二去水衛矛醇衍生物、二乙醯基二去水衛矛醇、二乙醯基二去水衛矛醇衍生物、二溴衛矛醇和二溴衛矛醇衍生物構成的組。優選地，所述取代的己糖醇衍生物是二去水衛矛醇。當改進是通過劑量變更時，劑量變更可以是但不限於至少一種選自以下的劑量變更：(a)單次大劑量靜脈推注(bolusi.v.)與連續輸注；(b)每兩周給藥一次；(c)劑量大於5mg/m2/天；(d)基於患者耐受性，給藥劑量從1mg/m2/天逐漸升高；(e)使用咖啡因調節新陳代謝；(f)使用異煙肼調節新陳代謝；(g)選擇性的間歇加強劑量給藥；(h)施用單次和多次劑量，通過大劑量推注使得所述多次劑量從5mg/m2/天逐漸升高；(i)口服劑量低於30mg/m2；(j)口服劑量在130mg/m2以上；(k)口服劑量連續3天高達40mg/m2，然後最低點或恢復期為18-21天；(l)以較低水平給藥較長時間(例如21天)；(m)以較高水平給藥；(n)以長於21天的最低點或恢復期給藥；(o)使用例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物；作為單一細胞毒性劑，通常為30mg/m2/天×5天，每月重複一次；(p)給藥劑量為3mg/kg；(q)在聯合治療中使用例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物，通常為30mg/m2/天×5天；以及(r)在成人患者中以40mg/天×5天的劑量給藥，每兩周重複一次。當通過給藥途徑獲得改進時，所述給藥途徑能夠為但不限於，選自由以下構成的組的至少一種給藥途徑：(a)局部給藥；(b)口服給藥；(c)緩釋口服；(d)鞘內給藥；(e)動脈內給藥；(f)連續輸注；(g)間歇輸注；(h)靜脈給藥，如靜脈給藥30分鐘；(i)通過更長時間的輸注給藥；或(j)通過靜脈推注給藥。當通過給藥時間表獲得改進時，所述給藥時間表能夠為但不限於，選自由以下構成的組的至少一種給藥時間表：(a)每日給藥；(b)每周給藥；(c)連續3周每周給藥；(d)每兩周給藥一次；(e)連續三周每兩周給藥，休息1-2周；(f)間歇加強劑量給藥；以及(g)連續多個周一周每日給藥。當通過疾病階段的選擇獲得改進時，所述疾病階段的選擇能夠為但不限於，選自由以下構成的組的至少一種疾病階段的選擇：(a)使用適當的疾病階段為非小細胞肺癌；(b)與血管生成抑制劑一起使用來防止或限制轉移性傳播；(c)用於新診斷的疾病；(d)用於復發性疾病；和(e)用於耐藥或難治性疾病。當通過患者選擇獲得改進時，所述患者選擇能夠但不限於，通過選自由以下構成的組的至少一種標準執行的患者選擇：(a)選擇具有特徵為高水平的選自由組蛋白去乙醯化酶和鳥氨酸脫羧酶構成的組的代謝酶的疾病病症的患者；(b)選擇對選自由血小板減少症和嗜中性白細胞減少症的病症敏感性低或高的患者；(c)選擇對胃腸道毒性不耐受的患者；(d)選擇特徵為選自c-jun，gpcr，信號轉導蛋白，vegf，前列腺特異性基因和蛋白激酶的基因的過表達或低表達的患者；(e)選擇特徵為攜帶nsclc的nsclc基因的多餘拷貝的患者；(f)選擇特徵為mgmt基因啟動子的甲基化或甲基化缺失的患者；(g)選擇以mgmt(o6-甲基鳥嘌呤甲基轉移酶)的未甲基化啟動子區為特徵的患者；(h)選擇以mgmt的甲基化啟動子區為特徵的患者；(i)選擇以高表達mgmt為特徵的患者；(j)選擇mgmt低表達特徵的患者；(k)選擇特徵為包括但不限於egfr變體iii的egfr突變的患者；(l)選擇特徵為正在接受鉑類藥物給藥作為聯合治療的患者；(m)選擇特徵為不具有egfr突變並因此不太可能對酪氨酸激酶抑制劑(tki)作出反應的患者；(n)選擇特徵為已經對tki治療有抗藥性的患者；(o)選擇特徵為具有bim共缺失突變並因此不太可能對tki治療作出反應的患者；(p)選擇特徵為已經對鉑類藥物治療有抗藥性的患者；以及(q)選擇特徵為nsclc繼發腦轉移患者。細胞原癌基因c-jun編碼與c-fos組合形成ap-1早期應答轉錄因子的蛋白。這種原癌基因在轉錄中起關鍵作用，並與大量影響轉錄和基因表達的蛋白相互作用。它還參與細胞的增殖和凋亡，所述細胞形成許多組織的一部分,包括子宮內膜和腺上皮細胞的細胞。g蛋白偶聯受體(gpcr)是重要的信號轉導受體。g蛋白偶聯受體的超家族包括大量的受體。這些受體是以包含七個疏水結構域的胺基酸序列為特徵的整體膜蛋白，被預測代表蛋白的跨膜區。它們被發現在廣泛的生物體中，並且由於它們與異源三聚體g蛋白的相互作用而參與向細胞內部傳遞信號。它們對各種各樣的試劑以及各種感官刺激都有反應，所述試劑包括脂類似物、胺基酸衍生物、如腎上腺素和多巴胺的小分子。許多已知gpcr的性質總結於s.watson&s.arkinstall,「theg-proteinlinkedreceptorfactsbook」(academicpress,london,1994)，通過引用併入本文。gpcr受體包括但不限於乙醯膽鹼受體、β-腎上腺素能受體、β3-腎上腺素能受體、血清胺(5-羥色胺)受體、多巴胺受體、腺苷受體，血管緊張素ii型受體、緩激肽受體、降鈣素受體、降鈣素基因相關受體、大麻素受體、縮膽囊素受體、趨化因子受體、細胞因子受體、胃泌素受體、內皮素受體、γ-氨基丁酸(gaba)受體、甘丙肽受體、胰高血糖素受體、穀氨酸受體、促黃體激素受體、絨毛膜促性腺激素受體、促卵泡激素受體、促甲狀腺激素受體、促性腺激素釋放激素受體、白細胞三烯受體、神經肽y受體、阿片受體、甲狀旁腺激素受體、血小板激活因子受體、前列腺素(prostanoid、prostaglandin)受體、生長抑素受體、促甲狀腺激素釋放激素受體、加壓素和催產素受體。egfr突變能夠與對治療劑如吉非替尼的敏感性相關，這描述於j.g.paez等,「egfrmutationsinlungcancer:correlationwithclinicalresponsetogefitinib,」science304:1497-1500(2004)，通過引用併入本文。與酪氨酸激酶抑制劑抗性相關的egfr中的一個特異性突變被稱為egfr變體iii，這描述於c.a.learn等,「resistancetotyrosinekinaseinhibitionbymutantepidermalgrowthfactorvariantiiicontributestotheneoplasticphenotypeofglioblastomamultiforme,」clin.cancerres.10:3216-3224(2004)，通過引用併入本文。egfr變體iii的特徵在於從細胞外結構域的框架內的一致的和腫瘤特異性的801bp缺失，所述缺失分割密碼子並在融合連接處產生新的甘氨酸。該突變編碼帶有結構性活性的胸苷激酶的蛋白，所述蛋白增強攜帶該突變的細胞的致瘤性。這種突變的蛋白質序列在正常組織中不存在。最近的研究已經確定，對tki化學療法的抗性至少部分是由於影響對tki的凋亡反應的遺傳多態性。具體來說，這些多態性包括但不一定限於基因bcl2l11(也稱為bim)中的多態性，所述基因bcl2l11編碼作為bcl-2家族成員的僅含bh3區域蛋白。僅含bh3區域蛋白通過與bcl2家族(bcl2、bcl2樣1(bcl-xl，也稱為bcl2l1))、骨髓細胞白血病序列1(mcl1)和bcl2相關蛋白a1(bcl2a1))的促生存成員對抗或通過結合促凋亡bcl2家族成員(bcl2相關x蛋白(bax)和bcl2拮抗劑1(bcl2-antagonist/killer1，bak1))並直接激活其促凋亡功能來激活細胞死亡；促凋亡功能的激活將導致細胞死亡(youle&a.strasser,「thebcl-2proteinfamily:opposingactivitiesthatmediatecelldeath,」nat.rev.mol.cell.biol.9:47-59(2008)，通過引用併入本文。)之前也已經顯示幾種激酶驅動的癌症，如慢性粒細胞白血病(cml)和egfrnsclc，可以通過抑制bim轉錄以及通過藉助絲裂原活化蛋白激酶1(mapk-1)依賴性磷酸化來靶向用於蛋白酶體降解的bim蛋白來維持生存優勢。在所有這些惡性腫瘤中，bim上調是tkis誘導癌細胞凋亡所必需的，bim表達抑制足以賦予對tkis的體外抗性(j.kuroda等,「bimandbadmediateimatinib-inducedkillingofbcr/abl+leukemiccells,andresistanceduetotheirlossisovercomebyabh3mimetic,」proc.natl.acad.sci.usa103:14907-14912(2006)；k.j.aichberger等,「low-levelexpressionofproapoptoticbcl-2-interactingmediatorinleukemiccellsinpatientswithchronicmyeloidleukemia:roleofbcr/abl,characterizationofunderlyingsignalingpathways,andreexpressionbynovelpharmacologiccompounds,」cancerres.65:9436-9444(2005)；r.kuribara等,「rolesofbiminapoptosisofnormalandbcl-abr-expressinghematopoieticprogenitors,」mol.cell.biol.24:6172-6183(2004)；m.s.cragg等,「gefitinib-inducedkillingofnsclccelllinesexpressingmutantegfrrequiresbimandcanbeenhancedbybh3mimetics,」plosmed.4:1681-1689(2007)；y.gong等,「inductionofbimisessentialforapoptosistriggeredbyegfrkinaseinhibitorsinmutantegfr-dependentlungadenocarcinomas,」plosmed.4:e294(2007)；d.b.costa等,「bimmediatesegfrtyrosinekinaseinhibitor-inducedapoptosisinlungcancerswithoncogenicegfrmutations,」plosmed.4:1669-1679(2007)。以上全部通過引用併入本文)。最近的一個發現是發現bim基因中的缺失多態性，其導致bim的可變剪接亞型(isoform)的產生，所述bim的可變剪接亞型缺乏涉及促進凋亡的關鍵性bh3結構域。這種多態性對cml和egfrnsclc細胞的tki敏感性具有深遠的影響，使得一個拷貝的缺失的等位基因足以使細胞本身具有tki抗性。因此，這種多態性以顯性方式起作用以使這種細胞對tki化療具有抗性。該發現還包括具有多態性的個體與沒有多態性的個體相比，對tki的反應顯著較差。特別是，多態性的存在與對慢性粒細胞白血病中的tki，伊馬替尼的較低反應程度以及在egfrnsclc中egfrtki治療的較短無進展生存期(pfs)相關(k.p.ng等,「acommonbimdeletionpolymorphismmediatesintrinsicresistanceandinferiorresponsestotyrosinekinaseinhibitorsincancer,」naturemed.doi10.138/nm.2713(march18,2012)，通過引用併入本文。)當通過患者或疾病表型的分析獲得改進時，所述患者或疾病表型的分析能夠為但不限於，選自由以下構成的組的方法所執行的患者或疾病表型的分析方法：(a)使用診斷工具、診斷技術、診斷試劑盒或診斷測定法來確認患者的特定表型；(b)使用選自由組蛋白去乙醯酶、鳥氨酸脫羧酶、vegf、作為jun的基因產物的蛋白質和蛋白激酶構成的組的標記物的檢測方法；(c)替代化合物定量給藥；以及(d)酶狀態的低劑量預先測試。當通過患者或疾病基因型的分析獲得改進時，所述患者或疾病基因型的分析能夠為但不限於，選自由以下構成的組的方法所執行的患者或疾病基因型的分析方法：(a)使用診斷工具、診斷技術、診斷試劑盒或診斷測定法來確認患者的特定基因型；(b)利用基因晶片；(c)使用基因表達分析；(d)使用單核苷酸多態性(snp)分析；(e)代謝物或代謝酶的水平的測量；(f)egfr基因的拷貝數的確定；(g)mgmt基因啟動子甲基化狀態的確定；(h)mgmt基因非甲基化啟動子區的存在的測定(i)mgmt基因甲基化啟動子區的存在的測定(j)高表達mgmt的存在的確定；以及(k)低表達mgmt的存在的確定。基因晶片的使用描述於lee&s.ramaswamy,「dnamicroarraysinbiologicaldiscoveryandpatientcare」inessentialsofgenomicandpersonalizedmedicine(g.s.ginsburg&h.f.willard,eds.,academicpress,amsterdam,2010),ch.7,pp.73-88,通過引用併入本文。當所述方法是使用單核苷酸多態性(snp)分析時，對選自組蛋白去乙醯酶、鳥氨酸脫羧酶、vegf、前列腺特異性基因、c-jun和蛋白激酶構成的組中的基因執行所述snp分析。單核苷酸多態性分析的使用描述於s.levyandy.-h.rogers,「dnasequencingforthedetectionofhumangenomevariation」inessentialsofgenomicandpersonalizedmedicine(g.s.ginsburg&h.f.willard,eds.,academicpress,amsterdam,2010),ch.3,pp.27-37,通過引用併入本文。還有其他的基因組技術，例如拷貝數變異分析和dna甲基化分析可以採用。拷貝數變異分析描述於c.lee等,「copynumbervariationandhumanhealth」inessentialsofgenomicandpersonalizedmedicine(g.s.ginsburg&h.f.willard,eds.,academicpress,amsterdam,2010),ch.5,pp.46-59,通過引用併入本文。這對於gbm特別重要，因為egfr的拷貝數的增加與gbm的特定亞型相關。dna甲基化分析描述於s.cottrell等,「dnamethylationanalysis:providingnewinsightintohumandisease」inessentialsofgenomicandpersonalizedmedicine(g.s.ginsburg&h.f.willard,eds.,academicpress,amsterdam,2010),ch.6,pp.60-72,通過引用併入本文。這對於nsclc特別重要，因為由於mgmt基因在促進耐藥性的作用，nsclc預後可以隨著mgmt基因的啟動子甲基化程度變化而變化，這對於gbm也是相關的。當通過治療前或後準備獲得改進時，所述治療前或後準備能夠為但不限於，選自由以下構成的組的治療前或後準備的方法：(a)使用秋水仙鹼或類似物；(b)使用利尿劑；(c)使用促尿酸排洩藥物；(d)使用尿酸酶；(e)非口服使用煙醯胺；(f)使用持續釋放形式的煙醯胺；(g)使用聚(adp核糖)聚合酶抑制劑；(h)使用咖啡因；(i)亞葉酸救援；(j)感染控制；以及(k)抗高血壓藥物。促尿酸排洩藥物包括，但不限於，丙磺舒、苯溴馬隆和磺吡酮。特別優選的促尿酸排洩藥物是丙磺舒。包括丙磺舒的促尿酸排洩藥物，也可能有利尿活性。其它利尿劑在本領域中公知，並且包括但不限於，氫氯噻嗪、碳酸酐酶抑制劑、呋塞米、依他尼酸、阿米洛利、螺內酯。聚adp核糖聚合酶抑制劑被描述於g.j.southan&c.szabó,「poly(adp-ribose)inhibitors,」curr.med.chem.10:321-240(2003),通過引用併入本文，並且包括煙醯胺、3-氨基苯甲醯胺、取代的3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮和異喹啉-1(2h)-酮、苯並咪唑，吲哚、酞嗪-1(2h)-酮、喹唑啉酮、異吲哚啉、菲啶酮和其它化合物。亞葉酸救援包括向已經施用甲氨蝶呤的患者施用亞葉酸(folinicacid，leucovorin)。亞葉酸是葉酸的還原形式，所述亞葉酸能繞過二氫葉酸還原酶，並恢復造血功能。亞葉酸可以通過靜脈或口服給藥。在一個替代方案，其中，所述前或後處理是使用促尿酸排洩藥物，所述促尿酸排洩藥物是丙磺舒或其類似物。當通過毒性管理獲得改進時，所述毒性管理能夠為但不限於，選自由以下構成的組的毒性管理的方法：(a)使用秋水仙鹼或類似物；(b)使用利尿劑；(c)使用促尿酸排洩藥物；(d)使用尿酸酶；(e)非口服使用煙醯胺；(f)使用持續釋放形式的煙醯胺；(g)使用聚(adp核糖)聚合酶抑制劑；(h)使用咖啡因；(i)亞葉酸救援；(j)使用緩釋別嘌呤醇；(k)非口服使用別嘌呤醇；(l)使用骨髓移植；(m)使用血細胞興奮劑；(n)使用血液或血小板輸注；(o)使用非格司亭，粒細胞集落刺激因子(g-csf)或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(gm-csf)；(p)施用疼痛管理技術；(q)施用抗炎藥；(r)施用流體；(s)施用皮質類固醇；(t)施用胰島素控制藥物；(u)施用退燒藥；(v)施用抗噁心治療；(w)施用抗腹瀉治療；(x)施用n-乙醯半胱氨酸；以及(y)施用抗組胺藥。非格司亭是通過重組dna技術產生的粒細胞集落刺激因子(g-csf)類似物，所述非格司亭用於刺激粒細胞的增殖和分化以及用於治療中性粒細胞減少症；g-csf可以以類似的方式使用。gm-csf是粒細胞巨噬細胞集落刺激因子，並刺激幹細胞產生粒細胞(嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞和嗜鹼性粒細胞)和單核細胞；其給藥可用於預防或治療感染。抗炎劑是本領域中公知的，並且包括皮質類固醇和非甾體類抗炎劑(nsaids)。具有抗炎活性的皮質類固醇包括但不限於，氫化可的松、可的松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、地塞米松、潑尼松、甲潑尼龍、曲安西龍、氟輕鬆以及氟氫可的松。非甾體抗炎劑包括但不限於，乙醯水楊酸(阿司匹林)、水楊酸鈉、三水楊酸膽鹼鎂、雙水楊酯、二氟尼柳、柳氮磺吡啶、奧沙拉秦、醋氨酚、吲哚美辛、舒林酸、託美丁、雙氯芬酸、酮咯酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、奧沙普秦、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡羅昔康、美洛昔康、萘丁美酮、羅非考昔、塞來考昔、依託度酸、尼美舒利、醋氯芬酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、安吡昔康、阿扎丙宗(apazone)、阿拉洛芬、阿扎丙酮(azapropazone)、苄達酸、苯惡洛芬、苄達明、柏莫洛芬、苄哌立隆、溴芬酸、布氯酸、布馬地宗、布替布芬、卡洛芬、西米考昔、桂美辛、辛諾昔康、環氯茚酸、氯非宗、氯尼辛、氯吡酸、達布非酮、地拉考昔、卓喜康、依爾替酸、苯乙氨茴酸、甲嘧啶唑、艾氟洛芬、乙水楊胺、依託芬那酯、艾託考昔、聯苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、芬克洛酸、芬氯嗪(fenclozine)、芬度柳、芬替酸、非普拉宗、非來那朵、氟羅布芬、氟非寧、氟舒胺、甲磺酸氟盧比星(flubichinmethanesulfonate)、氟芬那酸、氟苯柳、氟尼辛、氟諾洛芬、氟洛芬、氟丙喹宗、呋羅芬酸、異丁芬酸、艾瑞昔布、吲哚洛芬、三苯唑酸、伊索克酸、伊索昔康、利克飛龍、氯布洛芬、氯諾昔康、氯那唑酸、氯索洛芬、氯美昔布(lumaricoxib)、馬布洛芬、咪洛芬、莫非保松、莫苯唑酸、嗎拉宗、奈帕芬胺(nepafenac)、尼氟滅酸、除草醚(nitrofenac)、硝基氟吡洛芬，(s)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-硝基氧丁基酯(nitronaproxen)、奧帕諾辛、奧沙西羅、羥吲達酸、奧克品酸(oxpinac)、羥布宗、帕米格雷、帕西他沙、帕瑞昔布、帕沙米特、培比洛芬、培美酸、保泰松、吡拉唑酸、吡洛芬、普拉洛芬、水楊苷、水楊醯胺、水楊醯水楊酸、沙替格雷、舒多昔康、舒洛芬、他美辛、他尼氟酯、他唑非隆、替布費龍、替尼達普、替諾昔康、替泊沙林、噻洛芬酸、噻拉米特、替馬考昔、替諾立定、硫平酸、硫洛芬、託芬那酸、三氟醋柳酸、吲哚美辛託品酯(tropesin)、熊果酸、伐地考昔、希莫洛芬、扎託洛芬、齊多美辛、佐美酸以及它們的鹽、溶劑化物、類似物、同類物(congeners)、生物電子等排體、水解產物、代謝物、前驅體和前體藥物。皮質類固醇的臨床使用描述於goodman&gilman’sthepharmacologicalbasisoftherapeutics(l.l.brunton編輯,11th版,mcgraw-hill,newyork,2006),ch.59,pp.1587-1612中的b.p.schimmer&k.l.parker,「adrenocorticotropichormone；adrenocorticalsteroidsandtheirsyntheticanalogs；inhibitorsofthesynthesisandactionsofadrenocorticalhormones」，通過引用併入本文。抗噁心治療包括，但不限於，昂丹司瓊、甲氧氯普胺、異丙嗪、賽克力嗪、東莨菪鹼、屈大麻酚、茶苯海明、苯海拉明、羥嗪、medizine、多拉司瓊、格拉司瓊、帕洛諾司瓊、雷莫司瓊、多潘立酮、氟哌啶醇、氯丙嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、丙氯拉嗪、倍他米松、地塞米松、蘿拉西泮和硫乙拉嗪。抗腹瀉治療包括，但不限於，地芬諾酯、芬諾辛、洛哌丁胺、可待因、消旋卡多曲、奧曲肽(octreoside)和黃連素。n-乙醯半胱氨酸是一種抗氧化劑和粘液溶解劑，所述n-乙醯半胱氨酸也提供了生物可獲得的硫(biologicallyaccessiblesulfur)。聚adp核糖聚合酶(parp)抑制劑包括但不限於：(1)如由鄧肯等人在美國專利號8,338,477中描述的四環素衍生物；(2)如由gerson等人在美國專利號8,324,282中描述的(3,4-二氫-5-甲基-1(2h)-異喹啉，3-氨基苯甲醯胺，6-氨基煙醯胺和8-羥基-2-甲基-4-(3h)喹唑啉酮；(3)如由yuan等人在美國專利號8,324,262中描述的6-(5h)-菲啶酮和1,5-異喹啉；(4)如由fujio等人在美國專利號8,309,573中描述的(r)-3-[2-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2h-異喹啉-1-酮；(5)如由vialard等人在美國專利號8,299,256中描述的6-烯基取代的2-喹啉酮、6-苯基烷基取代的喹啉酮、6-烯基取代的2-喹喔啉酮、6-苯基烷基取代的2-喹喔啉酮、取代的6-環己基烷基取代的2-喹啉酮、6-環己基烷基取代的2-喹喔啉酮、取代的吡啶酮、喹唑啉酮衍生物、酞嗪衍生物、喹唑啉二酮衍生物和取代的2-烷基喹唑啉酮衍生物；(6)如由mateucci等人在美國專利號8,299,088中描述的5-溴異喹啉；(7)如由gallagher等人在美國專利號8,227,807中描述的5-雙-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯並咪唑丁酸、4-碘-3-硝基苯甲醯胺、8-氟-5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-3,4-二氫-2h-氮雜並[5,4,3-cd]吲哚-1(6h)-酮磷酸以及n-[3-(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)苯基]-4-嗎啉丁醯胺甲磺酸酯；(8)如由branca等人在美國專利號8,268,827中描述的噠嗪酮衍生物；(9)如由menear等人在美國專利號8,247,416中描述的4-[3-(4-環丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2h-酞嗪-1-酮；(10)如由menear等人在美國專利號8,236,802中描述的四氮雜苯並萘-3-酮化合物；(11)如由menear等人在美國專利號8,217,070中描述的2-取代-1h-苯並咪唑-4-甲醯胺；(12)如由vanderaa等人在美國專利號8,188,103中描述的取代的2-烷基喹唑啉酮；(13)如由penning等人在美國專利號8,183,250中描述的1h-苯並咪唑-4-甲醯胺；(14)如由jagtap等人在美國專利號8,119,654中描述的茚並異喹啉酮(indenoisoquinolinone)類似物；(15)如由chu等人在美國專利號8,088,760中描述的苯並唑羧醯胺；(16)如由xu等人在美國專利號8,058,075中描述的二氮雜苯並〔脫〕蒽-3-酮化合物；(17)如由wang等人在美國專利號8,012,976中描述的二氫吡啶並二氮雜萘酮(dihydropyridophthalazinones)；(18)如由jiang等人在美國專利號8,008,491中描述的取代的氮雜吲哚；(19)如由chua等人在美國專利號7,956,064中描述的稠合三環化合物；(20)如由gangloff等人在美國專利號7,928,105中描述的取代的6a，7,8,9-四氫吡啶並[3,2-e]吡咯並[1,2-a]吡嗪-6(5h)-酮；(21)如在美國專利號7,825,129中描述的噻吩並[2,3-c]異喹啉，所有以上專利均通過引用併入本文。其他parp抑制劑為本領域已知。當通過藥代動力學或藥效動力學監測獲得改進時，所述藥代動力學或藥效動力學監測能夠為但不限於，選自由以下構成的組的方法：(a)多次測定血液血漿水平；以及(b)多次測定血液或尿液中至少一種代謝物。通常，通過免疫測定法來測定血液血漿水平或測定血液或尿液中至少一種代謝物。進行免疫測定的方法是本領域熟知的，包括放射免疫測定法，elisa(酶聯免疫吸附測定法)，競爭性免疫測定法，使用橫向流動試紙條的免疫測定法和其它測定方法。當通過藥物組合獲得改進時，所述藥物組合能夠為，但不限於，選自由以下構成的組的藥物組合：(a)與拓撲異構酶抑制劑一起使用；(b)使用欺詐性核苷；(c)使用欺詐性核苷酸；(d)與胸苷酸合成酶抑制劑一起使用；(e)與信號轉導抑制劑一起使用；(f)與順鉑或鉑類似物一起使用；(g)與單官能烷基化劑一起使用；(h)與雙官能烷基化劑一起使用；(i)與破壞dna的烷基化劑一起使用，其中所述烷基化劑相比於二去水衛矛醇在不同位置破壞dna；(j)與抗微管蛋白劑一起使用；(k)與抗代謝藥物一起使用；(l)與小檗鹼一起使用；(m)與芹黃素一起使用；(n)與氨萘非特一起使用；(o)與秋水仙鹼或類似物一起使用；(p)與染料木素一起使用；(q)與依託泊苷一起使用；(r)與阿糖胞苷一起使用；(s)與喜樹鹼一起使用；(t)與長春花生物鹼一起使用；(u)與5-氟尿嘧啶一起使用；(v)與薑黃素一起使用；(w)與nf-kb抑制劑一起使用；(x)與迷迭香酸一起使用；(y)與米託胍腙一起使用；(z)與漢防己甲素一起使用；(aa)與替莫唑胺一起使用；(ab)與vegf抑制劑一起使用；(ac)與癌症疫苗一起使用；(ad)與egfr抑制劑一起使用；(ae)與酪氨酸激酶抑制劑一起使用；(af)與聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制劑一起使用；以及(ag)與alk抑制劑一起使用。拓撲異構酶抑制劑包括，但不限於，伊立替康、託泊替康、喜樹鹼、片螺素d、安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷、替尼泊苷、多柔比星和icrf-193。欺詐性核苷包括，但不限於，阿糖胞苷、吉西他濱和氟達拉濱；其它欺詐性核苷是本領域中已知的。欺詐性核苷酸包括，但不限於，富馬酸替諾福韋酯和阿德福韋酯；其它欺詐性核苷酸是本領域已知的。胸苷酸合成酶抑制劑包括，但不限於，雷替曲塞、培美曲塞、諾拉曲塞、zd9331、gs7094l、氟尿嘧啶和bgc945。信號轉導抑制劑描述於a.v.lee等,「newmechanismsofsignaltransductioninhibitoraction:receptortyrosinekinasedown-regulationandblockadeofsignaltransactivation,」clin.cancerres.9:516s(2003),通過引用將其整體併入本文。烷基化劑包括但不限於，鹽野義254-s(shionogi254-s)、醛-磷醯胺類似物、六甲蜜胺、阿那昔酮、寶靈曼bbr-2207(boehringermannheimbbr-2207)、苯達莫司汀、貝塔布辛(bestrabucil)、布度鈦、湧永ca-102(wakunagaca-102)、卡鉑、卡莫司汀(bcnu)、契諾因-139(chinoin-139)、契諾因-153(chinoin-153)、苯丁酸氮芥、順鉑、環磷醯胺、美國氰胺公司cl-286558、賽諾菲cy-233、西普拉特(cyplatate)、德固賽d-19-384、住友dachp(myr)2、(sumimotodachp(myr)2)、二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)、二鉑細胞生長抑制劑、erba公司的偏端黴素衍生物、中外(chugai)dwa-2114r、itie09、依莫司汀、erbamont公司的fce-24517、雌莫司汀磷酸鈉、福莫司汀、尤邁g-6-m(尤邁g-6-m)、契諾因gyki-17230(chinoingyki-17230)、超磺胺(hepsulfam)、異環磷醯胺、異丙鉑、洛莫司汀(ccnu)、馬磷醯胺、美法侖、二溴衛矛醇、尼莫司汀(acnu)、日本化藥nk-121、ncinsc-264395、ncinsc-342215、奧沙利鉑、普強(upjohn)公司的pcnu、潑尼氮芥、proter公司的ptt-119、雷莫司汀、司莫司汀、smithklinesk&f-101772、yakulthonsha公司的sn-22、螺莫司汀、田邊製藥(tanabeseiyaku)ta-077、牛碘莫司汀、替莫唑胺、替羅昔隆、四鉑和三甲密醇，以上烷化劑如由chao等人在美國專利號7,446,122中所描述的，通過引用併入本文。替莫唑胺、bcnu、ccnu和acnu全部在鳥嘌呤的o6處損傷dna，而在n7處dag交聯；因此一種替代方案是使用dag與烷基化劑的組合，其中所述烷基化劑相比於dag在不同位置損傷dna。烷基化劑可以是單官能烷基化劑或雙官能烷基化劑。正如在通過引用方式併入本文的n.kondo等,「dnadamageinducedbyalkylatingagentsandrepairpathways,」j.nucl.acidsdoi:10.4061/2010/543531(2010)中所描述的,單官能烷基化劑包括但不限於，卡莫司汀、洛莫司汀、替莫唑胺和達卡巴嗪；正如在通過引用方式併入本文的j.m.walling&i.j.stratford,「chemosensitizationbymonofunctionalalkylatingagents,」int.j.radiat.oncol.biol.phys.12:1397-1400(1986)中所描述的，單官能烷基化劑還包括諸如以下的試劑甲磺酸甲酯、乙基甲磺酸和n-甲基-n-亞硝基胍。雙功能烷基化劑包括，但不限於，氮芥、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、白消安、尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀和雙(2-氯乙基)硫醚(n.kondo等人(2010)，同上)。顯著的一類的雙官能烷基化劑包括，靶向dna鳥嘌呤o6的烷基化劑。另一個顯著類烷化劑包括順鉑和其它含鉑劑，包括，但不限於，卡鉑、異丙鉑、奧沙利鉑、四鉑、沙鉑、吡鉑、奈達鉑，三鉑。這些試劑引起dna交聯，所述dna交聯然後誘導細胞凋亡。與順鉑或其它含鉑試劑組合是標準含鉑雙藥療法的潛在組成部分。此外，對於例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物與順鉑或其他含鉑化學治療劑以及本文所述的其他化學治療劑的組合，其遠超添加或協同的能力是特別顯著的。抗微管蛋白劑包括，但不限於，長春花生物鹼、紫杉烷類、鬼臼毒素、軟海綿素b和同源軟海綿素b(homohalichondrinb)。抗代謝藥物包括，但不限於：氨甲喋呤、培美曲塞、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、6-巰基嘌呤以及噴司他丁、阿拉諾新、ag2037(輝瑞)、5-fu-纖維蛋白原、棘葉酸(acanthifolicacid)、氨基噻二唑、布喹那鈉、卡莫氟、汽巴-嘉基(ciba-geigy)的cgp-30694、環戊基胞嘧啶、硬脂酸阿糖胞苷磷酸酯、阿糖胞苷綴合物、禮來公司dathf、美林陶氏ddfc、地扎呱寧(deazaguanine)、雙脫氧胞苷、雙脫氧鳥苷、的多斯(didox)、yoshitomidmdc、去氧氟尿苷、威康(wellcome)公司ehna、默克公司(merck&co.)ex-015、法扎拉濱、氟尿苷、氟達拉濱磷酸鹽(fludarabinephosphate)、n-(2』-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶、daiichiseiyaku公司fo-152、異丙基吡咯嗪、lillyly-188011、lillyly-264618、甲苯普林(methobenzaprim)、甲氨蝶呤、威康mzpes、諾斯波嘧啶(norspermidine)、ncinsc-127716、ncinsc-264880、ncinsc-39661、ncinsc-612567、華納-蘭伯特(warner-lambert)pala、吡曲克辛、普卡黴素、旭化成(asahichemical)pl-ac、武田(takeda)tac-788、硫基鳥嘌呤、噻唑呋林、erbamonttif、三美斯特(trimetrexate)、酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸蛋白激酶抑制劑、taihouft和優利西丁(uricytin)。小檗鹼具有抗菌活性，並防止和抑制促炎性細胞因子和內皮細胞選擇素e-選擇素(e-selectin)的表達，以及增加脂聯素的表達。芹黃素是可以逆轉環孢素的不利影響的黃酮，並且單獨具有化學保護活性，或與糖衍生而得化學保護活性。氨萘非特是具有抗腫瘤活性的拓撲異構酶抑制劑和dna嵌入劑。薑黃素被認為具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗缺血、抗關節炎和抗澱粉樣蛋白性質，並且還具有保肝活性。nf-kb抑制劑包括但不限於，硼替佐米。迷迭香酸是一種天然存在的酚類抗氧化劑，其也具有抗炎活性。米託胍腙是通過s-腺苷甲硫氨酸脫羧酶的競爭性抑制的多胺生物合成的抑制劑。漢防己甲素具有6,6'，7,12-四甲氧基-2,2'-二甲基-1β-小檗胺的化學結構，並且是具有抗炎、免疫和抗過敏作用，以及類似於奎尼丁的抗心律失常作用的鈣通道阻斷劑。它已經分離於粉防己和其他亞洲草藥。vegf抑制劑包括貝伐單抗(阿瓦斯丁)，貝伐單抗是抗vegf的單克隆抗體，還包括伊曲康唑以及蘇拉明以及巴馬司他和馬立馬司他，所述vegf抑制劑是基質金屬蛋白酶抑制劑、大麻素類和它們的衍生物。癌症疫苗正在開發中。通常，癌症疫苗是基於蛋白的免疫應答或基於不在正常細胞中發生的在癌細胞中存在的蛋白的免疫應答。癌症疫苗包括用於轉移性激素難治性前列腺癌的前列腺癌疫苗provenge；用於腎癌的腎癌疫苗oncophage；用於肺癌的cimavax-egf；mobilan；用於如乳腺癌，結腸癌，膀胱癌和卵巢癌的her2/neu的表達的癌症的neuvenge；用於乳腺癌的stimuvax和其它癌症疫苗。癌症疫苗描述於s.pejawar-gaddy&o.finn,「cancervaccines:accomplishmentsandchallenges,」crit.rev.oncol.hematol.67：93-102(2008)，通過引用併入本文。表皮生長因子受體(egfr)存在在哺乳動物細胞的細胞表面上，並通過其特異性配體與受體結合而激活，其包括但不限於表皮生長因子和轉化生長因子α。當通過結合到其生長因子配體激活時，egfr經歷從非活性單體形式為活性同源二聚體的過渡，儘管預先形成的活性二聚體可在配體結合之前存在。除了在配體結合後形成活性同源二聚體，egfr可與erbb受體家族的另一個成員，如erbb2/her2/neu配對，以產生活化的異源二聚體。還有證據表明，激活egfrs的集群形成，儘管目前尚不能確定這樣的集群對激活本身是否重要或這樣的集群是否出現在單個二聚體的激活之後。egfr二聚化刺激其固有細胞內蛋白酪氨酸激酶活性。其結果是，發生在egfr的羧基端結構域的幾個酪氨酸殘基自磷酸化。這些殘基包括y992、y1045、y1068、y1148、和y1171。這樣的自磷酸化由幾個其它蛋白質引起下遊激活和信號傳導，所述其它蛋白質通過自己的磷酸酪氨酸結合sh2結構域與磷酸化的酪氨酸殘基相關聯。然後這些通過自己的磷酸酪氨酸結合sh2結構域與磷酸化的酪氨酸殘基相關聯的蛋白的信號傳導可以啟動幾個信號轉導級聯，並導致dna合成以及細胞增殖。egfr的激酶結構域也可以對其聚合的其它受體的酪氨酸殘基發生交叉磷酸化，並且所述egfr的激酶結構域本身可以以這種方式被激活。egfr由c-erbb1原癌基因編碼，並且具有170kda的分子量。它是一種帶有富含半胱氨酸的胞外區、含有不間斷的酪氨酸激酶位點的胞內結構域，以及如上所述在羧基末端尾部群集的多個自磷酸化位點的跨膜糖蛋白。胞外部分已被細分成四個結構域：具有37％的序列同一性的結構域i和iii是半胱氨酸貧乏的，並且構象上包含配體(egf和轉化生長因子α(tgfα))結合位點。富含半胱氨酸的結構域ii和iv包含n-連接的糖基化位點和二硫鍵，所述結構域ii和iv確定蛋白質分子的外結構域的三級構象。在許多人細胞系，tgfα表達具有與egfr過表達的強相關性，因此，tgfα被認為是自分泌方式起作用，刺激其被通過egfr的活化產生的細胞的增殖。刺激性配體與egfr細胞外結構域的結合引起受體二聚化以及細胞內信號轉導的開始，其第一步驟是酪氨酸激酶的活化。激酶活化的最早結果是如上所述的它自己的酪氨酸殘基的磷酸化(自身磷酸化)。接下來是關於與導致有絲分裂的信號轉導的激活的關聯。導致egfr表達或過度活性的突變已與許多惡性腫瘤，包括膠質母細胞瘤相關聯。已知稱為egfr變體iii的egfr的特異性突變經常被在成膠質細胞瘤中觀察到(c.t.kuan等,「egfmutantreceptorviiiasamoleculartargetincancertherapy,」endocr.relat.cancer8:83-96(2001),通過引用併入本文)。egfr被認為是致癌基因。egfr的抑制劑包括，但不限於，埃羅替尼、吉非替尼、拉帕替尼、拉帕替尼二甲苯磺酸鹽、阿法替尼、卡奈替尼、來那尼、cp-724714、whi-p154、tak-285、ast-1306、arry-334543、arry-380、ag-1478、酪氨酸磷酸化抑制劑9、達克替尼(dacomitinib)、去甲厄洛替尼、osi-420、azd8931、aee788、培利、cudc-101、wz8040、wz4002、wz3146、ag-490、xl647、pd153035鹽酸、bms-599626、bibw2992、ci1033、cp724714、osi420和凡德他尼(vandetinib)。特別優選的egfr抑制劑包括埃羅替尼、阿法替尼和拉帕替尼。酪氨酸激酶抑制劑包括，但不限於，伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、n-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(嗎啉-4-基)丙基]氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-n』-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(foretinib)、cederinib、阿西替尼、卡博替尼、bibf1120、n-[2-氟-4-[[2-[[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基]氨基]吡啶-4-基]氧基]苯基]-n』-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(golvatinib)、多韋替尼、zm306416、zm323881鹽酸、sar131675、1,3-二氫-3-[(3,5-二甲基-1h-吡咯-2-基)亞甲基]-2h-吲哚-2-酮(semaxinib)、替拉替尼、帕唑帕尼、普納替尼克萊拉尼、tivanitib、木利替尼、達魯舍替、布立尼布、芬戈莫德、塞卡替尼、n-[3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1h-吡唑-5-基]-n』-[2-氟-4-[(2-(甲基氨基甲醯基)吡啶-4-基)氧]苯基]脲(rebastinib)、奎扎替尼、坦度替尼、n-(1,3-苯並二氧戊環-5-基甲基)-4-苯並呋喃並[3,2-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪硫代甲醯胺(amuvatinib)、依羅替尼、福斯馬替尼(fostamatinib)、克裡唑替尼、和linsitinib。這樣的酪氨酸激酶抑制劑能抑制與一種或多種以下受體相關聯的酪氨酸激酶：vegfr、egfr、pdgfr、c-kit、c-met、her-2、fgfr、flt-3、igf-1r、alk、c-ret和tie-2。表皮生長因子受體(egfr)的活性涉及酪氨酸激酶的活性，酪氨酸激酶抑制劑的類別與egfr抑制劑的類別重疊。許多酪氨酸激酶抑制劑抑制egfr和至少一種其它酪氨酸激酶的活性。通常，酪氨酸激酶抑制劑可通過四種不同的機制起作用：與三磷酸腺苷(atp)競爭，被酪氨酸激酶使用來進行磷酸化反應競爭；與底物競爭；同時與atp和底物競爭；或變構抑制。這些抑制劑的活性被披露於p.yaish等,「blockingofegf-dependentcellproliferationbyegfreceptorkinaseinhibitors,」science242:933-935(1988)；a.gazit等,「tyrphostins.2.heterocyclicandα-substitutedbenzylidenemalononitriletyrphostinsaspotentinhibitorsofegfreceptoranderbb2/neutyrosinekinases,」j.med.chem.34：1896-1907(1991)；n.osherov等,「selectiveinhibitionoftheepidermalgrowthfactorandher2/neureceptorsbytyrphostins,」j.biol.chem.268：11134-11142(1993)；anda.levitzki&e.mishani,「tyrphostinsandothertyrosinekinaseinhibitors,」annu.rev.biochem.75:93-109(2006),以上全部通過引用併入本文。alk抑制劑以間變性淋巴瘤激酶的變化(alk)諸如eml4-alk易位作用於腫瘤。alk抑制劑包括但不限於：克裡唑替尼(3-[(1r)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基)吡唑-4-基)吡啶-2-胺)；ap26113((2-((5-氯-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦)；asp-3026(n2-[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]苯基]-n4-[2-[(1-甲基乙基)磺醯基]苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺)；艾樂替尼(9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉基-4-基哌啶-1-基)-11氧代-5h-苯並[b]咔唑-3-甲腈)；nms-e628(n-(5-(3,5-二氟苄基)-1h-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-((四氫-2h-吡喃-4-基)氨基)苯甲醯胺)；色瑞替尼；pf-06363922；tsr-011；cep-37440(2-[[5-氯-2-[[(6s)-6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5h-苯並[7]輪烯-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]-n-甲基-苯甲醯胺)；以及x-396(r)-6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-n-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)噠嗪-3-甲醯胺)。當通過化學增敏獲得改進時，所述化學增敏能夠包括但不限於，使用與選自由以下構成的組的試劑組合的作為化學增敏劑的取代的己糖醇衍生物：(a)拓撲異構酶抑制劑；(b)欺詐性核苷；(c)欺詐性核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)信號轉導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷基化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝藥物；(j)小檗鹼；(k)芹黃素；(l)氨萘非特；(m)秋水仙素或類似物；(n)染料木素；(o)依託泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜樹鹼；(r)長春花生物鹼；(s)拓撲異構酶抑制劑；(t)5-氟尿嘧啶；(u)薑黃素；(v)nf-kb抑制劑；(w)迷迭香酸；(x)米託胍腙；(y)漢防己甲素；(z)酪氨酸激酶抑制劑；(aa)egfr抑制劑；以及(ab)聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制劑。當通過化學增強獲得改進時，所述化學增強能夠包括但不限於，使用與選自由以下構成的組的試劑組合的作為化學增強劑的取代的己糖醇衍生物：(a)拓撲異構酶抑制劑；(b)欺詐性核苷；(c)欺詐性核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)信號轉導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷基化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝藥物；(j)小檗鹼；(k)芹黃素；(l)氨萘非特；(m)秋水仙素或類似物；(n)染料木素；(o)依託泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜樹鹼；(r)長春花生物鹼；(s)5-氟尿嘧啶；(t)薑黃素；(u)nf-kb抑制劑；(v)迷迭香酸；(w)米託胍腙；(x)漢防己甲素；(y)酪氨酸激酶抑制劑；(z)egfr抑制劑；以及(aa)parp抑制劑。當通過治療後管理獲得改進時，所述治療後管理能夠為但不限於，選自由以下構成的組的方法：(a)與疼痛管理相關的療法；(b)施用止吐劑；(c)抗噁心療法；(d)施用抗炎藥；(e)施用退燒藥；以及(f)施用免疫興奮劑。當通過替代的藥物或治療後管理支持獲得改進時，所述治療後管理能夠為但不限於，選自由以下構成的組的方法：(a)催眠；(b)針灸；(c)冥想；(d)通過合成或通過提取產生的草本藥物；以及(e)應用運動學。在一個替代方案中，當該方法是通過合成或提取產生的草本藥物時，所述通過合成或提取產生的草本藥物能夠選自由以下構成的組的方法：(a)nf-kb抑制劑；(b)天然抗炎藥；(c)免疫刺激劑；(d)抗菌劑；以及(e)類黃酮、異黃酮或黃酮。當通過合成或提取產生的草本藥物為nf-kb抑制劑時，所述nf-kb抑制劑能夠選自由小白菊內酯、薑黃素和迷迭香酸構成的組。當通過合成或提取產生的草本藥物為天然抗炎藥時，所述天然抗炎藥能夠選自由大黃酸和小白菊內酯構成的組。當通過合成或提取產生的草本藥物為免疫刺激劑時，所述免疫刺激劑能夠是從松果菊中發現的或分離的產品。當通過合成或提取產生的草本藥物為抗菌劑時，所述抗菌劑能夠是小檗鹼。當通過合成或通過提取產生的草本藥物是類黃酮或黃酮，所述類黃酮、異黃酮或黃酮能夠選自由芹黃素，染料木素、芹黃素(apigenenin)，染料木素、染料木苷、6」-o-丙二醯基染料木苷，6」-o-乙醯染料木苷、大豆黃素、黃豆苷、6」-o-丙二醯基黃豆苷，6」-o-乙醯黃豆苷、黃豆黃素，黃豆黃苷，6」-o-丙二醯基黃豆黃苷和6-o-乙醯黃豆黃苷構成的組。當通過散裝原料藥產品改進獲得改進時，所述散裝原料藥產品改進能夠為但不限於，選自由以下構成的組的散裝原料藥產品改進：(a)鹽的形成；(b)製備為均勻晶體結構；(c)製備為純異構體；(d)增加純度；(e)以較少的殘留溶劑含量製備；以及(f)以較少的殘留重金屬含量製備。當通過稀釋劑的使用獲得改進時，所述稀釋劑能夠為但不限於，選自由以下構成的組的稀釋劑：(a)乳劑；(b)二甲基亞碸(dmso)；(c)n-甲基甲醯胺(nmf)；(d)二甲基甲醯胺(dmf)；(e)乙醇；(f)苯甲醇；(g)含有葡萄糖的注射用水；(h)聚氧乙烯蓖麻油；(i)環糊精；以及(j)peg。當通過溶劑體系的使用獲得改進時，所述溶劑體系能夠為但不限於，選自由以下構成的組的溶劑體系：(a)乳劑；(b)二甲基亞碸(dmso)；(c)n-甲基甲醯胺(nmf)；(d)二甲基甲醯胺(dmf)；(e)乙醇；(f)苯甲醇；(g)含有葡萄糖的注射用水；(h)聚氧乙烯蓖麻油；(i)環糊精；以及(j)peg。當通過賦形劑的使用獲得改進時，所述賦形劑能夠為但不限於，選自由以下構成的組的賦形劑：(a)甘露醇；(b)白蛋白；(c)乙二胺四乙酸；(d)亞硫酸氫鈉(e)苯甲醇；(f)碳酸鹽緩衝液；以及(g)磷酸鹽緩衝液。當通過劑型的使用獲得改進時，所述劑型能夠為但不限於，選自由以下構成的組的劑型：(a)片劑；(b)膠囊；(c)外用凝膠；(d)外用霜劑；(e)貼劑；(f)栓劑；以及(g)凍幹劑量填充物；藥物組合物在片劑、膠囊和外用凝膠、外用霜劑或栓劑中的製劑是本領域熟知的，並且描述於例如通過引用併入本文的griffin等人的美國專利申請公開號2004/0023290中。藥物組合物作為貼劑例如透皮貼劑的製劑是本領域熟知的，並且描述於例如通過引用併入本文的eros等人的美國專利no.7,728,042中。凍幹劑量填充物也是本領域熟知的。用於製備適用於二去水衛矛醇及其衍生物和二乙醯基二去水衛矛醇及其衍生物的凍幹劑量填充物的一般方法包括以下步驟：(1)將藥物溶於預冷至低於10℃的注射用水中。用冷注射用水稀釋至最終體積，得到40mg/ml溶液。(2)在無菌條件下，通過0.2-μm過濾器將原溶液過濾到接收容器中。配製和過濾應在1小時內完成。(3)在無菌條件下，將控制目標範圍內的標稱1.0ml濾液填充到無菌玻璃小瓶中。(4)填充後，所有小瓶被放有插入「凍幹位置」的橡膠塞，並裝入預冷凍的凍幹機中。對於凍幹機，擱板溫度設定在+5℃並保持1小時；然後將擱板溫度調節至-5℃並保持1小時，並將設置為-60℃的冷凝器啟動。(5)然後將小瓶冷凍至30℃或更低，並保持不少於3小時，通常為4小時。(6)然後啟動真空，將擱板溫度調節至-5℃，初次乾燥8小時；將擱板溫度再次調節至-5℃，並乾燥至少5小時。(7)在冷凝器(設定在-60℃)和真空啟動之後開始二次乾燥。在二次乾燥中，將擱板溫度控制在+5℃下1至3小時，通常為1.5小時，然後控制在25℃下1至3小時，通常為1.5小時，最後控制在35-40℃下至少5小時，通常為9小時，或直到產品完全乾燥。(8)用經過濾的惰性氣體(如氮氣)破壞真空。將冷凍機中的小瓶塞住。(9)將小瓶從冷凍機室中取出並用鋁翻轉密封件密封。目視檢查所有小瓶並用經過批准的標籤進行標籤。當通過利用劑量試劑盒和包裝獲得改進時，所述劑量試劑盒和包裝能夠為，但不限於，選自由用來保護免受光的琥珀色瓶子和用來提高保質期穩定性的帶有專門塗層的塞子構成的組的劑量試劑盒和包裝。可以將劑量試劑盒標記以表示使用細節，並且可以含有一種或多種治療活性劑；如果包括多於一種治療劑，則可以將兩種或更多種治療劑組合或分開包裝。當通過藥物遞送系統的使用獲得改進時，所述藥物遞送系統能夠為，但不限於，選自由以下構成的組的藥物遞送系統：(a)納米晶體；(b)可生物消化的聚合物(bioerodiblepolymers)；(c)脂質體；(d)緩釋注射凝膠；和(e)微球。在通過引用併入本文的hovey等人的美國專利號7,101,576中描述了納米晶體。可生物消化的聚合物描述於okumu等人的美國專利號7,318,931，其通過引用併入本文。當可生物消化的聚合物置於生物體內時，可生物消化的聚合物會分解，正如所測量到的聚合物的分子量隨時間而下降。聚合物分子量可以通過多種方法確定，包括尺寸排阻色譜法(sec)，通常表示為平均重量或平均數量。如果當在ph7.4和溫度為37℃的磷酸鹽緩衝鹽水(pbs)中時，通過sec測量，其重均分子量在6個月的時間內降低至少25％，則聚合物是可生物消化的。有用的可生物消化的聚合物包括聚酯，例如聚(己內酯)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)和聚(羥基丁酸酯)；聚酐，例如聚(己二酸酐)和聚(馬來酸酐)；聚對二氧環己酮；多胺；聚醯胺；聚氨酯；聚醯胺酯；聚正酯；聚縮醛；聚縮酮；聚碳酸酯；聚原碳酸酯(polyorthocarbonates)；聚磷腈；聚(蘋果酸)；聚(胺基酸)；聚乙烯吡咯烷酮；聚(甲基乙烯基醚)；聚草酸亞烷基酯(poly(alkyleneoxalate))；聚(亞烷基琥珀酸酯)(poly(alkylenesuccinate))；聚羥基纖維素；甲殼素；殼聚糖；及它們的共聚物和混合物。脂質體是眾所周知的藥物遞送載體。脂質體的製備描述於通過引用併入本文的weng等人的歐洲專利申請公開號ep1332755。緩釋注射凝膠在本領域中是已知的，並且描述於例如，通過引用併入本文的b.jeong等,「drugreleasefrombiodegradableinjectablethermosensitivehydrogelofpeg-plga-pegtriblockcopolymers,」j.controlledrelease63:155-163(2000)。微球在藥物遞送的應用是本領域已知的，並且描述於例如通過引用併入本文的h.okada&h.taguchi,「biodegradablemicrospheresindrugdelivery,」crit.rev.ther.drugcarriersys.12:1-99(1995)。當通過利用藥物綴合形式獲得改進時，所述藥物綴合形式能夠為，但不限於，選自由以下構成的組：(a)聚合物體系；(b)聚乳酸類；(c)聚乙交酯；(d)胺基酸；(e)肽；以及(f)多價連接體。聚乳酸類綴合物是本領域所熟知的，並且描述於例如，通過引用併入本文的r.tong&c.cheng,「controlledsynthesisofcamptothecin-polylactideconjugatesandnanoconjugates,」bioconjugatechem.21:111-121(2010)。聚乙交酯綴合物也是本領域所熟知的，並且描述於例如，通過引用併入本文的elmaleh等人的pct專利申請公開號wo2003/070823。多價連接體是本領域所熟知的，並且描述於例如，通過引用併入本文的silva等人的pct專利申請號2007/0207952。例如，多價連接體可以含有與反應性半胱氨酸反應的親硫基團，以及允許將多個生物活性部分連接到連接體上的多個親核基團(例如nh或oh)或親電基團(例如活化酯)。用於交聯許多官能團組合的合適試劑是本領域已知的。例如，親電基團可以與許多官能團反應，包括存在於蛋白質或多肽中的官能團。反應性胺基酸和親電試劑的各種組合是本領域已知的並且可以使用。例如，含有巰基的n末端半胱氨酸可以與滷素或馬來醯亞胺反應。已知硫醇基團與大量偶聯劑具有反應性，例如烷基滷化物、滷代乙醯基衍生物、馬來醯亞胺、氮雜環丙烷、丙烯醯基衍生物、如芳基滷化物的芳基化劑等。以上這些描述於通過引用併入本文的g.t.hermanson,「bioconjugatetechniques」(academicpress,sandiego,1996),pp.146-150。可以通過適當選擇相鄰的胺基酸殘基來優化半胱氨酸殘基的反應性。例如，與半胱氨酸殘基相鄰的組氨酸殘基將增加半胱氨酸殘基的反應性。反應性胺基酸和親電試劑的其它組合是本領域已知的。例如，馬來醯亞胺可以與氨基例如賴氨酸側鏈的ε-氨基反應，特別是在較高的ph範圍。芳基滷化物也可以與這樣的氨基反應。滷乙醯基衍生物可與組氨酸的咪唑基側鏈氮、甲硫氨酸側鏈的硫醚基和賴氨酸側鏈的ε-氨基反應。已知許多其它親電試劑將與賴氨酸側鏈的ε-氨基反應，包括但不限於異硫氰酸酯、異氰酸酯、醯基疊氮化物、n-羥基琥珀醯亞胺酯、磺醯氯、環氧化物、環氧乙烷、碳酸酯、亞氨酸酯、碳二亞胺和酸酐。以上這些描述於g.t.hermanson,「bioconjugatetechniques」(academicpress,sandiego,1996),pp.137-146,通過引用併入本文。此外，已知親電試劑將與羧酸側鏈例如天冬氨酸和穀氨酸的羧酸側鏈反應，例如重氮烷和重氮乙醯化合物、羰基二咪唑和碳二亞胺。以上這些描述於g.t.hermanson,「bioconjugatetechniques」(academicpress,sandiego,1996),pp.152-154,通過引用併入本文。此外，已知親電試劑將與羥基例如絲氨酸和蘇氨酸的側鏈中的羥基反應，包括反應性滷代烷衍生物。以上這些描述於g.t.hermanson,「bioconjugatetechniques」(academicpress,sandiego,1996),pp.154-158,通過引用併入本文。在另一替代實施方案中，親電體和親核體(即，與親電體反應的分子)的相對位置被顛倒，使得蛋白具有帶有與親核體反應的親電基團的胺基酸殘基，並且靶向分子包括其中的親核基團。這包括醛(親電體)與上文所述的羥胺(親核體)的反應，但比該反應更普遍；其他基團可用作親電體和親核體。合適的基團在有機化學中是眾所周知的，不需要進一步詳細描述。用於交聯的反應性基團的其它組合是本領域已知的。例如，氨基可以與異硫氰酸酯、異氰酸酯、醯基疊氮化物、n-羥基琥珀醯亞胺(nhs)酯、磺醯氯、醛、乙二醛、環氧化物、環氧乙烷、碳酸酯、烴基化劑、亞氨酸酯、碳二亞胺和酸酐反應。硫醇基團可以通過氧化和形成混合的二硫化物與滷代乙醯滷化物衍生物或烷基滷化物衍生物、馬來醯亞胺、氮雜環丙烷、丙烯醯基衍生物、醯化劑或其它硫醇基團反應。羧基可以與重氮烷烴、重氮乙醯化合物、羰基二咪唑、碳二亞胺反應。羥基可與環氧化物、環氧乙烷、羰基二咪唑、n，n』-二琥珀醯亞胺基碳酸酯、n-羥基琥珀醯亞胺基氯甲酸酯、高碘酸鹽(氧化)、烷基滷化物或異氰酸酯反應。醛和酮基團可以與肼試劑反應形成席夫鹼，以及與還原胺化反應或曼尼希縮合反應中的其它基團反應。還有適用於交聯反應的其它反應也是本領域已知的。這樣的交聯試劑及反應描述於g.t.hermanson,「bioconjugatetechniques」(academicpress,sandiego,1996),通過引用併入本文。當通過利用化合物類似物獲得改進時，所述化合物類似物能夠為，但不限於，選自由以下構成的組：(a)改變側鏈以增加或減少親脂性；(b)添加另外的化學官能度以改變選自由反應性、電子親和力和結合能力構成的組的性質；以及(c)改變鹽形式。當通過利用前體藥物系統獲得改進時，所述前體藥物系統能夠為，但不限於，選自由以下構成的組的前體藥物系統：(a)使用酶敏感酯；(b)使用二聚體；(c)使用席夫鹼；(d)使用吡哆醛複合物；以及(e)使用咖啡因複合物。前體藥物體系的使用描述於通過引用併入本文的t.等,「designandpharmaceuticalapplicationsofprodrugs」indrugdiscoveryhandbook(s.c.gad,ed.,wiley-interscience,hoboken,nj,2005),ch.17,pp.733-796。這份出版物介紹了酶敏感酯作為前體藥物的使用。二聚體作為前體藥物的應用描述於通過引用併入本文的allegretti等人的美國專利號7,879,896中。肽類作為前體藥物的應用描述於通過引用併入本文的s.prasad等,「deliveringmultipleanticancerpeptidesasasingleprodrugusinglysyl-lysineasafacilelinker,」j.peptidesci.13:458-467(2007)。席夫鹼作為前體藥物的應用描述於通過引用併入本文的epstein等人的美國專利號7,619,005中。咖啡因作為前體藥物的應用描述於通過引用併入本文的epstein等人的美國專利號6,443,898中。當通過利用多重藥物系統獲得改進時，所述多重藥物系統能夠為，但不限於，選自由以下構成的組的多重藥物系統：(a)使用多重耐藥抑制劑；(b)使用特異性耐藥抑制劑；(c)使用選擇性酶的特定抑制劑；(e)使用信號轉導抑制劑；(e)使用修復抑制；以及(f)使用帶有不重疊的副作用的拓撲異構酶抑制劑。多重耐藥抑制劑描述於通過引用併入本文的inomata等人的美國專利號6,011,069中。特異性耐藥抑制劑描述於通過引用併入本文的t.hideshima等,「theproteasomeinhibitorps-341inhibitsgrowth,inducesapoptosis,andovercomesdrugresistanceinhumanmultiplemyelomacells,」cancerres.61:3071-3076(2001)。修復抑制描述於通過引用併入本文的n.m.martin,「dnarepairinhibitionandcancertherapy,」j.photochem.photobiol.b63:162-170(2001)。當通過利用生物治療強化獲得改進時，所述生物治療強化通過作為增敏劑或增強劑與治療劑或治療技術組合使用來進行，所述治療劑或治療技術能夠為，但不限於，選自由以下構成的組的治療劑或治療技術：(a)細胞因子；(b)淋巴因子；(c)治療性抗體；(d)反義療法；(e)基因療法；(f)核酶；(g)rna幹擾；以及(h)疫苗。反義療法描述於例如通過引用併入本文的b.weiss等,「antisensernagenetherapyforstudyingandmodulatingbiologicalprocesses,」cell.mol.lifesci.55:334-358(1999)。核酶描述於例如通過引用併入本文的s.pascolo,「rna-basedtherapies」indrugdiscoveryhandbook(s.cgad,編輯,wiley-interscience,hoboken,nj,2005),ch.27,pp.1273-1278。rna幹擾描述於例如通過引用併入本文的s.pascolo,「rna-basedtherapies」indrugdiscoveryhandbook(s.cgad,編輯,wiley-interscience,hoboken,nj,2005),ch.27,pp.1278-1283。如上所述，通常情況下，癌症疫苗基於蛋白的免疫應答或基於不在正常細胞中發生的在癌細胞中存在的蛋白的免疫應答。癌症疫苗包括用於轉移性激素難治性前列腺癌的前列腺癌疫苗provenge，用於腎癌的腎癌疫苗oncophage，用於肺癌的cimavax-egf，mobilan，用於如乳腺癌，結腸癌，膀胱癌和卵巢癌的her2/neu的表達的癌症的neuvenge，用於乳腺癌的stimuvax和其它癌症疫苗。癌症疫苗描述於上述s.pejawar-gaddy&o.finn,(2008)，如上。當通過利用所述生物治療強化作為增敏劑或增強劑與治療性抗體組合使用時，所述治療劑或治療技術能夠為，但不限於，選自由貝伐單抗(阿瓦斯汀avastin)、利妥昔單抗(rituxan)、曲妥珠單抗(赫賽汀herceptin)和西妥昔單抗(愛必妥erbitux)構成的組的治療性抗體。當通過利用生物治療抗性調製獲得改進，所述生物治療抗性調製能夠為，但不限於，針對對選自由以下構成的組的治療劑或治療技術有抗性的nsclc或gbm使用：(a)生物反應調節劑；(b)細胞因子；(c)淋巴因子；(c)治療性抗體；(d)反義療法；(f)基因療法；(g)核酶；(h)rna幹擾；以及(i)疫苗。當針對對治療性抗體有抗性的腫瘤使用生物治療抗性調製時，所述治療性抗體能夠為，但不限於，選自由貝伐單抗(阿瓦斯汀avastin)、利妥昔單抗(rituxan)、曲妥珠單抗(赫賽汀herceptin)和西妥昔單抗(愛必妥erbitux)構成的組的治療性抗體。當通過放射治療強化獲得改進時，所述放射治療強化能夠為，但不限於，選自由以下構成的組的放射治療強化劑或放射治療強化技術：(a)乏氧細胞增敏劑；(b)放射增敏劑或保護劑；(c)光敏劑；(d)放射修復抑制劑；(e)巰基耗竭劑；(f)血管靶向藥物；(g)dna修復抑制劑；(h)放射性種子；(i)放射性核素；(j)放射性標記抗體；以及(k)近距離放射療法。如上所述，例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物能夠與放射結合使用來治療nsclc。乏氧細胞增敏劑描述於通過引用併入本文的c.c.ling等,「theeffectofhypoxiccellsensitizersatdifferentirradiationdoserates,」radiationres.109:396-406(1987)。放射增敏劑描述於通過引用併入本文的t.s.lawrence,「radiationsensitizersandtargetedtherapies,」oncology17(suppl.13)23-28(2003)。放射保護劑描述於通過引用併入本文的s.b.vuyyuri等,「evaluationofd-methionineasanoveloralradiationprotectorforpreventionofmucositis,」clin.cancerres.14:2161-2170(2008)。光敏劑描述於通過引用併入本文的r.r.allison&c.h.sibata,「oncologicphotodynamictherapyphotosensitizers:aclinicalreview,」photodiagnosisphotodynamicther.7:61-75(2010)。放射修復抑制劑和dna修復抑制劑描述於通過引用併入本文的m.hingorani等,「evaluationofrepairofradiation-induceddnadamageenhancesexpressionfromreplication-defectiveadenoviralvectors,」cancerres.68:9771-9778(2008)。巰基耗竭劑描述於通過引用併入本文的k.d.held等,「postirradiationsensitizationofmammaliancellsbythethiol-depletingagentdimethylfumarate,」radiationres.127:75-80(1991)。血管靶向藥物描述於a.l.seynhaeve等,「tumornecrosisfactorαmediateshomogeneousdistributionofliposomesinmurinemelanomathatcontributestoabettertumorresponse,」cancerres.67:9455-9462(2007)。如上所述，採用放射療法來治療nsclc，所以放射療法強化對於這樣的惡性腫瘤具有重要意義。同樣如上所述，因為放射治療常常用於這樣的惡性腫瘤，所以放射療法強化對於治療gbm具有重要意義；乏氧細胞增敏劑常常用於治療gbm。當通過利用新作用機制獲得改進時，所述新作用機制能夠為，但不限於，與選自由以下構成的組的靶標或機制相互作用的治療性作用的新作用機制：(a)聚-adp核糖聚合酶抑制劑；(b)影響脈管系統或血管舒張的試劑；(c)腫瘤靶向劑；(d)信號轉導抑制劑；(e)egfr抑制；(f)蛋白激酶c抑制；(g)磷脂酶c下調；(h)jun下調；(i)組蛋白基因；(j)vegf；(k)鳥氨酸脫羧酶；(l)泛素c；(m)jund；(n)v-jun；(o)gpcrs；(p)蛋白激酶a；(q)蛋白激酶a以外的蛋白激酶；(r)前列腺特異性基因；(s)端粒酶；(t)組蛋白去乙醯酶；以及(u)酪氨酸激酶抑制劑。egfr抑制描述於通過引用併入本文的g.giaccone&j.a.rodriguez,「egfrinhibitors:whathavewelearnedfromthetreatmentoflungcancer,」nat.clin.pract.oncol.11：554-561(2005)。蛋白激酶c抑制描述於通過引用併入本文的h.c.swannie&s.b.kaye,「proteinkinasecinhibitors,」curr.oncol.rep.4：37-46(2002)。磷脂酶c下調描述於通過引用併入本文的a.m.martelli等,「phosphoinositidesignalinginnucleioffriendcells:phospholipasecβdownregulationisrelatedtocelldifferentiation,」cancerres.54:2536-2540(1994)。jun下調(特別是c-jun)描述於通過引用併入本文的a.a.p.zada等,「downregulationofc-junexpressionandcellcycleregulatorymoleculesinacutemyeloidleukemiacellsuponcd44ligation,」oncogene22:2296-2308(2003)。組蛋白基因作為治療性幹預的靶標的作用描述於b.calabretta等,「alteredexpressionofg1-specificgenesinhumanmalignantmyeloidcells,」proc.natl.acad.sci.usa83:1495-1498(1986)。vegf作為治療性幹預的靶標的作用描述於通過引用併入本文的a.zielke等,「vegf-mediatedangiogenesisofhumanpheochromocytomasisassociatedtomalignancyandinhibitedbyanti-vegfantibodiesinexperimentaltumors,」surgery132:1056-1063(2002)。鳥氨酸脫羧酶作為治療性幹預的靶標的作用描述於通過引用併入本文的j.a.nilsson等,「targetingornithinedecarboxylaseinmyc-inducedlymphomagenesispreventstumorformation,」cancercell7:433-444(2005)。泛素c作為治療性幹預的靶標的作用描述於通過引用併入本文的c.aghajanian等,「aphaseitrialofthenovelproteasomeinhibitorps341inadvancedsolidtumormalignancies,」clin.cancerres.8:2505-2511(2002)。jund作為治療性幹預的靶標的作用描述於通過引用併入本文的m.m.caffarel等,"jundisinvolvedintheantiproliferativeeffectofδ9-tetrahydrocannibinolonhumanbreastcancercells,」oncogene27:5033-5044(2008)。v-jun作為治療性幹預的靶標的作用描述於通過引用併入本文的m.gao等,「differentialandantagonisticeffectsofv-junandc-jun,」cancerres.56:4229-4235(1996)。蛋白激酶a作為治療性幹預的靶標的作用描述於通過引用併入本文的p.c.gordge等,「elevationofproteinkinaseaandproteinkinasecinmalignantascomparedwithnormalbreasttissue,」eur.j.cancer12:2120-2126(1996)。端粒酶作為治療性幹預的靶標的作用描述於通過引用併入本文的e.k.parkinson等,「telomeraseasanovelandpotentiallyselectivetargetforcancerchemotherapy,」ann.med.35：466-475(2003)。組蛋白去乙醯酶作為治療性幹預的靶標的作用描述於通過引用併入本文的a.melnick&jdlicht，「histonedeacetylasesastherapeutictargetsinhematologicmalignancies」，curr.opin.hematol.9：322-332(2002)。當通過利用選擇性靶細胞群療法獲得改進時，選擇性靶細胞群治療劑的應用能夠為，但不限於，選自由以下構成的組的應用：(a)針對放射敏感細胞的應用；(b)針對放射耐受細胞的應用；以及(c)針對能量耗竭細胞的應用。也能夠通過利用取代的己糖醇衍生物與上述電離放射組合來進行所述改進,特別是使用電離放射用於治療上述nsclc或gbm。當通過利用抵抗骨髓抑制的試劑進行改進時，所述抵抗骨髓抑制的試劑能夠為,但不限於,二硫代氨基甲酸鹽或酯。通過引用併入本文的borch等人的美國專利號5,035,878公開了用於治療骨髓抑制的二硫代氨基甲酸鹽類或酯類；所述二硫代氨基甲酸鹽類或酯類是式r1r2ncs(s)m或r1r2ncss-sc(s)nr3r4的化合物，其中r1，r2，r3和r4相同或不同，r1，r2，r3和r4是未取代或被羥基取代的脂族、脂環族或雜環脂族基團；或其中r1和r2之一以及r3和r4中的一個可以是氫；或其中r1、r2、r3和r4與氮原子一起可以成為5元或6元n-雜環，其中一對r基團被取代，所述n-雜環是脂族或被環氧或第二環氮中斷的脂族，m是氫或帶同等電荷數的藥學上可接受的陽離子，在這種情況下，該分子的其餘部分帶負電荷。通過引用併入本文的borch等人的美國專利號5,294,430公開了另外的用於治療骨髓抑制的二硫代氨基甲酸鹽類或酯類。通常，這些是式(d-i)的化合物：其中：(i)r1和r2是相同或不同的c1-c6烷基、c3-c6環烷基或c5-c6雜環烷基；或(ii)r1和r2之一為h，但不能同時為h；或(iii)r1和r2與氮原子一起可以是5元或6元n-雜環，所述n-雜環是脂族或被環氧或第二環氮中斷的脂族；以及(iv)m是氫或帶同等電荷數的藥學上可接受的陽離子，在這種情況下，分子的其餘部分帶負電荷；或(v)m是式(d-ii)的部分：其中r3和r4以與r1和r2相同的方式限定。當由式(d-i)定義的基團是陰離子時，陽離子可以是銨陽離子，或者可以衍生自單價或二價金屬如鹼金屬或鹼土金屬，例如na+、k+或zn2+。在二硫代氨基甲酸的情況下，由式(d-i)限定的基團與可電離的氫原子連接；通常，氫原子將在高於約5.0的ph下解離。二硫代氨基甲酸鹽類或酯類中能夠被使用的有：n-甲基，n-乙基二硫代氨基甲酸鹽或酯、六亞甲基二硫代氨基甲酸、二(β-羥乙基)二硫代氨基甲酸鈉、各種二丙基、二丁基和二戊基二硫代氨基甲酸鹽或酯、n-甲基，n-環丁基甲基二硫代氨基甲酸鈉、n-烯丙基-n-環丙基甲基二硫代氨基甲酸鈉、環己基氨基二硫代氨基甲酸鹽或酯、二苄基二硫代氨基甲酸鹽或酯、二亞甲基二硫代氨基甲酸鈉、各種五亞甲基二硫代氨基甲酸鹽、吡咯烷-n-碳二硫酸鈉、哌啶-n-碳二硫酸鈉、嗎啉-n-碳二硫酸鈉、α-糠基二硫代氨基甲酸鹽或酯和咪唑啉二硫代氨基甲酸鹽或酯。另一種替代方案是其中式(d-i)的r1是具有至多6個碳原子的羥基取代的低級烷基的化合物，或優選地，為具有至多6個碳原子的(雙至五烷基)多羥基取代的低級烷基的化合物。例如，r1可以是ho-ch2-choh-choh-choh-choh-ch2-。在這些化合物中，r2可以是h或低級烷基(未被取代或被一個或多個羥基取代)。當r2是h、甲基或乙基時，空間問題(stericproblem)可以最小化。因此，這種類型的特別優選的化合物是n-甲基葡糖胺二硫代氨基甲酸鹽，這些鹽中最優選的陽離子是鈉或鉀。其它優選的二硫代氨基甲酸鹽或酯包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，其中陰離子是二正丁基二硫代氨基甲酸根、二正丙基二硫代氨基甲酸根、五亞甲基二硫代氨基甲酸根或四亞甲基二硫代氨基甲酸根。當通過與增加所述取代的己糖醇通過血腦屏障能力的試劑一起使用以治療nsclc的腦轉移來獲得改進時，所述增加所述取代的己糖醇通過血腦屏障能力的試劑能夠為，但不限於，選自由以下構成的組的試劑：(a)結構式為(d-iii)的嵌合肽：其中：(a)a是生長激素抑制素、促甲狀腺激素釋放激素(trh)、血管加壓素、α幹擾素、內啡肽、胞壁醯二肽或acth4-9類似物；以及(b)b是胰島素、igf-i、igf-ii、轉鐵蛋白、陽離子化(鹼性)白蛋白或催乳素；或結構式為(d-iii)的嵌合肽，其中a和b之間的二硫共軛橋被子式(d-iii(a))的橋替代：a-nh(ch2)2s-s-b(可裂解鍵)(d-iii(a))，其中所述橋是通過半胱胺和edac作為橋試劑形成的；或者結構式為(d-iii)的嵌合肽，其中a和b之間的二硫共軛橋被子式(d-iii(b))的橋替代：a-nh＝ch(ch2)3ch＝nh-b(非可裂解鍵)(d-iii(b))，其中所述橋是通過戊二醛作為橋試劑形成的；(b)包括與生物素化的取代的己糖醇衍生物結合的親和素或親和素融合蛋白以形成親和素-生物素-試劑複合物的組合物，所述親和素融合蛋白其中包括選自由胰島素、轉鐵蛋白、抗受體單克隆抗體、陽離子化蛋白質和凝集素構成的組的蛋白；(c)中性脂質體，其被聚乙二醇化並包含入所述取代的己糖醇衍生物，其中所述聚乙二醇鏈與至少一種可運輸肽或靶向劑綴合；(d)結合於人胰島素受體的人源化鼠抗體，所述人胰島素受體通過親和素-生物素的連接與所述取代的己糖醇衍生物連接；以及(e)包括第一區段和第二區段的融合蛋白：所述第一區段包括識別細胞表面上的抗原的抗體的可變區，所述抗原在與所述抗體的可變區結合後經歷抗體-受體介導的內吞作用，並且所述第一區段可選地進一步包括至少一個的抗體的恆定區的結構域；並且所述第二區段包括選自由親和素、親和素突變蛋白、化學修飾的親和素衍生物、鏈黴親和素、鏈黴親和素突變蛋白和化學修飾的鏈黴親和素衍生物構成的組的蛋白質結構域，其中融合蛋白通過與生物素的共價連接與所述取代的己糖醇連接。改善血腦屏障穿透的試劑公開於通過引用併入本文的w.m.pardridge,「theblood-brainbarrier:bottleneckinbraindrugdevelopment,」neurorx2:3-14(2005)。一類這些試劑公開於通過引用併入本文的pardridge的美國專利號4,801,575，其公開了用於跨血腦屏障的試劑遞送的嵌合肽。這些嵌合肽包括通式結構為式(d-iv)的肽：其中：(i)a是生長激素抑制素、促甲狀腺激素釋放激素(trh)、血管加壓素、α幹擾素、內啡肽、胞壁醯二肽或acth4-9類似物；以及(ii)b是胰島素、igf-i、igf-ii、轉鐵蛋白、陽離子化(鹼性)白蛋白或催乳素。在另一個替代方案中，a和b之間的二硫鍵共軛用子式(d-iv(a))的橋代替：a-nh(ch2)2s-s-b(可裂解鍵)(d-iv(a))；當半胱胺和edac用作橋試劑時，形成子式(d-iii(a))橋。在另一個替代方案中，a和b之間的二硫鍵共軛用子式(d-iv(b))的橋代替：a-nh＝ch(ch2)3ch＝nh-b(非可裂解鍵)(d-iv(b))；當戊二醛用作橋試劑時，形成子式(d-iii(b))橋。通過引用併入本文的pardridge等人的美國專利號6,287,792公開了跨血腦屏障的試劑遞送的方法和組合物，所述方法和組合物包括與生物素化試劑結合的親和素蛋白或親和素融合蛋白，以形成親和素-生物素-試劑複合物。親和素融合蛋白可以包括如胰島素或轉鐵蛋白的蛋白質的胺基酸序列、抗受體單克隆抗體、陽離子化蛋白質或凝集素。通過引用併入本文的pardridge等人的美國專利號6,372,250公開了用於跨血腦屏障遞送試劑的方法和組合物，所述方法和組合物採用脂質體。脂質體是中性脂質體。中性脂質體的表面被聚乙二醇化。聚乙二醇鏈與可運輸肽或其它靶向劑綴合。合適的靶向劑包括胰島素、轉鐵蛋白、胰島素樣生長因子或瘦蛋白。或者，脂質體的表面可以與兩種不同的可運輸肽綴合，一種靶向內源性bbb(血腦屏障)受體的肽，另一種靶向內源性bcm(腦細胞質膜)的肽。後者可能是特定於腦內的特定細胞，如神經元，神經膠質細胞，周皮細胞，平滑肌細胞或小神經膠質細胞。靶向肽可以是受體的內源性肽配體、內源性配體的類似物或結合內源配體的相同受體的擬肽mab(單克隆抗體)。轉鐵蛋白受體特異性擬肽單克隆抗體可用作可運輸肽。人胰島素受體的單克隆抗體可用作可運輸肽。用於將血液屏障靶向劑綴合到脂質體表面的綴合劑可以是任何公知的聚合物綴合劑，例如鞘磷脂、聚乙二醇(peg)或其它有機聚合物，優選peg。脂質體優選具有小於200納米的直徑。直徑為50至150納米的脂質體是優選的。特別優選的是具有約80納米的外徑的脂質體或其它納米容器。合適類型的脂質體是用例如1-棕櫚醯-2-油醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(popc)、二磷脂醯磷酸膽鹼、二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(dspe)的中性磷脂或膽固醇製成的。可運輸肽如下連接於脂質體：將可運輸肽如胰島素或hirmab硫醇化並與少量peg鏈的末端上的馬來醯亞胺基綴合；或可運輸肽如轉鐵蛋白或tfrmab上的表面羧基通過羧基活化劑基團如n-甲基-n』-3(二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(edac)與在peg鏈末端的醯肼(hz)部分綴合；將可運輸肽硫醇化並通過二硫鍵連接體與已經與n-琥珀醯亞胺3-(2-吡啶二硫代)丙酸酯(spdp)反應的脂質體綴合；或可運輸肽通過親和素-生物素技術綴合到脂質體的表面，例如可運輸肽是單生物素化的，並且與親和素或鏈黴親和素(sa)結合，所述親和素或鏈黴親和素連接到peg鏈的表面。通過引用併入本文的pardridge等人的美國專利號7,388,079公開了結合人胰島素受體的人源化鼠抗體的應用；人源化鼠抗體可以通過親和素-生物素的連接與待遞送的試劑連接。通過引用併入本文的pardridge等人的美國專利號8,124,095公開了能夠結合內源性血腦屏障受體介導的運輸系統並因此能夠用作為載體用於跨bbb運輸治療劑的單克隆抗體。單克隆抗體可以是例如在人bbb上特異性結合人胰島素受體的抗體。通過引用併入本文的morrison等人的美國專利申請公開號2005/0085419公開了用於經由抗體-受體介導的內吞作用將多種試劑遞送至細胞的融合蛋白，所述融合蛋白包括第一區段和第二區段：所述第一區段包括識別細胞表面上的抗原的抗體的可變區，所述抗原在與所述抗體的可變區結合後經歷抗體-受體介導的內吞作用，並且所述第一區段可選地進一步包括至少一個的抗體的恆定區的結構域；並且所述第二區段包括選自由親和素、親和素突變蛋白、化學修飾的親和素衍生物、鏈黴親和素、鏈黴親和素突變蛋白和化學修飾的鏈黴親和素衍生物構成的組的蛋白質結構域。通常，抗原是蛋白。通常，細胞表面上的蛋白抗原是受體，例如轉鐵蛋白受體或胰島素受體。本發明還包括包含融合蛋白的抗體構建體，所述抗體構建體是與互補輕鏈或重鏈一起以形成完整的抗體分子的重鏈或輕鏈。治療劑可以是非蛋白質分子，並且可以與生物素共價連接。當所述改進是通過使用抑制癌症幹細胞(cscs)生長的試劑而進行的、用於治療nsclc腦轉移或gbm的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的治療性應用中的改進時，所述抑制癌症幹細胞生長的試劑能夠為，但不限於，選自以下構成的組：(1)萘醌；(2)vegf-dll4雙特異性抗體；(3)法尼基轉移酶抑制劑；(4)γ-分泌酶抑制劑；(5)抗tim3抗體；(6)端錨聚合酶抑制劑；(7)除端錨聚合酶抑制劑外的wnt通路抑制劑；(8)喜樹鹼結合部分綴合物；(9)包括抗體的notch1結合劑；(10)氧雜雙環庚烷和氧雜雙環庚烯；(11)線粒體電子傳遞鏈或線粒體三羧酸循環的抑制劑；(12)axl抑制劑；(13)多巴胺受體拮抗劑；(14)抗rspo1抗體；(15)hedgehog通路的抑制劑或調節劑；(16)咖啡酸類似物及其衍生物；(17)stat3抑制劑；(18)grp-94結合抗體；(19)frizzled受體多肽；(20)具有可切割連接鍵的免疫綴合物；(21)人催乳素、生長激素或胎盤催乳激素；(22)造血幹細胞抗原cd133抗體(anti-prominin-1antibody)；(23)特異性結合n-鈣粘蛋白的抗體；(24)dr5激動劑；(25)抗dll4抗體或其結合片段；(26)特異性結合gpr49的抗體；(27)ddr1結合劑；(28)lgr5結合劑；(29)端粒酶活化化合物；(30)芬戈莫德(fingolimod)加抗cd74抗體或其片段；(31)防止cd47與siprα或cd47模擬物結合的抗體；(32)用於抑制pi-3激酶的噻吩吡喃酮(thienopyranone)激酶抑制劑；(33)癌幹細胞結合肽；(34)白喉毒素-白介素3綴合物；(35)組蛋白去乙醯酶抑制劑；(36)黃體酮或其類似物；(37)結合notch2的負調節區(nrr)的抗體；(38)hgfin抑制劑；(39)免疫治療肽；(40)cscpk或相關激酶抑制劑；(41)作為α-螺旋模擬物的咪唑並[1,2-a]吡嗪衍生物；(42)針對變體不均一性核糖核蛋白g(hnrnpg)的表位的抗體；(43)結合tes7抗原的抗體；(44)結合ilr3α亞基的抗體；(45)酒石酸艾芬地爾和其他具有相似活性的化合物；(46)結合sall4的抗體；(47)結合notch4的抗體；(48)結合nbr1和cep55的雙特異性抗體；(49)smo抑制劑；(50)阻斷或抑制白細胞介素-1受體1的肽；(51)對cd47或cd19特異的抗體；(52)組蛋白甲基轉移酶抑制劑；(53)特異性結合lg5的抗體；(54)特異性結合efna1的抗體；(55)吩噻嗪衍生物；(56)hdac抑制劑加akt抑制劑；(57)結合癌幹線特異性細胞表面抗原幹細胞標記物的配體；(58)notch受體激動劑；(59)結合人met的結合劑；(60)pdgfr-β抑制劑；(61)具有組蛋白去甲基酶活性的吡唑類化合物；(62)雜環取代的3-亞雜芳基-2-吲哚滿酮衍生物；(63)白蛋白結合精氨酸脫亞氨酶融合蛋白；(64)氫鍵替代肽和重新激活p53的肽模擬物；(65)與抗體綴合的2-比咯啉多柔比星的前體藥物；(66)靶向貨物蛋白(cargoprotein)；(67)比沙可啶(bisacodyl)及其類似物；(68)n1-環胺-n5取代苯基雙胍衍生物；(69)纖維蛋白-3(fibulin-3)蛋白；(70)scfskp2的調節劑；(71)slingshot-2抑制劑；(72)特異性結合dclk1蛋白的單克隆抗體；(73)調節河馬通路(hippopathway)的抗體或可溶性受體；(74)cdk8和cdk19的選擇性抑制劑；(75)特異性結合il-17的抗體和抗體片段；(76)特異性結合frmd4a的抗體；(77)特異性結合erbb-3受體的單克隆抗體；(78)特異性結合人rspo3並調節β-連環蛋白活性的抗體；(79)4,9-二羥基-萘並[2,3-b]呋喃的酯；(80)ccr5拮抗劑；(81)特異性結合人c型凝集素樣分子(cll-1)的細胞外結構域的抗體；(82)抗高血壓化合物；(83)蒽醌放射增敏劑加電離放射；(84)抑制cdk的吡咯並嘧啶酮衍生物；(85)cc-1065和其綴合物；(86)特異性結合蛋白notum的抗體；(87)cdk8拮抗劑；(88)bhlh蛋白和編碼它們的核酸；(89)組蛋白甲基轉移酶ezh2的抑制劑；(90)抑制碳酸酐酶亞型的磺醯胺；(91)特異性結合despr的抗體；(92)特異性結合人白血病抑制因子(lif)的抗體；(93)多維(doxovir)；(94)mtor抑制劑；(95)特異性結合fzd10的抗體；(96)萘並呋喃(napthofurans)；(97)死亡受體激動劑；(98)替加環素；(99)獨腳金內酯和獨腳金內酯類似物；和(100)誘導巨泡式死亡(methuosis)的化合物。能夠抑制幹細胞增殖的其它化合物和方法是本領域已知的。癌症幹細胞在腦轉移、耐藥性和癌症增殖的其它方面的存在和作用已經顯得越來越重要。雖然之前已經在許多其它類型的惡性腫瘤中被識別，癌症幹細胞首先在急性骨髓性白血病中被鑑定。癌症幹細胞具有與正常幹細胞相關的許多特徵，特別是在特定癌症樣本中產生被發現的所有細胞類型以及可能的其他細胞類型的能力。因此，癌症幹細胞是致瘤性的，並且可以通過自我更新和分化的幹細胞過程產生多種細胞類型的腫瘤。癌症幹細胞也可以通過突變的發生進行克隆進化，所述突變的發生賦予更多侵略性質及其選擇。癌症幹細胞描述於g.h.heppner等,「tumorheterogeneity:biologicalimplicationsandtherapeuticconsequences,」cancermetastasisrev.2:5-23(1983)；t.reya等,「stemcells,cancer,andcancerstemcells,」nature414:105-111(2001)；p.b.gupta等,「cancerstemcells:mirageorreality,」naturemed.15:1010-1012(2009)；s.k.singh等,「identificationofacancerstemcellinhumanbraintumors,」cancerres.63:5821-5828(2003)；m.al-hajj等,「prospectiveidentificationoftumorigenicbreastcancercells,」proc.natl.acad.sci.usa100:3983-3988(2003)；s.zhang等,「identificationandcharacterizationofovariancancer-initiatingcellsfromprimaryhumantumors,」cancerres.68:4311-4320(2008)；a.b.alvero等,「molecularphenotypingofhumanovariancancerstemcellsunravelsthemechanismsforrepairandchemoresistance,」cellcycle8:158-166(2009)；j.p.sullivan等,「aldehydedehydrogenaseactivityselectsforlungadenocarcinomastemcellsdependentonnotchsignaling,」cancerres.70:9937-9948(2010)；andl.jin等,「monoclonalantibody-mediatedtargetingofcd123,il-3receptorchainα,eliminateshumanacutemyeloidleukemicstemcells,」cellstemcell5:31-42(2009),以上全部通過引用併入本文。通過引用併入本文的jiang等人的美國專利號8,871,802公開了用於抑制癌症幹細胞增殖的萘醌，包括但不限於：2-亞磺醯基取代萘並[2,3-b]呋喃-4,9-二酮；2-磺醯基取代萘並[2,3-b]呋喃-4,9-二酮；2-(1-羥基-2-硝基乙烯基)取代萘並[2,3-b]呋喃-4,9-二酮；2-(1-羥基-2-甲基亞磺醯基乙烯基)取代萘並[2,3-b]呋喃-4,9-二酮；2-(1-羥基-2-甲基磺醯基乙烯基)取代萘並[2,3-b]呋喃-4,9-二酮；2-(1-甲基-2-甲基亞磺醯基乙烯基)取代萘並[2,3-b]呋喃-4,9-二酮；2-磺醯基取代萘並[2,3-b]噻吩-4,9-二酮；以及2-亞磺醯基取代萘並[2,3-b]噻吩-4,9-二酮。通過引用併入本文的gurney等人的美國專利號8,858,941公開了vegf-dll4雙特異性抗體。通過引用併入本文的wang的美國專利8,853,274公開了法尼基轉移酶抑制劑和γ-分泌酶抑制劑用於抑制癌症幹細胞增殖的應用。使用γ-分泌酶抑制劑來抑制癌症幹細胞增殖也在通過引用併入本文的eberhart等人的美國專利申請公開號2014/0227173中公開。所述γ-分泌酶抑制劑包括式(iv)的化合物，其中︰(1)x是滷素；(2)r1是氫、滷素、羥基、(c1-c6)烷基或(c1-c4)烷氧基；以及(3)r2是子式(iv(a))的部分其中︰(a)e是ch2或nh；(b)d是(ch2)m、o(ch2)m、hn(ch2)m或ch＝ch，其中m是0、1或2；(c)a和q獨立地為n、nch3或c；(d)m為c或c＝o；(e)n為1或2；(f)z1和z2獨立地是氫、滷素、滷代(c1-c4)烷基或苯基；或當連接到碳原子上時，z1和z2與其所連接的碳原子形成6元芳基環；和(g)z3是氫、滷素、滷代(c1-c4)烷基或苯基。通過引用併入本文的karsunky等人的美國專利號8,841,418公開了抗tim3抗體用於抑制csc增殖的應用。抗-tim3抗體的應用也公開於takayanagi等人的美國專利號8,647,623中，通過引用併入本文。通過引用併入本文的hermann等人的美國專利號8,841,299(通過引用併入本文)公開了可用於調節wnt通路的包括取代的吡咯並[1,2-a]吡嗪的端錨聚合酶抑制劑，例如但不限於，6-溴-3-(4-甲氧基-苯基)-2h-吡咯並[1,2-a]吡嗪-1-酮，1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-吡咯並[1,2-a]吡嗪-6-甲腈，n-羥基-1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-6-甲脒，1-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-6-甲脒，6-(4,5-二氫-1h-咪唑-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-2h-吡咯並[1,2-a]吡嗪-1-酮，6-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2h-吡咯並[1,2-a]吡嗪-1-酮，6-羥甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2h-吡咯並[1,2-a]吡嗪-1-酮，3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-2h-吡咯並[1,2-a]吡嗪-1-酮，以及和6-溴-3-(4-三氟甲基-苯基)-2h-吡咯並[1,2-a]吡嗪-1-酮。通過引用併入本文的haynes等人的美國專利號8,722,661也公開了端錨聚合酶抑制劑，例如但不限於7-甲基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-酮，4-[4-(7-甲基-4-氧代-4,7-二氫-3h-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯，2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(4-氟-2-甲磺醯基-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3,7-二氫-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-3,7-二氫-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-酮，7-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-酮，2-[4-(7-甲基-4-氧代-4,7-二氫-3h-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-煙腈，4-(7-甲基-4-氧代-4,7-二氫-3h-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-基)-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2』]聯吡嗪基-3』-甲腈和7-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3,7-二氫-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-酮。通過引用併入本文的bolin等人的美國專利申請公開號2014/0121231公開了端錨聚合酶的吡喃並吡啶酮抑制劑。其它wnt通路抑制劑公開於通過引用併入本文的lum等人的美國專利號8,445,491以及通過引用併入本文的wrasidlo等人的美國專利號8,304,408。lum等人的美國專利號8,445,491的化合物包括式(v)或式(vi)的化合物，其中式(v)為以及式(vi)是wrasidlo等人的美國專利號8,304,408的化合物是debromohymenialdesine或debromohymenialdesine類似物，包括式(vii)其中x選自nh、o、s和ch2、並且r1和/或r2基團獨立地選自氫、滷素、羥基、巰基、氰基、甲醯基、烷基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、滷代烷基、烯基、炔基、芳基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、氨基、硝基、烷氧基、滷代烷氧基、硫代烷氧基、烷醯基、滷代烷醯基和羧基，其中「雜」術語是指含有一個或多個選自由o、s、n及其組合構成的組的雜原子的基團。還有其它的端錨聚合酶抑制劑公開於通過引用併入本文的bolin等人的美國專利申請公開號2014/0121231中，包括式(viii)的吡喃並吡喃酮抑制劑。其中︰(1)x各自獨立地為n或ch；(2)y為s、o、ch或nch3；(3)m為s或ch；(4)r1是h、c1-c6烷基、c3-c7環烷基、c(ch3)2oh、cn、no2、co2ch3、conh2、nh2或滷素；以及(5)r2選自由h、可選取代的c1-c6烷基、c5-c12螺烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7環烷基、雜環烷基和取代的雜環烷基構成的組，其中所述雜環烷基可選地被c1-c6烷基、c1-c6羥基烷基、c1-c3烷氧基-c1-c6烷基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡喃基或so2r3取代，其中r3是c1-c6烷基、c1-c6羥基烷基、氧雜環丁基、四氫呋喃基或吡喃基。通過引用併入本文的govindan等人的美國專利號8,834,886和通過引用併入本文的govindan等人的美國專利8,268,317都公開了可以靶向癌症幹細胞抗原如cd133或cd44的喜樹鹼結合部分綴合物；綴合物可以包括作為靶向部分的單克隆抗體。通過引用併入本文的vanderhorst的美國專利號8,834,875公開了notch1結合劑，特別是與人notch1細胞外結構域的非配體結合膜近端區特異性結合的抗體。其它能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的抗notch1抗體公開於全部都通過引用併入本文的lewicki等人的美國專利號8,784,811、gurney等人的美國專利號8,460,661、gurney等人的美國專利號8,435,513和gurney等人的美國專利號8,226,943、gurney等人的美國專利號8,088,617、lewicki的美國專利號7,919,092。全部都通過引用併入本文的kovach等人的美國專利8,822,461、kovach等人的美國專利號8,541,458、授予kovach等人的美國專利號8,426,444，kovach等人的美國專利號7,998,957，公開了可以抑制癌症幹細胞增殖的氧雜雙環庚烷(oxabicycloheptanes)和氧雜雙環庚烯(oxabicycloheptenes)。這些化合物是蛋白磷酸化的抑制劑並與n-cor相互作用。通過引用併入本文的clement等人的美國專利號8,815,844公開了用於抑制癌症幹細胞增殖的線粒體電子傳遞鏈或線粒體三羧酸循環的抑制劑；抑制劑包括魚藤酮、粘噻唑、stigmatellin和殺粉蝶素(piericidin)。受體蛋白酪氨酸激酶ax1的抑制劑可用於抑制癌症幹細胞增殖。axl的抑制劑公開於singh等人的美國專利號8,839,364中，包括多環芳基和多環雜芳基取代的三唑類；goff等人的美國專利號8,839,347，包括雙環芳基取代的三唑類或雜芳基取代的三唑類，例如n3-(3-(雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4，5,6-六氫苯並[d]吖辛因-8-基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；ding等人的美國專利號8,796,259，包括n3-雜芳基取代的三唑類和n5-雜芳基取代的三唑類；goff等人的美國專利號8,741,898，包括多環雜芳基取代的三唑類如1-(6,7-二氫-5h-苯並[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯並[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；goff等人的美國專利號8,618,331，包括多環雜芳基取代的三唑類如n3-(4-(4-環己烷哌嗪-1-基)苯基)-1-(6,7-二氫-5h-苯並[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪-3-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯並[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯並[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-(3-氟-4-(4-甲基-3-苯基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯並[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-(3-氟-(4-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯並[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-(3-氟-4-(4-(二氫吲哚-2-on-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯並[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-(3-氟-4-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯並[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-(4-(4-環戊基-2-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；以及1-(6,7-二氫-5h-苯並[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-(4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；goff等人的美國專利號8,609,650，包括橋連的雙環芳基和橋連的雙環雜芳基取代的三唑，例如1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-橋亞乙基-8-噻吩-2-基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-橋亞乙基-8-吡啶-4-基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(3-羧基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-二環[2.2.1]庚烷-2-基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-環己基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-乙氧基羧基甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-羧基甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和1-(1,4-橋亞乙基-8-(4-三氟甲基苯基)-1-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；goff等人的美國專利8,492,373，包括雙環芳基和雙環雜芳基取代的三唑類，包括n3-(3-環戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[d]吖辛因-8-基)-1-(6-氟喹唑啉-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(苯並[d]噻唑-2-基)-n3-(3-環戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[d]吖辛因-8-基)-1h-1,2，4-三唑-3,5-二胺；1-(苯並[d]噻唑-2-基)-n3-(3-環戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[d]吖辛因-9-基)-1h-1,2，4-三唑-3,5-二胺；1-(2-氯-7-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-n3-(2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛烷-8-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-環戊基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯並[d]吖辛因-8-基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1h-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；1-(2-氯-7-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-n3-(3-環戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[d]吖辛因-8-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-(二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[d]吖辛因-8-基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩並[3,2-c]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-(二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[d]吖辛因-8-基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-環戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[d]吖辛因-8-基)-1-(7-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-(二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[d]吖辛因-8-基)-1-(7-甲基噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(1-氧代-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[c]吖辛因-9-基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(1-氧代-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[c]吖辛因-9-基)-1-(7-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；和n3-(1-氧代-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[c]吖辛因-9-基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1h-1,2，4-三唑-3,5-二胺；singh等人的美國專利號8,431,594，包括橋連的雙環雜芳基取代的三唑類，例如(7s)-1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1，5-萘啶-6-基)-n3-(7-(叔丁氧羰基氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯並[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(7s)-1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(二乙氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯並[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(7s)-1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(二甲氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯並[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(7s)-1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(異丙基氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯並[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(7s)-1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(環丁基氨基)-6,7--6,7,8,9-四氫-5h-苯並[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(7s)-1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(二丙基氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯並[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；(7s)-1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(異丁基氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯並[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；以及(7s)-1-(1,4-橋亞乙基-8-苯基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-6-基)-n3-(7-(二異丁基氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯並[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；singh等人的美國專利號8,348,838，包括多環雜芳基取代的三唑類，如1-(6,7-二氫-5h-苯並[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-((7s)-7-氨基-6,7,8,9-四氫-5h-苯並[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯並[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-((7s)-7-((2-甲基丙基)氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯並[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯並[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-((7s)-7-((丙基)氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯並[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯並[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-((7s)-7-(二丙基氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯並[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯並[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-((7s)-7-(二乙基氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯並[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(6,7-二氫-5h-苯並[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-((7s)-7-(2-丙胺基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯並[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；以及1-(6,7-二氫-5h-苯並[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪-3-基)-n3-((7s)-7-((3,3-二甲基丁基-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氫-5h-苯並[7]輪烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；goff等人的美國專利8,288,382，包括二氨基噻唑，所述二氨基噻唑包括5-(喹喔啉-2-基)-n2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2,4-二胺；n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-(喹喔啉-2-基)噻唑-2,4-二胺；n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-(喹唑啉-4-基)噻唑-2,4-二胺；5-(喹唑啉-4-基)-n2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2,4-二胺；5-(異喹啉-1-基)-n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-2,4-二胺；5-(苯並[d]噻唑-2-基)-n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-2,4-二胺；5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-2,4-二胺；以及n2-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)噻唑-2,4-二胺；goff等人的美國專利8,012,965，包括橋連的雙環芳基和橋連的雙環雜芳基取代的三唑類，如1-((6r，8r)-6,8-二甲基甲橋-5,6,7,8-四氫喹啉-2基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(7,7-二甲基-(6r，8r)6,8-甲橋-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-n3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(7,7-二甲基-(6r，8r)6,8-甲橋-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-n3-(3-氟-4-(4-二環[2.2.1]庚烷-2-基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(5,8-甲橋-4-苯基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(5,8-甲橋-4-苯基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-n3-(3-氟-4-(4-環己基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(5,8-甲橋-4-苯基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-n3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-1,2，4-三唑-3,5-二胺；1-(5,8-甲橋-4-苯基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-n3-(3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(5,8-甲橋-4-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-n3-(3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(5,8-亞甲基-4-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-n3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；以及1-(5,8-甲橋-4-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)-n3-(3-氟-4-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；goff等人的美國專利no.7,879,856，包括二氨基噻唑，如5-(喹喔啉-2-基)-n2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2,4-二胺；n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-(喹喔啉-2-基)噻唑-2,4-二胺；n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-(喹唑啉-4-基)噻唑-2,4-二胺；5-(喹唑啉-4-基)-n2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2,4-二胺；5-(異喹啉-1-基)-n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-2,4-二胺；5-(苯並[d]噻唑-2-基)-n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-2,4-二胺；5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-n2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)噻唑-2,4-二胺；以及n2-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)噻唑-2,4-二胺；goff等人的美國專利no.7,872,000，包括雙環芳基和雙環雜芳基取代的三唑類，如n3-(3-環戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[d]吖辛因-8-基)-1-(6-氟喹唑啉-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(苯並[d]噻唑-2-基)-n3-(3-環戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[d]吖辛因-8-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(苯並[d]噻唑-2-基)-n3-(3-環戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[d]吖辛因-9-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(2-氯-7-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-n』-(2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛烷-8-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-環戊基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯並[d]吖辛因-8-基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1h-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；1-(2-氯-7-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-n3-(3-環戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[d]吖辛因-8-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-(二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[d]吖辛因-8-基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-(二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[d]吖辛因-8-基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-環戊基-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[d]吖辛因-8-基)-1-(7-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(3-(二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[d]吖辛因-8-基)-1-(7-甲基噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(1-氧代-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[c]吖辛因-9-基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；n3-(1-氧代-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[c]吖辛因-9-基)-1-(7-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；以及n3-(1-氧代-1,2,3,4,5,6-六氫苯並[c]吖辛因-9-基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1h-1,2，4-三唑-3,5-二胺；以及goff等人的美國專利no.7,709,482，包括多環雜芳基取代的三唑如1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-n3-(5,7,8,9-四氫螺[環庚[b]吡啶-6,2』-[1,3]二氧戊環]-3-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(2-氯-7-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-n3-(5,7,8,9-四氫螺[環庚[b]吡啶-6,2』-[1，3]二氧戊環]-3-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(2-氯-7-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-n3-(5,6,8,9-四氫螺[環庚[b]吡啶-7,2』-[1，3]二氧戊環]-3-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺；以及1-(2-氯-7-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-n3-(5』，5』-二甲基-6,8,9,10-四氫-5h-螺[環辛並[b]吡啶-7,2』-[1,3]二氧六環]-3-基)-1h-1,2,4-三唑-3,5-二胺，所有這些專利通過引用併入本文。通過引用併入本文的bhatia等人的美國專利號8,809,299公開了抑制癌症幹細胞增殖的方法，所述方法包括施用多巴胺受體拮抗劑例如硫利達嗪和化學治療劑例如dna合成抑制劑如阿糖胞苷，或微管抑制劑例如紫杉醇或多西他賽。通過引用併入本文的gurney等人的美國專利號8,802,097公開了抗rspo1抗體，所述抗rspo1抗體可以通過調節β-連環蛋白活性並因此抑制wnt通路來抑制癌症幹細胞的增殖。hedgehog通路的抑制劑或調節劑也可用於抑制癌症幹細胞的增殖。這種抑制劑或調節劑公開於austad等人的美國專利號8,785,635，包括環巴胺類似物；dahmane等人的美國專利號8,669,243，包括類固醇衍生的環巴胺類似物；dahmane等人的美國專利號8,575,141，包括類固醇衍生的環巴胺類似物；castro等人的美國專利號8,431,566，包括環巴胺內醯胺類似物；美國專利號castro等人的美國專利號8,426,436，包括雜環環巴胺類似物；castro等人的美國專利號8,293,760，包括環巴胺內醯胺類似物；授予adams等人的美國專利號8,236,956，包括環巴胺類似物；castro等人的美國專利號8,017,648，包括環巴胺類似物；和castro等人的美國專利號7,994,191，包括雜環環巴胺類似物，所有這些專利通過引用併入本文。其它的hedgehog通路抑制劑公開於通過引用併入本文的cheng等人的美國專利號5,807,491中，例如4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-1-1{4}-噻烷-1-酮；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基-1-酮；4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-噻烷-1，1-二酮；n-[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]-2-甲磺醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-胺；n-[3-(1h-1,3-苯並二唑-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-胺；n-[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]-2-(1-乙基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-胺；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2-甲磺醯基乙烷-1-酮；(2r)-1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2-羥基丙烷-1-酮；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,3-二羥基丙烷-1-酮；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2-羥基丙烷-1-酮；1-[4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)哌啶-1-基]乙烷-1-酮；4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-噻烷-1-酮；5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-磺醯胺；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-3-羥基-2,2-二甲基丙烷-1-酮；2-甲磺醯基-n-[3-(5-甲氧基-1h-1,3-苯並二唑-2-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-胺；n-{4-氯-3-[6-(二甲基氨基)-1h-1,3-苯並二唑-2-基]苯基}-2-甲磺醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-胺；2-[(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-磺醯基)氨基]乙烷-1-醇；(2r)-3-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)丙烷-1,2-二醇；以及1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2-甲磺醯基乙烷-1-酮。其它的hedgehog通路抑制劑也公開於通過引用併入本文的dierks等人的美國專利號8,507,471中，包括聯苯甲醯胺衍生物如n-(6-((2r，6s)-2,6-二甲基嗎啉代)吡啶-3-基)-2-甲基-4』-(三氟甲氧基)聯苯-3-甲醯胺。跨膜蛋白smoothened(smo)作用為hedgehog信號傳導的正調節因子，因此smo抑制劑也起到抑制hedgehog通路信號傳導的作用。smo抑制劑公開在通過引用併入本文的he等人的美國專利no.8,481,542中，例如2-[(r)-4-(4,5-二甲基-6-苯氧基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2']聯吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(r)-4-(6-(羥基-苯基-甲基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2]聯吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(r)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-4-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1，2']聯吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(r)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-2-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1，2']聯吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(r)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2']聯吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[4-(6-苄基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2']聯吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(s)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2']聯吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(r)-4-6-苄基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-乙基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2']聯吡嗪基-5'-基]-丙烷-2-醇；1-[(r)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2']聯吡嗪基-5'-基]-乙酮；以及2-[(r)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2']聯吡嗪基-5'-基]-丙烷-1,2-二醇。通過引用併入本文的he等人的美國專利申請公開號2013/0261299公開了包括作為smo抑制劑的噠嗪衍生物，例如(r)-4-(4,5-二甲基-6-苯氧基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2』]聯吡嗪基-5』-羧酸甲酯；(r)-4-(4,5-二甲基-6-苯基氨基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2』]聯吡嗪基-5』-羧酸甲酯；(r)-4-(4,5-二甲基-6-苯基氨基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2』]聯吡嗪基-5』-羧酸苯基醯胺；2-[(r)-4-(4,5-二甲基-6-苯基氨基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2』]聯吡嗪基-5』-基]-丙烷-2-醇；(r)-4-[6-(4-氟-苯基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6四氫-2h-[1,2』]聯吡嗪基-5』-羧酸甲酯；(r)-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2『]聯吡嗪基-5』-羧酸甲酯；(r)-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2』]聯吡嗪基-5』-羧酸；(r)-4-[6-(4-氟-苯基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2』]聯吡嗪基-5』-羧酸；[1,25-(4-(6-苄基-4,5-二甲基噠嗪-3-基)哌啶-1-基甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯；2-{5-[4-(6-苄基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-1-基]-吡嗪-2-基}-丙烷-2-醇；3-苄基-6-{1-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-4,5-二甲基-噠嗪；3-苄基-6-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-哌啶-4-基}-4,5-二甲基-噠嗪；(r)-4-(6-苯甲醯基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2』]聯吡嗪基-5』-羧酸甲酯；(6-{(r)-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-苯基-甲酮；(r)-4[6-(羥基-苯基-甲基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2』]聯吡嗪基-5』-羧酸甲酯；(r)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-4-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2』]聯吡嗪基-5』-羧酸甲酯；(r)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-3-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2』]聯吡嗪基-5』-羧酸甲酯；2-[(r)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-3-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1，2』]聯吡嗪基-5』-基]-丙烷-2-醇；(r)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-2-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2』]聯吡嗪基-5』-羧酸甲酯；2-{(r)-4-[6-(二氟-苯基-甲基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2』]聯吡嗪基-5』-基}-丙烷-2-醇；3-苄基-6-[4-(5-氯-1h-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-4,5-二甲基-噠嗪；1』-(6-苄基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2』，3』，5』，6』-四氫-1『h-[2,4]聯吡啶-4』-甲腈；3-苄基-4,5-二甲基-6-[4-(4-三氟甲基-1h-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-噠嗪；1』-(6-苄基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2』，3』，5』，6』-四氫-1'h-[2,4]聯吡啶-4』-醇；2-[1』-(6-苄基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-4-氟-1』，2』，3』，4』，5』，6』-六氫-[2,4]聯吡啶-5-基]-丙烷-2-醇；2-(6-{(s)-4-[4-(2-氯-苄基)-6,7-二氫-5h-環戊並[d]噠嗪-1-基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-丙烷-2-醇；(r)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2』]聯吡嗪基-5』-羧酸甲酯；3-苄基-4,5-二甲基-6-[(r)-3-甲基-4-(4-三氟-甲磺醯基苯基)-哌嗪-1-基]-噠嗪；以及2-[(r)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2h-[1,2]聯吡嗪基-5』-基]-2,2-二甲氧基-乙醇。通過引用併入本文的priebe等人的美國專利號8,779,151公開了能夠抑制癌症幹細胞的增殖的咖啡酸類似物和衍生物。通過引用併入本文的tweardy等人的美國專利號8,779,001公開了能夠抑制癌症幹細胞的增殖的stat3抑制劑，例如4-[3-(2,3-二氫-1,4-苯並二惡英-6-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]苯甲酸；4-{5-[(3-乙基-4-氧代-2-巰基-1,3-噻唑烷-5-亞基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸；4-[({3-[(羧甲基)硫代]-4-羥基-1-萘基}氨基)磺醯基]苯甲酸；3-({2-氯-4-[(1,3-二氧代-1,3-二氫-2h-茚-2-亞基)甲基]-6-乙氧基苯氧基}甲基)苯甲酸；4-({[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,8-二甲基-2-氧代-2h-色烯-7-基]氧基}甲基)苯甲酸甲酯；以及4-氯-3-{5-[(1,3-二乙基-4,6-二氧代-2-硫代四氫-5(2h)-嘧啶基亞基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸。stat3的其它抑制劑公開於通過引用併入本文的frank的美國專利號8,445,517，包括乙胺嘧啶，哌迷清，胍那苄醋酸鹽，鹽酸阿普洛爾，硝呋酚醯肼，龍葵素α，鹽酸氟西汀，異環磷醯胺，恩波維銨，鹽酸莫雷西嗪，3-(1,3-苯並二氧戊環-5-基)-1,6-二甲基嘧啶並[5,4-e]-1,2,4-三嗪-5,7(1h，6h)-二酮和3-(2-羥基苯基)-3-苯基-n，n-二丙基丙醯胺。結合grp94的抗體也可用於抑制腫瘤幹細胞的增殖。這樣的抗體公開於通過引用併入本文的美國專利號8,771,687中，並且可以與braf抑制劑如威羅菲尼或plx4720(n-(3-(5-氯-1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺)一起使用。捲曲蛋白受體(frizzledreceptor)多肽也可用於抑制腫瘤幹細胞的增殖。這種捲曲蛋白受體多肽可包括可溶性受體，所述可溶性受體包括結合人fzd受體的配體的fzd受體的fri結構域，並且能夠抑制腫瘤生長，這種捲曲蛋白受體多肽公開於通過引用併入本文的gurney等人的美國專利號8,765,913。類似地，抗捲曲蛋白受體抗體可用於抑制癌症幹細胞增殖，並公開於通過引用併入本文的gurney等人的美國專利號8,507,442。帶有可裂解鍵的能夠靶向幹細胞抗原的免疫綴合物公開於govindan等人的美國專利號8,759,496，govindan等人的美國專利號8,741,300，govindan等人的美國專利號7,999,083，govindan等人的美國專利申請公開號2014/0286860，所有這些專利都通過引用併入本文。人催乳素、生長激素或用於致敏癌症幹細胞的胎盤催乳素在化學治療劑的應用公開於通過引用併入本文的chen等人的美國專利號8,759,289。具有adcc活性或cdc活性的抗prominin-1抗體在抑制癌症幹細胞增殖的應用公開於通過引用併入本文的yoshida的美國專利號8,722,858。特異性結合n-鈣粘蛋白的抗體在抑制癌症幹細胞增殖的應用公開於通過引用併入本文的reiter等人的美國專利號8,703,920。抗體可以是全人抗體。dr5激動劑在抑制癌症幹細胞增殖的應用也公開於通過引用併入本文的buchsbaum等人的美國專利號8,703,712。所述dr5激動劑可以是dr5抗體。抗dll4抗體或其結合片段在抑制癌症幹細胞增殖的應用公開於通過引用併入本文的harris等人的美國專利號8,685,401。所述抗體或結合片段可以與放射一起使用。dll4是notch配體。抗-dll4抗體的應用也公開於通過引用併入本文的foltz等人的美國專利號8,663,636。所述抗體包括全人抗體。抗-dll4抗體的應用也公開於通過引用併入本文的bedian等人的美國專利號8,192,738。所述抗體可以包括全人抗體。特異性結合gpr49的抗體在抑制癌症幹細胞增殖的應用公開於通過引用併入本文的funahashi等人的美國專利號8,680,243。gpr49是lgr家族的一員，是激素受體。抗gpr49抗體也公開於均通過引用併入本文的reyes等人的美國專利申請公開2014/0302054和reyes等人的美國專利申請公開2014/0256041。這些抗體可以是單克隆抗體、人源化或全人抗體。通過引用併入本文的gurney等人的美國專利號8,652,843公開了包括抗體的ddr1結合試劑，所述ddr1結合試劑能夠抑制癌症幹細胞增殖。所述抗體結合ddr1的細胞外結構域並調節ddr1活性。通過引用併入本文的gurney等人的美國專利號8,628,774公開了包括抗體的lgr5結合試劑，所述lgr5結合試劑能夠抑制癌症幹細胞增殖。通過引用併入本文的gazit等人的美國專利號8,609,736公開了式(ix)的端粒酶活化化合物的應用其中z是碳，氮，磷，砷，矽或鍺；r1至r9為相同或不同的h，d，oh，滷素，硝基，cn，腈醯胺基(nitrileamido)，醯胺硫基(nitrileamido)，氨基，醛，取代的酮，-cooh，酯，三氟甲基，醯胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺醯基，芳基亞烷基磺醯基，烷氧基，烷基烷氧基，滷代烷基，烷基滷代烷基，滷代芳基，芳氧基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，烷基醯氨基，芳基氨基，芳基醯氨基，烷硫基，芳硫基，雜環烷基，烷基雜環烷基，雜環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，烷基雜芳基；或r3，r4或r7形成稠合環烷基，雜環烷基，帶有主芳環的芳香環或雜芳環；並且r10為不存在，或為h，d，oh，滷素，氧代，硝基，cn，腈醯氨基，醯胺硫基，氨基，醛，取代的酮，-cooh，酯，三氟甲基，醯胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基,芳基烷基，烷基芳基，芳基磺醯基，芳基亞烷基磺醯基，烷氧基，滷代烷基，滷代芳基，環烷基，烷基環烷基，芳氧基，單烷基氨基，二烷基氨基，烷基醯氨基，芳基氨基，芳基醯氨基，烷硫基，芳硫基，雜環烷基，烷基雜環烷基，雜環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，烷基雜芳基；或其異構體，藥學上可接受的鹽，藥品，水合物，n-氧化物，結晶或其任何組合。通過引用併入本文的alinari等人的美國專利號8,591,892公開了通過施用芬戈莫德和抗cd74抗體或其片段來抑制癌症幹細胞增殖的方法。抗cd74抗體用於抑制癌症幹細胞增殖的應用也公開於byrd等人的美國專利號8,367,037和byrd等人的美國專利號8,119,101，兩篇專利均通過引用併入本文。通過引用併入本文的jaiswal等人的美國專利號8,562,997公開了通過施用防止cd47結合到siprα的抗體或者通過施用cd74模擬物來抑制癌症幹細胞增殖的方法。通過引用併入本文的morales等人的美國專利號8,557,807公開了用於抑制pi-3激酶的噻吩並吡喃酮激酶抑制劑，所述噻吩並吡喃酮激酶抑制劑能夠抑制癌症幹細胞增殖。一般來說，激酶抑制劑是式(x)的化合物其中：(1)m是o或s；(2)r1選自h、f、cl、br、i、烯基、炔基、碳環、芳基，雜環，雜芳基，甲醯基，硝基，氰基，氨基，羧酸，羧酸酯，羧基醯胺，反向羧醯胺，取代的烷基，取代的烯基，取代的炔基，取代的碳環，取代的雜環，取代的雜芳基，膦酸，次膦酸，氨基磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，酮，取代的酮，異羥肟酸，n-取代異羥肟酸，o-取代的異羥肟酸酯，n-和o-取代的異羥肟酸酯，亞碸，取代的亞碸，碸，取代的碸，磺酸，磺酸酯，磺醯胺，n-取代的磺醯胺，n，n-二取代磺醯胺，硼酸，硼酸酯，偶氮基，取代的偶氮基，疊氮基，亞硝基，亞氨基，取代的亞氨基，肟，取代的肟，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，硫醚，取代的硫醚，氨基甲酸酯、取代的氨基甲酸酯；(3)r2選自由子式(x(a))和(x(b))構成的組：x(a)其中：(4)x是n；(5)n為1；(6)y為o；rb是氫或在每種情況下獨立地為選自以下的基團：f，cl，br，i，烷基，烯基，炔基，碳環，芳基，雜環，雜芳基，甲醯基，氰基，氨基，羧酸，羧酸酯，羧基醯胺，反向羧基醯胺，取代的烷基，取代的烯基，取代的炔基，取代的碳環，取代的芳基，取代的雜環，取代的雜芳基，膦酸，次膦酸，氨基磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，酮，取代的酮，異羥肟酸，n-取代異羥肟酸，o-取代的異羥肟酸酯，n-和o-取代的異羥肟酸酯，亞碸，取代的亞碸，碸，取代的碸，磺酸，磺酸酯，磺醯胺，n-取代的磺醯胺，n，n-二取代磺醯胺，硼酸，硼酸酯，偶氮基，取代的偶氮基，疊氮基，亞硝基，亞氨基，取代的亞氨基，肟，取代的肟，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，硫醚，取代的硫醚，氨基甲酸酯、取代的氨基甲酸酯；(8)r3選自h，f，cl，br，i，烷基，烯基，炔基，碳環，芳基，雜環，雜芳基，甲醯基，硝基，氰基，氨基，羧酸，羧酸酯，羧基醯胺，反向羧基醯胺，取代的烷基，取代的烯基，取代的炔基，取代的碳環，取代的芳基，取代的雜環，取代的雜芳基，膦酸，次膦酸，氨基磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，酮，取代的酮，異羥肟酸，n-取代的異羥肟酸，o-取代的異羥肟酸酯，n-和o-取代的異羥肟酸酯，亞碸，取代的亞碸，碸，取代的碸，磺酸，磺酸酯，磺醯胺，n-取代的磺醯胺，n，n-二取代磺醯胺，硼酸，硼酸酯，偶氮基，取代的偶氮基，疊氮基，亞硝基，亞氨基，取代的亞氨基，肟，取代的肟，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，硫醚，取代的硫醚，氨基甲酸酯、取代的氨基甲酸酯；(9)r4選自包括以下的組：h，f，cl，br，i，烷基，烯基，炔基，碳環，芳基，雜環，雜芳基，甲醯基，硝基，氰基，氨基，羧酸，羧酸酯，羧基醯胺，反向羧基醯胺，取代的烷基，取代的烯基，取代的炔基，取代的碳環，取代的芳基，取代的雜環，取代的雜芳基，膦酸，次膦酸，氨基磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，酮，取代的酮，異羥肟酸，n-取代的異羥肟酸，o-取代的異羥肟酸酯，n-和o-取代的異羥肟酸酯，亞碸，取代的亞碸，碸，取代的碸，磺酸，磺酸酯，磺醯胺，n-取代的磺醯胺，n，n-二取代的磺醯胺，硼酸，硼酸酯，偶氮基，取代的偶氮基，疊氮基，亞硝基，亞氨基，取代的亞氨基，肟，取代的肟，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，硫醚，取代的硫醚，氨基甲酸酯，取代的氨基甲酸酯；以及(10)cyc選自由芳基，取代的芳基，雜環，取代的雜環，碳環和取代的碳環構成的組。通過引用併入本文的robbins等人的美國專利號8,530,429公開了一種抑制癌症幹細胞增殖，特別是用於多形性成膠質細胞瘤的方法，所述方法包括施用與癌症幹細胞結合的肽。所述肽是12至20個胺基酸，並與抗腫瘤劑綴合。所述肽可以由l-胺基酸、d-胺基酸、l-和d-胺基酸的混合物或由以相反順序排列的d-胺基酸形成的逆反肽(retro-inversopeptide)組成。通過引用併入本文的frankel的美國專利號8,470,307公開了白喉毒素-白細胞介素3綴合物用於抑制癌症幹細胞增殖的應用。優選地，所述綴合物是包括通過肽連接體融合到全長人白細胞介素-3的白喉毒素的1-388個胺基酸的融合蛋白。通過引用併入本文的kovach等人的美國專利號8,455,688公開了用於抑制癌症幹細胞增殖的組蛋白脫乙醯酶(hdac)的抑制劑，包括式(xi)的化合物：其中：(1)n為1-10；(2)x是c-r11或n，其中r11是h，oh，sh，f，cl，so2r7，no2，三氟甲基，甲氧基或co-r7，其中r7是烷基，烯基，炔基，c3-c8環烷基或芳基；(3)r2是h或nr3r4，其中r3和r4各自獨立地是h或c2-c6烷基；(4)r5為sh；以及(5)r6，r12，r13和r14各自獨立地為h，oh，sh，f，cl，so2r15，no2，三氟甲基，甲氧基或co-r15，其中r15是烷基，烯基，炔基，c3-c8環烷基或芳基，或式(xi)化合物的鹽。通過引用併入本文的stein的美國專利號8,435,972公開了孕酮及其類似物及衍生物用於抑制癌症幹細胞增殖的應用，所述孕酮包括孕烯醇酮、脫氫表雄酮、別孕烯醇酮、四氫脫氧皮質酮、阿法沙龍(alphaxolone)，阿法多龍(alphadolone)，羥孕二酮(hydroxydione)，胺乙氧孕烷酮(minaxolone)，加奈索酮(ganaxolone)和3α-羥基-5α-孕烷-20酮及它們的硫酸鹽。通過引用併入本文的siebel等人的美國專利號8,404,239公開了結合notch2的負調節區(nrr)的抗體。所述抗體可以是單克隆抗體。所述抗體能夠用於抑制癌症幹細胞的增殖。結合notch2的其它區域的抗體，例如非配體結合區，公開於通過引用併入本文的lewicki等人的美國專利號8,206,713，並且可以用於抑制癌症幹細胞增殖。所述抗體可以是單克隆抗體、嵌合抗體、人源化抗體或人抗體。結合notch2的其它抗體也公開於通過引用併入本文的christian等人的美國專利申請公開號2014/0314782，並且可以用於抑制癌症幹細胞增殖。通過引用併入本文的rameshwar的美國專利號8,383,806公開了蛋白受體hgfin及其抑制劑，所述抑制劑包括對hgfin有特異性的sirna。hgfin的抑制劑可用於抑制癌症幹細胞增殖，也可用於逆轉卡鉑耐藥性。通過引用併入本文的weinschenk等人的美國專利號8,318,677公開了能夠抑制癌症幹細胞增殖的免疫治療肽。通過引用併入本文的li等人的美國專利號8,299,106公開了作為cscpk和相關激酶的抑制劑並且能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的噻唑基取代的2-吲哚酮類。cscpk和相關激酶的其它抑制劑公開於通過引用併入本文的li等人的美國專利申請公開號2014/0275033。通過引用併入本文的kahn等人的美國專利號8,293,743公開了作為能夠用於抑制抑制癌症幹細胞增殖的α螺旋模擬物的取代的咪唑並[1,2-a]吡嗪衍生物。通過引用併入本文的cizeau等人的美國專利號8,273,550公開了能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的針對變體不均一性核糖核蛋白g(hnrnpg)的表位的抗體，所述抗體包括單克隆、嵌合和人源化抗體。均通過引用併入本文的mather等人的美國專利號8,216,570和mather等人的美國專利號7,778,714公開了結合tes7抗原的包括單克隆抗體的抗體，所述抗體能夠用於抑制癌症幹細胞增殖。通過引用併入本文的bergstein的美國專利號8,163,279公開了能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的結合ilr3α亞基的抗體。所述抗體可以與細胞毒性劑綴合。通過引用併入本文的tyers的美國專利號8,058,243公開了選自由(±)布他拉莫(butaclamol)、r(-)丙基去甲阿樸嗎啡(propylnorapomorphine)、阿樸嗎啡(apomorphine)、順式(z)氟哌噻噸、六氫矽雜地芬尼多(hexahydro-sila-difenidol)、酒石酸艾芬地爾(ifenprodiltartrate)、檸檬酸噴託維林、芬維a胺(fenretinide)、whi-p131、sb202190、對-氨基苯乙基-間-三氟甲基苯基哌嗪(p-aminophenethyl-m-trifluoromethylphenylpiperazine，(papp))和二氫辣椒鹼構成的組的化合物用於抑制癌症幹細胞增殖的應用。特別優選的化合物是酒石酸艾芬地爾。通過引用併入本文的ma等人的美國專利號7,790,407公開了sall4特異性抗體，所述抗體包括以下異型體：sll4a、sall4b、sall4c。sall4是鋅指結構轉錄因子。所述抗體可以應用於抑制癌症幹細胞的增殖。通過引用併入本文的clarke等人的美國專利號7,754,206公開了與notch4特異性結合的抗體，所述抗體調節notch4配體諸如delta1、delta2、delta樣配體4(delta-likeligand4，(d114))、jagged1或jagged2的活性。所述抗體可以用於抑制癌症幹細胞的增殖。通過引用併入本文的doxsey等人的美國專利申請公開號2014/0314836公開了通過增加細胞中brca1鄰近基因(nbr1)的量或是通過增強細胞中nbr1與中心體蛋白55kda(cep55)的結合來誘導細胞內中間體衍生物的降解從而抑制癌症幹細胞的增殖的方法。這可以通過採用結合nbr1和cep55兩者的雙特異性抗體來完成。通過引用併入本文的rocconi等人的美國專利申請公開號2014/0309184公開了通過施用比如n-[2-甲基-5-[(甲基氨基)甲基]苯]-4-[(4-苯-2-喹唑啉基)氨基]-苯甲醯胺(bms-833923)之類的smo抑制物以及比如含鉑治療劑之類的化學治療劑來抑制癌症幹細胞的增殖的方法。通過引用併入本文的seshire等人的美國專利申請公開號2014/03008294公開了阻斷或抑制白細胞介素-1受體1並能夠抑制癌症幹細胞增殖的肽類。通過引用併入本文的masternak等人的美國專利申請公開號2014/0303354公開了能夠抑制癌症幹細胞增殖的cd47或cd19特異性抗體。所述抗體可以是雙特異性的。通過引用併入本文的zheng等人的美國專利申請公開號2014/0303106公開了能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的組蛋白甲基轉移酶抑制劑。該化合物包括式(xii)和式(xiii)的化合物。其中：(1)x1是n或ch；(2)q是nh或o；(3)a選自由價鍵、(c1-c20)烴基、(c1-c20)氧雜烷基以及(c1-c20)氮雜烷基構成的組；(4)r1選自由氫、-c(＝nh)nh2、-c(＝nh)nh(c1-c10)烴基、氟(c1-c6)烴基和–ch(nh2)cooh構成的組，前提條件是：(a)當a為價鍵時，r1不能為氫；和(b)當qr3為羥基時，r1不能為氟(c1-c6)烴基；(5)r2選自由氫、-c(＝nh)nh2、-c(＝nh)nh(c1-c10)烴基、氟(c1-c6)烴基和–ch(nh2)cooh構成的組；(6)r3選自由氫和(c1-c20)烴基構成的組；(7)n是1或2。通過引用併入本文的yamazaki等人的美國專利申請公開號2014/0302511公開了能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的幹細胞表面標誌物lg5的抗體。通過引用併入本文的bankovich等人的美國專利申請公開號2014/0302034公開了特異性結合efna1的抗體；所述抗體包括多特異性抗體並且能夠被人源化。所述抗體能夠用於抑制癌症幹細胞增殖。通過引用併入本文的huang等人的美國專利申請公開號2014/0294994公開了用於抑制癌症幹細胞增殖的抗精神病藥物吩噻嗪衍生物。所述衍生物包括但不限於，三氟拉嗪、氯丙嗪、硫利達嗪、奮乃靜(perphenazine)、三氟丙嗪或丙嗪。所述衍生物可以同其它抗腫瘤劑比如吉非替尼或者順鉑一起使用。通過引用併入本文的aboagye等人的美國專利申請公開號2014/0294856公開了通過使用hdac6(組蛋白去乙醯化酶6)抑制劑以及akt(蛋白激酶b)抑制劑來抑制癌症幹細胞增殖的方法。適合的hdac6抑制劑包括tubacin，tubastatina、環狀四肽類和異羥肟酸類。適合的akt抑制劑包括bez-235、pi-103、api-2、ly294002、渥曼青黴素、aktviii、bkm120、bgt226、依維莫司、膽鹼激酶抑制劑、bcl-2抑制劑、hsp-90抑制劑、多激酶抑制劑、mtor激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑以及torc1/torc2抑制劑。通過引用併入本文的bergstein等人的美國專利申請公開號2014/0286961公開了通過施用結合癌症幹細胞系特異性細胞表面抗原幹細胞標誌物的配體來抑制癌症幹細胞增殖的方法，其中所述抗原選自由以下構成的組：cd34、sc1/tal-1、flk-1/kdr、tie-1、tie-2、c-kit、ac133、pu.1、ikaros、β-1α(2,3,5)整聯蛋白、細胞角蛋白19、鹼性核蛋白、skin1a-i/epoc-1/oct11、細胞角蛋白14、lef-1、sp-1、sp-2、egf-r、muc-1、c-kit、scf、ag/s270.38、374.3、18.11、afp、igf-2、tgf-α/β、ggt、isl-1、fa-1、tra-1-60、ssea(1,3,4)、bcl-2、muc-1、esa、hmwck(5,14)、pp32、cd44、notch、numb、巢蛋白和p75。通過引用併入本文的aifantis等人的美國專利申請公開號2014/0286955公開了通過施用notch受體激動劑如notch1受體激動劑和notch2受體激動劑來抑制癌症幹細胞增殖的方法。通過引用併入本文的gurney等人的美國專利申請公開號2014/0286951公開了包括抗體的結合人met的結合劑。所述抗體能夠是雙特異性的，其第二結合位點與wnt通路的一個或多個組成成分結合；所述第二結合位點能夠是可溶性的人frizzled8(fzd8)受體。所述結合劑能夠用於抑制癌症幹細胞的增殖。通過引用併入本文的mani等人的美國專利申請公開號2014/0275201公開了使用血小板衍生生長因子受體-β(pdgfr-β)抑制劑來抑制癌症幹細胞增殖的應用。所述pdgfr-β抑制劑可以是舒尼替尼、阿西替尼、bibf1120、mk-2461、多韋替尼、帕唑帕尼、替拉替尼、cp673451或tsu-68。通過引用併入本文的albrecht等人的美國專利號2014/0275092公開了具有組蛋白去甲基酶活性並可以用於抑制癌症幹細胞增殖的吡唑類化合物。通過引用併入本文的tsuboi等人的美國專利申請公開號2014/0275076公開了能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的雜環取代的3-亞雜芳基-2-吲哚滿酮衍生物。通過引用併入本文的wong等人的美國專利申請公開號2014/0255377公開了能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的白蛋白結合精氨酸脫亞胺酶融合蛋白。通過引用併入本文的arora等人的美國專利申請公開號2014/0220159公開了能再活化p53並能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的氫鍵替代肽(hydrogen-bondsurrogatepeptides)及肽模擬物。類似地，通過引用併入本文的arora等人的美國專利申請公開號2014/0205655公開了再活化p53的低聚氧代哌嗪(oligooxopiperazines)，例如基本模擬乏氧誘導因子1α的c-末端反式激活結構域的螺旋αb並且能夠抑制癌症幹細胞增殖的低聚氧代哌嗪。通過引用併入本文的govindan等人的美國專利申請公開號2014/0219956公開了能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的與抗體綴合的2-比咯啉多柔比星的藥物前體。通過引用併入本文的merchant等人的美國專利申請公開號2014/0193358公開了用於靶向治療腫瘤幹細胞的方法，包括向受試者施用靶向貨物蛋白，其中所述靶向貨物蛋白包括：(a)一個或多個貨物部分；(b)一個或多個結合於癌症幹細胞扮演的靶標的靶向部分，其中所述靶向部分由靶標的天然配體衍生而來。所述貨物部分能夠包括毒素，所述靶向部分能夠包括選自bax、bad、bat、bak、bik、bok、bidbim、bmf和bok的bcl-2家族的促凋亡成員。通過引用併入本文的feve等人的美國專利申請公開號2014/0186872公開了能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的比沙可啶及其類似物。通過引用併入本文的kim等人的美國專利申請公開號2014/0179660公開了能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的n1環胺-n5取代苯基雙胍衍生物。所述雙胍類衍生物包括n1-哌啶-n5-(3-溴)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-苯雙胍；n1-哌啶-n5-(3-甲基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-乙基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-羥基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-羥甲基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-甲氧基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-氟)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(2-氟)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-氟)苯基雙胍；n1-吡咯烷-n5-(4-氯)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-氯)苯基雙胍；n1-吡咯烷-n5-(3-氯)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-氯)苯基雙胍；n1-氮雜環庚烷-n5-(3-氯)苯基雙胍；n1-嗎啉-n5-(3-溴)苯基雙胍；n1-吡咯烷-n5-(3-三氟甲基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-三氟甲基)苯基雙胍；n1-氮雜環丁烷-n5-(4-三氟甲基)苯基雙胍；n1-吡咯烷-n5-(4-三氟甲基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-三氟甲基)苯基雙胍；n1-吡咯烷-n5-(3-三氟甲氧基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-三氟甲氧基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-二氟甲氧基)苯基雙胍；n1-氮雜環丁烷-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍；n1-吡咯烷-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍；n1-嗎啉-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍；n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-三氟甲氧基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-氨基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-二甲基氨基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-乙醯胺)苯雙胍；n1-哌啶-n5-(3-乙醯胺)苯雙胍；n1-哌啶-n5-(4-(1h-四唑-5-基))苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3-甲基磺醯胺)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-磺酸)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-甲硫基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-氨磺醯基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(3,5-二甲氧基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-氟-3-三氟甲基)苯基雙胍；n1-哌啶-n5-(4-氯-3-三氟甲基)苯基雙胍；以及n1-吡咯烷-n5-(3-氟-4-三氟甲基)苯基雙胍。通過引用併入本文的kim等人的美國專利申請公開號2014/0147423公開了使用纖維蛋白-3(fibulin-3)蛋白來誘導wnt/β-連環蛋白、mmp2和mmp7的活性降低的應用。所述纖維蛋白-3蛋白能夠用於抑制癌症幹細胞的增殖。通過引用併入本文的cardozo等人的美國專利申請公開號2014/0142120公開了scfskp2的調節劑，其中所述scfskp2是作為泛素蛋白酶體系統一部分的蛋白。所述調節劑可用於抑制癌症幹細胞的增殖。所述調節劑包括式(xiv)和式(xv)的化合物其中：(1)------是單鍵或者雙鍵；(2)r是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、r7、ch2r7、ch2c(o)r7或ch2c(o)nhr7；(3)r1是h、or8或och2coor8；(4)r2是h,or8或och2coor8；(5)r3是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、och2coor8或os(o)2r7nhc(o)r8；或r2和r3可以結合形成–och2o-；(6)r4是h或者滷素；(7)r5是h或or8，或r4和r5可以結合形成6-元芳環；(8)r6是可選的，並且如果存在，則為coor8；(9)r7是單環或多環芳基、或含有1-5個選自由氮、氧和硫構成的組的雜原子的單環或多環雜環基或雜芳基，其中每個r7被選自由滷素、coor8、c1-c6烷基、c2-c6烯基和c2-c6炔基構成的組的取代基取代1-3次；(10)r8是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；(11)x是s、o、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；以及(12)y是s或c。在式(xv)中，(1)a為o或c；(2)b為c或缺失；(3)g為c或s；(4)w為c或缺失(5)l1獨立地選自由以下構成的組：(a)缺失；(b)-c(s)nh-以及(c)子式(xv(a))的部分(6)l2是nh或o；(7)l3缺失或為–ch2-；(8)l4缺失或為–r24＝n-n＝ch-；(9)l5缺失或為–c(o)--；(10)r9是h；(11)r10是h、滷素、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；(12)r11是h、滷素、no2,och2coor23,oc(o)r23,或or23；(13)r12是h或or23；(14)r13是h；(15)r14是h、or23,c(o)nh2或coor23；(16)r15是h、滷素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或coor23；(17)r16是h、滷素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-ch＝r24或coor23；(18)r17是h、滷素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或coor23；(19)r18為h、滷素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、or23或coor23；(20)r20是–nh-、-nh-n＝ch-或nh2；(21)r21為–(ch2)n-，其中n為0至6；(22)r22為-ch-或-chr24；(23)r23是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基；以及(24)r24是單環或多環芳基，或含有1-5個選自由氮、氧和硫構成的組的雜原子的單環或多環雜環基或雜芳基，其中每個r24可選地被選自由oh、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、＝o、＝nh、nh2、滷素和coor23構成的組的取代基取代1-3次。通過引用併入本文的haga等人的美國專利申請公開號2014/0094466公開了能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的slingshot-2抑制劑。所述抑制劑包括3-[(4,5-二甲氧基-3-氧代-1h-異苯並呋喃-1-基)氨基]-4-甲基苯甲酸；2-乙氧基-5-(4-苯基哌啶-1-磺醯基)苯甲酸；和3-[雙(2-甲氧基乙基)氨磺醯基]苯甲酸。通過引用houchen等人的美國專利申請公開號2014/0056972公開了特異性結合dclk1蛋白的單克隆抗體。所述單克隆抗體可以包含於藥物綴合物中，從而用於抑制癌症幹細胞的增殖。通過引用併入本文的gurney等人的美國專利申請公開號2014/0056890公開了調節hippo通路和能夠抑制癌症幹細胞增殖的抗體和可溶性受體。通過引用併入本文的ronnison等人的美國專利申請公開號2014/0038958公開了能夠抑制癌症幹細胞增殖的cdk8和cdk19的選擇性抑制劑。所述選擇性抑制劑能夠是式(xvi)或(xvi)化合物其中：(1)每個b是獨立的氫或者子式(xvi(a))的部分，前提條件是至少一個b為氫且不超過一個b為氫；d選自-nh、-n-低級烷基或o；以及n為0-2。通過引用併入本文的bastid等人的美國專利申請公開號2014/0023650公開了能夠抑制癌症幹細胞增殖的特異性結合il-17的抗體和抗體片段。通過引用併入本文的watt等人的美國專利申請公開號2014/0023589公開了能夠抑制癌症幹細胞增殖的特異性結合frmd4a的抗體。通過引用併入本文的aurisicchio等人的美國專利申請公開號2014/0017259公開了能夠抑制癌症幹細胞增殖的特異性結合erbb-3受體的抗體。通過引用併入本文的gurney等人的美國專利申請公開號2014/0017253公開了特異性結合人rspo3並調節β-連環蛋白活性的抗體；所述抗體能夠用於抑制癌症幹細胞的增殖。通過引用jiang等人的美國專利申請公開號2013/0345176公開了在體內轉化成4,9-二羥基-萘並[2,3-b]呋喃並能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的4,9-二羥基-萘並[2,3-b]呋喃酯。通過引用併入本文的pestell等人的美國專利申請公開號2013/0303512公開了能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的ccr5拮抗劑的應用。所述ccr5拮抗劑包括4,4-二氟-n-[(1s)-3-[(1r，5s)-3-(3-甲基-5-丙烷-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯丙基]環己烷-1-甲醯胺；(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-[4-[(3s)-4-[(1r)-2-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3-甲基哌嗪-1-基]-4-甲基哌啶-1-基]甲酮；4,4-二氟-n-[(1s)-3-[(1r，5s)-3-(3-甲基-5-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯丙基]環己烷-1-甲醯胺；n-(1s)-3-3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基-1-苯基丙基環丁烷甲醯胺；n-(1s)-3-3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基-1-苯基丙基環丁烷甲醯胺；n-(1s)-3-3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基-1-苯丙基-4,4,4-三氟丁醯胺；n-(1s)-3-3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基-1-苯丙基-4,4-二氟環己甲醯胺；以及n-(1s)-3-3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-外-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基-1-(3-氟苯基)丙基-4,4-二氟環己甲醯胺。通過引用併入本文的jiang等人的美國專利申請公開號2013/0295118公開了特異性地結合人c型凝集素樣分子(cll-1)的胞外結構域的抗體。所述抗體可以用於抑制癌症幹細胞的增殖。所述抗體能被人源化並且能夠與治療化合物綴合。通過引用併入本文的jain等人的美國專利申請公開號2013/0287688公開了抗高血壓化合物用於抑制癌症幹細胞增殖的應用。所述抗高血壓化合物包括氯沙坦、坎地沙坦、甲磺酸依普羅沙坦、exp3174、厄貝沙坦、l158,809、奧美沙坦、肌丙抗增壓素、替米沙坦、纈沙坦、阿利吉侖、雷米克林、依那吉侖、spp635、貝那普利、卡託普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、abt-510、cvx-045、lskl、dn-9693和fg-3019。抗高血壓化合物的具體種類包括血管緊張素ii受體阻斷劑、腎素血管緊張素醛固酮系統的拮抗劑、血管緊張素轉換酶(ace)抑制劑、血小板反應蛋白1(tsp-1)抑制劑、轉化生長因子β1抑制劑、基質細胞衍生生長因子1α抑制劑或結締組織生長因子(ctgf)抑制劑。通過引用併入本文的schaffer等人的美國專利申請公開號2013/0267757公開了能夠與電離放射一起使用以抑制癌症幹細胞增殖的蒽醌類放射增敏劑。所述蒽醌類放射增敏劑包括六甲基金絲桃素、金絲桃素四磺酸和四溴金絲桃素(tetrabromohypericin)。通過引用併入本文的lee等人的美國專利申請公開號2013/0237495公開了能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的cdk抑制性吡咯並嘧啶酮衍生物。所述衍生物包括cdk1或cdk2抑制劑。所述衍生物包括4-氨基-6-溴-1-((2s，3r，4r，5s)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)-四氫呋喃-2-基)-1h-吡咯並[2,3-d]嘧啶酮-5-甲醯胺；((2s，3r，4r，5s)-5-(4-氨基-6-溴-5-氨基甲醯基-1h-吡咯並[2,3-d]嘧啶酮-1-基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基)甲基異丁酸酯；((2s，3r，4r，5s)-5-(4-氨基-6-溴-5-氨基甲醯基-1h-吡咯並[2,3-d]嘧啶酮-1-基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基)特戊酸甲酯；(2s，3r，4s，5s)-2-(4-氨基-6-溴-5--氨基甲醯基-1h-吡咯並[2,3-d]嘧啶酮-1-基)-5-(異丁醯氧基甲基)-四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯；((2s，3r，4r，5s)-5-(4-氨基-6-溴-5-氨基甲醯基-1h-吡咯並[2,3-d]嘧啶酮-1-基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯；((2s，3r，4r，5s)-5-(4-氨基-6-溴-5-氨基甲醯基-1h-吡咯並[2,3-d]嘧啶酮-1-基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基)丙酸甲酯；和((2s，3r，4r，5s)-5-(4-氨基-6-溴-5-氨基甲醯基-1h-吡啶並[2,3-d]嘧啶酮-1-基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基)甲基環己烷甲酸酯。通過引用併入本文的beusker等人的美國專利申請公開號2013/0224227公開了dna烷基化劑cc-1065的類似物及其綴合物；此綴合物包括雙官能連接體。所述類似物及其綴合物能夠用於抑制癌症幹細胞的增殖。通過引用併入本文的stull等人的美國專利申請公開號2013/0224191公開了能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的與notum蛋白特異性結合的抗體。通過引用併入本文的firestein等人的美國專利申請公開號2013/0217014公開了能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的cdk8拮抗劑。所述cdk8拮抗劑包括夫拉平度(flavopiridol)、abt-869、ast-487、bms-387032/sns032、birb-796、索拉非尼、星形孢菌素、皮質抑素、皮質抑素a以及甾體類生物鹼或其衍生物。通過引用併入本文的hugnot等人的美國專利申請公開號2013/0210739公開了能夠用於抑制癌症幹細胞增殖的bhlh蛋白和編碼其的核苷酸。通過引用併入本文的yu等人的美國專利申請公開號2013/0210024公開了通過抑制組蛋白甲基轉移酶ezh2來活化fbox32表達的癌症治療方法，所述癌症治療方法包括抑制癌症幹細胞增殖。該ezh2抑制劑可以是異甘草素或s-腺苷同型半胱氨酸水解酶(3-deazaneplanocina)。通過引用併入本文的supuran等人的美國專利申請公開號2013/0190396公開了抑制碳酸酐酶異型體和用於抑制癌症幹細胞增殖的磺醯胺。磺胺類包括4-{[(苄基氨基)羰基]氨基}苯磺醯胺；4-{[(二苯甲基氨基)羰基]氨基}苯磺醯胺；4-{[(4』-氟苯基)氨基甲醯基]氨基}苯磺醯胺；4-{[(4』-溴苯基)氨基甲醯基]氨基}苯磺醯胺；4-{[(2』-甲氧基苯基)氨基甲醯基]氨基}苯磺醯胺；4-{[(2』-異丙基苯基)氨基甲醯基]氨基}苯磺醯胺；4-{[(4』-異丙基苯基)氨基甲醯基]氨基}苯磺醯胺；4-{[(4』-正丁基苯基)氨基甲醯基]氨基}苯磺醯胺；4-{[(4』-丁氧基苯基)氨基甲醯基]氨基}苯磺醯胺；4-{[(4』-n-辛基苯基)氨基甲醯基]氨基}苯磺醯胺；4-{[(4』-氰基苯基)氨基甲醯基]氨基}苯磺醯胺；4-{[(2』-氰基苯基)氨基甲醯基]氨基}苯磺醯胺；4-{[(4』-苯氧)氨基甲醯基]氨基}苯磺醯胺；4-{[(聯苯-2』-基)氨基甲醯基]氨基}苯磺醯胺；4-{[(3』-硝基苯基)氨基甲醯基]氨基}苯磺醯胺；4-{[(4』-甲氧基-2』-甲基苯基)氨基甲醯基]氨基}苯磺醯胺；4-[(環戊基氨基)氨基]苯磺醯胺；4-{([(3』,5』-二甲基苯基)氨基]羰基氨基)}苯磺醯胺；4-{[(2』，3』-二氫-1h-茚-5』-基氨基]羰基氨基)}苯磺醯胺；4-{[(3』，5』-雙(三氟甲基)苯基]氨基羰基)氨基]}苯磺醯胺；3-(3-(4』-碘苯基)脲基)苯磺醯胺；3-(3-(4』-氟苯基基)脲基)苯磺醯胺；3-(3-(3』-硝基苯基)脲基)苯磺醯胺；3-(3-(4』-乙醯基苯基)脲基)苯磺醯胺；3-(3-(2』-異丙基苯基)脲基)苯磺醯胺；3-(3-(全氟苯基)脲基)苯磺醯胺；4-(3-(4』-氯-2-氟苯基)脲基)苯磺醯胺；4-(3-(4』-溴-2』-氟苯基)脲基)苯磺醯胺；4-(3-(2』-氟-5』-硝基苯基)脲基)苯磺醯胺；和4-(3-(2』,4』，5』-三氟苯基)脲基)苯磺醯胺。通過引用併入本文的ruiz-opazo等人的美國專利申請公開號2013/0177500公開了能夠用於抑制癌症幹細胞的增殖的特異性結合despr及其片段的抗體，所述抗體包括完全人抗體、複合工程人抗體、人源化抗體、單克隆抗體和多克隆抗體。通過引用併入本文的suarez等人的美國專利申請公開號2013/0142808公開了特異性結合人白血病抑制因子(lif)的抗體；所述抗體特異性結合全長lif但不結合lif的片段，並且能夠用於抑制癌症幹細胞的增殖。通過引用併入本文的gershon的美國專利申請公開號2013/0116224公開了多維(doxovir)用於抑制癌症幹細胞增殖的應用。通過引用併入本文的xu等人的美國專利申請公開號2013/0102613公開了使用mtor的抑制劑來抑制癌症幹細胞增殖。mtor的抑制劑是本領域中公知的，並且包括但不限於：西羅莫司(sirolimus)；西羅莫司酯化物(temsirolimus)；依維莫司；雷帕鳴(rapamune)；雷帕黴素(ridaforolimus)；ap23573(雷帕黴素，deforolimus)；cci-779(3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的雷帕黴素42酯)；azd8055((5-(2,4-二((s)-3-甲基嗎啉基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇)；pki-587(1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4,6-二嗎啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲)；nvp-bez235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1h-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈)；ly294002((2-(4-嗎啉基)-8-苯基-4h-1-苯並吡喃-4-酮)；40-o-(2-羥基乙基)-雷帕黴素；abt578(佐他莫司)；咗他莫司-7(biolimus-7)；咗他莫司-9(biolimus-9)；ap23675；ap23841；tafa-93；42-o-(甲基-d-葡萄糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(甲基-d-葡萄糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(甲基-d-葡萄糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(甲基-d-葡萄糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-o-甲基-d-果糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(2-o-甲基-d-果糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；42-o-(2-o-甲基-l-果糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(2-o-甲基-l-果糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(2-o-甲基-d-果糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(2-o-甲基-d-果糖基羰基)雷帕黴素；31-o-(2-o-甲基l-果糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(2-o-甲基-l-果糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(d-阿洛糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-阿洛糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；42-o-(l-阿洛糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(l-阿洛糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(d-阿洛糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-阿洛糖基羰基)雷帕黴素；31-o-(l-阿洛糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(l-阿洛糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(d-果糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-果糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；42-o-(l-果糖基羰氧基)雷帕黴素；42-o-[2-(l-果糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(d-果糖基羰氧基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-果糖基羰氧基)雷帕黴素；31-o-(l-果糖基羰氧基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(l-果糖基羰氧基)雷帕黴素；42-o-(d-巖藻糖醇基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-巖藻糖醇基羰氧基)乙基]雷帕黴素；42-o-(l-巖藻糖醇基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(l-巖藻糖醇基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(d-巖藻糖醇基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-巖藻糖醇基羰基)雷帕黴素；31-o-(l-巖藻糖醇基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(l-巖藻糖醇基羰基)雷帕黴素；42-o-(d-葡萄烯糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-葡萄烯糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；42-o-(d-葡萄糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-葡萄糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；42-o-(l-葡萄糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(l-葡萄糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(d-葡萄烯糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-葡萄烯糖基羰基)雷帕黴素；31-o-(d-葡萄糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-葡萄糖基羰基)雷帕黴素；31-o-(l-葡萄糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(l-葡萄糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(l-山梨糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(d-山梨糖基羰基)雷帕黴素；31-o-(l-山梨糖基羰基)雷帕黴素；31-o-(d-山梨糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(l-山梨糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；42-o-[2-(d-山梨糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-山梨糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(l-山梨糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(d-呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷羰基)雷帕黴素(42-o-(d-lactalylcarbonyl)rapamycin)；42-o-[2-(d-呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(d-呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷羰基)雷帕黴素；42-o-(d-蔗糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-蔗糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(d-蔗糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-蔗糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(d-龍膽二糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-龍膽二糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(d-龍膽二糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-龍膽二糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(d-纖維二糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-纖維二糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(d-纖維二糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-纖維二糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(d-松二糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-松二糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(d-松二糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-松二糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(d-帕拉金糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-帕拉金糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(d-帕拉金糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-帕拉金糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(d-異麥芽糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-異麥芽糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(d-異麥芽糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-異麥芽糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(d-麥芽糖醇基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-麥芽糖醇基羰氧基基)乙基]雷帕黴素；42-o-(d-麥芽糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-麥芽糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(d-麥芽糖醇基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥乙基)-31-o-(d-麥芽糖醇基羰基)雷帕黴素；31-o-(d-麥芽糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-麥芽糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(d-乳糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-乳糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(甲基-d-乳糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(甲基-d-乳糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(d-蜜二糖基羰基)雷帕黴素；31-o-(d-蜜二糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-蜜二糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(d-明串珠菌二糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-明串珠菌二糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(d-明串珠菌二糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-明串珠菌二糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(d-棉子糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-棉子糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(d-棉子糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-棉子糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(d-異麥芽三糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-異麥芽糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(d-異麥芽三糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-異麥芽三糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(d-纖維四糖基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-纖維四糖基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(d-纖維四糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(d-纖維四糖基羰基)雷帕黴素；42-o-(有效醇酮基羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-有效醇酮基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(有效醇酮基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(有效醇酮基羰基)雷帕黴素；42-o-(valiolonyl羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-valiolonyl羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(valiolonyl羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(valiolonyl羰基)雷帕黴素；42-o-(環多醇基羰基)雷帕黴素42-o-[2-(d-環多醇基羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(環多醇基羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(環多醇基羰基)雷帕黴素；42-o-(有效烯酮羰基)雷帕黴素；42-o-[2-(d-有效烯酮羰氧基)乙基]雷帕黴素；31-o-(有效烯酮羰基)雷帕黴素；42-o-(2-羥基乙基)-31-o-(有效烯酮羰基)雷帕黴素；pi-103(3-[4-(4-嗎啉基)吡啶並[3』，2』：4,5]呋喃並[3,2-d]嘧啶-2-基]-苯酚)；ku-0063794((5-(2-((2r，6s)-2,6-二甲基嗎啉)-4-嗎啉代吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇)；pf-04691502(2-氨基-8-((1r，4r)-4-(2-羥基乙氧基)環己基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮)；ch132799；rg7422((s)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-嗎啉代吡啶並[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮)；palomid529(3-(4-甲氧基苄氧基)-8-(1-羥乙基)-2-甲氧基-6h-苯並[c]苯並吡喃-6-酮)；pp242(2-(4-氨基-1-異丙基-1h-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-1h-吲哚-5-醇)；xl765(n-[4-[[[3-[(3,5-二甲氧基苯基)氨基]-2-喹喔啉基]氨基]磺醯基]苯基]-3-甲氧基-4-甲基-苯甲醯胺)；gsk1059615((z)-5-((4-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)亞甲基)噻唑烷-2,4-二酮)；pki-587(1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4,6-二嗎啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲)；way-600(6-(1h-吲哚-5-基)-4-嗎啉代-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1h-吡唑並[3,4-d]嘧啶)；wye-687(4-(4-嗎啉代-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1h-吡唑並[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸甲酯；wye-125132(n-[4-[1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1h-吡唑並[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基]-n』-甲基-脲)；和wye-354。通過引用併入本文的cummings等人的美國專利申請公開號2013/0095104公開了特異性結合fzd10的抗體，所述抗體包括單克隆抗體或其抗原結合片段。所述抗體可以綴合於抗腫瘤劑。通過引用併入本文的li等人的美國專利申請公開號2013/0034591公開了萘並呋喃(napthofurans)化合物用於抑制癌症幹細胞增殖的應用。所述化合物包括2-乙醯基-4h，9h-萘並[2,3-b]呋喃-4,9-二酮。通過引用併入本文的buchsbaum等人的美國專利申請公開號2013/0004521公開了死亡受體激動劑用於抑制癌症幹細胞增殖的應用，所述死亡受體激動劑例如諸如dr4抗體或dr5抗體的死亡受體抗體。通過引用併入本文的schimmer等人的美國專利申請公開號2012/0329721公開了替加環素用於抑制癌症幹細胞增殖的應用。通過引用併入本文的kapulnik等人的美國專利申請公開號2014/0323563公開了獨腳金和獨腳金內酯類似物用於抑制癌症幹細胞增殖的應用。通過引用的方式併入本文的maltese等人的美國專利申請no.2014/0322128公開了通過誘導巨泡式死亡(methuosis)誘導來用於抑制癌症幹細胞增殖的化合物。所述化合物包括反式-3-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(1h-吲哚-3-基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮；反式-3-(1h-吲哚-3-基)-1-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(1h-吲哚-3-基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(1h-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-苯甲氧基-1h-吲哚吡啶-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-羥基-1h-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-1-(吡嗪基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-甲氧基-2-甲基-1h-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-(5-羥基-1h-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；反式-3-[5-((4-甲基苯甲酸酯)甲氧基)-1h-吲哚-3-基)]-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；和反式-3-[5-((4-羧基苯基)-甲氧基)-1h-吲哚-3-基)]-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮。本發明的另一個方面是用於改善使用用於治療nsclc或gbm的取代的己糖醇衍生物的不理想的施藥療法的功效和/或減少其副作用的組合物，所述組合物包括選自由以下構成的組的替代物：(i)治療有效量的經修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，其中與未經修飾的取代的己糖醇衍生物相比，所述經修飾的取代的己糖醇衍生物、或所述取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物、或所述經修飾的取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物，具有增加的治療nsclc或gbm的治療功效或減少的治療nsclc或gbm的副作用；(ii)組合物，所述組合物包括：(a)治療有效量取代的己糖醇衍生物、或經修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物；以及(b)至少一種額外的治療劑、受化學增敏的治療劑、受化學增強的治療劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑系統、藥物遞送系統或用於抵抗骨髓抑制的藥劑、或增加被取代的己糖醇的穿過血腦屏障的能力的藥劑，其中與未經修飾的取代的己糖醇衍生物相比，所述組合物具有增加的nsclc或gbm治療的治療功效或減少的nsclc或gbm治療的副作用；(iii)治療有效量的包含於劑型的取代的己糖醇衍生物、經修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，其中與未經修飾的取代的己糖醇衍生物相比，所述包含於劑型的取代的己糖醇衍生物、經修飾的取代的己糖醇衍生物、或所述取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物、或所述經修飾的取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物，具有增加的治療nsclc或gbm的治療功效或減少的治療nsclc或gbm的副作用；(iv)治療有效量的包含於劑量試劑盒和包裝的取代的己糖醇衍生物、經修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，其中與未經修飾的取代的己糖醇衍生物相比，所述包含入劑量試劑盒和包裝的取代的己糖醇衍生物、經修飾的取代的己糖醇衍生物、或所述取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物、或所述經修飾的取代的己糖醇衍生物的所述衍生物或類似物或前體藥物，具有增加的治療nsclc或gbm的治療功效或減少的治療nsclc或gbm的副作用；(v)治療有效量的受到散裝原料藥產品改進的取代的己糖醇衍生物、經修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，其中與未經修飾的取代的己糖醇衍生物相比，受到散裝原料藥產品改進的取代的己糖醇衍生物、或經修飾的取代的己糖醇衍生物、或取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物、或經修飾的取代的己糖醇衍生物的衍生物或類似物或前體藥物，具有增加的治療nsclc或gbm的治療功效或減少的治療nsclc或gbm的副作用；如上所述，通常，所述未經修飾的取代的己糖醇衍生物選自由二去水衛矛醇、二去水衛矛醇衍生物、二乙醯基二去水衛矛醇、二乙醯基二去水衛矛醇衍生物、二溴衛矛醇和二溴衛矛醇衍生物構成的組。優選地，所述未經修飾的取代的己糖醇衍生物是二去水衛矛醇。在一種替代方案，所述組合物包括藥物組合，所述藥物組合包括︰(i)取代的己糖醇衍生物；以及(ii)另外的選自由以下構成的組的治療劑：(a)拓撲異構酶抑制劑；(b)欺詐性核苷；(c)欺詐性核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)信號轉導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)單官能烷基化劑；(h)雙官能烷基化劑；(i)破壞dna的烷基化劑，其中所述烷基化劑相比於二去水衛矛醇在不同位置破壞dna；(j)抗微管蛋白劑；(k)抗代謝藥物；(l)小檗鹼；(m)芹黃素；(n)氨萘非特；(o)秋水仙素或類似物；(p)染料木素；(q)依託泊苷；(r)阿糖胞苷；(s)喜樹鹼；(t)長春花生物鹼；(u)5-氟尿嘧啶；(v)薑黃素；(w)nf-kb抑制劑；(x)迷迭香酸；(y)米託胍腙；(z)漢防己甲素；(aa)替莫唑胺；(ab)vegf抑制劑；(ac)癌症疫苗；(ad)egfr抑制劑；(ae)酪氨酸激酶抑制劑；(af)聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制劑；以及(ag)alk抑制劑；以及(ah)癌症幹細胞增殖抑制劑。在一種替代方案中，該組合物包括︰(i)取代的己糖醇衍生物；以及(ii)受化學增敏的選自由以下構成的組的治療劑：(a)拓撲異構酶抑制劑；(b)欺詐性核苷；(c)欺詐性核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)信號轉導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷基化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝藥物；(j)小檗鹼；(k)芹黃素；(l)氨萘非特；(m)秋水仙素或類似物；(n)染料木素；(o)依託泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜樹鹼；(r)長春花生物鹼；(s)拓撲異構酶抑制劑；(t)5-氟尿嘧啶；(u)薑黃素；(v)nf-kb抑制劑；(w)迷迭香酸；(x)米託胍腙；(y)漢防己甲素；(z)酪氨酸激酶抑制劑；(aa)egfr抑制劑；以及(ab)聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制劑；其中所述取代的己糖醇衍生物充當化療增敏劑。在還有一種替代方案中，該組合物包括︰(i)取代的己糖醇衍生物；以及(ii)受化學增強的選自由以下構成的組的治療劑：(a)拓撲異構酶抑制劑；(b)欺詐性核苷；(c)欺詐性核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)信號轉導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷基化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝藥物；(j)小檗鹼；(k)芹黃素；(l)氨萘非特；(m)秋水仙素或類似物；(n)染料木素；(o)依託泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜樹鹼；(r)長春花生物鹼；(s)5-氟尿嘧啶；(t)薑黃素；(u)nf-kb抑制劑；(v)迷迭香酸；(w)米託胍腙；(x)漢防己甲素；(y)酪氨酸激酶抑制劑；(z)egfr抑制劑；以及(aa)聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制劑。其中所述取代的己糖醇衍生物充當化療增強劑。在還有一種替代方案中，所述取代的己糖醇衍生物受到散裝原料藥產品改進，其中所述散裝原料藥產品改進選自由以下構成的組：(a)鹽的形成；(b)製備為均勻晶體結構；(c)製備為純異構體；(d)增加的純度；(e)以較少的殘留溶劑含量製備；以及(f)以較少的殘留重金屬含量製備。在還有一個替代方案中，所述組合物包括取代的己糖醇衍生物和稀釋劑，所述稀釋劑選自由以下構成的組：(a)乳劑；(b)二甲基亞碸(dmso)；(c)n-甲基甲醯胺(nmf)；(d)二甲基甲醯胺(dmf)；(e)乙醇；(f)苯甲醇；(g)含有葡萄糖的注射用水；(h)聚氧乙烯蓖麻油；(i)環糊精；以及(j)peg。在還有一個替代方案中，所述組合物包括取代的己糖醇衍生物和溶劑系統，所述溶劑系統選自由以下構成的組：(a)乳劑；(b)二甲基亞碸(dmso)；(c)n-甲基甲醯胺(nmf)；(d)二甲基甲醯胺(dmf)；(e)乙醇；(f)苯甲醇；(g)含有右旋糖的注射用水；(h)聚氧乙烯蓖麻油；(i)環糊精；以及(j)peg。在還有一個替代方案中，所述組合物包括取代的己糖醇衍生物和賦形劑，所述賦形劑選自由以下構成的組：(a)甘露醇；(b)白蛋白；(c)乙二胺四乙酸(edta)；(d)亞硫酸氫鈉；(e)苯甲醇；(f)碳酸鹽緩衝液；以及(g)磷酸鹽緩衝液。在還有一個替代方案中，所述取代的己糖醇衍生物被包含入選自由以下構成的組的劑型：(a)片劑；(b)膠囊；(c)外用凝膠；(d)外用霜劑；(e)貼劑；(f)栓劑；(g)凍幹劑量填充物。在還有一個替代方案中，所述取代的己糖醇衍生物被併入選自由用來保護免受光的琥珀色瓶子和用來提高保質期穩定性的帶有專門塗層的塞子構成的組的劑量試劑盒和包裝。如上所述，可以將劑量試劑盒和包裝標記以表示使用細節，並且可以含有一種或多種治療活性試劑；如果包括多於一種治療劑，則可以將兩種或更多種治療劑組合或分開包裝。在還有一個替代方案中，所述組合物包括取代的己糖醇衍生物和選自由以下構成的組的藥物遞送系統：(a)納米晶體；(b)可生物消化的聚合物；(c)脂質體；(d)緩釋注射凝膠；和(e)微球。在還有一個替代方案中，所述取代的己糖醇衍生物存在於選自由以下構成的組的藥物綴合形式中的組合物：(a)聚合物體系；(b)聚乳酸類；(c)聚乙交酯；(d)胺基酸；(e)肽；以及(f)多價連接體。在還有一個替代方案中，所述治療劑包括經修飾的取代的己糖醇衍生物，所述修飾選自由以下構成的組：(a)改變側鏈以增加或減少親脂性；(b)添加另外的化學官能度以改變選自由反應性、電子親和力和結合能力構成的組的性質；以及(c)改變鹽形式。在還有一個替代方案中，所述取代的己糖醇衍生物為前體藥物系統的形式，所述前體藥物系統選自由以下構成的組：(a)使用酶敏感酯；(b)使用二聚體；(c)使用席夫鹼；(d)使用吡哆醛複合物；以及(e)使用咖啡因複合物。在另一個替代方案中，所述組合物包括取代的己糖醇衍生物和至少一個另外的治療劑，以形成多重藥物體系，其中至少一個另外的治療劑選自由以下構成的組︰(a)多重耐藥抑制劑；(b)使用特異性耐藥抑制劑；(c)選擇性酶特定抑制劑；(d)信號轉導抑制劑；(e)修復酶抑制劑；以及(f)帶有不重疊的副作用的拓撲異構酶抑制劑。在另一個替代方案中，所述組合物包括取代的己糖醇衍生物和如上所述的抵抗骨髓抑制的試劑。一般地,所述抵抗骨髓抑制的試劑是二硫代氨基甲酸鹽或酯。在另一個替代方案中，所述組合物包括取代的己糖醇衍生物和如上所述的增加所述取代的己糖醇通過血腦屏障能力的試劑。一般地,所述增加所述取代的己糖醇通過血腦屏障能力的試劑是選自由以下構成的組的試劑：(a)結構式為(d-iii)的嵌合肽：其中：(a)a是生長激素抑制素、促甲狀腺激素釋放激素(trh)、血管加壓素、α幹擾素、內啡肽、胞壁醯二肽或acth4-9類似物；以及(b)b是胰島素、igf-i、igf-ii、轉鐵蛋白、陽離子化(鹼性)白蛋白或催乳素；或結構式為(d-iii)的嵌合肽，其中a和b之間的二硫共軛橋被子式(d-iii(a))的橋替代：a-nh(ch2)2s-s-b(可裂解鍵)(d-iii(a))，其中所述橋是通過半胱胺和edac作為橋試劑形成的；或者結構式為(d-iii)的嵌合肽，其中a和b之間的二硫共軛橋被子式(d-iii(b))的橋替代：a-nh＝ch(ch2)3ch＝nh-b(非可裂解鍵)(d-iii(b))，其中所述橋是通過戊二醛作為橋試劑形成的；(b)包括與生物素化的取代的己糖醇衍生物結合的親和素或親和素融合蛋白以形成親和素-生物素-試劑複合物的組合物，所述親和素融合蛋白其中包括選自由胰島素、轉鐵蛋白、抗受體單克隆抗體、陽離子化蛋白質和凝集素構成的組的蛋白；(c)中性脂質體，其被聚乙二醇化並包含入所述取代的己糖醇衍生物，其中所述聚乙二醇鏈與至少一種可運輸肽或靶向劑綴合；(d)結合於人胰島素受體的人源化鼠抗體，所述人胰島素受體通過親和素-生物素鍵與所述取代的己糖醇衍生物連接；以及(e)包括第一區段和第二區段的融合蛋白：所述第一區段包括識別細胞表面上的抗原的抗體的可變區，所述抗原在與所述抗體的可變區結合後經歷抗體-受體介導的內吞作用，並且所述第一區段可選地進一步包括至少一個的抗體的恆定區的結構域；並且所述第二區段包括選自由親和素、親和素突變蛋白、化學修飾的親和素衍生物、鏈黴親和素、鏈黴親和素突變蛋白和化學修飾的鏈黴親和素衍生物構成的組的蛋白質結構域，其中融合蛋白通過與生物素的共價連接與所述取代的己糖醇連接。在另一個替代方案中,所述組合物包括取代的己糖醇衍生物和抑制癌症幹細胞增殖的試劑，其中所述抑制癌症幹細胞增殖的試劑選自以下構成的組：(1)萘醌；(2)vegf-dll4雙特異性抗體；(3)法尼基轉移酶抑制劑；(4)γ-分泌酶抑制劑；(5)抗tim3抗體；(6)端錨聚合酶抑制劑；(7)除端錨聚合酶抑制劑外的wnt通路抑制劑；(8)喜樹鹼結合部分綴合物；(9)包括抗體的notch1結合劑；(10)氧雜雙環庚烷和氧雜雙環庚烯；(11)線粒體電子傳遞鏈或線粒體三羧酸循環的抑制劑；(12)axl抑制劑；(13)多巴胺受體拮抗劑；(14)抗rspo1抗體；(15)hedgehog通路的抑制劑或調節劑；(16)咖啡酸類似物及其衍生物；(17)stat3抑制劑；(18)grp-94結合抗體；(19)frizzled受體多肽；(20)具有可切割連接鍵的免疫綴合物；(21)人催乳素、生長激素或胎盤催乳激素；(22)造血幹細胞抗原cd133抗體(anti-prominin-1antibody)；(23)特異性結合n-鈣粘蛋白的抗體；(24)dr5激動劑；(25)抗dll4抗體或其結合片段；(26)特異性結合gpr49的抗體；(27)ddr1結合劑；(28)lgr5結合劑；(29)端粒酶活化化合物；(30)芬戈莫德(fingolimod)加抗cd74抗體或其片段；(31)防止cd47與siprα或cd47模擬物結合的抗體；(32)用於抑制pi-3激酶的噻吩吡喃酮(thienopyranone)激酶抑制劑；(33)癌幹細胞結合肽；(34)白喉毒素-白介素3綴合物；(35)組蛋白去乙醯酶抑制劑；(36)黃體酮或其類似物；(37)結合notch2的負調節區(nrr)的抗體；(38)hgfin抑制劑；(39)免疫治療肽；(40)cscpk或相關激酶抑制劑；(41)作為α-螺旋模擬物的咪唑並[1,2-a]吡嗪衍生物；(42)針對變體不均一性核糖核蛋白g(hnrnpg)的表位的抗體；(43)結合tes7抗原的抗體；(44)結合ilr3α亞基的抗體；(45)酒石酸艾芬地爾和其他具有相似活性的化合物；(46)結合sall4的抗體；(47)結合notch4的抗體；(48)結合nbr1和cep55的雙特異性抗體；(49)smo抑制劑；(50)阻斷或抑制白細胞介素-1受體1的肽；(51)對cd47或cd19特異的抗體；(52)組蛋白甲基轉移酶抑制劑；(53)特異性結合lg5的抗體；(54)特異性結合efna1的抗體；(55)吩噻嗪衍生物；(56)hdac抑制劑加akt抑制劑；(57)結合癌幹線特異性細胞表面抗原幹細胞標記物的配體；(58)notch受體激動劑；(59)結合人met的結合劑；(60)pdgfr-β抑制劑；(61)具有組蛋白去甲基酶活性的吡唑類化合物；(62)雜環取代的3-亞雜芳基-2-吲哚滿酮衍生物；(63)白蛋白結合精氨酸脫亞氨酶融合蛋白；(64)氫鍵替代肽和重新激活p53的肽模擬物；(65)與抗體綴合的2-比咯啉多柔比星的前體藥物；(66)靶向貨物蛋白(cargoprotein)；(67)比沙可啶(bisacodyl)及其類似物；(68)n1-環胺-n5取代苯基雙胍衍生物；(69)纖維蛋白-3(fibulin-3)蛋白；(70)scfskp2的調節劑；(71)slingshot-2抑制劑；(72)特異性結合dclk1蛋白的單克隆抗體；(73)調節河馬通路(hippopathway)的抗體或可溶性受體；(74)cdk8和cdk19的選擇性抑制劑；(75)特異性結合il-17的抗體和抗體片段；(76)特異性結合frmd4a的抗體；(77)特異性結合erbb-3受體的單克隆抗體；(78)特異性結合人rspo3並調節β-連環蛋白活性的抗體；(79)4,9-二羥基-萘並[2,3-b]呋喃的酯；(80)ccr5拮抗劑；(81)特異性結合人c型凝集素樣分子(cll-1)的細胞外結構域的抗體；(82)抗高血壓化合物；(83)蒽醌放射增敏劑加電離放射；(84)抑制cdk的吡咯並嘧啶酮衍生物；(85)cc-1065和其綴合物；(86)特異性結合蛋白notum的抗體；(87)cdk8拮抗劑；(88)bhlh蛋白和編碼它們的核酸；(89)組蛋白甲基轉移酶ezh2的抑制劑；(90)抑制碳酸酐酶亞型的磺醯胺；(91)特異性結合despr的抗體；(92)特異性結合人白血病抑制因子(lif)的抗體；(93)多維(doxovir)；(94)mtor抑制劑；(95)特異性結合fzd10的抗體；(96)萘並呋喃(napthofurans)；(97)死亡受體激動劑；(98)替加環素；(99)獨腳金內酯和獨腳金內酯類似物；和(100)誘導巨泡式死亡(methuosis)的化合物。當根據本發明的藥物組合物包括一種前體藥物，多種前體藥物和化合物的活性代謝物，可使用本領域中已知的常規技術鑑定。參見例如bertolinietal.,j.med.chem.,40,2011-2016(1997)；shan等人,j.pharm.sci.,86(7),765-767；bagshawe,drugdev.res.,34,220-230(1995)；bodor,advancesindrugres.,13,224-331(1984)；bundgaard,designofprodrugs(elsevierpress1985)；larsen,designandapplicationofprodrugs,drugdesignanddevelopment(krogsgaard-larsen等人,編輯,harwoodacademicpublishers,1991)；dear等人,j.chromatogr.b,748,281-293(2000)；spraul等人,j.pharmaceutical&biomedicalanalysis,10,601-605(1992)；andprox等人,xenobiol.,3,103-112(1992)。當根據本發明的藥物組合物中的藥理學活性化合物具有足夠的酸性的官能團、足夠的鹼性的官能團，或足夠酸性和足夠鹼性的官能團，這些基團可以相應地與任何數目的無機或有機鹼、和無機和有機酸反應，以形成藥學上可接受的鹽。示例性的藥學上可接受的鹽包括通過藥理學活性化合物與無機酸或有機酸或無機鹼的反應製備的那些鹽，如包括以下的鹽：硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽、已酸酯，庚脂，丙炔酸酯，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸酯，富馬酸酯，馬來酸酯，丁炔-1,4-二酸，己炔-1,6-二酸，苯甲酸鹽，含氯苯酸類化合物，甲基苯甲酸乙酯，硝基苯甲酸乙酯，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯乙酸，苯丙酸鹽，丁酸苯酯類，檸檬酸鹽，乳酸鹽，β-羥基丁酸酯，甘醇酸酯，酒石酸鹽，甲烷磺酸鹽，丙，萘-1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽以及扁桃酸鹽。如果藥理學活性化合物具有一個或多個鹼性官能團，則期望的藥學上可接受鹽可通過本領域可用的任何合適方法來製備，例如，用無機酸處理游離鹼，所述無機酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或者用有機酸處理游離鹼，所述有機酸例如乙酸，馬來酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水楊酸，吡喃糖苷酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羥基酸如檸檬酸或酒石酸，胺基酸如天冬氨酸或穀氨酸，芳族酸，例如苯甲酸或肉桂酸，磺酸如對甲苯磺酸或乙磺酸等。如果藥理學活性化合物具有一個或多個酸性官能團，則期望的藥學上可接受的鹽可通過本領域可用的任何合適方法來製備，例如，用無機或有機鹼處理游離酸，所述無機或有機鹼例如胺(伯，仲或叔)，鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等等。合適的鹽的說明性實例包括衍生自胺基酸的有機鹽例如甘氨酸和精氨酸，氨，伯，仲和叔胺，以及環胺，例如哌啶，嗎啉和哌嗪，以及衍生自鈉，鈣，鉀，鎂，錳，鐵，銅，鋅，鋁和鋰的有機鹽。在藥劑是固體的情況下，由本領域技術人員可以理解的是，發明化合物和鹽可以以不同的晶體或多晶型形式存在，所有這些都旨在在本發明和指定式的範圍之內。包括在根據本發明的藥物組合物的單位劑量中的一個給定的藥理學活性試劑的量，將根據許多因素而變化，如特定化合物、疾病狀況及其嚴重性、需要治療的受試者的身份(例如，體重)，但是仍然可以由本領域中技術人員常規確定，所述藥理學活性試劑例如如上面描述的諸如二去水衛矛醇或二去水衛矛醇類似物或衍生物的取代的己糖醇衍生物衍生物。典型地，這種藥物組合物包括治療有效量的藥理學活性試劑和惰性的藥學上可接受的載體或稀釋劑。典型地，這些組合物以適合所選的給藥途徑如口服給藥或腸胃外給藥的單位劑量形式製備。如上述那樣的藥理學活性試劑能夠以常規劑量形式給藥，通過將治療有效量的這樣的藥理學活性試劑作為活性成分與根據常規方法的適當的藥物載體或稀釋劑組合來製備所述藥理學活性試劑。這些步驟可以涉及混合、制粒和壓縮或溶解適合所需的製劑的各成分。採用的藥物載體可以是固體或液體。固體載體的例子是乳糖，蔗糖，滑石，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂，硬脂酸等。典型的液體載體是糖漿，花生油，橄欖油，水等。類似地，載體或稀釋劑可以包括本領域已知的時間延遲或定時釋放材料，如單硬脂酸甘油酯或單獨或與蠟一起、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯等等。各種藥物形式都可以採用。因此，如果使用固體載體，則製劑可以是片劑，置於硬明膠膠囊中的粉末或球粒形式或以錠劑(troche或lozenge)的形式。固體載體的量可以變化，但通常是從約25mg至約1g。如果使用液體載體時，製劑將是糖漿、乳液、軟明膠膠囊、無菌注射溶液或在安瓿瓶或小瓶的懸浮液或不含水的懸浮液的形式。為了獲得穩定的水溶性劑量形式，將如上所述的藥理學活性試劑的藥學上可接受的的鹽溶解在有機或無機酸的水溶液，例如0.3m的琥珀酸或檸檬酸溶液。如果可溶性鹽形式是不可用的，該試劑可以溶解於合適的共溶劑或共溶劑的組合。合適的共溶劑的實例包括，但不限於，醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨醇酯80，甘油等，其濃度範圍為總體積的0-60％。在一個示例性實施方案中，式i的化合物溶解在dmso中並用水稀釋。該組合物還可以是在合適的水性媒介物中的活性成分的鹽形式的溶液形式，所述合適的水性媒介物例如水或等滲鹽水或葡萄糖溶液。應當理解的是，本發明的組合物中所使用的試劑的實際劑量將根據正在使用的特定的複合體，配製的特定的組合物，給藥模式和特定部位，正在治療的宿主和疾病和/或病症而變化。在本發明的藥物組合物中活性成分的實際劑量水平可以變化，以便可有效地實現特定對象所期望的治療應答的活性成分的量、組合物和給藥方式，而對受試者沒有毒性。所選擇的劑量水平取決於多種藥物代謝動力學因素，包括特定的治療劑的活性、給藥途徑、給藥時間、所採用的特定化合物的排洩速率、病情的嚴重程度、影響受試者的其它健康因素以及受試者的肝的狀態和腎功能。也取決於治療的持續時間、與使用的特定的治療劑組合使用的其它藥物、化合物和/或材料，以及正在治療的受試者的年齡、體重、狀況、一般健康和之前的醫療史以及類似因素。用於確定最佳劑量的方法在本領域中有描述，例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy,mackpublishingco.,20thed.,2000。對於給定的一組條件的最佳劑量可以由本領域的技術人員使用常規的劑量測定試驗基於試劑的實驗數據來確定。對於口服給藥，通常採用的示例性的日劑量為體重的約0.001至約3000mg/kg，配合以適當的間隔重複的治療療程。在一些實施方案中，日劑量為體重的約1至3000mg/kg。其它的劑量如上所述。在患者中典型的每日劑量可為約500mg至約3000mg之間的任何劑量，每日給予一次或兩次，例如，對於6000mg總劑量，可以每天兩次給予3000mg。在一個實施方案中，劑量在約1000至約3000mg之間。在另一個實施方案中，劑量在約1500mg至約2800之間。在其它實施方案中，劑量是約2000至約3000mg之間。典型地，劑量從約1mg/m2至約40mg/m2。優選地，劑量是從約5mg/m2至約25mg/m2。如上所述，關於給藥的時間表和劑量改進，描述了劑量的其它替代方案。劑量可以根據治療應答而變化。受試者的血漿濃度可以在約100μm約1000μm之間。在一些實施方案中，血漿濃度可以在約200μm到約800μm之間。在其它實施方案中，濃度為約300μm到約600μm。在另外的其它實施例中，血漿濃度可以在約400μm到約800μm之間。在另一替代方案中，血漿濃度可以是在約0.5μm至約20μm之間，典型地為1μm至約10μm之間。前體藥物的給藥劑量通常按照體重水平，這在化學上等同於完全活性形式的重量水平。本發明的組合物可以使用通常已知的用於製備藥物組合物的技術製造，例如，通過常規技術如混合，溶解，制粒，製備糖丸、懸浮(levitating)、乳化、包封、包埋或凍幹工藝。藥物組合物可以以常規方式使用一種或多種生理學上可接受的載體配製，所述載體可以從賦形劑和促進活性化合物加工成在藥學上可使用的製劑的助劑進行選擇。適當的製劑取決於選擇的給藥途徑。對於注射，本發明的試劑可以配製成水溶液，優選在生理學上可相容的緩衝液如漢克(hanks’s)溶液、任氏(ringer’s)溶液或生理鹽水緩衝液中配製。對於經黏膜給藥，在配製中使用適合於待滲透的屏障的滲透劑。這樣的滲透劑在本領域中通常是已知的。對於口服給藥，所述化合物可以容易地通過用本領域已知的藥學上可接受的載體與活性化合物組合來配製。這樣的載體使得本發明的化合物能夠被配製為片劑，丸劑，糖衣丸，膠囊，液體，凝膠，糖漿，漿液，溶液，懸浮液等，用於待治療的患者口服攝入。可以使用混合的固體賦形劑與活性成分(藥劑)，可選地研磨所得混合物，並且需要時加入合適的助劑後加工顆粒混合物以獲得片劑或糖衣丸芯，來獲得用於口服使用的藥物製劑。合適的賦形劑包括：填充劑，例如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露醇，或山梨醇；纖維素製劑，例如，玉米澱粉，小麥澱粉，大米澱粉，馬鈴薯澱粉，明膠，樹膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。需要時可以添加崩解劑，如交聯聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂，或藻酸或其鹽例如藻酸鈉。糖衣丸芯具備合適的包衣。為了這個目的，可以使用濃縮的糖溶液，其可可選含有阿拉伯膠，聚乙烯吡咯烷酮，卡波普凝膠，聚乙二醇和/或二氧化鈦，漆溶液和合適的有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可以加入片劑或糖衣丸包衣用於辨識或鑑定活性試劑的不同組合。可以口服使用的藥物製劑包括由明膠製成的推入配合式膠囊，以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇製成的軟密封膠囊。推入配合式膠囊可以包含混合的活性成分與諸如乳糖的填充劑、諸如澱粉的粘合劑，和/或諸如滑石粉或硬脂酸鎂的潤滑劑，以及可選的穩定劑。在軟膠囊中，活性試劑可被溶解或懸浮在合適的液體中，例如脂肪油，液體石蠟，或液體聚乙二醇。另外，可以加入穩定劑。口服給藥的所有製劑應該為適於這種給藥的劑量。對於口腔給藥，組合物可以採取以常規方式配製的片劑或錠劑的形式。用於胃腸外給藥的藥物製劑可包括水溶液或懸浮液。合適的親脂溶劑或媒介物包括諸如芝麻油的脂肪油，或諸如油酸乙酯或甘油三酯的合成脂肪酸酯。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液粘度的物質，如羧甲基纖維素鈉，山梨醇，或葡聚糖。可選地，懸浮液還可以含有合適的的穩定劑或增加所述組合物的溶解性或分散性以允許製備高濃縮溶液的調節劑，或者可以含有懸浮劑或分散劑。用於口服使用的藥物製劑可以通過將藥物活性試劑與固體賦形劑組合，可選地研磨所得混合物，並且需要時加入合適的助劑後加工顆粒混合物，以獲得片劑或糖衣丸芯。合適的賦形劑是，特別是諸如糖的填充劑，包括乳糖，蔗糖，甘露醇，或山梨醇；纖維素製劑諸如，例如，玉米澱粉，小麥澱粉，大米澱粉，馬鈴薯澱粉，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，和/或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要的話，可以加入崩解調節劑，如交聯聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂或藻酸或其鹽如藻酸鈉。可使用諸如穩定劑的其它的成分，例如，抗氧化劑，諸如檸檬酸鈉，抗壞血酸棕櫚酸酯，棓酸丙酯，還原劑，抗壞血酸，維生素e，亞硫酸氫鈉，丁基化羥基甲苯，bha，乙醯半胱氨酸，一硫代甘油，苯基α萘胺，或卵磷脂。此外，可以使用螯合劑如edta。可以使用藥物組合物和製劑領域常規的其它成分，例如在片劑或丸劑中的潤滑劑，著色劑或矯味劑。此外，可以使用常規的藥物賦形劑或載體。藥物賦形劑可包括，但不一定限於，碳酸鈣，磷酸鈣，各種糖或各種類型的澱粉，纖維素衍生物，明膠，植物油，聚乙二醇和生理學上可相容的溶劑。其它藥物賦形劑是本領域公知的。示例性的藥學上可接受的載體包括，但不限於，任何和/或所有的溶劑，包括水性和非水性溶劑，分散介質，包衣，抗菌和/或抗真菌劑，滲劑和/或吸收延遲劑，和/或類似物等。使用這些介質和/或試劑用於藥物活性物質在本領域中是公知的。除非假如任何常規的介質，載體或試劑與活性成分或成分不相容，否則便可預期其在根據本發明的組合物中的使用。如上所述的補充的活性成分也可包含入組合物中，特別是如上所述的組合物中。對於任何在本發明中使用的化合物的給藥，製劑應當滿足生物製劑標準的fda辦公室或其它調控藥品的監管機構所要求的無菌、致熱原性、一般安全性和純度標準。對於鼻內給藥或通過吸入給藥，通過使用合適的推進劑，根據本發明使用的化合物可以方便地從加壓包裝或噴霧器以氣溶膠噴霧呈遞的形式遞送，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可通過提供用以遞送計量的量的閥門來確定。可配製例如用於吸入器或吹入器的明膠的膠囊和藥筒(cartridge)，其包含化合物和諸如乳糖或澱粉的適當的粉末基質的粉末混合物。可配製化合物以用於通過注射，例如通過單次大劑量靜脈注射(bolusinjection)或連續輸注進行胃腸外給藥。用於注射的製劑可以以單位劑型存在，例如，存在於加入了防腐劑的安瓿中或多劑量容器中。所述組合物可採取這樣的形式如油性或水性媒介物中的懸浮液、溶液或乳液，並且可包含配方劑例如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。用於胃腸外給藥的藥物製劑包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性試劑的懸浮液可以製備為適當的油性注射懸浮液。合適的親脂溶劑或媒介物包括脂肪油例如芝麻油或合成脂肪酸酯類例如油酸乙酯或甘油三酯類，或脂質體。水性注射懸浮液可包含增加懸浮液粘度的物質例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。可選地，懸浮液還可包含合適的穩定劑或增加化合物的穩定性以允許製備高濃縮液的試劑。可替代地，所述活性成分可以以粉劑形式存在，在使用前利用適當的媒介物例如無菌無熱原水構建。還可將化合物配製在直腸組合物例如栓劑或保留灌腸劑(例如包含常規栓劑基質，例如可可脂或其它甘油酯)中。除了上述的製劑外，化合物也可配製成長效製劑(depotpreparation)。通過植入(例如，皮下或肌內)或通過肌內注射給藥。這種長效製劑可通過植入(例如皮下或肌內)或通過肌內注射給藥。因此，例如，可用適當的聚合物或疏水物質(例如以可接受的油中的乳液形式)或離子交換樹脂，或以微溶的衍生物形式例如以微溶的鹽形式配製所述化合物。疏水性化合物的示例性的藥物載體是包括苯甲醇、非極性表面活性試劑、與水混溶的有機聚合物和水相的共溶劑系統。所述共溶劑系統可以是vpd共溶劑系統。vpd是3％w/v的苯甲醇，8％w/v非極性表面活性劑聚山梨酯80和65％w/v的聚乙二醇300的溶液，以無水乙醇補足體積。vpd共溶劑系統(vpd：5w)包含以5％的右旋糖水溶液1:1稀釋的vpd。該共溶劑系統很好地溶解疏水性化合物，且其本身在全身給藥時產生的毒性低。自然地，共溶劑系統的比例可以顯著改變而不破壞其溶解性和毒性特徵。此外，對共溶劑組分的確定也是變化的，例如，其它的低毒性非極性表面活性劑可以被用來替代聚山梨醇酯80；聚乙二醇的比例多少也是可以變化的；其它生物相容的聚合物可以替換聚乙二醇，如聚乙烯吡咯烷酮；並且其它糖或多糖可以用於替代右旋糖。可替換地，可以採用用於疏水性藥物組合物的其它遞送系統。脂質體和乳劑是用於疏水性藥物的遞送媒介物或載體的已知的例子。也可以使用如二甲亞碸的某些有機溶劑，儘管通常以更大的毒性為代價。此外，該化合物可使用持續釋放系統，如含有治療劑的固體疏水性聚合物的半透性基質遞送。各種緩釋材料已被確定並且是本領域的技術人員是已知的。根據其化學性質，緩釋膠囊可以釋放化合物數周到超過100天；在其它的替換方案中，根據治療劑和所用的製劑，可以在數小時，數天，數周或數月發生釋放。根據不同的化學性質和治療劑的生物穩定性，可以使用用於蛋白質穩定的其它策略。藥物組合物還可以包括合適的固相或凝膠相載體或賦形劑。這樣的載體或賦形劑的實例包括碳酸鈣，磷酸鈣，糖，澱粉，纖維素衍生物，明膠和諸如聚乙二醇的聚合物。藥物組合物可通過多種本領域已知的方法給藥。給藥途徑和/或方式根據所期望的結果而不同。根據給藥途徑，藥理學活性試劑可以用材料包裹以保護靶向組合物或其它治療劑免於酸和其它滅活試劑的化合物。可以採用常規的藥物實踐為這樣的藥物組合物給受試者的給藥提供合適的製劑或組合物。任何合適的給藥途徑，可以採用，例如，但不限於，靜脈內，腸胃外，腹腔內，靜脈內，經皮，皮下，肌內，尿道內，或口服給藥。根據不同的惡性腫瘤的嚴重程度或待治療其它的疾病，病症或病況以及影響待治療對象的其它病況，所述藥物組合物的全身或局部遞送可以在治療過程中使用。可以將如上所述的藥物組合物與其它的用於治療特定的疾病或病症的治療劑一起施用，所述特定的疾病或病症可以是與所述藥物組合物被用於治療的相同的疾病或病症，可以是相關的疾病或病症，或者甚至可以是不相關的疾病或病症。根據本發明的藥物組合物可以按照公知的並且在本領域常規實踐的方法製備。參加例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy,mackpublishingco.,20thed.,2000；andsustainedandcontrolledreleasedrugdeliverysystems,j.r.robinson,ed.,marceldekker,inc.,newyork,1978。藥物組合物優選在gmp(藥品生產質量管理規範)條件下生產。用於腸胃外給藥的製劑可以例如含有賦形劑，無菌水，或鹽水，聚亞烷基二醇如聚乙二醇，植物來源的油，或氫化萘。生物相容的，可生物降解的丙交酯聚合物，丙交酯或乙交酯共聚物，或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以用於控制化合物的釋放。用於本發明的分子的其它潛在有用的腸胃外遞送系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵和可植入的輸注系統。用於吸入的製劑可以含有賦形劑，例如，乳糖，或可以是含有例如，聚氧乙烯-9-月桂基醚，甘膽酸鹽和脫氧膽酸鹽的水溶液，或可以是用於施用的油性溶液或凝膠。根據本發明的藥物組合物通常在多個場合施用於受試者。單次劑量之間的間隔可以是每周，每月或每年。通過治療應答或本領域中公知的其它參數所指示的時間間隔也可以是不規則的。或者，所述藥物組合物可作為緩釋製劑，在這樣的情況下不需要較頻繁的給藥。劑量和頻率根據包含在藥物組合物中的藥理學活性試劑的在受試者中的半衰期變化。施用的劑量和頻率可以根據治療是預防性的還是治療性的變化。在預防性應用中，相對低的劑量以相對不頻繁的間隔長時間內給藥。有些受試者可能會在其餘生繼續接受治療。在治療應用中，有時需要以相對短的間隔施用相對高的劑量，直到疾病的進展減輕或終止，優選直至受試者顯示疾病症狀的部分或完全改善。此後，受試者可以施用預防性方案。出於本申請的目的，可以通過觀察與正在接受治療的所述疾病、病症或病況相關的一種或多種改善的症狀來監測治療，或通過觀察與正在接受治療的所述疾病、病症或病況相關的改進的一個或多個臨床參數來監測治療。在nsclc的情況下，臨床參數可以包括，但不限於，減少腫瘤負荷，減少疼痛，改善肺功能，改善karnofsky行為得分，以及降低腫瘤擴散或轉移的發生。如本文所用，術語「治療」，「正在治療」或等同術語不旨在暗示正在被治療的疾病、障礙或病症的永久治癒。根據本發明的組合物和方法不限於人類治療，但也適用於治療社會或經濟上重要的動物，如狗，貓，馬，牛，綿羊，山羊，豬和社會或經濟上重要的其它動物物種。控制的藥物遞送的藥代動力學原理進行說明，例如，除非特別指出，根據本發明的組合物和方法不限於人類的治療。緩釋製劑或控釋製劑是本領域中公知的。例如，緩釋或控釋製劑可以是(1)一種口服基質緩釋或控釋製劑；(2)口服多層緩釋或控釋片劑製劑；(3)一種口服多顆粒緩釋或控釋製劑；(4)口服滲透緩釋或控釋製劑；(5)口服可咀嚼緩釋或控釋製劑；或(6)真皮緩釋或控釋貼劑。控制的藥物遞送的藥代動力學原理描述於，例如，b.m.silberetal.,「pharmacokinetic/pharmacodynamicbasisofcontrolleddrugdelivery」incontrolleddrugdelivery:fundamentalsandapplications(j.r.robinson&v.h.l.lee,eds,2ded.,marceldekker,newyork,1987),ch.5,pp.213-251,在此通過引用併入本文。引用本領域的一個技術人員可以通過改進上述製劑配方容易地製備用於受控釋放或緩釋的製劑，所述製劑包括根據本發明的藥理學上的活性試劑，例如根據通過引用併入本文的v.h.k.li等,「influenceofdrugpropertiesandroutesofdrugadministrationonthedesignofsustainedandcontrolledreleasesystems」incontrolleddrugdelivery:fundamentalsandapplications(j.r.robinson&v.h.l.lee,eds,2ded.,marceldekker,newyork,1987),ch.1,pp.3-94的原理製備。這種製備方法通常考慮藥理學活性試劑的物理化學性質，如水溶性，分配係數，分子大小，穩定性，和非特異性結合的蛋白質和其它生物大分子。這種製備過程中也考慮到了藥理學活性試劑的生物因素，如吸收，分布，代謝，作用持續時間，副作用的可能存在，和安全邊際。因此，本領域的一個普通技術人員可以將製劑改進為具有以上所述的具體申請的期望的性質的製劑。都通過引用併入本文的nardella的美國專利號6,573,292、nardella的美國專利號6,921,722、chao等人的美國專利號7,314,886、和chao等人的美國專利號7,446,122，公開了使用各種藥理學活性試劑和藥物組合物治療許多包括癌症的疾病和病況，並確定這樣的藥理學活性試劑和藥物組合物的治療有效性的方法。鑑於以下實施例中報告的結果，本發明的另一方面是一種治療nsclc或gbm的方法，包括向患有惡性腫瘤的患者施用治療有效量的例如二去水衛矛醇的取代的己糖醇衍生物的步驟。在此方法中，所述取代的己糖醇衍生物能夠選自由衛矛醇、取代的衛矛醇、半乳糖醇、取代的半乳糖醇構成的組。一般地,所述取代的己糖醇衍生物選自由二去水衛矛醇、二去水衛矛醇衍生物、二乙醯基二去水衛矛醇、二乙醯基二去水衛矛醇衍生物、二溴衛矛醇和二溴衛矛醇衍生物構成的組。優選地，所述取代的己糖醇衍生物是二去水衛矛醇。一般地,當所述取代的己糖醇衍生物是二去水衛矛醇時,二去水衛矛醇的所述治療有效量為約1mg/m2至約40mg/m2。優選地,二去水衛矛醇的所述治療有效量為約5mg/m2至約25mg/m2。除了二去水衛矛醇之外的其它的取代的己糖醇衍生物的治療活性量可以由本領域的一個普通技術人員，通過使用特定的取代的己糖醇衍生物的分子量和特定的取代的己糖醇衍生物的活性諸如取代的己糖醇衍生物對標準細胞系的體外活性來確定取。其它合適的劑量在上文相對於劑量改進和給藥時間表被描述，且在實施例中被描述。一般地,例如二去水衛矛醇的所述取代的己糖醇衍生物通過選自由靜脈和口服構成的組中的途徑給藥。優選地，例如二去水衛矛醇的所述取代的己糖醇衍生物通過靜脈給藥。所述方法還可以包括施用治療有效劑量的電離放射的步驟。該方法可以進一步包括施用治療有效劑量的其它化學治療劑的步驟，所述其它化學治療劑選自由以下構成的組：順鉑，卡鉑，貝伐單抗，紫杉醇，白蛋白紫杉醇abraxane(白結合蛋白紫杉醇作為遞送媒介物)，多西他賽，依託泊苷，吉西他濱，長春瑞濱酒石酸鹽，和培美曲塞。施用這些試劑的合適的方法和合適的劑量在本領域中是公知的。該方法還可以進一步包括施用治療有效量的皮質類固醇的步驟。該方法還可以進一步包括施用治療有效量的至少一種選自由洛莫司汀、含鉑化療劑、長春新鹼和環磷醯胺構成的組的化學治療劑。該方法還可以進一步包括施用治療有效量的酪氨酸激酶抑制劑或egfr抑制劑。當該方法進一步包括施用治療有效劑量的電離放射的步驟時，施用電離放射的合適的參數如上所述，包括劑量、以單次劑量或分次劑量施用電離放射，以及施用電離放射的具體類型。在另一個重要的替代方案中，所述方法能夠進一步包括向患者施用治療有效量的抑制癌症幹細胞生長的試劑。合適的抑制癌症幹細胞生長的試劑如上文所述。一般地,例如二去水衛矛醇的所述取代的己糖醇衍生物能基本上抑制癌症幹細胞(csc)的生長。一般地,癌症幹細胞的生長抑制率至少為50％.優選地,癌症幹細胞的生長抑制率至少為99％.一般地,例如二去水衛矛醇的所述取代的己糖醇衍生物能有效抑制具有由o6-甲基鳥嘌呤-dna甲基轉移酶(mgmt)引起的耐藥性的癌細胞的生長。一般地,例如二去水衛矛醇的所述取代的己糖醇衍生物能有效抑制對替莫唑胺有抗性的癌細胞的生長。所述方法能夠進一步包括施用如上所述的治療有效量的酪氨酸激酶抑制劑。所述方法能夠進一步包括施用如上所述的治療有效量的egfr抑制劑。如上所述,所述egfr抑制劑影響野生型結合位點或突變的結合位點,包括egfr變體iii。此外,為了治療nsclc的腦轉移,所述方法能夠進一步包括向患者施用治療有效量的增加取代的己糖醇通過血腦屏障的能力的試劑。或者，該方法能夠進一步包括向患者施用治療有效量的用於抵抗骨髓抑制的試劑。通過以下實施例來說明本發明。這些實施例的包括只是為了說明性目的，並不旨在限制本發明。實施例1二去水衛矛醇在採用小鼠異種移植瘤模型的非小細胞肺癌的治療中的體內功效背景非小細胞肺癌(nsclc)iv期患者的中位總存活時間是4個月，1年和5年存活率分別小於16％和2％。通常先用手術再接著用酪氨酸激酶抑制劑(tki)(例如，厄洛替尼，吉非替尼)治療或基於鉑的治療方案(例如，順鉑)的任一方案治療nsclc。tki已引起egfr突變患者的很大改善的結果；然而，tki抗性已成為一個顯著未被滿足的醫療需求，以及以鉑類為基礎的療法的長期預後較差。此外，腦轉移瘤的發病率在nsclc患者中較高且預後較差。二去水衛矛醇是一種結構獨特的雙官能烷基化劑，其在靶向鳥嘌呤的n7時介導dna鏈間交聯，從而與tki和順鉑的作用機制不同。二去水衛矛醇進一步穿過血-腦屏障並在腫瘤組織中累積。二去水衛矛醇在臨床前和臨床試驗中顯示出了對非小細胞肺癌的活性，無論是作為單一藥劑以及與其它治療方案組合，都說明了二去水衛矛醇可以是用於耐藥nsclc和具有腦轉移瘤的nsclc患者的治療選項。在本實施例中報告的研究的目的是評估相較於包括順鉑的其它藥物，二去水衛矛醇在耐藥nsclc的體內模型中的活性。被治療的小鼠是承受tki抗性(h1975)或tki敏感(a549)來源的皮下人肺腺癌異種移植腫瘤的rag2小鼠。細胞系和動物兩種人nsclc細胞系，a549(tki敏感)和h1975(tki抗性)，被用作在雌性rag2小鼠的異種移植腫瘤模型。小鼠為6至8周齡，體重18至23g。每組使用10隻小鼠。下面報告的是a549nsclc細胞系的結果。藥品順鉑在普通生理鹽水中以5mg/kg的劑量使用。靜脈給藥。二去水衛矛醇在0.9％氯化鈉中以1.5mg-6mg/kg的劑量注射。腹腔內給藥。該研究分組示於下面的表1(「val-083」是二去水衛矛醇)。表1研究分組*ta：檢測物；ca：對照物治療起始於100mm3-150mm3的腫瘤體積。實驗設計細胞製備和組織培養。a549人類肺癌細胞系已經從美國菌種保藏中心(cat.#ccl-185)獲得。細胞開始於實驗室保存的冷凍瓶，所述細胞從atcc原瓶冷凍下來，並保存在液氮中。使用傳代數為3至10代以及80％-90％匯合的細胞培養物。細胞在補充有10％胎牛血清和2mll-穀氨醯胺的rpmi1640培養基中在37℃下5％co2的環境中生長。將細胞按照1:3-1:8的擴增倍數每周一次繼代培養。對於細胞製備和皮下(s.c.)接種收穫，用不含鈣或鎂的漢克平衡鹽溶液將細胞簡單衝洗一次。加入新鮮胰蛋白酶-edta溶液(0.25％胰蛋白酶與edta四鈉)，將燒瓶水平放置，以確保細胞被胰蛋白酶-edta覆蓋，並且將額外的胰蛋白酶-edta吸出。使細胞在37℃下靜置幾分鐘。在倒置顯微鏡下觀察細胞，直至細胞層分散，加入新鮮培養基，取出細胞懸液50μl並與臺盼藍(1：1)混合，並通過使用cellometerautot4全自動細胞計數儀進行細胞計數和細胞存活率評估。將細胞在200×g離心7分鐘並吸出上清液。將細胞重懸於生長培養基中，以獲得100×106細胞/ml的濃度。對於接種，以每隻小鼠注射在1:1的matrigel基質膠中50μl的注射體積使用5×106細胞。腫瘤細胞移植第0天，用28號針頭將腫瘤細胞以在基質膠中50μl的體積皮下植入的小鼠；腫瘤細胞在小鼠的背部注射。小鼠被隨機分配到基於腫瘤體積的組。在隨機化之前的1-5組的腫瘤體積的平均值分別為89.15mm3，86.08mm3，95.49mm3，87.15mm3和81.76mm3。給藥二去水衛矛醇(dag)作為凍乾產品以每小瓶40mgdag提供。對於給藥，加入5ml的usp級0.9％注射用氯化鈉鹽水，以產生8mg/ml濃度的dag溶液。原液在室溫穩定4小時或在4℃穩定24小時。進一步稀釋以製備0.9mg/ml的注射溶液(在0.2ml以0.18mg/小鼠給藥；從8mg/ml恢復液稀釋)；0.45mg/ml的注射溶液(在0.2ml以0.09mg/小鼠；1比2稀釋0.9mg/ml溶液)；和0.225mg/ml的注射溶液(在0.2ml以0.045mg/小鼠；1比2稀釋0.45mg/ml溶液)。靜脈注射小鼠被注射所需體積，以基於使用28號針頭基於小鼠個體體重對動物注射施用預定劑量(mg/kg)。20g小鼠的注射體積為200μl。小鼠在靜脈注射過程中受到短暫(小於30秒)抑制。通過在熱燈下將動物保持1-2分鐘之間的一段時間來實現靜脈注射的血管擴張。腹腔內注射小鼠單獨稱重並且根據體重以指定的注射濃度在腹腔內注入(見表1)。20g小鼠的注射體積為200μl。將腹部表面用70％異丙醇擦淨並清潔注射部位。數據採集腫瘤監測在治療的第一天開始通過卡尺測量腫瘤尺寸，以監測腫瘤生長。每周一，周三和周五獲得腫瘤的長度和寬度的測量。根據公式lxw2/2，其中長度(單位：mm)被定義為腫瘤的長軸，算出腫瘤體積。動物在腫瘤測量時稱重。使腫瘤在終止前生長到最大的800mm3。通過心臟穿刺對所有的動物在帶有差異的cbc(全血細胞計數)的終端進行血液採集。發現了未處理的對照組和組4或5(二去水衛矛醇處理組)之間的血紅蛋白(g/l)的統計顯著性(p<0.05)以用於cbc分析。進行差異分析；然而，應注意，即使在對照小鼠中也有低白細胞(wbc)數(這是由於該菌株是免疫功能不全的，這會影響wbc生產)。對於wbc，觀察到淋巴細胞和嗜酸性粒細胞的統計顯著性(p<0.05)。對於cbc/差分分析，對照未帶有腫瘤動物(小鼠編號#對照1和對照2)和未處理的帶有腫瘤的動物(第1組；小鼠編號#1-10)之間沒有差別。動物的觀察臨床觀察給藥後以及每天至少一次觀察所有動物，如果認為有必要，在用於發病率和死亡率的預處理和治療期，觀察可以更頻繁。特別地，不健康的跡象基於身體消瘦，食慾改變，以及如改變步態，嗜睡，緊張的大體表現的行為的跡象。如果發現嚴重的毒性或腫瘤相關的疾病的跡象，動物接受過量的異氟醚，以及接受二氧化碳窒息終止，進行屍檢以評估毒性的其它跡象。檢查以下器官：肝，膽，脾，肺，腎，心臟，腸，淋巴結和膀胱。沒有發現任何不尋常的結果。在不列顛哥倫比亞大學的機構動物保護委員會(iacc)對該方法進行了審查以及認可。動物的居住和使用都是按照加拿大動物保護協會指南進行的。對於二去水衛矛醇(「val-083」)與順鉑的給藥的總結示於下面的表2-3中：表2二去水衛矛醇給藥表3順鉑給藥結果和結論結果示於圖1-2。圖1示出y軸上的體重與x軸上的接種後天數。在圖1-2中，●是未處理的對照；■是順鉑對照；▲是1.5mg/kg的二去水衛矛醇；▲是3.0mg/kg的二去水衛矛醇；以及◆是6.0mg/kg的二去水衛矛醇。根據圖1的結果，在5mg/kg順鉑治療的小鼠(第2組)和6mg/kg二去水衛矛醇治療的小鼠中(第5組)觀察到體重損失。由於顯著身體消瘦3個劑量後停止第5組治療。體重表示為平均值±s.d。圖2示出具有a549腫瘤的雌性rag2小鼠的腫瘤體積(平均值±s.e.m.)的圖，其中在y軸上為腫瘤體積，x軸上為接種後天數。圖2的頂部代表在整個研究期間的所有小鼠。圖2的底部代表存活到第70天(未處理對照組的最後一天)的所有小鼠。總結結果，將小鼠按照以下方式給藥：未經處理的對照(第1組)，q7d×3(間隔7天用藥1次，連續3次)靜脈注射5mg/kg順鉑(第2組)，每周一、三、五用藥，持續3周腹腔內注射1.5mg/kg二去水衛矛醇(第3組)、3mg/kg二去水衛矛醇(第4組)以及6mg/kg二去水衛矛醇(第5組)，並且每周測量腫瘤體積3次，並總結於圖2。頂部表示所有動物的腫瘤體積，底部表示存活70天的動物的結果。值得注意的是，在第70天研究中剩餘的動物的數目為2/10(第1組)，6/10(第2組)，7/10(第3組)，6/10(第4組)和8/10(第5組)。對於組1-5，在第43天，49天，45天和54天分別觀察到200mm3的平均腫瘤體積。對於組1-4,在第56天，66天，67天和81天分別達到400mm3的平均腫瘤體積。組1-4的倍增時間分別為13，17，22和39。相比於未處理的對照組，在施用3mg/kg二去水衛矛醇的動物中觀察到了26天的腫瘤生長延遲。相反，5mg/kg的順鉑的陽性對照只有4天的腫瘤生長延遲。在該劑量的耐受性方面，在6mg/kg的二去水衛矛醇導致小鼠的顯著體重減輕和病態，並且9個預定劑量中只施用了3個。順鉑的5mg/kg的劑量也可以是接近mtd(最大耐受量)，由於1隻小鼠無法接受最後的劑量。總之，與5mg/kg的順鉑相比，劑量為3m/kg的二去水衛矛醇醇的給藥產生了顯著的腫瘤生長延遲。實施例2原代多形性成膠質細胞瘤培養物對結合或不結合放射的二去水衛矛醇治療的反應多形性成膠質細胞瘤(gbm)患者的護理標準是手術切除，隨後進行替莫唑胺(tmz)和放射(xrt)治療。tmz是對呈現o6-甲基鳥嘌呤dna甲基轉移酶(mgmt)表觀遺傳失活的少數患者最有效的，所述o6-甲基鳥嘌呤dna甲基轉移酶(mgmt)為去除由tmz造成的甲基加合物的dna修復酶。因此，不受mgmt的dna修復機制的加合物可能對gbm患者有額外的好處，其中大多數gbm患者表達mgmt抗性或tmz抗性，或在tmz給藥後獲得抗性。n7烷基化劑，二去水衛矛醇(「val-083」)不受mgmt介導的修復，因此可能是一個更有效的化學治療劑。二去水衛矛醇為跨越血腦屏障的同類第一的首創新藥烷基化劑，目前處於膠質瘤復發性疾病患者的臨床試驗中。我們最近表明，從原代gbm組織衍生的癌症幹細胞(csc)和它們配對的非csc培養物表現出對tmz相似的反應，並且此反應依賴於mgmt表達的存在或不存在。我們試圖探討我們的幹細胞和非幹細胞培養物組如何對單獨的二去水衛矛醇醇或其與xrt的組合做出反應，以及所述反應與tmz的比較。測試的培養物的總結示於表4。「val」是指二去水衛矛醇，「xrt」是指放射。「csc」是指癌症幹細胞，而「非csc」是指非癌症幹細胞培養物。表4二去水衛矛醇(「val-083」)的作用機理示於圖3。圖4示出了培養物的mgmt狀態。「gapdh」是指作為對照的甘油醛-3-磷酸脫氫酶。對於細胞培養物，csc在補充有b27、egf和bfgf的nsa培養基中培養。非csc在10％fbs的dmem：f12中培養。鑑定每種培養物的mgmt甲基化和蛋白質表達分析。將tmz或val-083以指定濃度加入到培養物中。根據實驗，還在銫輻照器中用2gy照射細胞。對於測定，用碘化丙啶染色和facs(fluorescenceactivatedcellsorting，螢光激活細胞分離法)分析進行細胞周期分析。用celltiter-glo(發光法細胞活力檢測試劑盒)分析細胞活力，並在promegaglomax(promegaglomax96微孔板發光檢測儀)上讀數。在圖4中，c組示出了細胞系sf7996、sf8161、sf8279和sf8565的mgmt的甲基化狀態；「u」是指未甲基化的，「m」是指甲基化的。在圖4中，「1°gbm」是指原代多形性成膠質細胞瘤細胞培養物。圖4示出了來自原代gbm組織的4對csc和非csc培養物的蛋白質提取物的mgmt蛋白質印跡(westernblot)分析。圖5示出了在抑制腫瘤細胞生長方面，二去水衛矛醇(「val-083」)比tmz更好，並且這種情況以不依賴mgmt的方式發生。圖6示出了結合或不結合放射(「xrt」)的替莫唑胺(tmz)或二去水衛矛醇(」val」)的各種治療方案的示意圖。圖7示出了針對7996csc、8161csc、8565csc和8279csc的用tmz或二去水衛矛醇(「val-083」)處理的癌症幹細胞(csc)的細胞周期分析。在這些細胞周期分析中，g2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部。圖8示出了針對7996非csc、8161非csc、8565非csc和u251的用tmz或二去水衛矛醇(「val-083」)處理的非幹細胞培養物的細胞周期分析。在這些細胞周期分析中，g2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部。圖9示出了7996非csc二去水衛矛醇(「val」)治療的facs概況的示例。關於這些結果，二去水衛矛醇表現出在比替莫唑胺低的濃度下引起細胞死亡。一些培養物中出現奇數細胞周期譜；在一些情況下，g1在二去水衛矛醇小劑量(1-5μm)下有下降，然後g1表現出在較大劑量(100μm)下恢復。二去水衛矛醇的活性不受mgmt狀態或培養物的幹細胞或非幹細胞狀態的影響。圖10示出了使用替莫唑胺(tmz)或二去水衛矛醇(」val」)之一以及放射(」xrt」)的治療方案的示意圖。圖11示出了7996csc的僅tmz的、僅val的、以及結合xrt的tmz或val的結果。在圖11中，對於tmz，「-d/-」表示僅有dmso(載體)，「-t/-」表示僅有tmz，「-d/x」或「-t/x」表示結合xrt的dmso或tmz。類似地，對於val，「-p/-」表示僅有磷酸鹽緩衝鹽水(pbs)(載體)，「-v/-」表示僅有val，「-p/x」或「-v/x」表示結合xrt的pbs或val。圖11的左側示出了細胞周期分析，其中g2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部；示出了4天和6天的結果，4天結果(「d4」)顯示在6天結果左側(「d6」)。圖11的右側示出了d4和d6的作為對照百分比的細胞活力的結果。圖12示出了如圖11所描述的8161csc的結果。圖13示出了如圖11所描述的8565csc的結果。圖14示出了如圖11所描述的7996非csc的結果。圖15示出了如圖11所描述的u251的結果。圖16示出了二去水衛矛醇引起tmz抗性培養物中的細胞周期停滯。在圖16中，用增加劑量的tmz(5、50、100和200μm)或二去水衛矛醇(「val-083」)(1、5、25和100μm)處理細胞，並在處理後第4天後進行細胞周期分析。tmz抗性培養物(a、b、d)即使在單個微摩爾劑量下也顯示出對val-083的敏感性。此外，該響應不依賴於培養基類型，因為配對的csc(a)和非csc(b)都對val-083表現出敏感性。圖17示出了二去水衛矛醇降低tmz抗性培養物中的細胞活力。在圖17中，在結合或不結合照射(2gy)的不同劑量下，將tmz(50μm)或二去水衛矛醇(「val-083」)(5μm)加入到原代csc培養物中。示出了配對的csc(a，b)和非csc(c，d)7996培養物的在處理後第4天(a，c)的細胞周期概況分析和處理後第6天(b，d)的細胞活力分析。然而這些培養物對tmz並不十分敏感，它們對val-083敏感。但是，在兩種情況下加入放射(xrt)都不會導致靈敏度增加(d＝dmso，t＝tmz，x＝xrt，p＝pbs)。圖18示出了二去水衛矛醇在原代csc培養物中用作為放射增敏劑。在圖18中，在結合或不結合照射(2gy)的情況下，將二去水衛矛醇(「val-083」)以不同劑量(1、2.5和5μm)加入到原代csc培養物中。示出了兩個不同的衍生自患者的csc培養物7996(a，b)和8565(c，d)的在處理後第4天(a，c)的細胞周期概況分析和處理後第6天(b，d)的細胞活力分析。進行另外的實驗以測試藥物施用持續時間的影響。加入替莫唑胺，3小時後洗去。在治療期間保留二去水衛矛醇。進行這些實驗以確定如果替莫唑胺無限期地保留或在3小時後洗去二去水衛矛醇時的結果。圖19示出了二去水衛矛醇和替莫唑胺的進行洗滌或不洗滌的治療方案。圖20示出了7996gns的結果，示出了其中g2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部的細胞周期分析。頂部顯示tmz的結果，底部顯示二去水衛矛醇的結果。進行洗滌的結果顯示在左側，沒有洗滌的結果顯示在右側。圖21示出了如圖20所描述的8279gns的結果。圖22示出了如圖20所描述的7996ml的結果。圖23示出了如圖20所描述的8565ml的結果。在這些實驗中，如果保留超過3小時，替莫唑胺似乎沒有任何效果。二去水衛矛醇在3小時後洗掉時效果較差。圖24示出了結合二去水衛矛醇(「val」)和放射(「xrt」)的治療方案。圖25示出了當二去水衛矛醇結合放射時的7996gns(csc)的結果。第4天(「d4」)的結果顯示在頂部，第6天(「d6」)的結果顯示在底部。左側示出了細胞周期分析，其中g2顯示在頂部，s顯示在中間，g1顯示在底部。右側示出了d4和d6的細胞活力。圖26示出了如圖25所描述的8565gns(csc)的結果。圖27示出了如圖25所描述的7996ml(非csc)的結果。圖28示出了如圖25所描述的8565ml(非csc)的結果。總之，二去水衛矛醇導致幾乎所有測試的培養物中的細胞周期停滯和細胞活力的喪失。二去水衛矛醇在比替莫唑胺低的濃度下表現出引起細胞周期停滯和細胞活力喪失。此外，由於所測試的所有原代培養物對二去水衛矛醇的暴露敏感，所以二去水衛矛醇的功效不受mgmt狀態或細胞培養條件(幹細胞vs非幹細胞)的影響。對於所測試的所有培養物，觀察到二去水衛矛醇與放射的潛在的疊加效應，特別是在低濃度如1μl下的二去水衛矛醇。這在7996gns(csc)中最為明顯，其細胞活力降低20％。這些結果表明，與護理化療標準替莫唑胺相比，二去水衛矛醇可以為膠質瘤患者提供更大的臨床益處。實施例3使用二去水衛矛醇治療復發性惡性膠質瘤患者或進行性繼發性腦腫瘤患者腦瘤是最具挑戰性的惡性腫瘤之一。對於多形性膠質母細胞瘤(gbm)，復發性疾病患者的中位存活率為小於6個月。因為不能獲得擴散到大腦的腫瘤的系統治療的改進，中樞神經系統(cns)轉移已經演變為癌症死亡率的主要貢獻者。前線全身治療是替莫唑胺，但是由於o6-甲基鳥嘌呤-dna-甲基轉移酶(mgmt)活性引起的抗性涉及不良結果。這種抗性大大降低了存活率。二去水衛矛醇是容易跨越血腦屏障並在腦組織中累積的同類第一的首創新藥雙功能n7dna烷基化劑。二去水衛矛醇在n7-鳥嘌呤中引起dna鏈間交聯(e.institórisetal.,「absenceofcross-resistancebetweentwoalkylatingagents:bcnuvs.bifunctionalgalactitol,」cancerchemother.pharmacol.24：311-313(1989),通過引用併入本文)，這與gbm中使用的烷基化劑的機制不一樣。二去水衛矛醇作為抗腫瘤劑的應用已經描述於通過引用併入本文的l.némethetal.,「pharmacologicandantitumoreffectsof1,2:5,6-dianhydrogalactitol(nsc-132313),」cancerchemother.rep.56：593-602(1972)。歷史臨床數據進一步表明與tmz和bcnu相比的相當的或增強的存活率和改善的安全性，並報告了二去水衛矛醇與tmz和bcnu兩者之間不存在交叉抗性，支持二去水衛矛醇在治療其它藥物治療失敗的gbm患者中的潛在功效。二去水衛矛醇已被fda和ema授予用於治療膠質瘤的「孤兒藥」(orphandrug)狀態。以前的臨床研究表明，二去水衛矛醇對包括gbm的一系列癌症具有抗腫瘤活性。在體外研究中，二去水衛矛醇在兒童和成人gbm細胞系以及gbm癌症幹細胞中表現出活性。尤其是，二去水衛矛醇可以克服mgmt體外活性導致的抗性。鑑於來自臨床試驗的廣泛的安全性數據和中樞神經系統(cns)腫瘤的潛在功效，我們已經啟動了一項新的臨床研究，以確定最大耐受劑量(mtd)，並確定劑量和給藥方案以用於未來的gbm療效試驗。劑量限制性毒性預期為骨髓抑制，對於其的管理近年來有所改善。在二去水衛矛醇的開發早期，在35天周期中遞送的125mg/m2累積iv劑量與放射的組合顯示優於在腦癌中單獨的放射(r.t.eaganetal.,「dianhydrogalactitolandradiationtherapy.treatmentofsupratentorialglioma,」jama241:2046-2050(1979),通過引用併入本文)。如上所述，o6-甲基鳥嘌呤甲基轉移酶(mgmt)的表達與用替莫唑胺(tmz)治療的gbm患者中差的患者結果相關。二去水衛矛醇的細胞毒性活性與體外mgmt相關的化學治療耐藥性無關(圖1)，因此具有抗tmz抗性gbm的潛力。在本研究中，33天周期中的累積劑量為9mg/m2(群組1)至240mg/m2(群組7)。五個劑量組，其中最高33天周期的累積劑量為120mg/m2，已完成試驗，沒有發生藥物相關嚴重副反應：mtd還沒有達到。群組6(33天累計劑量：180mg/m2)的登記已經啟動。本研究的最後群組(群組7(33天累積劑量：240mg/m2))將受到群組6中不受劑量限制性毒性(dlt)的啟動；結果將決定安全的設計和效力登記試驗。本實施例中所報告的研究方法如下：開放標籤、單臂i/ii期劑量遞增研究旨在評估二去水衛矛醇對以下患者的安全性，耐受性，藥代動力學和抗腫瘤活性：(i)具有原發性who級iv惡性gbm的組織學確認初步診斷現在復發的患者，或(ii)已經經歷標準腦放療失敗以及在至少一線全身治療後腦腫瘤發展的進行性繼發性腦腫瘤的患者。該研究利用3+3劑量遞增設計，直到達到mtd或達到最大指定劑量。在每21天治療周期的第1,2和3天，患者以分配的劑量靜脈內接受二去水衛矛醇。在ii期，其他的患者將以mtd(或其它選定的最佳ii期劑量)治療以測量腫瘤反應。歷史的所有患者以前已經接受過手術和/或放射治療，並且如果適用，除非禁忌，否則必須經歷貝伐珠單抗和tmz治療失敗。對於這些研究，以下是納入標準的總結：(1)患者必須年齡大於等於18歲。(2)具有原發性whoiv級惡性膠質瘤(膠質母細胞瘤)的組織學確認初步診斷現在復發的患者或已經經歷標準腦放療失敗以及在至少一線全身治療後腦腫瘤發展的進行性繼發性腦腫瘤的患者。(3)如果是gbm，患者以前已經接受手術和/或放射治療，並且如果適用，患者必須經歷貝伐珠單抗和替莫唑胺治療失敗，除非這兩者均禁忌。(4)病人的預期壽命至少為12周。以下是排除標準的總結：(1)除入門診斷外，目前有腫瘤史。可以考慮先前僅採用局部療法治療並治癒的患者。(2)有證據表明疾病的腦膜擴張。(3)在第一次治療(第0天)前60天內，患者接受了前列腺素20與卡莫司汀晶片(wafer)的預治療。(4)患者接受腦內試劑的預治療。(5)患者出現腦部基線mri近期出血的證據。(6)在施用匹莫齊特、地爾硫卓、紅黴素、克拉黴素和奎尼丁的第一周期第一天的14天之前，或在施用胺碘酮的第1周期第一天的90天之前，患者被施用其為細胞色素p450和cyp3a的強抑制劑的合併用藥。結果如下：沒有檢測到與藥物有關的嚴重不良反應，並且在高達30mg/m2的劑量下未達到最大耐受劑量(mtd)。群組7(40mg/m2)的登記和評估正在進行中。群組6(30mg/m2)可能登記較高的劑量，其受到的強制安全觀察期間的完成。登記的患者呈現出難治性進行性gbm和預後不良。迄今登記的所有gbm患者都經歷了一線替莫唑胺的治療失敗，並除了一個之外全部經歷了二線貝伐珠單抗的治療失敗。這一部分研究的主要終點是確定一種現代化的給藥方案，用於推進到與註冊有關的臨床試驗。在每第二個周期後測量腫瘤體積，並且在研究期間的任何時間顯示持續發展的任何證據的患者被停藥，但是對於mtd測定捕獲周期1的毒性。在這種設計中，由於腫瘤生長減緩，不可能嚴格評估患者受益。在研究期間根據rano標準評估腫瘤體積。在早期群組中表現出應答的兩名患者(穩定的疾病或部分應答)報告了改善的臨床症狀，在由於與研究無關的不良反應導致的停藥前最大反應為28個周期(84周)。到目前為止，群組6(30mg/m2)中的兩個患者中的一個在治療1個周期後表現出穩定的疾病。群組6的結果分析正在進行中。這些初步數據支持繼續探索較高劑量群組。圖29示出了二去水衛矛醇(val-083)和替莫唑胺(tmz)在mgmt陰性小兒人類gbm細胞系sf188(第一組)、mgmt陰性人類gbm細胞系u251(第二組)和mgmt陽性人類gbm細胞系t98g(第三組)中的活性；在提供細胞系性質的表下示出了顯示各個細胞系中mgmt和肌動蛋白(作為對照)的檢測的免疫印跡。二去水衛矛醇在抑制gbm細胞系sf188，u251和t98g的腫瘤生長方面優於tmz，所述二去水衛矛醇的活性與mgmt無關(圖29)。二去水衛矛醇進一步在神經球生長測定中抑制癌症幹細胞(bt74，gbm4和gbm8)的80-100％的生長，對正常人神經幹細胞的影響極小(k.huetal.,「val083,anoveln7alkylatingagent,surpassestemozolomideactivityandinhibitscancerstemcellsprovidinganewpotentialtreatmentoptionforglioblastomamultiforme,」cancerres.72(8)suppl.1:1538(2012)，通過引用併入本文)。藥代動力學分析顯示1-2小時的短血漿半衰期的劑量依賴性的全身暴露；20mg/m2給藥時平均cmax(血藥峰濃度)為266ng/ml(0.18μg/ml或約1.8μm)。群組6(30mg/m2)的藥代動力學分析正在進行中。在以前的使用比目前的lc-ms-ms方法敏感性更低的生物分析方法的臨床試驗中，(r.t.eaganetal.,「clinicalandpharmacologicevaluationofsplit-doseintermittenttherapywithdianhydrogalactitol,」cancertreat.rep.66：283-287(1982),通過引用併入本文),大約3-4倍高劑量(60-72mg/m2)的靜脈輸注導致cmax範圍為1.9至5.6μg/ml，濃度-時間曲線是雙指數的，與目前的試驗結果相似。藥代動力學是線性的，且與以前公開的數據一致，表明在當前試驗中可以在較高劑量下實現更高的水平。體外研究表明，在第4,5和6群組中獲得的二去水衛矛醇的μm濃度對各種膠質瘤細胞系有效(如圖29所示)。圖30示出了顯示了劑量依賴性的全身接觸的二去水衛矛醇的血漿濃度-時間概況(每群組3名受試者的平均值)。表5初治、嚴重不良事件(sae)、劑量限制毒性(dlt)和患者的腫瘤反應評估*兩例患者中三個事件；**乳腺癌(2)；小細胞肺癌(3)；黑色素瘤(1)；***全腦放療和立體定向放射外科手術，適當時加上至少一線全身治療。表6顯示了二去水衛矛醇的歷史臨床數據與其它療法的比較。表6二去水衛矛醇的歷史臨床數據支持與標準化療相當或增強的存活的潛力，並改善了gbm治療中的安全性表6的參考文獻如下：eagan等人,「dianhydrogalactitolandradiationtherapy.treatmentofsupratentorialglioma,」jama241:2046-2050(1979)；「stupp(2005)」isr.stuppetal.,「radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma,」new.engl.j.med.b352:987-996(2005)，兩篇文獻通過引用併入本文。表7是總結本實施例報告的試驗的給藥方案的表。表7*群組2和3擴大到允許患者需求，並收集cns轉移患者的其它數據。圖31在左側示出了二去水衛矛醇治療的兩個周期前(在t＝0天)的患者(患者#26)的mri掃描的結果，在右側示出了二去水衛矛醇治療的兩個周期後(在t＝64天)的患者(患者#26)的mri掃描的結果。異常增強的密集匯合區域已經減弱，現在出現更多的異質性。總之，二去水衛矛醇表現出針對復發性多形性膠質母細胞瘤的活性，所述復發性多形性膠質母細胞瘤已證實對替莫唑胺或貝伐單抗的先前治療具有抗性。二去水衛矛醇還顯示針對進行性繼發性腦腫瘤的活性，所述進行性繼發性腦腫瘤包括由乳腺腺癌，小細胞肺癌或黑素瘤轉移引起的腫瘤。因此，二去水衛矛醇提供了用於治療中樞神經系統的這些惡性腫瘤的新的治療方式，特別是在所述惡性腫瘤已證明對治療劑如替莫唑胺或貝伐珠單抗有抗性的情況下。特別地，二去水衛矛醇已經在歷史nci贊助的臨床試驗中對新診斷和復發性gbm具有有希望的臨床活性。二去水衛矛醇在體外對gbm細胞株具有有效的不依賴mgmt的細胞毒性活性。藥代動力學分析顯示，暴露的劑量依賴性增加,血漿半衰期較短，為1-2小時以及在20mg/m2給藥時血藥峰濃度cmax<265ng/ml(1.8μm)(參見圖2)。藥代動力學資料與以前試驗的文獻一致，表明二去水衛矛醇在腦腫瘤中的活性；在20mg/m2組中達到的血漿濃度足以在體外抑制膠質瘤細胞生長。二去水衛矛醇治療迄今為止耐受性好；沒有發現與藥物有關的嚴重不良反應。群組6(30mg/m2)完成後，未達到最大耐受劑量(mtd)；群組7(40mg/m2)的登記和分析正在進行中。由於以前的化療和放射治療，患有繼發性腦腫瘤的患者可能更容易發生骨髓抑制，並且可能具有與gbm患者不同的mtd(最大耐受劑量)。這可以通過評估免疫系統的功能和監測可能的骨髓抑制來確定。本發明的優點本發明提供了使用二去水衛矛醇治療非小細胞肺癌(nsclc)的改進的方法和組合物，通過常規方法已證明該類癌症對化學療法具有抗性。本發明還提供使用二去水衛矛醇治療多形性成膠質細胞瘤(gbm)的改進的方法和組合物。預期使用二去水衛矛醇治療nsclc或gbm是良好耐受的，並且不會導致另外的副作用。二去水衛矛醇可以與輻射劑或其它化學治療劑一起使用。另外，二去水衛矛醇可用於治療nsclc的腦轉移瘤，並可用於治療對基於鉑的治療劑如順鉑或對酪氨酸具有抗性的患者中的nsclc。根據本發明的方法具有用於製備用於治療nsclc或gbm的藥物的工業適用性。根據本發明的組合物具有作為藥物組合物的工業實用性，特別是作為用於治療nsclc或gbm的藥物組合物。本發明的方法權利要求提供了遠超過本質上的一般應用的具體方法步驟，並且要求除了在權利要求書中陳述或暗示的本質上的具體應用之外，實施方法步驟的人採用除了本領域中常規已知的方法之外的步驟，因此將權利要求書的範圍限制在其中列舉的具體應用中。在某些情景下，這些權利要求涉及使用現有藥物的新方法。在這裡說明性描述的本發明可以適當地在沒有任何在這裡沒有具體公開的元素或元件，限制或約束的情況下實施。因此，例如，術語「含有」，「包括」，「包含」等應當被廣泛而非限制地理解。此外，本文中使用的術語和表達已經被用作說明而不是限制的術語，並且沒有意圖使用這樣的術語和表達來排除未來示出和描述的任何等同物或其任何部分，並且可以認識到，在所要求保護的本發明的範圍內可以進行各種修改。因此，應當理解，儘管通過優選實施例和可選特徵具體公開了本發明，但是本領域技術人員可以採用本文所公開的發明的改進和變型，並且將這些改進和變型視為在本文公開的發明的範圍內。本發明已經在本文中廣泛和一般地進行了描述。屬於通用公開範圍的每個較窄的種類和次屬組合也構成了這些發明的一部分。這包括每個發明的一般描述，具有從該屬移除任何主題的附帶條件或負面限制，而不管該切除材料是否特別駐留在其中。此外，在按照馬庫什群組的方式描述本發明的特徵或方面的情況下，本領域技術人員將認識到，本發明也因此就馬庫什群組的任何個體成員或成員的亞組描述。還應當理解，上述描述旨在是說明性的而不是限制性的。通過回顧以上描述，許多實施例對於本領域技術人員將是顯而易見的。因此，本發明的範圍不應參照上述描述來確定，而應該參考所附權利要求以及這些權利要求的等同物的全部範圍來確定。包括專利出版物在內的所有文章和參考文獻的公開內容通過引用併入本文。當前第1頁12當前第1頁12