一種二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物及其製備方法與應用與流程

2023-12-10 06:09:02

本發明涉及一種二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物，及其製備方法，以及該二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物在製備抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術：
：有機錫是一類含有sn-c鍵的金屬有機化合物，具有較高的生物活性，在殺菌、殺蟲、抗癌藥物製備等領域有著廣泛的應用前景。已有的研究表明，有機錫中的烴基r是決定化合物抗癌活性高低的主要因素，如，環己基、正丁基和苯基錫化合物的抗癌活性較強，乙基次之，甲基則幾乎無抗癌活性。配體的結構對配合物的抗癌活性以及殺滅癌細胞的廣譜性也起著重要的作用，實驗證明，有機錫羧酸酯配合物的生物活性往往比相應的有機錫化合物高。中國專利cn101402650b公開了一種二丁基錫與喹啉甲酸配合物在製備治療胃癌、鼻咽癌、人肝癌或白血病的藥物中應用。中國專利cn101434616b公開了一種二丁基錫schiff鹼配合物在製備治療胃癌、鼻咽癌、人肝癌或白血病的藥物中應用。基於芳香羧酸與二丁基錫形成的酯類化合物是經實驗證明具有抗癌活性的物質，本發明選擇二丁基氧化錫，與配體鄰甲氧基煙酸，在一定條件下反應，合成得到了對nci-h460(人肺癌細胞)，a549(人肺癌細胞)，mcf7(人乳腺腺癌細胞)的抑制活性較強的化合物，為開發抗癌藥物提供了新途徑。技術實現要素：針對上述現有技術存在的問題，本發明的第一目的是提供了一種二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物。本發明的第二目的是提供上述二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的製備方法。本發明的第三目是提供上述二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物在製備抗癌藥物中的應用。作為本發明第一方面的一種二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物，其為如下結構式(i)的配合物，式中r表示正丁基：本發明的二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物經元素分析、紅外光譜分析，核磁共振譜及x-射線單晶結構分析，結果如下：元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，45.83；h，6.15；n，3.56。測定值：c，45.87；h，6.10；n，3.51。ir(kbr,cm-1):2955,2928,2868v(c-h),1585vas(coo-),1466vs(coo-),573v(sn-c),482v(sn-o)。1hnmr(cdcl3,500mhz),δ6.94-8.25(m,12h,ph-h),4.05(s,12h,-och3),1.73-0.81(m,72h,bu-h)。13cnmr(cdcl3，125mhz)，δ13.67，26.83，27.29，27.56(bu)，53.63(-och3)，116.32，118.17，140.32，149.18，1161.79(ph-c)，171.70(-coo)。119snnmr(cdcl3，186mhz)，-201.96，-206.60，-213.93，-509.24本發明的二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物為晶體結構，其晶體學數據：晶體屬三斜晶系，空間群，a＝1.19070(8)nm，b＝1.23275(8)nm，c＝1.35127(15)nm，α＝104.4070(10)°，β＝101.1430(10)°，γ＝107.9860(10)°，z＝1，v＝1.7469(3)nm3，dc＝1.494mg·m-3，μ(moka)＝1.473mm-1，f(000)＝796，2.61°＜θ＜27.61°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0333，wr＝0.0770。本發明的二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的結構特點是：分子中存在以錫和氧原子構成的sn2o2平面四元環，三個四元環利用sn-o鍵原子為橋頭原子稠合形成四核錫氧簇梯形結構，中間環的中心為分子的對稱中心，梯內有兩個氧原子分別橋聯梯的三個錫原子，另有兩個氧原子分別橋聯梯錫原子；梯旁兩個鄰甲氧基煙酸羧基分別利用其羧基氧原子與sn-o-sn鏈的錫原子成鍵形成與其共鏈的六元錫氧雜環結構。作為本發明第二方面的一種二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的製備方法，在反應容器中按順序依次加入鄰甲氧基煙酸、二丁基氧化錫及溶劑乙醇，在溫度為80～90℃的條件下反應8～12h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮髮結晶，得無色透明晶體，即為二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物。在本發明的一個優選實施例中，所述鄰甲氧基煙酸、二丁基氧化錫的摩爾比為1:(1～1.05)。在本發明的一個優選實施例中，所述溶劑乙醇用量為每毫摩爾二丁基氧化錫加20～35毫升。作為本發明第三方面的一種二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物在製備抗癌藥物中的應用。申請人對上述配合物進行了體外抗腫瘤活性確認研究，確認該配合物具有一定的抗腫瘤生物活性，也就是說上述配合物的用途是在製備抗腫瘤藥物中的應用，具體地說就是在製備抗人肺癌藥物、人乳腺癌藥物中的應用。本發明的二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物具有一定的熱穩定範圍，在140℃以下能穩定存在。其對人肺癌藥物、人乳腺癌等顯示出良好的抗癌活性，可以其為原料製備抗肺癌、抗乳腺癌藥物。與目前普遍使用的鉑類抗癌藥物相比，本發明的二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物具有抗癌活性高、成本低、製備方法簡單等特點，為開發抗癌藥物提供了新途徑。附圖說明圖1為本發明二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的晶體分子結構圖。圖2為本發明二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的ir譜圖。圖3為本發明二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的1hnmr譜圖。圖4為本發明二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的13cnmr譜圖。圖5為本發明二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的119snnmr譜圖。圖6為本發明二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的tg-dtg曲線。具體實施方式通過以下實施例進一步詳細說明本發明，但應注意本發明的範圍並不受這些實施例的任何限制。實施例1：二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的製備：在50ml圓底燒瓶中按順序依次加入鄰甲氧基煙酸0.1534g(1mmol)、二丁基氧化錫0.2483g(1mmol)、溶劑乙醇20ml，在溫度為80～90℃的條件下反應8h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮髮結晶，得無色透明晶體，即為二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物。產率：78％，熔點：85-86℃。元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，45.83；h，6.15；n，3.56。測定值：c，45.87；h，6.10；n，3.51。ir(kbr,cm-1):2955,2928,2868v(c-h),1585vas(coo-),1466vs(coo-),573v(sn-c),482v(sn-o)。1hnmr(cdcl3,500mhz),δ6.94-8.25(m,12h,ph-h),4.05(s,12h,-och3),1.73-0.81(m,72h,bu-h)。13cnmr(cdcl3，125mhz)，δ13.67，26.83，27.29，27.56(bu)，53.63(-och3)，116.32，118.17，140.32，149.18，1161.79(ph-c)，171.70(-coo)。119snnmr(cdcl3，186mhz)，-201.96，-206.60，-213.93，-509.24其晶體學數據：晶體屬三斜晶系，空間群，a＝1.19070(8)nm，b＝1.23275(8)nm，c＝1.35127(15)nm，α＝104.4070(10)°，β＝101.1430(10)°，γ＝107.9860(10)°，z＝1，v＝1.7469(3)nm3，dc＝1.494mg·m-3，μ(moka)＝1.473mm-1，f(000)＝796，2.61°＜θ＜27.61°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0333，wr＝0.0770。實施例2：二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的製備：在50ml圓底燒瓶中按順序依次加入鄰甲氧基煙酸0.1536g(1mmol)、二丁基氧化錫0.2617g(1.05mmol)、溶劑乙醇20ml，在溫度為80～90℃的條件下反應8h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮髮結晶，得無色透明晶體，即為二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物。產率：76％，熔點：85-86℃。元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，45.83；h，6.15；n，3.56。測定值：c，45.87；h，6.10；n，3.51。ir(kbr,cm-1):2955,2928,2868v(c-h),1585vas(coo-),1466vs(coo-),573v(sn-c),482v(sn-o)。1hnmr(cdcl3,500mhz),δ6.94-8.25(m,12h,ph-h),4.05(s,12h,-och3),1.73-0.81(m,72h,bu-h)。13cnmr(cdcl3，125mhz)，δ13.67，26.83，27.29，27.56(bu)，53.63(-och3)，116.32，118.17，140.32，149.18，1161.79(ph-c)，171.70(-coo)。119snnmr(cdcl3，186mhz)，-201.96，-206.60，-213.93，-509.24其晶體學數據：晶體屬三斜晶系，空間群，a＝1.19070(8)nm，b＝1.23275(8)nm，c＝1.35127(15)nm，α＝104.4070(10)°，β＝101.1430(10)°，γ＝107.9860(10)°，z＝1，v＝1.7469(3)nm3，dc＝1.494mg·m-3，μ(moka)＝1.473mm-1，f(000)＝796，2.61°＜θ＜27.61°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0333，wr＝0.0770。實施例3：二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的製備：在50ml圓底燒瓶中按順序依次加入鄰甲氧基煙酸0.1535g(1mmol)、二丁基氧化錫0.2486g(1mmol)、溶劑乙醇35ml，在溫度為80～90℃的條件下反應8h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮髮結晶，得無色透明晶體，即為二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物。產率：78％，熔點：85-86℃。元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，45.83；h，6.15；n，3.56。測定值：c，45.87；h，6.10；n，3.51。ir(kbr,cm-1):2955,2928,2868v(c-h),1585vas(coo-),1466vs(coo-),573v(sn-c),482v(sn-o)。1hnmr(cdcl3,500mhz),δ6.94-8.25(m,12h,ph-h),4.05(s,12h,-och3),1.73-0.81(m,72h,bu-h)。13cnmr(cdcl3，125mhz)，δ13.67，26.83，27.29，27.56(bu)，53.63(-och3)，116.32，118.17，140.32，149.18，1161.79(ph-c)，171.70(-coo)。119snnmr(cdcl3，186mhz)，-201.96，-206.60，-213.93，-509.24其晶體學數據：晶體屬三斜晶系，空間群，a＝1.19070(8)nm，b＝1.23275(8)nm，c＝1.35127(15)nm，α＝104.4070(10)°，β＝101.1430(10)°，γ＝107.9860(10)°，z＝1，v＝1.7469(3)nm3，dc＝1.494mg·m-3，μ(moka)＝1.473mm-1，f(000)＝796，2.61°＜θ＜27.61°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0333，wr＝0.0770。實施例4：二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的製備：在50ml圓底燒瓶中按順序依次加入鄰甲氧基煙酸0.1538g(1mmol)、二丁基氧化錫0.2487g(1mmol)、溶劑乙醇20ml，在溫度為80～90℃的條件下反應10h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮髮結晶，得無色透明晶體，即為二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物。產率：80％，熔點：85-86℃。元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，45.83；h，6.15；n，3.56。測定值：c，45.87；h，6.10；n，3.51。ir(kbr,cm-1):2955,2928,2868v(c-h),1585vas(coo-),1466vs(coo-),573v(sn-c),482v(sn-o)。1hnmr(cdcl3,500mhz),δ6.94-8.25(m,12h,ph-h),4.05(s,12h,-och3),1.73-0.81(m,72h,bu-h)。13cnmr(cdcl3，125mhz)，δ13.67，26.83，27.29，27.56(bu)，53.63(-och3)，116.32，118.17，140.32，149.18，1161.79(ph-c)，171.70(-coo)。119snnmr(cdcl3，186mhz)，-201.96，-206.60，-213.93，-509.24其晶體學數據：晶體屬三斜晶系，空間群，a＝1.19070(8)nm，b＝1.23275(8)nm，c＝1.35127(15)nm，α＝104.4070(10)°，β＝101.1430(10)°，γ＝107.9860(10)°，z＝1，v＝1.7469(3)nm3，dc＝1.494mg·m-3，μ(moka)＝1.473mm-1，f(000)＝796，2.61°＜θ＜27.61°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0333，wr＝0.0770。實施例5：二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的製備：在50ml圓底燒瓶中按順序依次加入鄰甲氧基煙酸0.1535g(1mmol)、二丁基氧化錫0.2484g(1mmol)、溶劑乙醇20ml，在溫度為80～90℃的條件下反應12h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮髮結晶，得無色透明晶體，即為二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物。產率：80％，熔點：85-86℃。元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，45.83；h，6.15；n，3.56。測定值：c，45.87；h，6.10；n，3.51。ir(kbr,cm-1):2955,2928,2868v(c-h),1585vas(coo-),1466vs(coo-),573v(sn-c),482v(sn-o)。1hnmr(cdcl3,500mhz),δ6.94-8.25(m,12h,ph-h),4.05(s,12h,-och3),1.73-0.81(m,72h,bu-h)。13cnmr(cdcl3，125mhz)，δ13.67，26.83，27.29，27.56(bu)，53.63(-och3)，116.32，118.17，140.32，149.18，1161.79(ph-c)，171.70(-coo)。119snnmr(cdcl3，186mhz)，-201.96，-206.60，-213.93，-509.24其晶體學數據：晶體屬三斜晶系，空間群，a＝1.19070(8)nm，b＝1.23275(8)nm，c＝1.35127(15)nm，α＝104.4070(10)°，β＝101.1430(10)°，γ＝107.9860(10)°，z＝1，v＝1.7469(3)nm3，dc＝1.494mg·m-3，μ(moka)＝1.473mm-1，f(000)＝796，2.61°＜θ＜27.61°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0333，wr＝0.0770。實施例6：二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的製備：在50ml圓底燒瓶中按順序依次加入鄰甲氧基煙酸0.3062g(2mmol)、二丁基氧化錫0.4980g(2mmol)、溶劑乙醇40ml，在溫度為80～90℃的條件下反應10h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮髮結晶，得無色透明晶體，即為二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物。產率：76％，熔點：85-86℃。元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，45.83；h，6.15；n，3.56。測定值：c，45.87；h，6.10；n，3.51。ir(kbr,cm-1):2955,2928,2868v(c-h),1585vas(coo-),1466vs(coo-),573v(sn-c),482v(sn-o)。1hnmr(cdcl3,500mhz),δ6.94-8.25(m,12h,ph-h),4.05(s,12h,-och3),1.73-0.81(m,72h,bu-h)。13cnmr(cdcl3，125mhz)，δ13.67，26.83，27.29，27.56(bu)，53.63(-och3)，116.32，118.17，140.32，149.18，1161.79(ph-c)，171.70(-coo)。119snnmr(cdcl3，186mhz)，-201.96，-206.60，-213.93，-509.24其晶體學數據：晶體屬三斜晶系，空間群，a＝1.19070(8)nm，b＝1.23275(8)nm，c＝1.35127(15)nm，α＝104.4070(10)°，β＝101.1430(10)°，γ＝107.9860(10)°，z＝1，v＝1.7469(3)nm3，dc＝1.494mg·m-3，μ(moka)＝1.473mm-1，f(000)＝796，2.61°＜θ＜27.61°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0333，wr＝0.0770。試驗例：本發明的二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物，其體外抗癌活性測定是通過mtt實驗方法實現的。mtt析法：以代謝還原3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diarenyltetrazoliumbromide為基礎。活細胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性mtt還原為水不溶性的藍紫色結晶甲瓚(formazan)並沉積在細胞中，而死細胞無此功能。二甲基亞碸(dmso)能溶解細胞中的甲瓚，用酶標儀測定特徵波長的光密度，可間接反映活細胞數量。採用mtt法來測定實施例1製備的二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物對人肺癌細胞(nci-h460)、人肺癌細胞(a549)、人乳腺癌細胞(mcf7)的抑制活性。細胞株及培養體系：nci-h460，a549和mcf7細胞株取自美國組織培養庫(atcc)。用含10％胎牛血清的rpmi1640(gibico公司)培養基，在5％(體積分數)co2、37℃飽和溼度培養箱內進行體外培養。測試過程：將測試藥液(0.0032um-10um)按照濃度的濃度梯度分別加入到各個孔中，每個濃度設3個平行孔。實驗分為藥物試驗組(分別加入不同濃度的測試藥)、對照組(只加培養液和細胞，不加測試藥)和空白組(只加培養液，不加細胞和測試藥)。將加藥後的孔板置於37℃，5％co2培養箱中培養72h。對照藥物的活性按照測試樣品的方法測定。在培養了72h後的孔板中，每孔加mtt40ul(用d-hanks緩衝液配成4mg/ml)。在37℃放置4h後，移去上清液。每孔加150uldmso，振蕩5min，使formazan結晶溶解。最後，利用自動酶標儀在570nm波長處檢測各孔的光密度。數據處理：數據處理使用graarpadprismversion5.0程序，化合物ic50通過程序中具有s形劑量響應的非線性回歸模型進行擬合得到。以mtt分析法對人肺癌細胞(nci-h460)細胞株、人肺癌細胞(a549)細胞株、人乳腺癌細胞(mcf7)細胞株進行分析，測定其ic50值，結果如表1所示，結論為：由表中數據可知，本發明的二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物作為抗癌藥物，對人肺癌、人乳腺癌活性較高，可作為抗癌藥物的候選化合物。表1二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物抗癌藥物體外活性測試數據。人肺癌細胞人肺癌細胞人乳腺癌細胞細胞株nci-h460a549mcf7ic50μm4.413.517.08其餘實施例製備的二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物以mtt法對人肺癌細胞(nci-h460)、人肺癌細胞(a549)和人乳腺癌細胞(mcf7)的抗癌活性測試方法同試驗例，測試結果與表1基本相同。當前第1頁12