低劑量的幹藥物製劑的製作方法

2023-06-03 14:29:11

專利名稱：低劑量的幹藥物製劑的製作方法
技術領域：
本發明一般地講涉及藥物組合物，特別是涉及含有強效甾體化合物的幹混合物，片劑、丸劑或顆粒劑。
製備片劑和其它固體的或乾燥的藥物製劑是熟知的方法。例如在皆知的英文本Chase等人的「雷明頓藥物科學」1553-1576頁(第16版，1980，Easton的Mack出版公司，PA、USA)中敘述了片劑、膠囊和丸劑及它們各自組分的製造方法。
製造片劑的三種方法包括「溼法制粒」，「幹法制粒」和直接壓片法。
溼粒法包括有稱量(包括溶劑在內的)成分，混合各成分，制顆粒，溼粒過篩，顆粒乾燥，幹粒過篩，加潤滑劑，將生成的混合物壓成片劑。例如參見比利時專利773064。這種方法得到的片劑至少具有適宜的片劑均勻性。溼粒法的缺點是所用的溶劑從環境和安全性考慮可能是不可取的。
幹法(幹粒法和直接壓片法)特別適用於這樣的藥物對溼氣敏感或經受不了溼粒法所用的提高的乾燥溫度。
幹粒法包括數步(即稱重、混合、制塊、幹篩、加潤滑劑和壓片)，而直接壓片法沒有制塊步驟，並且通常沒有幹篩步驟。然而，當使用某些非常強效的藥物時，迄今尚不能完全成功地提供最佳片劑的均勻性。例如特別強效的甾體化合物在每片中只需要極低的劑量(例如每100mg片重中含小於1.0mg)時，並不能永遠能完全均勻地分布在整個製片混合物中，因而可能造成某些片劑中含有較高劑量的甾體(即「超強片劑」)，而另一些片劑的甾體含量很低或可能根本沒有。
用於溼法和幹法制粒過程的普通稀釋劑是乳糖。商業上售有不同類型的乳糖。有α-乳糖-水合物，β-乳糖(又稱「無水乳糖DT」，用於直接壓片法)，無水乳糖和噴霧乾燥的乳糖(例如參見「馬丁代爾附藥典」，54頁(藥物出版社，倫敦，第28版，1982)。
某些類型的乳糖已與低劑量的甾體化合物製成片劑，例如在Pasquale的美國專利4628051中公布了含有無水乳糖DT(即β-乳糖)和低劑量的甾體的組合物。公布的組合物當用於幹法制粒時，生產的片劑均勻度不合格(例如見實施例Ⅱ，見下)。在Pasquale的美國專利4544554，4616006和4530839中也公開了類似的組合物。
在現有技術中敘述了含有乳糖和低劑量甾體化合物的其它片劑組合物。然而，本領域的技術人員通過使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，硬脂酸或在製劑中只用於溼法制粒的其它成分，可以很容易地決定溼法制粒用於生成片劑。這些組合物公布於美國專利3939264，3939502和3957982(Lachnit-Fixson)，美國專利4425339(Pitchford)，美國專利4390531(Edgren)，美國專利3822355(Biological Concepts Inc)，美國專利4378356和4143136(De Jager等人)(硬脂酸)。
美國專利3671633(Sheth)公布了製備乙醯唑胺片劑的方法，該法不需要預先制粒或制塊就可得到市售合格的片劑。該法使用具有雙結點大小分布的結晶性乙醯唑胺與例如30～80%(重量)的噴霧乾燥的乳糖相混合。每片中含有乙醯唑胺的有代表性的劑量是500mg，所以不會遇到具有特別強效的藥物所固有的問題。
美國專利4916163(Ni)公布了非甾類磺醯脲優降糖的處方，具有改善的生物利用度，主要(＞70%)由噴霧乾燥的乳糖組成，過篩組分較窄。所公布的片劑含有微粉化的優降糖，表面積至少為3m2/g。
還公布了含有甾類化合物與噴霧乾燥的乳糖組合的片劑組合物。例如美國專利3568828(Werner)公布了口服避孕藥片，是將美雌醇和氯地孕酮混合於氯仿中，該溶液中加入微晶纖維素，混合物乾燥後，與噴霧乾燥的乳糖混合，再壓製成片劑。雖然美雌醇和氯地孕酮可以均勻地分布在纖維素上，該法仍用氯仿，從環境和安全性的觀點看，氯仿是不可取的。
美國專利3423507敘述了含有1.5-12.5%(重量)的甾體化合物的藥物處方。在製備這種片劑時，甾體先與等量的澱粉混合，然後與噴霧乾燥的乳糖混合。然而，如下面的實施例Ⅳ所述，澱粉與超低劑量的甾體預混合後，再與噴霧乾燥的多元醇混合(樣品2)，生成幹混合物，它比甾體先與噴霧乾燥的多元醇生成的混合物有顯著低內容物的均勻性。
含有微劑量的微粉化的模式藥物(水楊酸，因為它有低水溶解度和疏水性)和噴霧乾燥的乳糖的組合物還可用於溼法制粒技術製備具有良好均勻性的片劑。Thiel等人「用相互作用混合物的流化床制粒法製備內容物均勻的微劑量片劑(劑量為1μg-10mg)」，J.Pharm Pharmacol 38∶335-343(1986);Thiel和Nguyen，「有序粉末混合物的流化床制粒法」J.Pharm.Pharmacol，34692-699(1982);和Thiel等人「有序粉末混合物的流態床制粒法降低有序單元分離趨勢」，Powder Technology3475-80(1983)。該模式藥物與噴霧乾燥的乳糖混合時，不用溼法制粒，模式藥物的反混合趨勢達70-80%。而用溼法制粒(5%PVP的水溶液)，其反混合趨勢則降到5.6-10.8%。
現已證明，將甾體藥物與對這些藥物具有低於10%的反混合趨勢和大於80%的結合親和力的賦形劑幹混合，這個方法具有特別良好的強度和耐性等性質，而得到的幹混合物即使用非常強效的甾體化合物其成分也是非常均勻的。
因此，本發明包括幹藥物製劑，它含有一種或多種超低劑量的微粉化的甾體藥物與對甾體藥物具有高結合親和力和低反混合趨勢的主要賦形劑。這類賦形劑包括噴霧乾燥的多元醇，顆粒化的α-乳糖-水合物(基本上100%乳糖)和它們的混合物。正如這裡所使用的那樣，甾體藥物是具有含環戊烷多氫菲骨架的化學結構的藥物。
本發明還包括一種製備穩定和均勻片劑的方法，在每一片中，含有幾乎等量的至少一種甾體藥物，每片的含量為0.005-0.5%(重量)。製備這種片劑的方法包括1-100份(重量)的至少一種藥物與2000-20000份(重量)的上述的主要賦形劑進行幹混合。若需要，還可以混入另外的賦形劑，其用量可高達藥物-乳糖混合物的9倍(重量)，該混合物中含有0.005-0.5%(重量)的藥物，其餘的是噴霧乾燥的多元醇，顆粒化的α-乳糖-水合物，其它賦形劑或它們的混合物。最後，將生成的混合物壓製成含有低於0.5%(重量)的甾體藥物的片劑。
本發明還包括一種幹混合物，它主要含有1-100份(重量)的至少一種甾體藥物，均勻地完全地分布於2000-20000份(重量)的選自以下的主要賦形劑噴霧乾燥的多元醇，顆粒化的α-乳糖-水合物和它們的混合物。這樣的乾燥混合物如果不是上述的比例，則可與其它的賦形劑混合，生成含有0.005-0.5%(重量)的甾體化合物和99.5-99.995%(重量)的多元醇和其它賦形劑。這些其它的賦形劑或與原來所用的賦形劑相同，或可是其它藥物，或是常用於片劑的其它賦形劑(例如β-乳糖或澱粉)。具有上述比例的混合物可用於製造幹劑型，例如膠囊，片劑，粉劑和塊狀顆粒劑。
該方法不用有機溶劑，溶劑由於安全性，環境和經濟的原故是不可取的。不用有機溶劑還排除了這些溶劑偶爾會釋放到環境中的危險。不用可燃性的溶劑(例如乙醇或丙酮)也減少了工人受傷的危險。此外，不用有機溶劑還保持了乳糖和有效成分的結晶性結構，使得到的劑型較易處理和製造。製成的片劑提高了溶解速度。
本發明的另一個優點是，微粉化的有效成分緊密地附著在並均勻地分布於不同大小篩目的顆粒上。由於該方法可以得到壓片的均勻混合物，很少出超量或欠量幹混合物的廢品。得到的壓片混合物在壓片過程中很少因片劑中有效成分含量的變化而出麻煩。所以該方法從內容物的均勻性看是非常可取的，在打片混合物中，很少有「熱點」(即具有特別多的甾體的部分)和「冷點」(即具有特別少的甾體的部分)。至於這裡所使用的「強度」或「耐性」，係指該方法的變量(例如混合時間，批量的大小和壓片速度)進行有代表性的改變時對於製成的產品沒有明顯不利的影響。
此外，在製備過程中，由於甾體與賦形劑有高度的結合親和力，所以成分的分離(例如甾體與主要賦形劑分離)降低到最小程度。還因為較低的反混合趨勢，粘合單位的分離作用(即在打片過程中發生的大小不同的賦形劑顆粒的分離作用)並不會影響製成的劑型單位的均勻性，因為甾體在各種篩目的顆粒上都有均勻的分布。
本發明的另一個優點是還能與由於各種原因(例如改進衝壓片劑，使用便宜的賦形劑，降低製成的片劑的脆性的能力，等等)所需要的其它賦形劑相混合。
本發明的混合物還有很高的物理穩定性，在極度分離的情況下，還保持內容物的均勻性。這種穩定性適用於幹混合物的處理，貯存和運輸。


圖1到圖4分別說明低劑量成分(0.05%炔雌醇W/W)在各種篩目的顆粒化的α-乳糖-水合物，β-乳糖，噴霧乾燥的乳糖和結晶性的α-乳糖-水合物中的相對分布。
圖5表示炔雌醇(0.05%EE，W/W)在不同篩目的由多元醇乳糖(75%)和纖維素(25%)組成的噴霧乾燥的組合產物中的分布。
圖6表示用(A)噴霧乾燥的乳糖，(B)β-乳糖，(C)結晶性α-乳糖-水合物和(D)顆粒化的α-乳糖-水合物製成的各種組合物的應力試驗穩定性的結果。
穩定的幹藥物製劑優選為片劑，膠囊劑，丸劑或粉劑。片劑是現今最優選的製劑。
各種低劑量的甾體藥物可用於本發明中，然而這類有代表性的藥物是某些強效的甾體化合物，地高辛和洋地黃毒甙。例如地高辛和洋地黃毒甙這類藥物雖然在經典藥理學意義上不屬於甾體化合物，但有「甾體骨架」，因此包括在本發明的範圍內。這些藥物可用常規的技術(例如用空氣磨碎，球磨和結晶化)微粉化。
用於本發明的組合物和方法中的甾體化合物優選為雌激素類，孕激素類或同時有二者。
用於本發明的優選孕激素包括有3-酮去氧孕烯(「etonogestrel)，去氧孕烯，左旋去氧孕烯，炔諾孕酮，孕二烯酮和其它具有類似的孕激素活性的化合物。特別優選的是3-酮去氧孕烯和去氧孕烯。
優選的雌激素類的實施包括有炔雌醇，美雌醇和17-α-炔雌醇3-甲醚。特別優選的是炔雌醇。
各種藥物具有會影響它們的藥效的各種酸加合鹽。酸加合鹽由藥用酸製成，例如鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，丙酸，羥乙酸，馬來酸，富馬酸，丙二酸，琥珀酸，酒石酸，乳酸，檸檬酸，抗壞血酸，苯甲酸，甲磺酸等等。
「劑型單位」或「藥物劑型單位」是指物理上可分開的、以單個劑型適於人或動物應用的單位，每個劑型單位含有認為會產生所希望的效果的預定量的有效物質(例如雌激素或孕激素)。這類劑型單位的實例是片劑，膠囊，粉劑和丸劑。
劑型單位中的藥量當然取決於特定藥物的藥效強度和用途。在劑型單位中所用的藥量對於本領域的技術人員來講是皆知的，並且取決於所用的特定的酸加合鹽。大致說來左旋炔諾孕酮，去氧孕烯和3-酮去氧孕烯的孕激素活性強度較為相同。孕二烯酮的活性強度大約是那些口服化合物活性的1.5倍。炔諾孕酮的強度大約是左旋炔諾孕酮的一半。0.015mg的炔雌醇的雌激素活性大-1與0.030mg美雌醇的活性相當。
用於本發明的主要賦形劑對於特定的甾體藥物有高結合親和力(甾體與賦形劑的結合力大於80%)和較低的反混合趨勢(＜10%)。特別優選的賦形劑與甾體藥物的結合量大於90%，而反混合趨勢低於7.5%。最好也要有低脆性(在正常的幹混工藝條件下減少顆粒的磨損)。
反混合趨勢(DP%)可用下式計算
式中Pi是篩目部分i中與Wi(重量%)混合物相結合的藥物的比例。平均組成可用下式確定
本領域的技術人員都可容易地測定與賦形劑結合的藥物百分數。例如可參見Nikolakakis和Newton，「抗生素在山梨醇上的固態吸附作用」，J.Pharm.Pharmacol，41145-148(1989)和其中所引用的參考文獻，以及Schmidt和Benke，「以山梨醇為基質的超飽和有序混合物」，Pharm Ind，46(2)193-198(1984)。該方法與定量分析方法例如有螢光檢測器的高效液相層析相配合，測定幹混合後結合於顆粒上的甾體的百分數。
用於本法的優選和首要的賦形劑是噴霧乾燥的多元醇類，特別是噴霧乾燥的乳糖和噴霧乾燥的乳糖和纖維素的組合物(例如由75%乳糖和25%纖維素組成的Cellactose，在德國瓦瑟堡的Meggle Milchindustrie GmbH ＆ Co.KG有售)。其它噴霧乾燥的多元醇包括有噴霧乾燥的甘露醇，山梨醇，纖維素，木糖醇，右旋糖，果糖和蔗糖。這裡所用的噴霧乾燥方法不應與「噴霧結晶法」例如紐約洲Carmel的Finnish糖業有限公司在製備Empder糊精時所用的方法相混淆。
用於本發明優選的噴霧乾燥的多元醇是噴霧乾燥的乳糖。現今用於本發明的最優選的乳糖市面上有售，商品名為Pharmatose DCL-11(DMV Campina，bv，Veghel，NL)和Fast Flo 316(Foremost，美國)。
按照本發明雖然不需要製備劑型單位，但可以加入常規的添加劑或「再加賦形劑」，例如有著色劑、崩解劑、潤滑劑、滑移劑、填充劑、粘合劑等等。有代表性的實例有微晶纖維素，結晶性乳糖，膠體二氧化矽和直接用於壓片的澱粉，如果需要也可以加入穩定劑，例如EDTA，聚乙二醇(PEG)，丁基化羥基甲苯(BHT)和α-生育醇，雖然這也不是必需要加的。在製劑中也可包括其它藥物(例如17β-雌二醇)，只要是開始用的主要賦形劑能把極其強效的甾體藥物均勻地分布在幹混合物中，並且在最終的混合物中強效的甾體藥物的藥量低於0.5%(重量)即可。另外，壓片後還可以包衣。
本發明的另一特徵是製得的片劑對溫度和溼度的變化有極好的化學穩定性(甚至不必加入穩定劑)。
按照本發明的一個優選方法是將1-100份的特定的藥物與2000-20000份乳糖(噴霧乾燥的乳糖，顆粒化的α-乳糖-水合物或它們的混合物)加以幹混合，直到由混合物制出的劑型單位隨機取樣測定混合物(幹混物)達到均勻分布(＜6%相對標準誤RSD)。這種均勻混合物中的藥量差為0.005-0.5%(重量)可直接使用;或者再與高達9倍量的其它各種賦形劑相混合，使藥量為0.005-0.5%(重量)。混合物再用本領域的技術人員所皆知的方法壓片或裝膠囊。
幹混物和由幹混法製成的劑型單位的均勻性可這樣確定，即取出待測混合物或劑型單位的有代表性的樣品，定量分析(例如用HPLC)樣品中的藥量。測定樣品內容物均勻性是已知的方法，但優選的方法敘述於美國藥典22版，「905劑型單位的均勻性」第1617-1619頁。美國藥典22版還敘述了各個樣品中藥量均勻性試驗的最高值和最低值，以及全部取樣的相對標準偏差。使用本發明的方法最好是將混合物混合到使內容物均勻，相對標準偏差為±1.5%，優選為±1%，最優選的是±0.5%(重量/重量)。
用均勻的幹混合物製備各種劑型單位的方法和組合物對於本領域的技術人員是皆知的。例如製備片劑，膠囊劑和丸劑的方法和組合物敘述於「雷明頓藥物科學」一書的1553-1584頁。在該書的1535-1552頁還敘述了使用粉劑及其組合物的方法。藥物劑型單位的包衣方法敘述於「雷明頓藥物科學」一書的1585-1593頁。
由於賦形劑有結合性質，當幹混物經過金屬表面(例如混合機、篩分或壓片機)時，藥物不會或很少有損失。
下面所述的實施例對本發明作進一步說明。
實施例1製備含有以下組分的片劑去氧孕烯(微粉化) 150μg炔雌醇(EE)(微粉化) 30μg甘醇酸澱粉鈉 1.2mg膠體 SiO20.9mg硬脂酸鎂 0.3mgPharmatose DCL-11加到 60mg首先將藥物(去氧孕烯和EE)與適量的噴霧乾燥的乳糖幹混3分鐘，其它賦形劑再與此混合物混合共大約5分鐘，然後將混合物直接壓片。該片劑含有甾體藥物的標示量的誤差範圍為±2.5%(重量/重量)。
實施例Ⅱ試驗不同類型的多元醇乳糖用於極低劑量的甾體藥物的能力。製備含有微粉化的EE(0.05%重量/重量)的四種不同的樣品可分別用a)用於直接壓片的顆粒化的α-乳糖-水合物(Meggle廠的Tablettose(TM))，b)無水的乳糖DT(DMV公司的Pharmatose DCL-21(TM))，d)結晶性α-乳糖-水合物(DMV公司的PharmatoseM100)和e)由噴霧乾燥的75%乳糖和25%纖維素(Meggle廠的Cellactose)的組成的直接壓片載體。
如圖1-5所示，樣品a、c和e的低劑量的有效成分在各種篩目顆粒中都有平均分布，然而樣品b和d的具有較高濃度的EE的低劑量有效成分在較小篩目的顆粒中有均勻分布。
實施例Ⅲ10g炔雌醇和50g去氧孕烯與19.440kg噴霧乾燥的乳糖(Pharmatose DCL-11)幹混合。之後將400g甘醇酸澱粉鈉和100g硬脂酸鎂加入到混合物中。將得到的混合物分成兩半，一半用直接壓片法製成100mg片劑，另一半裝膠囊。片劑中內容物的均勻性按美國藥典22版1617-1619頁的「905劑型單位的均勻性」所述的方法檢測。結果表明，去氧孕烯和炔雌醇均勻地分布於片劑中。用類似的方法檢測膠囊，結果表明去氧孕烯均勻地分布在粉狀混合物中。
實施例Ⅳ樣品1.將乳糖與炔雌醇混合2.5分鐘製成幹混合樣品，樣品中只含有0.05%(重量)的微粉化的炔雌醇(得自Disynth bv(Oss，NL))，其餘為噴霧乾燥的乳糖(Pharmatose DCL-11)。
樣品2、也製備一種幹混樣品，其中含有0.05%(重量/重量)的微粉化的炔雌醇(加到100%)。甘醇酸澱粉鈉基本是改良的澱粉製品，顆粒大小和其它性質與澱粉相似。DCL-11乳糖與甘醇酸澱粉鈉預混合後，加入炔雌醇，混合7.5分鐘。
樣品3、也製備一種幹混樣品。其中含有0.05%(重量/重量)的微粉化的炔雌醇，2.00%甘醇酸澱粉鈉(Primojel)，和DCL-11乳糖(加到100%)。不過本樣品是先將DCL-11乳糖與炔雌醇預混合2.5分鐘，然後加入甘醇酸澱粉鈉，再混合5分鐘。
上述每個樣品製成片劑。片劑直徑5mm，片重60mg，在旋轉壓片機上壓片。在壓片過程中的不同時間取樣，分析炔雌醇的含量。
測定每三片樣品用反向高效液相層析法測定各個樣品中的內容物的均勻度。使片劑崩解後溶解於標定過的雌二醇溶液中，離心、上清液用Novapak C18柱在HPLC儀(Waters-Millipore)上分析。用螢光檢測法於205nm/300nm檢測炔雌醇。
數據分析每個樣品的重量(WGHT)和相應的炔雌醇含量(EE)按如下公式計算規度化的炔雌醇含量規度化EE＝ (EEs×WGHTr)/(WGHTs×EEr) ×100％式中s和r分別指樣本和參比物。計算樣品的平均規度化含量和相對標準偏差(RSD)，並與理論值加以比較，理論值是按Johnson，MCR「低劑量的固體劑型中有效成分的粒度分布」，Pharm，Acta Helv，47546-559(1972)計算的。用卡方檢驗確定統計學的顯著性。
結果樣品1和3的所有批號的內容物均勻度都幾乎與理論值一樣好(±0.5%)。樣品2的所有批號即使長時間混合，內容物均勻度明顯地較差(P＜0.05)。
實施例Ⅴ重複實施例Ⅲ的方法，只是改用12.5mg地高辛和9.875g(總共)的噴霧乾燥乳糖。將幹混合物用直接壓片法製成100片，每片含地高辛125μg。
實施例Ⅵ針對各種賦形劑對微粉化的炔雌醇的結合親和力和反混合趨勢進行了研究。炔雌醇(0.05%，重量/重量)與如下賦形劑幹混合a)噴霧乾燥的乳糖 (Fast Flo 316)，b)噴霧乾燥的乳糖/纖維素 75∶25(Cellactose)，c)噴霧乾燥的乳糖 (Pharmatose DCL-11)，d)顆粒化的α-乳糖-水合物(Tablettose)，e)微晶纖維素 (Avicel PH 101)，f)微晶纖維素 (Avicel PH 102)，g)顆粒化的米澱粉h)顆粒化的乳糖/馬鈴薯澱粉/聚乙烯吡咯烷酮，i)噴霧結晶化的糊精(NF Xvl)(EmdexTMFinnish製糖有限公司)，j)β-乳糖(Pharmatose DCL-21)，k)顆粒化的乳糖/玉米澱粉/聚乙烯吡咯烷酮，
l)結晶性的α-乳糖-水合物(Pharmatose M100)。
混合物經Alpine Air Siever的45μm篩孔篩分。過篩之前和之後用HPLC螢光檢測法測定混合物中炔雌醇的濃度。測定每12個樣品的炔雌醇與各種賦形劑結合的百分數，最大值，最小值，差值和反混合趨勢。
如圖6所示，噴霧乾燥的乳糖和顆粒化的α-乳糖-水合物在過篩時都未損失結合的炔雌醇，表明藥物與載體有優良的結合性能。而且有效物質在過篩組分中有優良的分布。選定的賦形劑與超低劑量的甾體藥物結合，用這種分離應力試驗證明組合物有優良的穩定性。
實施例Ⅶ進行的初步體外溶解性能的研究，對實施例Ⅰ的片劑與含有去氧孕烯的片劑作了比較，如同在歐洲專利EP-A-0036229(相應於美國專利4378356(de Jager))中實施例Ⅷ的第三相所述。片劑置於0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液中，測定片劑溶解所需的時間。
用這個方法測定現有技術的片劑在15分鐘後有52%的去氧孕烯溶解於溶液中，而實施例Ⅰ的片劑溶解了84%。
實施例Ⅷ按照本發明的幹混方法製備如下的片劑
A化合物 用量(mg/片)炔雌醇 0.0253-酮去氧孕烯 0.100甘醇酸澱粉鈉 1.2膠體SiO20.9硬脂酸鎂 0.3Cellactose 加到 60.0B化合物 用量(mg/片)炔雌醇 0.020去氧孕烯 0.125甘醇酸澱粉鈉 1.2膠體SiO20.9硬脂酸鎂 0.3噴霧乾燥乳糖 加到60.0
C化合物 用量(mg/片)炔雌醇 0.020去氧孕烯 0.150甘醇酸澱粉鈉 1.2膠體SiO20.9硬脂酸鎂 0.3顆粒化的α-乳糖-水合物 加到60.0D化合物 用量(mg/片)去氧孕烯 0.035硬脂酸鎂 0.3膠體SiO20.9噴霧乾燥的乳糖 加到60.0這裡提出的具體實施例或實施方案不應解釋為本發明的保護範圍只限於此，保護範圍將由權利要求書所確定。
權利要求
1.一種製備藥物劑型單位的方法，該劑型單位含有至少一種微粉化的甾體藥物，每個劑型單位中所含甾體藥物按重量計範圍是0.005-0.5%，該方法包括，將1-100份(重量)的甾體藥物與2000-20000份(重量)的與甾體藥物的結合能力超過80%、對甾體藥物的反混合趨勢低於10%的賦形劑加以幹混合。
2.按照權利要求1的方法，該方法進一步包括再加入賦形劑，加入量可高達藥物/乳糖混合物重量的9倍，使製成的混合物含有0.005-0.5%(重量)的藥物。
3.按照權利要求1的方法，該方法進一步包括將混合物壓製成含有藥量低於0.5%(重量)的片劑。
4.按照權利要求2的方法，該方法進一步包括將混合物壓製成含有藥量低於0.5%(重量)的片劑。
5.按照權利要求1的方法，其中所說的對於甾體藥物有高結合親和力和低反混合趨勢的賦形劑可選自噴霧乾燥的多元醇，顆粒化的α-乳糖-水合物或它們的混合物。
6.一種基本上由1-100份(重量)的至少一種均勻地分布在2000-20000份(重量)的賦形劑中的甾體藥物所組成的幹混物，該賦形劑與所說的甾體藥物的結合能力超過80%，而對甾體藥物的反混合趨勢低於10%。
7.一種製備藥物劑型單位的方法，該方法包括將權利要求6的幹混物製成下列諸種劑型單位片劑，膠囊劑，粉劑和塊狀顆粒劑。
8.權利要求1的方法，其中所說的藥物選自去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，炔雌醇，孕二烯酮和它們的混合物。
9.權利要求7的方法，其中所說的藥物選自去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，炔雌醇，孕二烯酮和它們的混合物。
10.一種製造片劑的方法，其特徵在於製得的片劑中的甾體藥物的含量在所有生產出的片劑中的相對標準偏差在4%以內，該方法包括將1-100份(重量)所說的甾體化合物與2000-20000份(重量)的賦形劑進行幹混合，該賦形劑與甾體藥物的結合能力超過80%，而對甾體藥物的反混合趨勢低於10%，再加入賦形劑的用量可高達藥物/乳糖混合物重量的9倍，使製成混合物中含有0.005-0.5%(重量)的藥物，和將混合物壓製成含有低於0.5%(重量)的藥量的片劑。
全文摘要
本發明公布了含有強效甾體藥物與對該藥物的結合能力大於80％，而反混合趨勢低於10％的賦形劑組合的藥物製劑，這類賦形劑包括噴霧乾燥的多元醇，顆粒化的α-乳糖一水合物或它們的混合物。還公布了生產穩定片劑的方法，每片中含有幾乎等量的至少一種甾體藥物，每片中含量為0.005-0.5％(重量)。還公布了一種基本上由1-100份(重量)的至少一種完全均勻地分布在2000-20000份(重量)的所述賦形劑中的藥物所構成的幹混物，這種混合物可用於製造幹劑型，例如膠囊劑，片劑，粉劑和塊狀顆粒劑。
文檔編號A61K9/16GK1064810SQ9210156
公開日1992年9月30日 申請日期1992年3月11日 優先權日1991年3月12日
發明者P·德漢, M·J·德爾洛 申請人:阿克佐公司