酸敏感兩親性嵌段共聚物及其自組織膠束、用途
2024-02-03 13:27:15
酸敏感兩親性嵌段共聚物及其自組織膠束、用途
【專利摘要】本發明公開了一種酸敏感兩親性嵌段共聚物及其自組織膠束、用途；其結構式為式(I)所示：其中，n為1～300中的任意一個整數，m為1～100中的任意一個整數，R為式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所示的結構：其中，t＝1或2。本發明化合物合成原料簡單易得，合成過程均為常規反應，反應條件溫和，可以大量製備；由該類嵌段共聚物自組裝而成的膠束可用於藥物運輸載體。
【專利說明】酸敏感兩親性嵌段共聚物及其自組織膠束、用途
【技術領域】
[0001]本發明屬於化學合成領域，具體涉及一種酸敏感兩親性嵌段共聚物及其自組織膠束、用途。
【背景技術】
[0002]正常和病理組織中的pH值是有差別的，比如腫瘤和炎症組織的pH值(約6.8)均比血液和正常組織(約7.4)低。而且雖然細胞的內吞作用通道開始都接近於7.4的生理環境，但在內酶體PH降為5.5~6.0,當到達溶酶體時pH還會降得更低，只有4.5~5.0。因此，酸敏感型反應系統已開始在藥物運輸載體中得到廣泛應用。將難溶於水的抗癌藥物包裹或負載到合適的聚合物上能有效改善藥物的溶解性、半衰期和靶向性。
[0003]兩親性嵌段共聚物膠束由具有親水性片段和疏水性片段組成，在水溶液中自發形成一種自組裝結構，聚合物的疏水嵌段在水中通過疏水相互作用構成膠束的內核，而親水嵌段則在膠束內核的周圍構成膠束的外殼。從藥物控釋的角度來看，兩親性膠束具有獨特的優勢，如粒徑小，生物相容性好，在生理條件下穩定，能阻止藥物與蛋白質和細胞的相互作用。嵌段共聚物膠束能對難溶性藥物有效增溶，可作為難溶性抗腫瘤藥、降壓藥、抗菌藥、基因治療藥等藥物載體，已受到廣泛關注。用其作為抗腫瘤藥物載體不僅能提高療效、降低毒副作用，還能有效改善抗腫瘤藥物的多藥耐藥性(MDR)。因此嵌段共聚物膠束作為難溶性抗腫瘤藥物載體具有廣闊的發展前景。
[0004]基於這一思路，近年來有關嵌段高聚物載體材料的研究非常熱，如二嵌段AB高聚物，三嵌段ABA高聚物，以及多臂型、星型AnBm高聚物等。特別是具有兩親性特性的高聚物，在一定條件下，在溶液中自組裝成為膠束結構的納米粒子，中間是疏水的核，周圍是親水的殼，難溶性化合物如果能夠穩定地分布在疏水核中，就可以被有效增溶。除膠束結構外，兩親性嵌段聚合物還可以用來穩定固體納米粒子和乳劑等等，由於其結構明確，純度高，一般具有比小分子表面活性劑低的臨界膠束濃度，所以體內應用毒性較小，被認為是藥物納米製劑較為理想的材料之一。
[0005]兩親性嵌段共聚物的種類很多，但限於生物相容性等要求，能用於製藥的數量有限。目前已在臨床上應用或正在進行研究的親水性嵌段有胺基酸類、PEG類，疏水性嵌段有聚乳酸(PLA)類。理想的情況應該是針對特定的一個或一類化合物結構，為其量身訂做製劑材料，並對材料的結構、組成、分子量等進行系統的篩選和優化，才能最有效的建立穩定的藥物分子分散體系。
[0006]其中，酸敏感的兩親性嵌段共聚物即是被研究和應用得最多的一大類材料。通常，它們利用「質子化作用」使共聚物中不帶電荷的疏水段在低的PH值下變得親水，從而刺激自組裝系統不穩定甚至解體。作為藥物載體，pH敏感共聚物膠束被認為是抗腫瘤藥物靶向給藥的理想載體，目前研究的此類共聚物，多採用化學合成的方法對其進行結構修飾，在其分子結構中引入PH敏感的基團，增加其對體內pH變化的敏感性。一般是在主鏈、側鏈或者支鏈上帶有可離子化的功能基團。當介質的PH值發生變化時，可以接受質子或釋放質子。在水相介質中，它們可以生成聚電解質，主要包括兩類:弱的聚酸和弱的聚鹼。典型的聚酸在中性或鹼性條件下釋放質子，如聚丙烯酸(PAA)或聚甲基丙烯酸。典型的聚鹼，如聚[甲基丙烯酸-2-(N，N- 二甲氨基)乙酯](PDMAEMA)，側基帶有取代氨基，因而在中性或酸性條件下可獲得質子。該自組裝體系的不穩定或者解體可以大大促進被負載藥物的釋放，對在目標區域或特定組織的定點釋放提供了一個很好的選擇。而且腫瘤細胞和炎症組織都有一個比較微弱的酸性環境，能夠使藥物從酸敏感性載體中釋放出來。
[0007]四氫吡喃基醚和四氫呋喃基醚是一類對酸敏感的縮醛結構，在酸性條件下可以有效斷裂，在我們的前期工作中，專利申請號為201110331659.1的中國專利報導了該類連接單元的合成以及在DNA合成測序中的應用。專利申請號為201210442960.4的中國專利報導了該類連接單元可用於兩親性嵌段共聚物，但是重點仍然是連接單元的合成，只是舉了兩個例子說明該類連接單元的用途。專利申請號為201310205811.0的中國專利報導了該類連接單元用於兩親性嵌段共聚物的合成及其膠束的製備。
[0008]本發明中的連接單元簡單易得，可直接用這種連接單元將親水片段和疏水片段連接起來形成酸敏感兩親性嵌段共聚物，該類嵌段共聚物的自組裝膠束可用於藥物運輸載體以及實現藥物控釋、緩釋。與其他連接單元相比，該類連接單元更易用於合成酸敏感兩親性嵌段共聚物。
【發明內容】
[0009]本發明的目的在於基於聚乙二醇的親水性和聚乳酸的疏水性的思路，提供一種酸敏感兩親性嵌段共聚物及其自組織膠束、用途。由該類嵌段共聚物自組裝而成的膠束可用於藥物運輸載體。
[0010]本發明的目的是通過以下技術方案來實現的:
[0011]第一方面，本發明涉及一種酸敏感兩親性嵌段共聚物，其結構式為式(I)所示:
【權利要求】
1.一種酸敏感兩親性嵌段共聚物，其結構式為式(I)所示:
2.一種如權利要求1所述的酸敏感兩親性嵌段共聚物的製備方法，其特徵在於，所述方法包括如下步驟:Α、化合物A
3.如權利要求2所述的酸敏感兩親性嵌段共聚物的製備方法，其特徵在於，R為式(II)所示結構時，所述化合物A
4.如權利要求2所述的酸敏感兩親性嵌段共聚物的製備方法，其特徵在於，R為式(III)、(IV)、(V)或(VI)所示結構時，所述化合物
5.如權利要求4所述的酸敏感兩親性嵌段共聚物的製備方法，其特徵在於，所述化合物a是通過包含如下步驟的方法製備而得: A、乙二醇在濃硫酸的作用下，與乙酸反應得到化合物37
6.一種兩親性嵌段共聚物膠束，其特徵在於，所述膠束是通過如下方法製備而得的:將如權利要求1所述的酸敏感兩親性嵌段共聚物溶於極性溶劑中形成溶液A ;將所述溶液A緩慢滴加入攪拌的水相中使其形成微乳球，將所述形成微乳球的水相溶液裝入透析袋透出極性溶劑，即得。
7.如權利要求6所述的兩親性嵌段共聚物膠束，其特徵在於，所述溶液A中溶有疏水性藥物。
8.如權利要求6所述的兩親性嵌段共聚物膠束，其特徵在於，所述極性溶劑為DMSO、DMF或THF ;所述水相為純淨水、PBS緩衝液或生理鹽水。
9.一種如權利要求6所述的兩親性嵌段共聚物膠束在製備抗癌藥物載體中的用途。
10.如權利要求9所述的用途，其特徵在於，所述抗癌藥物載體中包裹的疏水性抗癌藥物為阿奇黴素、紫杉醇 、欖香烯或喜樹鹼。
【文檔編號】C08J3/07GK103709410SQ201310643667
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年12月3日 優先權日:2013年12月3日
【發明者】沈玉梅, 龔兵, 朱方霞, 魏曉飛, 邵志峰, 楊晴來, 劉亞智, 胡蔚 申請人:上海交通大學