離子通道調節劑的製作方法

2023-10-17 01:17:24 6

專利名稱：離子通道調節劑的製作方法
背景技術：
所有細胞均依賴無機離子跨細胞膜的調節移動，以完成基本的生理功能。電興奮性，突觸可塑性和信號轉導是離子濃度改變起關鍵作用的過程的實例。通常，允許這些變化的離子通道是由一個或多個亞單位組成的蛋白孔隙，所述亞單位各自含有兩個或多個跨膜結構域。憑藉對於尺寸和電荷的物理優先性，大多數離子通道對特定離子，主要是Na+，K+，Ca2+或Cl-具有選擇性。電化學力驅動離子跨膜移動，而不是主動運輸，因此單個通道可以允許每秒通過數百萬離子。通道開孔，或「閘門」受電壓改變或配體結合的緊密控制，取決於該通道的亞類。離子通道是有吸引力的治療靶，這是由於它們牽涉到如此多的生理過程，然而，對特定組織類型中的特定通道有特異性的藥物的產生成為一個主要的挑戰。
電壓門控離子通道響應膜電位的改變而打開。例如，可興奮細胞例如神經元的去極導致了Na+離子的瞬時流入，它傳播了神經衝動。這種Na+離子濃度的改變被電壓門控的K+通道感應，該K+通道然後允許K+離子流出。K+離子的流出使膜復極。其它細胞類型依賴電壓門控的Ca2+通道來產生動作電位。電壓門控離子通道在不可興奮細胞中也扮演了重要作用，比如調節分泌、內環境穩定、促有絲分裂過程。配體門控離子通道能夠通過細胞外刺激比如神經遞質(例如，穀氨酸，5-羥色胺，乙醯膽鹼)或細胞內刺激(例如cAMP，Ca2+和磷酸化)來打開。
電壓門控的鈣通道的Cav2家族由3個主要的亞類Cav2.1(P或Q類鈣流)，Cav2.2(N類鈣流)和Cav2.3(R類鈣流)組成。這些鈣流幾乎僅僅存在於中樞神經系統(CNS)、周圍神經系統(PNS)和神經內分泌細胞中，並且構成了突觸前的電壓門控鈣流的佔主導的形式。突觸前鈣進入通過許多類型的G蛋白偶聯受體(GPCRs)來調節，而Cav2通道的調節是調節神經傳遞的分布廣且高度有效的方式。Cav2通道的亞單位的組成由它們的α1亞單位-該α1亞單位形成了孔隙，並且含有電壓敏感閘門(α12.1，α12.2和α12.3，分別還稱為α1A，α1B和α1E)-以及β，α2δ和γ亞單位來確定。
離子通道功能的基因或藥理學幹擾能夠具有顯著的臨床後果。長QT綜合症，癲癇症，囊性纖維化和陣發性共濟失調是由離子通道亞單位的突變導致的遺傳疾病的幾個例子。由某些藥物引起的毒副作用例如心律不齊和癲癇發作是由於對離子通道功能的幹擾(Sirois，J.E.和Atchison，W.D.，Neurotoxicology1996；17(1)63-84；Keating，M.T.，Science 1996 272681-685)。藥物可用於離子通道活性的治療性調節，可用於治療許多病變，包括高血壓，心絞痛，心肌缺血，哮喘，膀胱過分活動，脫髮，疼痛，心力衰竭，痛經，II型糖尿病，心律不齊，移植排斥，癲癇發作，驚厥，癲癇症，中風，胃運動過強，精神病，癌症，肌營養障礙和嗜眠發作(Coghlan，M.J.等人，J.Med.Chem.2001，441627-1653；Ackerman.M.J.和Clapham，D.E.N.Eng.J.Med.1997，3361575-1586)。越來越多的確定的離子通道以及對它們的複雜性的了解將有助於在改變離子通道功能方面的未來治療工作。
Cav2通道活性的治療性調節可用於治療許多病變。所有主要的感覺傳入輸入到脊髓背角的神經元和背角中的脊神經後根神經節神經元，並且鈣通過Cav2.2通道流入觸發了神經遞質從脊髓中的突觸前神經終端釋放。因此，預計Cav2.2通道的阻斷是廣泛有效的，因為這些通道處於共同通路下遊，形成了各種介導疼痛的受體(Julius，D.和Basbaum，A.I.Nature 2001，413203-216)。的確，已經證明Cav2.2選擇性芋螺肽(conopeptide)、齊考諾肽(SNX-111)的鞘內注射對於動物和人類的神經性疼痛和炎症性疼痛廣泛有效(Bowersox，S.S.等人，J Pharmacol Exp Ther1996，2791243-1249)。還已經表明，齊考諾肽在全身和局部缺血的大鼠模型中可非常有效地用作神經保護劑(Colburne，F.等人，Stroke1999，30662-668)。因此，可以合理地得出結論，Cav2.2的調節暗示了神經保護/中風的治療作用。
Cav2.2通道存在於交感神經原和腎上腺嗜鉻(chroffin)細胞的外周和中介兒茶酚胺釋放中。某些形式的高血壓由升高的交感神經緊張所導致，而Cav2.2調節劑能夠特別有效地治療這種病症。雖然完全阻斷Cav2.2能夠引起血壓過低或損害壓力感受器反射，但是用Cav2.2調節劑部分抑制可以降壓，同時具有最小的反射性心動過速。(Uneyama，O.D.Int.J.Mol.Med.1999 3455-466)。
膀胱活動過度(OAB)特徵在於儲存症狀比如尿急，尿頻和夜尿症，有或者沒有急迫性失禁(urge incontinence)，由膀胱的逼尿肌的過度活動所造成。OAB能夠導致急迫性失禁。OAB和疼痛膀胱綜合症的病因是不知道的，但神經、平滑肌和尿路上皮的幹擾能夠引起OAB(Steers，W.Rev Urol，4S7-S18)。有證據表明膀胱活動亢進的降低可以間接地受到Cav2.2和/或Cav1通道的抑制的影響。
Cav2.1通道在脊髓背角的表層中的局部化表明這些通道與某些疼痛形式的感知和保持有牽連(Vanegas，H.和Schaible，H.Pain2000，859-18。Cav2.1鈣流的完全消除改變了突觸傳遞，導致嚴重的共濟失調。加巴噴丁作為癲癇治療的附加治療劑已經在臨床上使用多年。近年來，它已經作為神經性疼痛的主要治療劑出現。臨床試驗表明，加巴噴丁可有效用於治療皰疹後神經痛、糖尿病性神經病變、三叉神經痛、偏頭痛和纖維肌痛(fibromyalgia)(Mellegers，P.G.等人，Clin JPain2001，17284-295)。加巴噴丁被設計為代謝穩定的GABA模擬物，但大多數研究發現對GABA受體沒有效果。Cav2.1通道的α2δ亞單位已經被確定為加巴噴丁在CNS中的高親合性結合部位。有證據表明，加巴噴丁通過幹涉亞單位α2δ的功能，從而抑制突觸前鈣流而能夠抑制脊髓中的神經傳遞。
概述本發明涉及雜環化合物，包括所述化合物的組合物，以及使用所述化合物和化合物組合物的方法。所述化合物和包括它們的組合物可用於治療疾病或疾病症狀，包括由離子通道介導或與離子通道有關的那些疾病或疾病症狀。
一個方面是通式(I)的化合物或其藥用鹽 其中，R3是Ar1或Ar1-X-Y，其中各Ar1是環烷基，芳基，雜環基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代；X是NR4，C(R4)2或O；Y是C＝O或低級烷基；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級烷基，各Ar2獨立地是環烷基，芳基，雜環基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代；各R2獨立地選自(CH2)mC(O)OR4，(CH2)mC(O)Ar3，(CH2)mC(O)NR4R5，(CH2)nNR4R5，(CH2)3Ar3，或(CH2)mAr3；各R4獨立地選自H或低級烷基；各R5獨立地選自H，低級烷基或(CH2)pAr3；m是1或2；n是2或3；p是0或1；各Ar3是環烷基，芳基，雜環基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每一個取代基獨立地選自滷素，CN，NO2，OR6，SR6，S(O)2OR6，NR6R7，環烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR6，C(O)NR6R7，OC(O)NR6R7，NR6C(O)NR6R7，C(NR6)NR6R7，NR6C(NR7)NR6R7，S(O)2NR6R7，R8，C(O)R8，NR6C(O)R8，S(O)R8，或S(O)2R8；各R6獨立地選自氫或低級烷基，所述低級烷基任選被一個或多個獨立地選自滷素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環烷基中的取代基取代；各R7獨立地選自氫，(CH2)qAr4或低級烷基，所述低級烷基任選被一個或多個獨立地選自滷素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環烷基中的取代基取代；各R8獨立地選自(CH2)qAr4或低級烷基，所述低級烷基任選被一個或多個獨立地選自滷素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環烷基中的取代基取代；各Ar4獨立地選自C3-C6環烷基、芳基或雜芳基，各自任選被一到三個獨立地選自滷素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環烷基中的取代基取代；和q是0或1。
另一個方面是本文通式的任何化合物(包括它們的結合物)其中，R3是Ar1，R1是Ar2；其中，R3獨立地是芳基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代；和R1獨立地是芳基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代；其中R2是(CH2)mC(O)OR4，(CH2)mC(O)Ar3或(CH2)mC(O)NR4R5；其中R2是(CH2)mAr3，Ar3是各自任選被一個或多個取代基取代的芳基或雜芳基；其中R2是(CH2)mC(O)NR4R5，R5獨立地是(CH2)pAr3，其中Ar3是各自任選被一個或多個取代基取代的芳基或雜芳基；其中R2是(CH2)nNR4R5或(CH2)mAr3；其中m是2和Ar3是雜芳基，所述雜芳基包括含有碳原子和1、2或3個選自N、O和S中的雜原子的五元環，且任選被一個或多個取代基取代；其中Ar3是吡咯烷基，吡唑基，咪唑基，_唑基，噻唑基，苯並咪唑基，苯並_唑基，或苯並噻唑基，各自任選被一個或多個取代基取代；或其中，通式I的化合物是在表1-6中的任何化合物。
另一個方面是包括通式I的化合物和藥學可接受的載體的組合物。該組合物可以進一步包括其它治療劑。
另一個方面是治療需要這種治療的患者的疾病或疾病症狀的方法，所述方法包括將有效量的這裡的任何通式化合物給藥於患者。該方法可以是其中該疾病或疾病症狀由鈣通道Cav2(例如Cav2.2)調節(例如，抑制，激動，拮抗)的方法。該疾病或疾病症狀可以是心絞痛，高血壓，充血性心力衰竭，心肌缺血，心律不齊，糖尿病，尿失禁，中風，疼痛，腦外傷或神經元病症。
在其它方面，本發明是調節(例如，抑制，激動，拮抗)鈣通道活性的方法，包括讓鈣通道與本文任何通式化合物接觸；調節患者鈣通道Cav2(例如，Cav2.2)活性的方法，該方法包括將治療有效量的本文任何通式化合物(或它的組合物)給藥於患者。
在其它方面，本發明涉及包括本文任何通式化合物、其它治療劑和藥學可接受的載體的組合物。其它治療劑可以是心血管疾病治療劑和/或神經系統疾病治療劑。神經系統疾病治療劑是指周圍神經系統(PNS)疾病治療劑和/或中樞神經系統(CNS)疾病治療劑。
本發明的又一個方面涉及治療患有疾病或疾病症狀(包括、但不限於心絞痛，高血壓，充血性心力衰竭，心肌缺血，心律不齊，糖尿病，尿失禁，中風，疼痛，腦外傷或神經元病症)的患者(例如，哺乳動物，人，馬，狗，貓)的方法。該方法包括將有效量的本文描述的化合物或產生這種效果的本文描述的組合物給藥於患者(包括確定為需要這種治療的患者)。確定需要這種治療的患者可以是患者或衛生保健專業人員的判斷，可以是主觀的(例如看法)或客觀的(例如通過試驗或診斷方法測定)。
本發明的又一個方面涉及治療患有離子通道介導的疾病或疾病症狀(包括、但不限於心絞痛，高血壓，充血性心力衰竭，心肌缺血，心律不齊，糖尿病，尿失禁，中風，疼痛，腦外傷或神經元病症)的患者(例如，哺乳動物，人，馬，狗，貓)的方法。該方法包括將有效量的本文描述的化合物或產生這種效果的本文描述的組合物給藥於患者(包括確定為需要這種治療的患者)。確定需要這種治療的患者可以是患者或衛生保健專業人員的判斷，可以是主觀的(例如看法)或客觀的(例如通過試驗或診斷方法測定)。
本發明還涉及製備本文所述的化合物的方法，該方法包括如在本文的流程圖或實施例中所描述的任何反應或試劑。或者，該方法包括採用本文所述的任何一種中間化合物並且讓它與一種或多種化學試劑在一個或多個步驟中反應，從而製備本文所述的化合物。
包裝產品也是在本發明的範圍內。包裝產品包括容器，在該容器內的一種上述化合物和與該容器有關的並且指明了用於治療與離子通道調節有關的疾病的化合物的給藥的說明書(legend)(例如標籤或插入物)。
在其它實施方案中，本文描述的化合物、組合物和方法是本文的表格中的任何化合物或包括它們的方法。
在以下的附圖
和說明中闡述了本發明的一個或多個實施方案的細節。本發明的其它特徵、目的和優點可以從說明書和權利要求書中得出。
詳細說明本文所使用的術語「滷素」是指任何氟、氯、溴或碘基團。
術語「烷基」是指可以是直鏈或支鏈的烴鏈，含有指定數目的碳原子。例如，C1-C5表示該基團可以具有1-5(包含端值)個碳原子。術語「低級烷基」是指C1-C6烷基鏈。術語「芳烷基」是指其中烷基氫原子被芳基置換的結構部分。
術語「烷氧基」是指-O-烷基。術語「亞烷基」是指二價烷基(即，-R-)。術語「亞烷基二氧基」是指結構式-O-R-O-的二價物質，其中R表示亞烷基。
本文所使用的術語「環烷基」包括具有3-12個碳原子，優選3-8個碳，更優選3-6個碳的飽和和部分不飽和環烴基。
術語「芳基」是指6元單環或10-14元多環芳族烴環體系，其中每個環的0、1、2、3或4個原子可以被取代基取代。芳基的實例包括苯基、萘基等。
術語「雜環基」是指非芳族5-8元單環、8-12元雙環或11-14元三環體系，如果是單環，具有1-3個雜原子，如果是雙環，具有1-6個雜原子，或如果是三環，具有1-9個雜原子，所述雜原子選自O、N或S(例如碳原子和在單環、雙環或三環的情況下分別為1-3，1-6或1-9個N、O或S雜原子)，其中每一個環的0、1、2或3個原子可以被取代基取代。
術語「雜芳基」是指芳族5-8元單環，8-12元雙環，或11-14元三環體系，如果是單環，具有1-3個雜原子，如果是雙環，具有1-6個雜原子，或如果是三環，具有1-9個雜原子，所述雜原子選自O、N或S(例如碳原子和在單環、雙環或三環的情況下分別為1-3，1-6或1-9個N、O或S雜原子)，其中每一個環的0、1、2、3或4個原子可以被取代基取代。
術語「氧代」是指氧原子，當連接於碳時它形成了羰基，當連接於氮時，形成了N-氧化物，而當連接於硫時，形成了亞碸或碸。
術語「醯基」是指烷基羰基，環烷基羰基，芳基羰基，雜環基羰基，或雜芳基羰基取代基，所有這些基團可以進一步被取代基取代。
術語「取代基」是指在烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基的任何原子上「取代」的基團。適合的取代基非限制性地包括滷素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR6)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR5C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7。各R5獨立地是氫，C1-C4烷基或C3-C6環烷基。各R6獨立地是氫，C3-C6環烷基，芳基，雜環基，雜芳基，C1-C4烷基或被C3-C6環烷基、芳基、雜環基或雜芳基取代的C1-C4烷基。各R7獨立地是C3-C6環烷基，芳基，雜環基，雜芳基，C1-C4烷基或被C3-C6環烷基、芳基、雜環基或雜芳基取代的C1-C4烷基。在每一個R5、R6和R7中的各個C3-C6環烷基、芳基、雜環基、雜芳基和C1-C4烷基可以任選被滷素、CN、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基或1，2-亞甲基二氧基中的取代基取代。
在一個方面，在基團上的取代基獨立地是氫，羥基，滷素，硝基，SO3H，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基(C1-C6直鏈或支化)，烷氧基(C1-C6直鏈或支化)，O-苄基，O-苯基，苯基，1，2-亞甲基二氧基，羧基，嗎啉基，哌啶基，氨基或OC(O)NR5R6。R5和R6各自如以上所述。
術語「治療」或「治療的」是指將本文所述的化合物給藥於患者，目的是治療、治癒、減輕、緩解、改變、糾正(remedy)、改善、改良或影響疾病、疾病的症狀或患病的傾向。
「有效量」是指為治療的患者提供治療效果的化合物的量。治療效果可以是客觀的(即，可通過一些試驗或標記物來測定)或主觀的(即，患者給出了效果的指示或感覺到了效果)。上述化合物的有效量可以是大約0.1mg/Kg到大約500mg/Kg。有效劑量也根據給藥的途徑以及與其它藥劑共同使用的可能性而變化。
這裡描繪了可用於所述組合物和方法的代表性化合物
表1











表2











表3











表4











表5











表6












離子通道調節化合物可以通過體外(例如細胞或非細胞型)和體內方法來鑑定。這些方法的代表性例子在本文的實施例中描述。
本發明所設想的取代基和變量的組合僅僅是導致穩定化合物形成的那些。本文所使用的術語「穩定的」是指化合物的穩定性足以允許製造且保持該化合物的完整性達足夠的時間，以便用於本文詳細描述的目的(例如治療性或預防性給藥於患者)。
本文所述的化合物可以採用如以下反應路線所示的常規方法合成。在這裡的反應路線中，除非明確有相反的規定，化學式中的變量如在本文的其它化學式中所定義的那樣。例如，除了在反應路線中另有規定以外，反應路線中的Ar1、Ar3、R1、R3和R4如對於本文的任何化學式那樣定義。
反應路線1

所述溴甲基化合物用疊氮化鈉處理，獲得疊氮基甲基化合物(I)。(I)在還原條件下(例如鈀/碳)在HCl水溶液和H2氣氛下處理，獲得胺(II)。(II)用異硫氰酸酯(III)處理，獲得咪唑(IV)。N-烷基化咪唑(VIa)由(IV)與3-溴-丙酸酯或4-溴-丁酸酯(V)的反應製備。酯(VIa)的皂化獲得了羧酸(VIb)。
反應路線2 或者，咪唑(IV)通過以下程序來製備。二乙氧基乙酸乙酯(VII)用肼在溶劑(例如乙醇)中處理，獲得醯肼(VIII)。(VIII)用硫代異氰酸酯(III)在含水鹼性條件下處理，獲得咪唑(IX)，進而在含水酸性條件下獲得醛(X)。(X)和胺(XI)的還原胺化獲得(IV)。
反應路線3 羧酸(VIb)與適當取代的胺在標準偶聯工序下的反應提供了所需的醯胺(XII)。該醯胺在普通還原條件下(例如二硼烷或氫化鋁鋰)還原，獲得相應的胺(XIII)。或者，(VIb)用Weinreb試劑處理，獲得醯胺(XIV)。醯胺(XIV)在標準條件下用有機金屬試劑(例如芳基鋰或芳基鎂滷化物)處理，獲得酮(XV)。所述酮在各種條件下還原，獲得所需的產物(XVI)。
反應路線4 酯(VIa)在標準還原條件下(例如氫化鋁鋰)處理，獲得醇(XVII)。(XVII)在標準醚形成條件下(例如，NaH，苄基溴)處理，獲得(XVIII)。
反應路線5 獲取雜芳基衍生物的一種替代途徑是讓(VIb)的活化酸與適當的底物反應，隨後環化，獲得所需的產物。例如，如反應路線5所示，(VIb)的活化酸與苯-1，2-二胺的反應提供了中間體醯胺(XIX)，後者進行環化，獲得苯並咪唑衍生物(XX)。
合成的化合物可以從反應混合物中分離，進一步通過諸如柱色譜法、高壓液相色譜法或再結晶之類的方法來提純。如本領域技術人員所了解的那樣，合成這裡的通式化合物的其它方法是本領域那些普通技術人員所顯而易見的。另外，各個合成步驟可以按交替的(alternate)順序或次序進行，以獲得所需的化合物。可用於合成本文所述的化合物的合成化學轉化和保護基方法(保護和去保護)在本領域中是已知的，例如包括在R.Larock，「綜合有機轉化(Comprehensive Organic Transformations)」，第2版，Wiley-VCH Publishers(1999)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，「有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，「用於有機合成的Fieser試劑(Fieser and Fieser′s Reagentsfor Organic Synthesis)」，John Wiley and Sons(1999)；以及L.Paquette，ed.，「有機合成試劑百科全書(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)」，John Wiley and Sons(1995)，以及它們的後續版本中所述的那些方法。
本發明的化合物可以含有一個或多個非對稱中心和因此作為外消旋體或外消旋混合物、單一對映體、單一非對映體和非對映體混合物存在。這些化合物的所有這些異構體形式明確地包括在本發明中。本發明的化合物還可以用多種互變異構形式表示，在這些情況下，本發明明確地包括本文所述的化合物的所有互變異構形式(例如，環體系的烷基化可以導致多個位置的烷基化，本發明明確地包括所有這些反應產物)。這些化合物的所有這些異構體形式明確地包括在本發明中。本文所述的化合物的所有晶體形式明確地包括在本發明中。
這裡所使用的本發明的化合物，包括本文所述的化學式的化合物，被定義為包括它們的藥學可接受的衍生物或前藥。「藥學可接受的衍生物或前藥」是指本發明的化合物的任何藥學可接受的鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物，在給藥於受者時，能夠(直接或間接)提供本發明的化合物。尤其有利的衍生物和前藥是當這些化合物給藥於哺乳動物時增加本發明的化合物的生物利用率(例如通過使口服化合物更容易吸收到血液中)或者與母體物質相比能增強母體化合物輸送到生物區室(例如大腦或淋巴系統)的那些。優選的前藥包括其中增強水溶性或活性成分通過腸膜輸送的基團被連接於本文所述化學式的結構上的衍生物。例如，參見Alexander，J.等人，「藥物化學雜誌(Journal of Medicinal Chemistry)」1988，31，318-322；Bundgaard，H.「前藥設計(Design of Prodrugs)」；ElsevierAmsterdam，1985；第1-92頁；Bundgaard，H.；Nielsen，N.M.「藥物化學雜誌(Journal of MedicinalChemistry)」1987，30，451-454；Bundgaard，H.A 「藥物設計和開發教程(A Textbook of Drug Design and Development)」；HarwoodAcademic Publ.Switzerland，1991；第113-191頁；Digenis，G.A.等人，「實驗藥理學手冊(Handbook of Experimental Pharmacology)」1975，28，86-112；Friis，G.J.；Bundgaard，H.A「藥物設計和開發教程(ATextbook of Drug Design and Development)」；第2版；Overseas Publ.Amsterdam，1996；第351-385頁；Pitman，I.H.「藥物研究評述(Medicinal Research Reviews)」1981，1，189-214；Sinkula，A.A.；Yalkowsky.「藥物學雜誌(Journal of Pharmaceutical Sciences)」1975，64，181-210；Verbiscar，A.J.；Abood，L.G「藥物化學雜誌(Journal ofMedicinal Chemistry)」1970，13，1176-1179；Stella，V.J.；Himmelstein，K.J.「藥物化學雜誌(Journal of Medicinal Chemistry)」1980，23，1275-1282；Bodor，N.；Kaminski，J.J.「藥物化學年度報告(AnnualReports in Medicinal Chemistry)」1987，22，303-313。
本發明的化合物可以通過連接適當的官能團來改性，以增強選擇性生物學性能。這種改性是本領域已知的，包括增加至既定生物學腔室(例如血液、淋巴系統、神經系統)的生物學滲透，增加口服利用度，增加溶解性以允許注射給藥，改變代謝和改變排洩速率的那些改性。
本發明的化合物的藥學可接受的鹽包括由藥學可接受的無機和有機酸和鹼衍生的那些。適合的酸鹽的實例包括醋酸鹽，己二酸鹽，海藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙烷磺酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，乙醇酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙烷磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，棕櫚酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。其它酸，例如草酸，雖然本身不是藥學可接受的，但可以用來製備在獲取本發明的化合物和它們的藥學可接受的酸加成鹽中用作中間體的鹽。由適當的鹼獲得的鹽包括鹼金屬(例如鈉)鹽，鹼土金屬(例如鎂)鹽，銨鹽和N-(烷基)4+鹽。本發明還設想了本文所公開的化合物的任何鹼性含氮基團的季銨化。水或油溶性或油分散性產物可以通過這種季銨化來獲得。
本文所述的化學式的化合物例如可以通過注射、靜脈內、動脈內、皮下(subdermally)、腹膜內、肌內或皮下；或口服、口腔含化、經鼻、經黏膜、局部、在眼科製劑中或通過吸入來給藥，劑量為大約0.5到大約100mg/kg的體重，或者，劑量為1mg-1000mg/一劑藥，每4-120小時，或者根據特定藥物的要求。本文所述的方法設想了給藥有效量的化合物或化合物組合物，以獲得所需或規定的效果。通常，本發明的藥物組合物每日給藥大約1到大約6次，或者連續輸入。這種給藥可以用作慢性或急性治療。可以與載體材料合併以形成單次劑量形式的活性成分的量根據所要治療的主體和特定的給藥方式來變化。典型的製劑含有大約5到大約95％活性化合物(w/w)。或者，此類製劑含有大約20到大約80％活性化合物。
可能需要比上述那些更低或更高的劑量。任何特定的患者的具體劑量和治療方案將取決於多種因素，包括所使用的具體化合物的活性，年齡，體重，一般健康狀況，性別，飲食，給藥時間，排洩速率，藥物組合，疾病、狀態或症狀的嚴重性和過程，患者對疾病、病症或症狀的易感性(disposition)以及治療醫師的判斷。
在改善患者的病症時，如果必要，可以給藥維持劑量的本發明的化合物、組合物或結合物。隨後，根據症狀，給藥的劑量或頻率或二者可以減低至保持改善病症的水平，當症狀已經減輕到期望的水平時，應該停止治療。然而，在疾病症狀復發時，患者可能需要長期間歇治療。
本文所述的組合物包括有效調節疾病或疾病症狀(包括離子通道介導的疾病或症狀)的量的本文描述的化學式的化合物以及如果存在的其它治療劑。包括其它治療劑的實例的參考文獻是1)「Burger’s藥物化學與藥物發現(Burger′s Medicinal Chemistry DrugDiscovery)」第6版，Alfred Burger，Donald J.Abraham，ed.，第1-6卷，Wiley Interscience Publication，NY，2003；2)「離子通道和疾病(IonChannels and Disease)」，Francis M.Ashcroft，Academic Press，NY，2000；和3)「臨床醫學中的鈣拮抗劑(Calcium Antagonists in ClinicalMedicine)」第3版，Murray Epstein，MD，FACP，ed.，Hanley Belfus，Inc.，Philadelphia，PA，2002。其它治療劑包括、但不限於治療心血管病(例如，高血壓，心絞痛等)，代謝疾病(例如，X綜合症，糖尿病，肥胖病)，疼痛(例如，劇痛，炎症性疼痛，神經性疼痛，偏頭痛等)，腎臟或泌尿生殖系統疾病(例如，腎小球性腎炎，尿失禁，腎病症候群)，異常細胞生長(例如，腫瘤，纖維化疾病)，神經系統病(例如，癲癇，中風，偏頭痛，腦外傷或神經元病症等)，呼吸道疾病(例如，哮喘，COPD，肺動脈高壓)和它們的疾病症狀的藥劑。治療心血管病和疾病症狀的其它治療劑的實例包括、但不限於抗高血壓藥，ACE抑制劑，血管緊張素II受體拮抗劑，抑制素，β受體阻斷劑，抗氧化劑，抗炎藥，抗血栓形成藥，抗凝劑或抗心率失常藥。治療代謝疾病和疾病症狀的其它治療劑的實例包括、但不限於ACE抑制劑，血管緊張素II拮抗藥，fibrates，噻唑烷二酮或磺醯脲抗糖尿病藥物。治療疼痛及其症狀的其它治療劑的實例包括、但不限於非甾族抗炎藥物(「NSAIDS」，例如，阿斯匹林，布洛芬，氟魯咪唑，對乙醯氨基酚等)，阿片樣物質(例如，嗎啡，芬太尼，氧可酮)以及諸如加巴噴丁，齊考諾肽，曲馬多，美沙芬，卡馬西平，拉莫三嗪，巴氯芬或辣椒鹼之類的藥劑。治療腎和/或泌尿生殖綜合症及其症狀的其它治療劑的實例包括、但不限於α1腎上腺素能拮抗劑(例如，多沙唑嗪)，抗毒蕈鹼藥(例如託特羅定)，去甲腎上腺素/5-羥色胺再攝取抑制劑(例如，度洛西汀)，三環抗抑鬱劑(例如，多慮平，去甲丙咪嗪)或類固醇類。治療異常細胞生長綜合症及其症狀的其它治療劑的實例包括、但不限於抗細胞因子治療劑(例如，抗腫瘤壞死因子和抗IL-1生物製劑，p38 MAPK抑制劑)，內皮肽-1拮抗藥或幹細胞治療劑(例如，祖細胞)。治療中風疾病及其症狀的其它治療劑的實例包括、但不限於神經保護劑和抗凝血劑(例如，阿替普酶(TPA)，阿昔單抗)。治療癲癇及其症狀的其它治療劑的實例包括、但不限於GABA同型物，乙內醯脲類，巴比妥酸鹽，苯基三嗪類，琥珀醯亞胺類，丙戊酸，卡馬西平，falbamate和leveracetam。治療偏頭痛的其它治療劑的實例包括、但不限於5-羥色胺/5-HT受體激動劑(例如，舒馬曲坦等)。治療呼吸道疾病及其症狀的其它治療劑的實例包括但不限於抗膽鹼能藥(例如，噻託溴銨tiotropium)，類固醇，消炎藥，抗細胞因子藥或PDE抑制劑。
術語「藥學可接受的載體或助劑」是指可以與本發明的化合物一起給藥於患者以及在以足夠輸送治療量的所述化合物的劑量給藥時不破壞其藥理學活性且無毒的載體或助劑。
可以在本發明的藥物組合物中使用的藥理學可接受的載體、助劑和賦型劑包括、但不限於離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，自乳化藥物輸送系統(SEDDS)，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯，用於藥物劑型的表面活性劑，例如吐溫或其它類似聚合物輸送基質，血清蛋白，例如人血清白蛋白，緩衝物質例如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，例如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體矽石，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素類物質，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蠟類，聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。環糊精例如α-、β-和γ-環糊精，或化學改性衍生物例如羥烷基環糊精，包括2-和3-羥丙基-β-環糊精，或其它增溶衍生物也可以有利地用於提高本文所述化學式的化合物的輸送。
本發明的藥物組合物可以口服給藥、胃腸外給藥、噴霧吸入、局部給藥、經直腸給藥、經鼻給藥、口腔含化給藥、經陰道給藥或經植入的儲器給藥，優選口服給藥或注射給藥。本發明的藥物組合物可以含有任何常規的無毒性藥學可接受的載體、助劑或賦型劑。在某些情況下，製劑的pH可以用藥學可接受的酸、鹼或緩衝劑調節，以增強配製化合物或其輸送形式的穩定性。這裡所使用的術語胃腸外包括皮下，皮內，靜脈內，肌內，關節內，動脈內，滑膜內，胸骨內，鞘內，病變內和顱內的注射或輸液技術。
該藥物組合物可以是無菌的可注射製劑，例如，作為無菌的可注射的水性或油性懸浮液。該懸浮液可以根據本領域已知的技術使用適合的分散劑或潤溼劑(例如吐溫80)和懸浮劑配製。無菌的可注射製劑還可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌的可注射的溶液或懸浮液，例如作為1，3-丁二醇溶液。可以使用的可接受的賦型劑和溶劑包括甘露醇、水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的固定油類通常被用作溶劑或懸浮介質。為此，可以使用任何溫和的固定油，包括合成甘油一酯或甘油二酯在內。脂肪酸，比如油酸及其甘油酯衍生物可用於製備可注射劑，藥學上可接受的天然油類，比如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯化變體也可用於製備可注射劑。這些油溶液或懸浮液還可以含有長鏈醇類稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或類似分散劑，它們通常用於配製藥物學上可接受的劑型比如乳劑和/或懸浮液。還可以使用其它常用的表面活性劑例如吐溫或司盤類和/或通常用於製造藥物學上可接受的固體、液體或其它劑型的其它類似乳化劑或生物利用率增強劑來配製。
本發明的藥物組合物可以按任何口服可接受的劑型口服給藥，這些劑型包括、但不限於膠囊劑，片劑，乳劑和水懸浮液，分散體和溶液。在口服用片劑的情況下，通常使用的載體包括乳糖和玉米澱粉。通常還添加潤滑劑，比如硬脂酸鎂。對於口服的膠囊劑型，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當口服給藥水懸浮液和/或乳劑時，該活性成分可以懸浮或溶解於油相中，與乳化劑和/或懸浮劑合併。如果需要，可以添加某些甜味劑和/或香料和/或著色劑。
本發明的藥物組合物還可按用於直腸給藥的栓劑的形式應用。這些組合物能夠通過將本發明的化合物與適合的無刺激性的賦形劑混合來製備，所述賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中融化，從而釋放出活性成分。這種原料包括、但不限於可可脂，蜂蠟和聚乙二醇。
當所需的治療涉及容易通過局部施用達到的區域或器官時，本發明的藥物組合物可以局部給藥。為了局部給藥於皮膚，該藥物組合物應該配製成活性成分懸浮或溶解於載體中的適合的軟膏。本發明的化合物局部給藥用的載體包括、不限於礦物油，液體石蠟(liquidpetroleum)，白礦蠟(white petroleum)，丙二醇，聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物，乳化蠟和水。另外，該藥物組合物能夠配製為其中活性化合物用適合的乳化劑懸浮或溶解於載體中的適合的洗液或霜劑。適合的載體包括、但不限於礦物油，單硬脂酸山梨糖醇酐酯，吐溫60，十六烷基酯蠟，十六烷基醇十八烷基醇(cetearyl alcohol)，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本發明的該藥物組合物還可以通過直腸栓劑或在適合的灌腸劑中局部施用於下部腸道。本發明還包括局部透皮貼片。
本發明的藥物組合物可以通過鼻用氣溶膠或吸入來給藥。這種組合物根據藥物配製領域中眾所周知的技術來製備，並且可以作為使用苄醇或其它適合的防腐劑，增強生物利用率的吸收促進劑，碳氟化合物和/或本領域已知的其它增溶劑或分散劑作為在鹽水中的溶液製備。
含有這裡的化學式的化合物和其它作用劑(例如治療劑)的組合物可以使用可植入的裝置來給藥。可植入的裝置和相關技術是本領域已知的，在需要連續或定時釋放輸送本文所述的化合物或組合物的情況下，用作輸送體系。另外，可植入的裝置輸送體系可用於化合物或組合物輸送的特定位置的定靶(例如局部化位置，器官)。Negrin等人，Biomaterials，22(6)563(2001)。在本發明中還可以使用包括可供選擇的輸送方法的定時釋放技術。例如，基於聚合物技術、持續釋放技術和膠囊包封技術(例如聚合物，脂質體)的定時釋放製劑還可以用於輸送這裡描述的化合物和組合物。
用於輸送這裡的活性化學治療結合物的貼片也是在本發明的範圍內。貼片包括材料層(例如，聚合物，布料，薄紗，繃帶)和本文所描述的化學式的化合物。材料層的一側能夠具有附著於它的保護層，以防止化合物或組合物的通過。該貼片能夠另外包括粘合劑，用於將該貼片保持在患者身上的適當位置。粘合劑是一種組合物，包括自然或合成來源的那些，當與患者的皮膚接觸時，暫時附著於皮膚。它能夠是耐水的。該粘合劑能夠置於貼片上，以便保持它與患者的皮膚長時間接觸。該粘合劑能夠產生粘性或者粘合強度，這樣，它將該裝置固定於臨時接觸的位置，然而，在確認行為(例如撕下、剝離或其它有意的去除)之時，該粘合劑屈服於施加於該裝置或粘合劑本身的外部壓力，從而可以破壞該粘合接觸。該粘合劑能夠是壓敏材料，也就是說，它能夠通過在粘合劑或裝置上施加壓力(例如，推壓，摩擦)將該粘合劑(和所要附著於皮膚的裝置)定位在皮膚上。
當本發明的組合物包括本文所述的化學式的化合物和一種或多種其它治療劑或預防藥的結合物時，所述化合物和附加藥劑應該以在單次治療方案(monotherapy regimen)中正常給藥的劑量的大約1-100％，更優選大約5-95％的劑量水平存在。附加藥劑可以與本發明的化合物分開給藥，作為多次給藥方案的一部分。另外，那些藥劑可以是單次劑型的一部分，與本發明的化合物一起在單一組合物中混合。
以下通過實施例進一步說明本發明。應該理解的是，這些實施例僅用於說明的目的，決不被認為是本發明的限制。
實施例1卵母細胞試驗在基本上如Neuron1997年1月，18(11)153-166，Lin等人；J.Neurosci.2000年7月1日，20(13)4768-75，J.Pan和D.Lipsombe；以及J.Neurosci.，2001年8月15日，21(16)5944-5951，W.Xu和D.Lipscombe中所述的試驗中，採用非洲蟾蜍(Xenopus)卵母細胞異源表達系統，根據對鈣通道靶的活性篩選這裡的通式的代表性化合物。對多種鈣通道(例如Cav2.2亞族)進行試驗，從而測定每一種化合物的鈣通道調節。
實施例2HEK試驗按照與FuGENE6Package Insert Version7，2002年4月，印第安納州印第安納波利斯Roche Applied Science中所述的類似方式瞬時轉染HEK-293T/17細胞。這些細胞以2.5×105細胞、2mL的量在6孔板上平板接種，放入孵育器中過夜，獲得了30-40％融合。在小的無菌管內添加足夠的無血清介質作為FuGENE轉染試劑的稀釋劑(RocheApplied Science，印第安納州印第安納波利斯)，達到100μL的總體積。將3μL的FuGENE6試劑直接加入到該介質中。將該混合物輕輕拍打，以便進行混合。將2μg的DNA溶液(0.8-2.0μg/μL)加入到從以上獲得的預稀釋的FuGENE6試劑中。將DNA/Fugene6混合物用移液管輕輕抽吸，以混合內容物，在室溫下孵育大約15分鐘。然後將該複雜混合物加入到HEK-293T/17細胞中，在孔周圍分布，旋轉，確保均勻分散。這些細胞返回到孵育器中，並保持24小時。轉染的細胞然後以2.5×105的密度在35mm皿內用5個玻璃蓋片再平板接種，在低血清(1％)介質中生長24小時。具有分離細胞的蓋片然後轉移到室內，由瞬時轉染的HEK-293T/17細胞記錄鈣通道(例如L類，N類等)流或其它流，用於反向篩選。
基本上如Thompson和Wong，(1991)J.Physiol.，439671-689所述，使用膜片夾技術的全細胞電壓鉗結構來評價電壓依賴的鈣流。為了記錄評價化合物的抑制效力(穩態濃度響應分析)的鈣通道(例如L型，N型等)流，從-100mV的維持電位起始，以每30秒5Hz輸送5個脈衝的20-30ms電壓階躍，達到大約+10mV(電流電壓相互關係的峰值)。基本上如Sah DW和Bean BP(1994)Mol Pharmacol.45(1)84-92所述進行化合物評價。
對本文通式的代表性化合物的鈣通道靶的活性進行評價。
實施例3福馬林試驗在福馬林試驗中篩選這裡的通式的代表性化合物的活性。福馬林試驗廣泛用作急性和緊張性炎症疼痛的模型(Dubuisson Dennis，1977Pain4161-174；Wheeler-Aceto等人，1990，Pain40229-238；Coderre等人，1993，Pain52259-285)。該試驗包括將稀的福馬林溶液給藥於大鼠後爪，隨後在福馬林響應的「晚期」(注射後11-60分鐘)監視行為徵象(即，畏縮，咬和舔)，這些徵象同時反映了周圍神經活動和中樞敏感。使用體重大約225-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan，印第安納州印第安納波利斯)，每一處理組的只數為n＝6-8。
取決於藥物動力學分布和給藥途徑，在施用福馬林之前30-120分鐘通過腹膜內或口服途徑，將賦型劑或一定劑量的試驗化合物給藥於每隻大鼠。在施用福馬林之前，將每隻動物在試驗室中適應60分鐘，其中施用福馬林是使用300μL微型注射器和29號針頭將50μL的5％溶液皮下注射到一隻後爪的腳底面。將一面鏡子成角度設置在試驗室的後面，以加強觀察動物的爪。在福馬林施用後，記錄每隻大鼠每5分鐘內的連續2分鐘的畏縮的次數(爪上舉，有或沒有快速爪抖動)和咬和/或舔損傷的後爪所用的時間，總共達60分鐘。採集末梢血樣，用於分析血漿化合物濃度。採用單向方差分析(ANOVA)進行早期或晚期的畏縮總次數或咬和/或舔所用的時間的組間比較。
實施例4化合物153-(2-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)-5-(4-氟苯基)-1-對甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮反應路線6 部分1. 2-疊氮基-1-(4-氟-苯基)-乙酮的製備在10℃下，將2-溴-1-(4-氟-苯基)-乙酮(1當量)在DMSO中的溶液強烈攪拌，添加疊氮化鈉(1.25當量)。將該混合物攪拌1小時，然後用水驟冷，用乙酸乙酯(2X)萃取。合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮，獲得2-疊氮基-1-(4-氟-苯基)-乙酮。
部分2. 2-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙酮鹽酸鹽的製備向2-疊氮基-1-(4-氟-苯基)-乙酮在乙醇中的溶液添加濃HCl(aq)和10％Pd/C(10mol％)。將該混合物在氫(H2)氣氛下在45psi攪拌1小時。將該混合物用塞力特(celite)硅藻土過濾，塞力特濾餅用大量的甲醇洗滌。在減壓下除去溶劑，所得殘留物用乙醚研磨，過濾，乾燥，獲得2-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙酮鹽酸鹽。
部分3. 1-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-硫醇的製備將2-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙酮鹽酸鹽(1當量)、異硫氰酸4-氯苯基酯(1當量)和碳酸氫鈉(1.5當量)在乙醇中的混合物在90℃下加熱2小時。在減壓下除去溶劑。將所得殘留物再懸浮於1N氫氧化鈉水溶液中，在100℃下加熱過夜。將熱混合物過濾，冷卻，小心地用6N HCl酸化。將所得混合物過濾，獲得1-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-硫醇。
部分4. 3-(5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代-1-對甲苯基咪唑-3-基)丙腈的製備將5-(4-氟苯基)-1-對甲苯基-1H-咪唑-2-硫醇(1當量)在二_烷中的混合物攪拌，添加Triton B。將該混合物加熱到70℃，添加丙烯腈(1當量)，再加熱3小時。將該冷卻的混合物在0.1N HCl水溶液和乙酸乙酯之間分配。有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下除去溶劑。進行快速層析(SiO2)，獲得3-(5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代-1-對甲苯基咪唑-3-基)丙腈。
部分5. 3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)丙亞胺酸乙酯的製備將該丙腈在1∶1乙醇/乙醚中的溶液在冰水浴中冷卻，用10-20分鐘將HCl(g)小心地鼓泡到該溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2-4小時，在減壓下除去溶劑，獲得3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)丙亞胺酸乙酯。
部分6. 3-(2-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)-5-(4-氟苯基)-1-對甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮的製備將該丙亞氨酸乙酯和苯-1，2-二胺在乙醇中的混合物在60℃下攪拌和加熱過夜。在減壓下除去溶劑；殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下除去溶劑。通過快速層析(SiO2)提純，隨後形成HCl鹽(甲醇和2M HCl的乙醚溶液)，獲得3-(2-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)-5-(4-氟苯基)-1-對甲苯基-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽。
化合物223-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)丙酸乙酯反應路線7 3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)丙酸乙酯的製備向1-(4-氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(1當量)在DMF中的溶液添加雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰在THF中的1M溶液(1當量)和3-溴丙酸乙酯(1當量)。將該混合物在60℃下加熱2小時，然後冷卻到室溫。該混合物用水驟冷，用乙酸乙酯萃取。將有機物乾燥，在真空下濃縮。殘留物通過矽石柱層析提純，獲得3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)丙酸乙酯。
化合物263-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮反應路線8 部分1. 3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)丙酸的製備將3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)丙酸乙酯(1當量)和氫氧化鋰水合物(1.2當量)的混合物溶解於1，4-二_烷∶水(4/1∶v/v)中，並且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用2N HCl水溶液中和，再用乙酸乙酯萃取。將有機物乾燥，在真空下濃縮，獲得3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)丙酸。
部分2. 3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的製備向3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)丙酸(1當量)、1-3-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.7當量)和嗎啉(1.7當量)在THF中的溶液在室溫下攪拌過夜。該反應用水驟冷，用乙酸乙酯萃取。將有機物乾燥，在真空下濃縮。殘留物通過矽石柱層析提純，獲得3-(1-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-硫代咪唑-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。
用所述通用反應路線，按照與以上所述類似的方式製備表中的化合物。
這裡引用的所有參考文獻(不管是印刷形式、電子讀物形式、計算機可讀存儲介質形式還是其它形式)明確地全面引入供參考，包括、但不限於摘要、文章、雜誌、出版物、課本、論文、網際網路址、資料庫、專利和專利出版物。
應該理解的是，雖然結合詳細說明描述了本發明，但以上說明是舉例性的，不限制本發明的範圍，本發明的範圍由所附權利要求書來限定。其它方面、優點和改造是在以下權利要求書的範圍內。
權利要求
1.通式(I)的化合物或其藥用鹽 其中，R3是Ar1或Ar1-X-Y，其中各Ar1是環烷基，芳基，雜環基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代；X是NR4，C(R4)2或O；Y是C＝O或低級烷基；R1是Ar2或任選被Ar2取代的低級烷基，各Ar2獨立地是環烷基，芳基，雜環基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代；各R2獨立地選自(CH2)mC(O)OR4，(CH2)mC(O)Ar3，(CH2)mC(O)NR4R5，(CH2)nNR4R5，(CH2)3Ar3，或(CH2)mAr3；各R4獨立地選自H或低級烷基；各R5獨立地選自H，低級烷基或(CH2)pAr3；m是1或2；n是2或3；p是0或1；各Ar3是環烷基，芳基，雜環基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每一個取代基獨立地選自滷素，CN，NO2，OR6，SR6，S(O)2OR6，NR6R7，環烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR6，C(O)NR6R7，OC(O)NR6R7，NR6C(O)NR6R7，C(NR6)NR6R7，NR6C(NR7)NR6R7，S(O)2NR6R7，R8，C(O)R8，NR6C(O)R8，S(O)R8，或S(O)2R8；各R6獨立地選自氫或低級烷基，所述低級烷基任選被一個或多個獨立地選自滷素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環烷基中的取代基取代；各R7獨立地選自氫，(CH2)qAr4或低級烷基，所述低級烷基任選被一個或多個獨立地選自滷素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環烷基中的取代基取代；各R8獨立地選自(CH2)qAr4或低級烷基，所述低級烷基任選被一個或多個獨立地選自滷素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環烷基中的取代基取代；各Ar4獨立地選自C3-C6環烷基、芳基或雜芳基，各自任選被一到三個獨立地選自滷素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環烷基中的取代基取代；和q是0或1。
2.如權利要求1所述的化合物，其中，R3是Ar1和R1是Ar2。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中，R3獨立地是芳基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代；和R1獨立地是芳基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代。
4.如權利要求1-3的任一項所述的化合物，其中R2是(CH2)mC(O)OR4，(CH2)mC(O)Ar3或(CH2)mC(O)NR4R5。
5.如權利要求1-3的任一項所述的化合物，其中R2是(CH2)mAr3，Ar3是各自任選被一個或多個取代基取代的芳基或雜芳基。
6.如權利要求1-3的任一項所述的化合物，其中R2是(CH2)mC(O)NR4R5，R5獨立地是(CH2)pAr3，其中Ar3是各自任選被一個或多個取代基取代的芳基或雜芳基。
7.如權利要求1-3的任一項所述的化合物，其中R2是(CH2)nNR4R5或(CH2)mAr3。
8.如權利要求1所述的化合物，該化合物是表1-6的任何化合物。
9.一種組合物，包括權利要求1中通式I的化合物和藥學可接受的載體。
10.如權利要求9所述的組合物，進一步包括其它治療劑。
11.治療需要這種治療的患者的疾病或疾病症狀的方法，所述方法包括將有效量的權利要求1-8的任一項的化合物給藥於患者。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述疾病或疾病症狀由鈣通道Cav2調節。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述疾病或疾病症狀由鈣通道Cav2.2調節。
14.如權利要求11所述的方法，其中所述疾病或疾病症狀是心絞痛，高血壓，充血性心力衰竭，心肌缺血，心律不齊，糖尿病，尿失禁，中風，疼痛，腦外傷或神經元病症。
15.調節鈣通道活性的方法，所述方法包括讓鈣通道與權利要求1所述的通式I的化合物接觸。
16.調節患者的鈣通道Cav2活性的方法，該方法包括將治療有效量的權利要求1-8的任一項的化合物給藥於患者。
17.調節患者的鈣通道Cav2活性的方法，該方法包括將治療有效量的權利要求9的組合物給藥於患者。
18.如權利要求5所述的化合物，其中m是2和Ar3是雜芳基，所述雜芳基包括含有碳原子和1、2或3個選自N、O和S中的雜原子的五元環，且任選被一個或多個取代基取代。
19.如權利要求18所述的化合物，其中Ar3是吡咯烷基，吡唑基，咪唑基，_唑基，噻唑基，苯並咪唑基，苯並_唑基，或苯並噻唑基，各自任選被一個或多個取代基取代。
全文摘要
本發明涉及化合物，包括所述化合物的組合物以及使用所述化合物和所述化合物組合物的方法。這裡所述的化合物、組合物和方法可用於治療性調節離子通道功能以及可用於治療疾病和疾病症狀，尤其由某些鈣通道亞類靶所介導的那些疾病和疾病症狀。
文檔編號C07D401/12GK1938020SQ200580007389
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月7日 優先權日2004年3月8日
發明者R·澤爾, V·P·加盧洛 申請人:惠氏公司