一種B肝治療藥物恩替卡韋的製備方法

2024-01-20 17:58:15

一種B肝治療藥物恩替卡韋的製備方法
【專利摘要】本發明屬於醫藥製備【技術領域】，具體來說，涉及到一種B肝治療藥物恩替卡韋的製備方法。其步驟為：1）在氮氣氛圍下，將Zn、四氫呋喃、CH2Br2反應得到NYSted試劑；2）向反應罐中加入Ente-8、CH2Cl2、NYSted製得Ente-9；3）向反應瓶中加入THF、CeRh2Ga、甲醇和Ente-9，攪拌，加入HCl(3N)，得Ente-10；4）向反應罐中加入Ente-10及二氯甲烷，滴加BCl3的CH2Cl2溶液，反應得Entecavir粗品，精製，製取純品。與現有技術相比，本發明所述的恩替卡韋的製備方法具有收率高，產品純度好，後處理操作簡單，環境友好，適合工業化生產等特點。
【專利說明】一種B肝治療藥物恩替卡韋的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥製備【技術領域】，具體來說，涉及到一種B肝治療藥物恩替卡韋的製備方法。
【背景技術】
[0002]全世界B肝病毒表面抗原(HBsAg)陽性者約3.5億，主要分布於亞洲、非洲和拉丁美洲地區。我國HBsAg( + )者約有1.2億，其中3000萬為慢性B肝患者。10%~30%的慢性B肝患者經10-30年可發展為肝硬化，約1%~5%的患者經20~40年會發展為肝癌。據統計，全球每年約有80萬人死於HBV感染相關性疾病，佔疾病死亡原因的第9位。HBsAg ( + )的母親可以通過垂直傳播使嬰兒感染HBV，其中90%以上成為慢性HBsAg攜帶者，從而嚴重影響下一代的健康。因此，有效治療慢性B肝、降低HBV感染率是我們的當務之急。
[0003]恩替卡韋化學名稱為2-氣基_1，9~ 二氧-9- [ (IS, 3R, 4S) ~4~羥基-3-(輕甲基)-2-甲烯環戊基]-6H-嘌呤-6-酮，屬鳥嘌呤核苷類似物，對B肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉錄酶)的所有三種活性:1) HBV多聚酶的啟動；2)前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成；3) HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBVDNA多聚酶的抑制常數(Ki)為0.0012 μ M，對細胞的α、β、δ DNA多聚酶和線粒體Y DNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至於160 μ Μ。在轉染了野生型B肝病毒的人類IfepG2細胞中，恩替卡韋抑50%病毒DNA合成所需濃度(EC5tl)為0.004 μ Μ。恩替韋對拉米夫定耐藥病毒株的EC5tl的中位值是
0.26 μ Mo對北美土撥鼠的長期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韋(相當於人體1.0mg的劑量)能將其中的3隻土撥鼠 的病毒DNA保持在檢測限下長達3年之久。在任何使用該藥治療長達3年的動物中，未發現HBV多聚酶發生耐藥相關性的變化。體外研究:在細胞試驗中發現，拉米夫定耐藥的病毒株對恩替卡韋怕顯型敏感性降低8至30倍。
[0004]由於恩替卡韋具有諸多優點，其已廣泛應用於肝癌等疾病的治療，在現有製備方法下也顯得供不應求。中國專利(CN101781301A)就提供了一種製備恩替卡韋的方法，以期降低汙染。但其效果仍不顯著，尤其是產率不高，純度較差。

【發明內容】

[0005]為了解決上述技術問題，本發明提供了一種收率高，產品純度好，後處理操作簡單，環境友好，適合工業化生產的恩替卡韋的製備方法。
[0006]本發明所述的恩替卡韋的製備方法，所述方法的具體步驟為:
[0007]I)在氮氣氛圍下，將Zn加入到四氫呋喃中，降溫至_40°C，加入CH2Br2，保溫，攪拌下加入TiCl4,自然升溫至5°C，保溫反應4天，得到NYSted試劑；
[0008]
【權利要求】
1.一種恩替卡韋的製備方法，其特徵在於，所述方法的具體步驟為: 1)在氮氣氛圍下，將Zn加入到四氫呋喃中，降溫至-40°c，加入CH2Br2，保溫，攪拌下加入TiCl4,自然升溫至5°C，保溫反應4天，得到NYSted試劑；

2.如權利要求1所述的恩替卡韋的製備方法，其特徵在於，所述NYSted試劑的具體製備方法為:在氮氣的氛圍下，將68.9gZn加入到0.6L四氫呋喃中，降溫至_40°C，加入24mLCH2Br2，保溫，攪拌下加入24mLTiCl4，自然升溫至5°C，保溫反應4天，製得產品。
3.如權利要求1所述的恩替卡韋的製備方法，其特徵在於，所述Ente-8的具體製備方法為:在氮氣保護，室溫下往500mL兩頸燒瓶中加入40g(2R，3S, 5S)-5_[2_[ [ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]氨基]-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基]-3-苄氧基-2-[(苄氧基)甲基]環戊酮和無水400mLCHCl3，再加入16mL無水三乙胺、2gL1、27g4-甲氧基-三苯基氯甲烷和2g二甲氨基吡啶，磁力攪拌，20°C避光反應24h ;補加IOmL無水三乙胺、13.8g4_甲氧基-三苯基氯甲烷和0.9g 二甲氨基吡啶，再室溫避光反應12h，TLC監測反應完全；濃縮得淡黃色泡沫狀固體，矽膠柱層析，濃縮，真空乾燥得產品。
4.如權利要求1所述的恩替卡韋的製備方法，其特徵在於，所述Ente-9的具體製備方法為:在氮氣氛圍下，向反應罐中加入30gEnte-8和0.6LCH2C12，攪拌，加入0.6LNYSted試劑，室溫攪拌反應5h，將反應液加入到1.3L飽和碳酸氫鈉和1.3L氯仿的混合溶液中，攪拌30min ;離心機離心，分液，水層用每次0.41L氯仿提取三次，合併有機層，用每次0.68L飽和氯化鈉溶液洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸除去溶劑得殘渣，柱層析精製得產品。
5.如權利要求1所述的恩替卡韋的製備方法，其特徵在於，所述Ente-1O的具體製備方法為:向反應瓶中加入190mL四氫呋喃，1.2gCeRh2Ga，190mL甲醇和18.9gEnte_9，攪拌，加入3mol/lHC195ml，加熱至50°C，反應lh，反應完畢，降至室溫，用lmol/L的NaOH調節pH值為7，用每次3L乙酸乙酯提取3次，合併有機層，用每次300ml飽和氯化鈉溶液洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸除去溶劑得殘渣，用乙醚打漿得產品。
6.如權利要求1所述的恩替卡韋的製備方法，其特徵在於，所述恩替卡韋的具體製備方法為:在氮氣氛圍下，向反應罐中加入6.9gEnte-10,207mL 二氯甲烷，攪拌，降溫至_80°C，滴加1.2mol/LBCl3的二氯甲烷溶液138mL，升溫至_40°C，反應3h，反應結束後，滴加1.04L甲醇，旋蒸除去溶劑 得粗產品。
7.如權利要求1所述的恩替卡韋的製備方法，其特徵在於，所述恩替卡韋是以無水形式或含結晶水的形式存在。
【文檔編號】C07D473/18GK103739603SQ201310736913
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2013年12月27日 優先權日:2013年12月27日
【發明者】李明麗, 杜藝偉, 李清濤, 李瑞明, 盧秀蓮, 杜振新 申請人:辰欣藥業股份有限公司