炎症的治療方法

2023-10-17 01:22:34

專利名稱：：炎症的治療方法炎症的治療方法
背景技術：
：生物胺與還原糖反應形成包括許多交聯結構的重排和脫水共價加合物的複雜家族。食品化學家長期以來研究該過程，稱為糖化(glycation)或美拉德反應，作為烹調的、加工的和存儲的食品中風味、顏色和質地改變的來源。然而，已知該過程也在體內緩慢地發生、在糖化反應中，關於與蛋白質的氨基反應來形成蛋白質的分子間和分子內交聯的能力，a-二羰基化合物如脫氧葡糖醛酮、甲基乙二醛和乙二醛比親本糖更有活性，反應產物稱為晚期糖化終產物(AGEs或AGE-蛋白質)。從糖形成AGE-蛋白質是一個多步驟的過程，涉及早期的與糖的可逆反應來產生含有果糖-賴氨酸的蛋白質。然後這些修飾的蛋白質繼續反應來產生不可逆修飾的AGE-蛋白質。AGE-蛋白質與含有糖基化-賴氨酸殘基的蛋白質不同，因為對抗AGE-蛋白質產生的抗體不與果糖-賴氨酸反應。不可逆形成的AGE，隨著年齡、動脈粥樣硬化和糖尿病而累積，尤其是與長壽蛋白如膠原蛋白，眼晶體狀蛋白和祌經蛋白相關。在糖尿病併發症的情況中，認為形成AGE-蛋白質的反應是通過與該疾病相關的慢性高血糖得到動力學(kinetically)加速的。已經顯示出來自糖尿病患者的長壽蛋白如膠原蛋白和眼晶狀體蛋白比來自年齡相適的正常對照的那些含有顯著更高的AGE-蛋白含量。因此，通過這些結構蛋白質提高的修飾和交聯速率來解釋糖尿病中觀察到的相對早年齡的糖尿病白內障的異常發病率以及關節和動脈僵直的早期發作和肺容量的損失。同樣，可以通過眼中提高的祌經蛋白交聯來解釋糖尿病視網膜病。認為a-二羰基糖3-脫氧葡糖醛酮(3DG)是導致AGE-蛋白質形成的多步驟途徑中的關鍵中間物質。3DG是有效的蛋白質交聯劑並已經顯示出能夠誘導凋亡、突變和活性氧物質的形成。許多研究專注於3DG在糖尿病中的作用。已經表明如與非糖尿病個體相比較，糖尿病人血漿中具有升高水平的3DG和3-脫氧果糖(3DF)(3DG的解毒作用產物)(Niwa等，1993，Biochem.Biophys.Res.Commun.196:837-843;Wells國Knecht等，1994，Diabetes.43:1152-1156)。此外，發現與非糖尿病相比較，患有腎病的糖尿病患者具有升高的3DG血漿水平(Niwa等，1993，Biochem.Biophys.Res.Commun.196:837-843)。最近比較胰島素依賴性糖尿病(IDDM)和非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)患者的研究證實了兩種類型患者群的血液和尿液中的3DG和3DF水平都升高了(Lal等，1995，Arch.Biochem.Biophys.318:191-199)。甚至已經表明在生理條件下體外孵育葡萄糖和蛋白質產生3DG。而且，已經證明了3DG糖化並交聯蛋白質，形成可檢測的AGE產物(Baynes等，1984，MethodsEnzymol.106:88-98;Dyer等，1991，J.Biol.Chem.266:11654-11660)。可以削弱糖尿病人中3DG還原性解毒作用(轉化成3DF)的正常通路，因為他們尿液和血漿中3DG與3DF的比例顯著不同於非糖尿病個體屮的比例(Lal等，1995，ArchBiochem.Biophys.318:191-199)。此外，與對照大鼠腎臟相比較，已經在糖尿病大鼠腎臟中發現了升高水平的3DG修飾的蛋白質(Niwa等，1997，J.Clin.Invest.99:1272-1280)。已經證明了3DG具有使酶失活的能力，如穀胱甘肽還原酶，一種中樞抗氧化酶。還已經表明糖尿病個體中血紅蛋白-AGE水平升高(Makita等，1992,Science258:651-653)，在實驗模型中已經顯示出其他AGE蛋白質隨著時間累積，在糖尿病大鼠的視網膜、晶狀體和腎皮質中5-20周的時間內提高5-50倍(Brownlee等，1994，Diabetes43:836-841)。此外，已經證明了3DG是糖尿病胚胎病中的致畸因子(Eriksson等，1998，Diabetes47:1960-1966)。形成3DG的一種途徑包括葡萄糖和含賴氨酸蛋白質的e-NH2基團之間的可逆反應，形成席夫鹼(Brownlee等，1994，Diabetes43:836-841)。該席夫鹼然後重排，形成更穩定的酮胺，稱為果糖賴氨酸(FL)或"Amadori產物"。最初認為3DG產生專門由含果糖賴氨酸蛋白質隨後的非酶重排、脫水和碎裂形成(Brownlee等，1994，Diabetes43:836-841和Makita等，1992，Science258:651-653)。但是最近的工作已經表明還存在產生3DG的酶途徑，並且該途徑在受糖尿病影響的器官中產生相對高濃12度的3DG(Brown等，U.S.專利No.6,004,958)。在酶途徑中，一種特異性的激酶(在本文中稱為果糖賴氨酸激酶)在ATP-依賴性反應中將果糖-賴氨酸轉化成果糖-賴氨酸-3-磷酸鹽(FL3P)，然後FL3P分裂形成游離賴氨酸，無機磷酸鹽和3DG(Brown等，U.S.專利No.6，004,958)。還描述了測定糖尿病風險的方法，基於測量3DG途徑的成分(W099/64561)。U.S.專利No.6，004，958描述了一類抑制果糖-賴氨酸酶轉化成FL3P的化合物，因此抑制通過該途徑產生的3DG和其他a-二羰基糖的形成。這類代表性的特定化合物也已經得到了描述(Brown等，W098/33492)。例如，W098/33492中公開了可以通過葡甲胺，山梨糖醇賴氨酸，甘露醇賴氨酸和半乳糖醇賴氨酸來降低尿液或血漿3DG。W098/33492還公開了高糖化蛋白的飲食對腎臟是有害的並且引起出生率的降低。此外，報導了果糖賴氨酸途徑涉及腎致癌作用(W098/33492)，其進一步表明飲食和3DG在與果糖賴氨酸途徑相關的致癌作用中起著作用(WO00/24405;WO00/62626)。旦形成，3DG可以通過至少兩條途徑在體內得到解毒。在一條途徑中，3DG通過醛還原酶或醛糖還原酶還原成3-脫氧果糖(3DF)，然後3DF在尿液中有效地排洩(Takahashi等，1995，Biochemistry34:1433;Sato等，1993，Arch.Biochem.Biophys.307:286-94)。另一種解毒反應通過氧化醛脫氫酶將3DG氧化成3-脫氧-2-酮葡糖酸(DGA)(Fujii等，1995，Biochem.Biophys.Res.Comm.210:852)。迄今為止的研究結果表明這些酶中至少一種(醛還原酶)的功效在糖尿病中受到不利影響。從糖尿病大鼠肝臟分離時，該酶在位置67，84和140的賴氨酸酸上得到糖化，並與正常的未修飾酶相比較時，具有低的催化效率(Takahashi等，1995，Biochemistry34:1433)。因為糖尿病患者比血糖量正常的個體具有更高比例的糖化蛋白，他們很可能具有更高水平的3DG和降低的通過還原成3DF來解毒該反應性分子的能力。還已經發現醛還原酶的超表達保護了PC12細胞免受甲基乙二醛或3DG的細胞毒性影響(Suzuki等，1998，J.Biochem.123:353-357)。已經研究了醛還原酶工作的機理。這些研究證明了這種重要的解毒酶受到醛糖/醛還原酶抑制劑(ARIs)的抑制(Barski等，1995，Biochemistry34:11264)。目前對於ARIs降低糖尿病併發症的潛能還在臨床研究下。這些化合物，作為一個類別，已經顯示出一些對短期糖尿病併發症的作用。然而，它們缺乏對長期糖尿病併發症的臨床效果，並且它們損害餵養高蛋白膳食大鼠的腎功能。該發現與新發現的用於賴氨酸恢復的代謝途徑相一致。例如，高蛋白飲食將提高果糖-賴氨酸的消耗，其隨後通過腎臟賴氨酸恢復途徑經歷轉化成3DG。所得到的3DG通過還原成3DF的解毒將受到ARIs治療的抑制。與沒有接受ARs的大鼠相比較，抑制3DG解毒將導致提高的3DG水平，以及伴隨的腎臟損害提高。這是因為通過ARs的醛糖還原酶的抑制將降低醛糖還原酶還原3DG和3DF的有效性。氨基胍，通過快速排洩的共價衍生物的形成在藥理學上解毒3DG的一種物質(Hirsch等，1992，Carbohydr.Res.232:125-130)，已經顯示出降低動物模型中AGE-相關的視網膜，神經系統，動脈和腎臟病理(Brownlee等，1994，Diabetes43:836-841;Brownlee等，1986，Science232:1629-1632;Ellis等，1991，Metabolism40:1016-1019;Soulis岡Liparota等，1991，Diabetes40:1328-1334和Edelstein等，1992，Diabetologia35:96—97)。'已經廣泛研究了a-二羰基糖和AGE-蛋白質形成在糖尿病併發症中的作用，如通過以上呈現的討論可以了解的。但是a-二羰基糖和AGE-蛋白質的致病作用不限於糖尿病。例如，蛋白質糖化涉及阿爾茨海默氏病(Harrington等，Nature,370:247(1994))。此外，血管壁膠原蛋白中的AGE-蛋白質形成似乎是特別有害的情況，引起膠原蛋白分子相互交聯並使蛋白質循環。這導致斑形成，基底膜增厚和血管失去彈性(Cerami&Ulrich，2001，RecentProgHormRes:56:1-21)。還隨著年齡看到增強的蛋白質螢光。一些理論將老化過程追溯為氧化性損傷和糖誘導的蛋白質修飾的結合。因此，降低AGE-蛋白質形成的治療在治療其他病原學相似的人病態中也是有用的，並可能減緩老化過程。特別地，Tobia和Kappler(U.S.專利公開No.2003/0219440Al)描述了a-二羰基糖和AGE蛋白質對皮膚病症和老化的作用。US2003/0219440報導了3DG存在於人皮膚中並且編碼調節3DG合成14的酶的基因在皮膚中表達。US2003/0219440公開了抑制皮膚中酶誘導的3DG合成和累積的組合物和方法，以及抑制3DG功能或提高解毒和從皮膚中去除3DG速率的組合物和方法。這些組合物和方法的代表性實例表明降低體外膠原蛋白交聯和提高STZ糖尿病大鼠的皮膚彈性。已經在其中炎症是一部分的疾病和失調中建立了AGE-蛋白質和前炎症應答之間的關聯。例如，AGE有助於腎病，由於通過繫膜細胞(MC)受體的糖尿病或老化，如AGE的受體(RAGE)，其促進氧化應激依賴性NF-KB激活和炎症基因表達(Lu等，2004，ProcNatlAcadSciUSA32:11767-11772)。已經報導蛋白質的AGE交聯有助於阿爾茨海默氏病中細胞因子-和幹擾素-Y-介導的炎症的發病級聯(Munch等，2003，Biochem.Soc.Trans.31:1397-1399)。已經報導了常見形式的AGE蛋白質(N-s(羧甲基)賴氨酸(CML)修飾的蛋白質)在體外和體內接合細胞AGE受體來激活關鍵的細胞信號通路，如轉錄因子NF-KB，隨後基因表達的調節(Kisslinger等，1999，JBiolChem274:31740-31749)。這些發現將AGE-RAGE相互作用與加速的血管和炎性併發症的產生聯繫起來，該併發症是其屮炎症是一個確定部分的代表性的失調。還已經報導了間皮細胞甚至短時間暴露於單個葡萄糖降解產物(例如，3DG)將導致提高的AGE形成，提高的細胞毒性損傷和前炎性應答，通過提高的VCAM-1表達以及升高的IL-6和IL-8的產生證明的(Welten等，2003，PeritDialInt.23:213-221)。從之前的討論可以認識到，與組織中AGE-蛋白質及其潛在的病原體因子a-二羰基糖相關的不利病症有很多且是變化的，並包括炎性疾病和失調。儘管各種炎症的治療是可獲得的，但是在此之前它們還沒有針對誘發因素如AGE-蛋白質和導致AGE-蛋白質形成的化合物。因此，存在緊迫的需要來鑑定和產生針對那些基礎因素的治療炎症的組合物和方法。因此，存在與本文中所述的代謝途徑相關的炎症相關病症治療的需要，如疼痛和瘙癢。本發明滿足了這些需要。
發明內容本發明包括治療哺乳動物炎症的方法，該方法包括將一種組合物15給藥於哺乳動物，該組合物包括在哺乳動物中產生a-二羰基糖的酶途徑的抑制劑，該給藥導致哺乳動物某一部位的a-二羰基糖的減少或消除，該部位受到炎症的影響，因此而治療炎症。本發明還包括治療哺乳動物疼痛的方法，該方法包括將一種組合物給藥於哺乳動物，該組合物包括在哺乳動物中產生a-二羰基糖的酶途徑的抑制劑，該給藥導致哺乳動物某一部位的a-二羰基糖的減少或消除，該部位受到疼痛的影響，因此而治療疼痛。本發明進一步包括治療哺乳動物瘙癢的方法，該方法包括將一種組合物給藥於哺乳動物，該組合物包括在晡乳動物中產生a-二羰基糖的酶途徑的抑制劑，該給藥導致哺乳動物某一部位的a-二羰基糖的減少或消除，該部位受到瘙癢的影響，因此而治療瘙癢。在另一個方面中，通過局部，口服，直腸，陰道，肌內，皮下，經皮或靜脈內途徑，或通過哺乳動物動物食用營養藥(nutriceutical)產品，來將組合物給藥於哺乳動物。在一個方面中，組合物包括Amadorase途徑的抑制劑。在另一個方面中，組合物包括果糖胺激酶的抑制劑。再一方面中，組合物包括a-二羰基糖功能的抑制劑。在一個實施方案中，a-二羰基糖是3DG。在另一個方面中，組合物包括果糖胺激酶的抑制劑和a-二羰基糖功能的抑制劑。在另一個實施方案中，單種化合物可以作為果糖胺激酶的抑制劑和(x-二羰基糖功能的抑制劑。另一個實施方案中，果糖胺激酶的抑制劑和a-二羰基糖功能的抑制劑是兩種或多種分開的化合物。在本發明的另--個方面中，根據本發明的組合物包括至少兩種抑制劑或化合物用於治療。在本發明的一個方面中，組合物用於治療炎症。在另一個方面中，組合物用於治療疼痛。再一個方面中，組合物用於治療瘙癢。在一個方面中，組合物用於治療炎症，疼痛或瘙癢中的至少兩種病症。在本發明的另一個方面中，組合物的給藥導致哺乳動物受炎症影響部位的3DG的降低或消除。在一個方面中，哺乳動物是人。在本發明的一個方面中，炎症是硬皮病，溼疹，過敏症，阿爾茨海默氏病，貧血，血管生成，主動脈瓣狹窄，動脈粥樣硬化，血栓形成，類風溼性關節炎，骨關節炎，痛風，痛風性關節炎，急性假性風，急性痛風性關節炎，與癌症相關的炎症，充血性心力袞竭，膀胱炎，纖維肌痛症，纖維化，血管球性腎炎，與胃腸疾病相關的炎症，炎症性腸病，腎衰竭，腎小球腎炎，心肌梗塞，眼病，腮腺炎，牛皮癬，多次灌輸傷害或損傷，呼吸失調，再狹窄，膿毒性休克，內毒素性休克，尿膿毒病，中風，手術併發症，全身性紅斑狼瘡(systemichipuserthymotosus)，多形性妊娠疹，移植相關的動脈病，移植vs.宿主反應，同種異體移植物排斥，慢性移植排斥，血管炎中的至少一種。在一個方面中，癌症是如下的至少一種癌症，如NSCLC，卵巢癌，胰腺癌，乳癌，結腸癌，直腸癌，肺癌，口咽癌，下咽部癌，食道癌，胃癌，胰腺癌，肝癌，膽囊癌，膽管癌，小腸癌，尿道癌，腎癌，膀胱癌，尿路上皮癌，女性生殖道癌，宮頸癌，子宮癌，卵巢癌，絨毛膜癌，妊娠期滋養層疾病，男性生殖道癌，前列腺癌，精囊癌，睪丸癌，生殖細胞腫瘤，內分泌腺癌，甲狀腺癌，腎上腺癌，腦垂體腺癌，皮膚癌，血管瘤，黑素瘤，肉瘤，骨和軟組織肉瘤，Kaposi's肉瘤，腦腫瘤，神經腫瘤，眼晴腫瘤，腦脊膜腫瘤，星形細胞瘤，祌經膠質瘤，成膠質細胞瘤，成視網膜細胞瘤，祌經瘤，成神經細胞瘤，許旺氏細胞瘤，腦脊膜瘤，由造'血性惡性腫瘤引起的實體腫瘤，以及由淋巴瘤引起的實體腫瘤。在一個方面中，由造血性惡性腫瘤引起的實體腫瘤選自白血病，綠色瘤，漿細胞瘤以及蕈樣肉芽腫的斑和腫瘤，和皮膚T-細胞淋巴瘤/白血病。在另一個方面中，胃腸疾病選自口瘡性潰瘍，咽炎，食管炎，消化性胃潰瘍，牙齦炎，牙周炎，口腔黏膜炎，胃腸道黏膜炎，鼻黏膜炎和直腸炎。在另一個方面中，炎症性腸病選自節段性迴腸炎，潰瘍性結腸炎，未確定型結腸炎，壞死性小腸結腸炎和傳染性結腸炎。在本發明的一個方面中，眼病選自結膜炎，視網膜炎和葡萄膜炎。在另一個方面中，呼吸失調選自哮喘，單核吞噬細胞依賴性肺損傷，特發性肺纖維化，慢性梗阻性肺病，成人呼吸窘迫症候群，鐮狀細胞疾病中的急性胸部症候群，囊性纖維化。在本發明的另一個實施方案中，疼痛是蛛網膜炎，關節炎，骨關節炎，類風溼性關節炎，強直性脊柱炎，痛風，肌腱炎，滑囊炎坐骨神經痛，脊椎滑脫，神經根病，燒傷疼痛，癌症疼痛，頭痛，偏頭癇，群發性頭痛，緊張性頭痛，三叉神經痛，肌筋膜疼痛，神經病性疼痛，與糖尿病性神經病變相關的疼痛，反射交感神經營養失調症候群，幻肢癇，截肢手術後的疼痛，肌腱炎，皰疹後神經痛，帶狀皰疹相關的疼痛，屮樞疼痛症候群，外傷相關的疼痛，血管炎，與感染相關的疼痛，皮膚腫瘤，囊腫，與多發性神經纖維瘤相關癌症相關的疼痛，與扭傷相關的疼痛，擦傷，脫臼，骨折和由於暴露於化學物質引起的疼痛中的至少一種。在本發明的另一個實施方案中，瘙癢是選自皮膚瘙癢，祌經性瘙癢，祌經原瘙癢、混合型瘙癢和心理性瘙癢的病症的結果。在本發明的實施方案中，組合物進一歩包括非留族抗炎藥(NSAID)。在一個方面中，非留族抗炎藥(NSAID)選自布洛芬(2-(異丁基苯基)-丙酸)；氨甲喋呤(N-[4-[(2,4-二氨基6-喋啶(pteridinyl)-甲基]甲氮基]苯甲醯)-L-穀氨酸)；阿司匹林(乙醯水楊酸)；水楊酸；苯海拉明(2-(二聯苯甲氧基)-NN-二甲乙胺鹽酸鹽)；萘普生(2-萘醋酸，6-甲氧基-9-甲基-，鈉鹽，(-));保泰松(4-丁基二1,2-二苯基-3，5國吡咯烷二酮(pyrazolidinedione));舒林酸-(2)-5-氟-2-甲基-l-[[p-(甲基亞硫醯基)苯基]亞甲基-]-lH-茚-3-醋酸；雙氟尼酸(2，,4，,-二氟-4-羥基-3-二苯基羧酸；炎痛喜康(4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶-2H-l,2-苯並噻嗪-2-氨甲醯l，l-二氧化物，奧昔康；消炎痛(l-(4-氯本甲醯)-5-甲氧基-2-甲基-H-吲哚-3-醋酸)；甲氯胺苯酸鈉(N-(2，6-二氯-m-甲苯基)-鄰氨基苯甲酸，鈉鹽，單水合物)；酮洛芬(2-(3-苯甲醯苯基)-丙酸；託美汀鈉(鈉l-甲基-5-(4-甲基苯甲醯-lH-吡咯-2-醋酸鈉二水合物);雙氯酚酸鈉(2-[(2，6-二氯苯基)氨基]benzeneaticacid，單鈉鹽)；羥氯喹硫酸鹽(2-{[4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯萄乙氨基}乙醇硫酸鹽(1:1);青黴胺(3-巰基-D-纈氨酸)；氟比洛芬([l,l-二苯基]-4-醋酸，2-氟-a甲基，(+—.));cetodolac(l-8-二乙基-13，4，9,四水吡喃-[3-4-13]H引哚-l-醋酸；甲滅酸(N-(2,3-二甲苯基)鄰氨基苯甲酸和鹽酸苯海拉明(2-二苯基甲氧基-N,N-二-甲乙胺鹽酸鹽)。在一個方面中，果糖胺激酶抑制劑是抑制編碼果糖胺激酶的基因的轉錄和編碼果糖胺激酶的mRNA的翻譯的物質。在另一個方面中，化合物是葡甲胺。在另一個方面中，組合物進一步包括精氨酸。在一個方面中，治療的結果高於單獨使用葡甲胺治療和單獨使用精氨酸治療相加的結果。在本發明的一個方面中，化合物選自半乳糖醇賴氨酸，3-脫氧山梨糖醇賴氨酸，3-脫氧-3-氟-木糖醇賴氨酸，3-脫氧-3-氰基山梨糖醇賴氨酸，3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸，山梨糖醇賴氨酸，甘露醇賴氨酸，山梨糖醇和木糖醇。在另--個方面中，組合物包括含銅化合物。在一個方面中，含銅化合物選自銅-水楊酸綴合物，銅-肽綴合物，銅-胺基酸綴合物或銅鹽。在另一個方面中，含銅化合物選自銅-賴氨酸綴合物或銅-精氨酸綴合物。在本發明的一個方面中，3DG的抑制劑螯合3DG，解毒3DG。在一個方面中，抑制劑是N-甲基-葡糖胺-樣化合物。在另一個方面中，抑制劑包括葡甲胺。在另一個方面屮，抑制劑進一歩包括精氨酸。在另一個方面中，(x-二羰基糖功能的抑制劑抑制蛋白質交聯。在另一個方面中，a-二羰基糖功能的抑制劑抑制活性氧的形成。在另一個方面中，a-二羰基糖功能的抑制劑抑制凋亡。在另一個方面中，(x-二羰基糖功能的抑制劑抑制致突變性。在另一個方面中，a-二羰基糖功能的抑制劑抑制早期糖化終產物化飾的蛋白質的形成。在另一個方面中，抑制劑是精氨酸或其修飾衍生物。本發明還包括治療哺乳動物炎症的方法，該方法包括將含有哺乳動物中(x-二羰基糖抑制劑的組合物給藥於哺乳動物，該給藥導致哺乳動物某一部位的ct-二羰基糖功能的降低，消除或抑制，該部位受炎症影響，因此治療炎症。在一個方面中，組合物的給藥導致哺乳動物中受炎症影響部位的3DG功能的降低，消除或抑制。本發明還包括治療哺乳動物疼痛的方法，該方法包括將含有哺乳動物中a-二羰基糖抑制劑的組合物給藥於哺乳動物，該給藥導致哺乳動物某一部位的ot-二羰基糖功能的降低，消除或抑制，該部位受疼痛影響，因此治療疼痛。在一個方面中，組合物的給藥導致哺乳動物中受疼痛影響部位的3DG功能的降低，消除或抑制。本發明還包括治療哺乳動物瘙癢的方法，該方法包括將含有哺乳動物中(X-二羰基糖抑制劑的組合物給藥於哺乳動物，該給藥導致哺乳動物某一部位的(x-二羰基糖功能的降低，消除或抑制，該部位受瘙癢影響，因此治療瘙癢。在一個方面中，組合物的給藥導致哺乳動物中受瘙癢影響部位的3DG功能的降低，消除或抑制。當結合附圖閱讀時，能更好地理解前面的概述以及後面本發明優選實施方案的詳述。為了說明本發明的目的，附圖中顯示了本發明優選的實施方案。然而，應當理解木發明不限於所示的精確安排和手段。在附圖中圖1是描繪了導致蛋白質交聯的多步驟反應中涉及的最初步驟的略圖。圖2是說明了賴氨酸恢復途徑中涉及的反應的略圖。果糖-賴氨酸(FL)通過果糖胺激酶如amadorase磷酸化而形成果糖賴氮酸3-磷酸鹽(FL3P)。FL3P自發分解成賴氨酸，Pi和3DG(Brown等，U.S.專利No.6，004,958)。圖3是表示尿液特徵的圖，顯示了食用2克FL單個個體的3DF，3DG和FL隨著時間的變化並持續了24小時。圖4是表示7名食用2克果糖賴氨酸的志願者尿液中隨著時間3DF排洩的圖。圖5用圖表比較了對照動物和用含有3%糖化蛋白的飼料餵養的實驗組中3DF和N-乙醯-p-氨基葡糖苷酶(NAG)水平(Brown等)。圖6是證明了餵養對照膳食或富含糖化蛋白膳食的大鼠尿液中3DF和3DG之間線性關係的圖(Brown等，U.S.專利No.6,004,958)。圖7，包括圖7A和圖7B，用圖表描繪了正常受試者和糖尿病患者中尿液3DG的禁食水平，對3DF的禁食水平作圖。圖8，包括圖8A和圖8B，描繪了說明含高水平糖化蛋白的膳食對腎作用的顯微照片圖像。從餵食富含適度糖化蛋白膳食的大鼠(圖8A)和餵食正常膳食的大鼠(圖8B)製備高碘酸和Schiff(PAS)染色的腎切片。在該實驗中，給非糖尿病大鼠餵食含3%糖化蛋白的膳食8個月。這種膳食使FL及其代謝物的水平實質性地升高(在腎中〉3倍)。圖8A是來自餵食糖化膳食8個月的大鼠的腎小球顯微照片圖像。腎小球顯示出腎小球簇節段性硬化，有硬化區與腎小囊(Bowman，scapsule)發生粘連(左下側)。在大約9至3點鐘的位置還存在壁上皮的腎小管組織變形。這些硬化和組織變形改變是糖尿病性腎病中觀察到的病理情況的暗示。圖8B是來自食用對照膳食8個月的大鼠的圖像，包括組織學正常的腎小球。圖9是來自FL餵養後大鼠腎臟的腎小球和腎小管部分中3DG和3DF水平的圖示比較。圖10是描繪了人amadorase(果糖胺-3-激酶)的核酸序列(SEQIDNO:1)的圖像，NCBI登錄號為NM—022158。染色體17上的人基因的登錄號為NT—010663。圖11是描繪人amadorase(果糖胺-3-激酶)的胺基酸序列(SEQIDNO:2)的圖像，NCBI登錄號為NP—071441。圖12是證明了3DG對膠原蛋白交聯的作用和使用精氨酸抑制3DG誘導的交聯的聚丙烯醯胺的圖像。在精氨酸存在或不存在下，用3DG處理I型膠原蛋白。將樣品接受溴化氰(CNBr)消化，在16.5%SDSTris-tricine凝膠上進行電泳，然後使用銀染技術處理凝膠來觀察蛋白質。泳道1含有分子量標記標準品。泳道2和5含有CNBr消化後的10和20^1膠原蛋白混合物。泳道3和6含有用3DG處理然後用CNBr消化的膠原蛋白混合物，各自上樣10和20^1。泳道4和7含有與5mM3DG和10mM精氨酸一起孵育然後用CNBr消化的膠原蛋白混合物，各自上樣10和20nl。圖13是證明了人皮膚中存在amadorase/果糖胺激酶的mRNA的瓊脂糖凝膠的圖像。使用RT-PCR並將公開的amadorase序列用作製備PCR模板的基礎。基於用於PCR反應的引物(參見實施例)，凝膠中519bp片段的存在表示amadorasemRNA的存在。如基於519bp片段所示的amadorasemRNA的存在，在腎臟(泳道l)和皮膚(泳道3)中發現了amadorase的表達。在含有引物但沒有模板的對照泳道中沒有發現519bp片段(泳道2和泳道4)。泳道5含有DNA分子量標記。圖14是DYN12(3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸)處理對皮膚彈性的作用的圖示。用DYN12(每日50mg/kg)或鹽水處理糖尿病或正常大21鼠8周，然後接受皮膚彈性測試。所用的四組包括糖尿病對照(注射鹽水；實心黑條)，用DYN12處理的糖尿病組(空心條)，正常動物對照(注射鹽水；點形條)以及用DYN12處理的正常動物(交叉線陰影條)。以千帕斯卡(kPA)表示數據。圖15是DYN12(3-0甲基山梨糖醇賴氨酸)處理對皮膚彈性的作用的圖示。用DYN12(每日50mg/kg)或鹽水處理糖尿病或正常大鼠8周，然後接受皮膚彈性測試。所用的四組包括糖尿病對照(注射鹽水；實心黑條)，用DYN12處理的糖尿病組(空心條)，正常動物對照(注射鹽水；點形條)以及用DYN12處理的正常動物(交叉線陰影條)。以千帕斯卡(kPA)表示數據，並表示為每個特定測試患者組獲得的結果的平均值。對測試患者的後腿和由技術人員限制的警覺動物取測量值。圖16是腎臟中新的代謝途徑的圖示。使用內源糖化蛋白或源自膳食來源的糖化蛋白使腎臟中產生3DG的形成。通過內源途徑，葡萄糖和賴氨酸的化學結合產生糖化蛋白。或者，還可以從膳食來源獲得糖化蛋白。糖化蛋白的分解導致果糖賴氨酸的產生，其隨後受到Amadorase的作用。Amadorase，果糖胺-3-激酶，是兩種途徑的一部分。Amadorase使果糖賴氨酸磷酸化，形成果糖賴氨酸-3-磷酸鹽，其然後轉化成3-脫氧葡糖醛酮(3DG)，產生賴氨酸和無機磷酸鹽的副產物(非常少量的果糖賴氨酸(<5%總果糖賴氨酸)可以通過非酶途徑轉化成3DG)。然後3DG通過轉化解毒成3-脫氧果糖(3DF)或其可以繼續來產生活性氧(ROS)和晚期糖化終產物(advancedglycationendproducts)(AGE)。如圖16中所示的，DYN12(3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸)抑制Amadorase對果糖賴氨酸的作用，而DYN100(精氨酸)抑制3DG-介導的ROS和AGE的產生。圖17是受活性氧(ROS)影響的病態的圖示。3DG可以直接產生ROS，或可以產生晚期糖化終產物，其繼續形成ROS。然後ROS引起圖中所示的各種病態的進一步發展。圖18是根據本發明實施方案的加合物形成和加合物形成抑制的圖示。3DG可以與蛋白質上的伯氨基形成加合物。蛋白質-3DG加合物的形成產生了席夫鹼，圖18中顯示了該反應平衡。蛋白質-3DG席夫鹼加合物可以繼續形成交聯蛋白，通過形成第二種蛋白質-3DG加合物，通過上述第一個蛋白質-3DG席夫鹼加合物中涉及的3DG分子，因此在單個蛋白質的兩個伯氨基之間形成"3DG橋"(通路"A")。或者，這樣的交聯可以發生在分開的蛋白質的兩個伯氨基之間，在兩個分開的蛋白質的兩個伯氨基之間形成"3DG橋"，導致蛋白質分子的交聯對。可以防止第一個蛋白質-3DG席夫鹼加合物繼續形成如途徑"A"中所述的這樣的交聯蛋白。例如，可以通過親核試劑如穀胱甘肽或青黴胺抑制這樣的蛋白質交聯，如圖18中通過途徑"B"所示的。這樣的親核試劑與引起形成第二個席夫鹼的3DG碳原子反應，防止碳原子形成席夫鹼蛋白質-3DG加合物並因此防止蛋白質的交聯。圖19是描繪了平均紅斑分數的圖，如通過用(i)基礎霜(霜劑A)，(ii)含有葡甲胺-HCl和精氨酸的基礎霜(霜劑B)處理後或(iii)沒有處理的人志願者SLS-處理皮膚的專家分級所測定的。圖20是描繪了平均紅斑分數的圖，用(i)基礎霜(霜劑A)，(iO含有葡甲胺-HCl和精氨酸的基礎霜(霜劑B)處理後或(iii)沒有處理的人志願者SLS-處理皮膚的色度測量儀所測量的。圖21是描繪了用(i)基礎霜(霜劑A),(ii)含有葡甲胺-HCl和精氨酸的基礎霜(霜劑B)處理後或(iii)沒有處理的人志願者SLS-處理皮膚的平均經皮蒸發水損耗(TEWL)的圖。圖22，包括圖22A-22C，是系列圖，說明了來自正常個體(圖22A)和來自患有多形性妊娠疹的人皮膚的發炎部分(圖22B-C)的薄切片。圖22A-B是用3DG-咪唑啉酮的單克隆抗體，接著螢光二抗，染色，圖22C是用蘇木精和曙紅染色。具體實施例方式本發明總地涉及治療有害病症的組合物和方法，涉及抑制受影響組織中的a-二羰基糖如3DG的產生或影響和/或從受影響組織中除去糖。這是因為現在已經發現，如本文中別處更詳細描述的，有害病症的潛在病因因素的去除導致有害病症的緩解。這樣的有害病症，包括但不限於，炎症，疼痛和瘙癢。本發明還涉及在此第一次列出的新的發現，包括(x-二羰基糖形成的抑制劑和(x-二羰基糖功能或效果的抑制劑的組合物，一起在(x-二羰基糖相關病症的緩解中呈現協同效果，如與包括任一種單獨類型的抑制劑的組合物相比較。一個特別有利的組合是葡甲胺和精氨酸的組合，用於治療(x-二羰基糖相關的病症。除非另外定義，本文中所用的所有技術和科學術語具有本發明所屬領域技術人員通常理解的相同含義。儘管可以將與本文所述那些相似或相等的任何方法和材料用於實施或測試本發明，但是在此描述了優選的方法和材料。如本文中所用的，以下每個術語具有該部分中與其相關的意思。在此所用的冠詞"a"和"an"指的是一種或多於一種(即，至少一種)的物品的語法對象。例如，"一個要素"意思是一個要素或多於一個耍素。如在此所用的術語"3DG的累積"或"oi-二羰基糖的累積"指的是3DG和/或(x-二羰基糖的水平隨著時間的可測量增加。如在此所用的"a-二羰基糖"，指的是一個化合物家族，包括3-脫氧葡糖醛酮，乙二醛，甲基乙二醛和葡糖醛酮。如在此所用的"與a-二羰基糖相關的皮膚起皺，老化，疾病或失調的參數"，指的是在此所述的生物標記，包括3DG水平，3DF水平，果糖胺激酶水平，蛋白質交聯以及與a-二羰基糖相關的皮膚起皺，老化，疾病或失調的其他標記或參數。如在此所用的"3-脫氧葡糖醛酮"或"3DG"，指的是1，2-二羰基-3-脫氧糖(也稱為3-脫氧己糖醛酮)，其可以通過酶途徑形成或通過非酶途徑形成。對於本發明的目的，術語3-脫氧葡糖醛酮是可以通過包括圖1中所述的非酶途徑和圖2中所述的導致FL3P分解的酶途徑的途徑來形成的a-二羰基糖。3DG的另一種來源是膳食。3DG是a-二羰基糖家族的成員，也稱為2-氧代醛類。如在此所用的"3DG相關的"或"3DG有關的"疾病或失調，指的是由3DG引起或相關的病症，病症或失調，包括與提高的3DG合成，產生，形成和累積相關的缺陷以及由3DG介導引起的或與3DG降低的降解，解毒，結合和清除水平相關的那些缺陷。化合物的"3DG抑制量"或"a-二羰基抑制量"指的是足以抑制目標功能或過程的化合物含量，如3DG或另一種a-二羰基糖的合成，形成累積和/或功能。"3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸(3-0-Me-山梨糖醇賴氨酸)"，是果糖胺激酶的抑制劑，如在此所述的。可以與術語"DYN12"相互交替使用。如在此所用的，"緩解疾病或失調症狀"，意思是降低症狀的嚴重程度。如在此所用的術語"AGE-蛋白質"(後期糖化終產物修飾的蛋白質)，指的是糖和蛋白質之間的反應產物(Brownlee，1992，DiabetesCare,15:1835;Niwa等，1995，Nephron,69:438)。例如，蛋白質賴氨酸殘基和葡萄糖之間的反應，其沒有停止於果糖-賴氨酸(FL)的形成。FL可以接受多次脫水和重排反應來產生非酶3DG，其再次與游離氨基反應，導致所涉及蛋白質的交聯和褐變。AGE還包括3DG與其它化合物如脂質和核酸反應形成的產物。如在此所用的"Amadorkse"，指的是引起3-DG產生的果糖胺激酶。更具體地，指的是在另外提供高能磷酸鹽來源時，可以將FL酶轉化成FL3P的蛋白質，如上所定義的。如在此所用的術語"Amadori產物"，指的是酮胺，如但不限於，果糖賴氨酸，包括葡萄糖與含賴氨酸蛋白質的e-NH2基團相互反應後的重排產物。如在此所用的，"胺基酸"由其全名，相應的三字母代碼或相應的一字母代碼所表示，如下表中所示全名三字母代碼一字母代碼天冬氨酸AspD穀氨酸GluE賴氨酸LysK精氨酸ArgR組氨酸HisH25酪氨酸TyrY半胱氨酸CysC天冬醯胺AsnN穀氨醯胺GinQ絲氨酸Sers蘇氨酸ThrT甘氨酸GlyG丙氨酸AlaA纈氨酸ValV亮氨酸Leu異亮氮酸lieI甲硫氨酸MetM脯氨酸ProP苯丙氨酸PheF色氮酸TipW術語"結合"'指的是分子與另-一個分子的粘合，與底物，配體與受體，抗體與抗原，蛋白質的DNA結合結構域與DNA，以及DNA或RNA鏈與互補鏈。如在此所用的"結合伴侶"指的是能夠結合另一個分子的分子。如在此所用的"生物樣品"指的是從活的生物體獲得的樣品，包括皮膚，毛髮，組織，血液，血漿，細胞，汗液和尿液。如在此所用的術語"清除"指的是除去化合物或分子的生理過程，如通過擴散，脫落，通過血流的去除和尿液的排洩，或通過其他汗液或其他流體。基因的"編碼區"由基因編碼鏈的核酸殘基和基因非編碼鏈的核酸殘基構成，其各自與通過基因轉錄產生的mRNA分子的編碼區同源或互補。如在此所用的"互補"指的是兩個核酸例如兩個DNA分子之間亞基序列互補的廣義概念。當兩個分子中的核苷酸位置由通常能夠彼此鹼基配對的核苷酸佔據時，那麼認為核酸在該位置是彼此互補的。因此，當每個分子中顯著量(至少50%)的相應位置由通常彼此鹼基配對的核苷酸佔據時(例如A:T和G:C配對)，兩個核酸是彼此互補的。因此，如果第二個片段的相應殘基是胸腺嘧啶或尿嘧啶，已知第一個核酸片段的腺嘌呤殘基能夠與第一個片段反平行的第二個核酸片段的殘基形成特異性氫鍵("鹼基配對")。相似地，如果第二個片段的殘基是鳥嘌呤，已知第一個核酸鏈的胞嘧啶殘基能夠與第一鏈反平行的第二個核酸鏈的殘基鹼基配對。如果兩個片段以反平行方式排列時，核酸的第--個片段與相同或不同核酸的第二個片段互補，第一個片段的至少一個核苷酸殘基能夠與第二個片段的殘基鹼基配對。優選，第一個片段包括第一個部分，第二個片段包括第二個部分，藉此，當第一個和第二個部分以反平行方式排列時，第一部分的至少約50%,優選至少約75%，至少約卯％，或至少約95%的核苷酸殘基能夠與第二部分的核苷酸殘基鹼基配對。更優選，第一部分的全部核苷酸殘基能夠與第二部分中的核苷酸殘基鹼基配對。如在此所用的"化合物"，指的是任何類型的物質或試劑，通常認為是藥物或用作藥物的候選物，以及上述的組合物和混合物，或化合物的修飾形式或衍生物。如在此所用的，術語"保守改變"或"保守置換"指的是胺基酸殘基由另一個生物上相似殘基的替代。保守改變或置換不能顯著改變肽鏈的形狀。保守改變或置換的實例，包括一個疏水殘基如異亮氨酸，纈氨酸，亮氨酸或丙氨酸取代另一個，或一個帶電荷的胺基酸取代另一個，如精氨酸替代賴氨酸，谷苷酸替代天冬氨酸，或穀氨醯胺替代天冬醯胺等。3DG的"解毒"指的是3DG分解或轉化成使其不能執行正常功能的形式。可以通過任何組合物或方法來引起或剌激解毒，包括"藥理解毒"，或可以引起3DG解毒的代謝途徑。"3DG"或其他a-二羰基糖的"藥理解毒"指的是化合物結合或修飾3DG的過程，其隨後導致其失活或通過代謝過程去除，如但不限於排洩。"疾病"是動物不能維持體內平衡的動物健康狀態，並且其中如果疾病不能得到緩解，那麼動物的健康將持續惡化。如在此所用的，正常老化包括為疾病。動物中的"失調"是動物能夠維持體內平衡但其中動物的健康狀況不如該失調不存在時的理想的動物健康狀態。如果不進行治療，失調不必定進一步降低動物的健康狀況。如在此所用的，術語"結構域"指的是具有相同理化特徵的分子或結構的一部分，如但不限於，疏水性，極性，球形和螺旋結構或特徵，如配體結合，信號轉導，細胞滲透等。結合結構域的特異性實例包括，但不限於，DNA結合結構域和ATP結合結構域。化合物的"有效量"或"治療有效量"是足以給給予化合物的患者提供有益效果的化合物量，或在化妝品中給予提供治療效果外觀的化合物量。如在此所用的，術語"效應物結構域"指的是能夠與細胞質中能夠調節生化途徑的效應物分子，化學或結構直接相互作用的結構域。"編碼"指的是多核苷酸如基因，cDNA或mRNA中核苷酸特定序列的內在特徵，來作為用於合成生物過程中其他聚合物和大分子的模板，具有限定的核苷酸序列(即，rRNA，tRNA和mRNA)或限定'的胺基酸序列和由此引起的生物特徵。因此，如果對應於該基因的mRNA的轉錄和翻譯在細胞或其他生物系統中產生蛋白質，則該基因編碼該蛋白質。編碼鏈(與mRNA序列相同且通常在序列表中提供的核苷酸序列)和非編碼鏈(用作基因或cDNA的轉錄模板)均可以稱為編碼該基因或cDNA的蛋白質或其他產物。除非另外指出，"編碼胺基酸序列的核苷酸序列"包括彼此為簡併形式並編碼相同胺基酸序列的所有核苷酸序列。編碼蛋白質和RNA的核苷酸序列可以包括內含子。如在此所用的，術語"浮動的"，指的是取代基與環結構連接的鍵，使得取代基可以在任何可用的碳連接位置上與環結構連接。"固定的"鍵指的是取代基連接在特定的位置上。術語"3DG的形成"指的是不一定通過合成途徑形成的3DG，但可以通過如自發或誘導的前體分解這樣的途徑來形成。如在此所用的，應用於蛋白質或肽的術語"片段"，通常為至少約3-15個胺基酸長，至少約15-25個胺基酸，至少約25-50個胺基酸長，至少約50-75個胺基酸長，至少約75-100個胺基酸長，和高於100個28胺基酸長。如在此所用的，應用於核酸的術語"片段"，通常為至少20個核苷酸長，特別地，至少約50個核苷酸長，更常見為，約50至約100個核苷酸，優選，至少約100至約200個核苷酸，再更優選，至少約300至約350，在更優選，至少約350個核苷酸至約500個核苷酸，再更優選，至少約500至約600，再更優選，至少約600個核苷酸至約620個核苷酸，再更優選，至少約620至約650，最優選，核酸片段高於約650個核苷酸長。如在此所用的術語"果糖-賴氨酸"(FL)表示任何糖化的賴氨酸，不管是引入蛋白質/肽或是通過蛋白酶消化從蛋白質/肽釋放出來。該術語並非特別限於通常稱作果糖-賴氨酸的化學結構，據報導其由蛋白質的賴氨酸殘基與葡萄糖的反應形成。如上所述，賴氨酸氨基可以與各種糖反應。實際上，一篇報導表明葡萄糖是所測試的一組十六種(16)不同糖中反應性最低的糖(Burm等，Science,213:222(1981))。因此，無論在本說明書何處提及術語果糖-賴氨酸，和所有其他糖的縮合產物一樣，無論是否為天然出現的，均包括與葡萄糖類似的由半乳糖和賴氨酸形成的塔格糖-賴氨酸。從本說明書中可以理解蛋白質-賴氨酸殘基與糖之間的反應涉及多個反應步驟。該反應序列中的最後步驟涉及蛋白質的交聯和稱為AGE-蛋白質的多聚體物質的產生，其中一些是螢光的。一旦AGE蛋白質形成，則這類AGE-蛋白質的蛋白酶水解消化不會產生與糖分子共價連接的賴氨酸。因此，這些物質不包括在如在此所用的術語"果糖-賴氨酸"的含義內。如在此所用的術語"果糖-賴氨酸-3-磷酸鹽"，指的是通過使高能磷酸基團從ATP酶轉移至FL而形成的化合物。如在此所用的術語果糖-賴氨酸-3-磷酸(FL3P)意思是包括可以酶形成的所有磷酸化的果糖-賴氨酸部分，無論是游離的或是結合蛋白質的。如在此所用的"果糖-賴氨酸-3-磷酸鹽激酶"(FL3K)，指的是一種或多種蛋白質，如amadorase，其在提供高能磷酸來源時可以將FL酶轉化成FL3P，如在此所述的。術語"果糖-賴氨酸激酶(FLK)"和"amadorase"可以交替使用。如在此所用的術語"FL3P賴氨酸恢復途徑"指的是存在於人皮膚29和腎臟以及其他可能的組織中的賴氨酸恢復途徑，其將未修飾的賴氨酸再生為游離胺基酸或引入多肽鏈中。如在此所用的術語"糖化膳食"指的是任何給予的其中一定百分比的正常蛋白質由糖化蛋白替代的膳食。表述"糖化膳食"和"糖化蛋白質膳食"在此可以交替使用。如在此所用的"糖化賴氨酸殘基"指的是通過還原糖和含賴氨酸蛋白質的反應產生的穩定加合物的修飾賴氨酸殘基。如對帶正電荷的胺基酸預期的那樣，大部分蛋白質賴氨酸殘基位於蛋白質的表面上。因此，接觸血清或其他生物學流體的蛋白質上的賴氨酸殘基可以自由地與溶液中的糖分子反應。該反應以多階段發生。起始階段包括在賴氮酸的游離氨基和糖酮基之間形成席夫鹼。這最初的產物然後經受Amadori重排，產生穩定的酮胺化合物。這一系列反應可以與各種糖進行。當所涉及的糖是葡萄糖時，最初的席夫鹼產物包括葡萄糖C-l上的醛部分與賴氨酸s-氨基之間形成的亞胺。Amadori重排將導致與果糖的C-l碳偶聯的賴氨酸的形成，1-脫氧-l-(s-氨基賴氨酸)-果糖，在此稱為果糖-賴氨酸或FL。將與其他醛糖發生相似的反應，例如半乳糖和核糖(Dills，1993，Am.J.'CIin.Nutr.58:S779)。對於本發明的目的，任何還原糖和蛋白質賴氨酸的s-氨基殘基反應的早期產物包括在糖化賴氨酸殘基的含義內，與修飾糖分子的確切結構無關。如在此所用的"同源"指的是兩個多聚分子之間的亞基序列相似性，例如，兩個核酸分子之間，例如，兩個DNA分子或兩個RNA分子之間，或兩個多肽分子之間。當兩個分子的亞基位置由相同的單體亞基佔據時，例如，兩個DNA分子中的位置由腺嘌呤佔據時，則它們在該位置上是同源的。兩個序列之間的同源性是匹配或同源位置數目的直接函數，例如，如果兩個化合物序列上的半數(例如長度為10個亞基單位中的5個位置)位置同源，那麼兩個序列為50%同源，如果卯％的位置(例如10個位置中9個)匹配或同源，那麼兩個序列具有90°/。同源性。例如，DNA序列3'ATTGCC5，和3'TATGGC具有50%的同源性。如在此所用的，"同源"或"同源性"與"同一性"同義。可以使30用數學算法確定兩個核苷酸或胺基酸序列之間的同一性或同源性百分比。例如，可用於比較兩個序列的數學算法為Karlin和Altschul的算法(1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA87:2264-2268)，在Karlin和Altschul(1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA卯5873-5877)中得到改進。將-該算法引入Altschul等的NBLAST和XBLAST程序中(19卯，J.Mol.Biol.215:403-410)，並且可以在例如國家生物技術信息中心(NCBI)的網址上得到。為了獲得與本文所述的核酸同源的核苷酸序列，可以使用NBLAST程序(在NCBI網址命名為"blastn")進行BLAST核苷酸檢索，使用以下參數缺口罰分=5;缺口延伸罰分=2;錯配罰分=3;匹配得分=；期望值0.0;字符大小-11。為了獲得與本文中所述的蛋白質分子同源的胺基酸序列，可以使用XBLAST程序(在NCBI網址命名為"blasta")或NCBI"blastp"程序進行BLAST蛋白質檢索，使用以下參數期望值IO.O，BLOSUM62得分矩陣。為了獲得用於比較目的的帶缺口的比對，可以如Altschul等所述使用缺口BLAST(1997，NucleicAcidsRes.25:3389-3402)。或者，可以將PSI-Blast或Pffl-Blast用於重複進行檢索，檢測分子(Id.)之間的遠緣相關性和具有相同模式的分子之間的相關性。使用BLAST,缺口BLAST,PSI-Blast和PHI-Blast程序時，可以使用各自程序(例如，XBLAST和NBLAST)的默認參數。可以使用與上述那些相似的技術來測定兩個序列之間的同一性百分比，允許或不允許缺口。在計算同一性百分比中，通常計數確切的匹配。如在此所用的術語"3DG的誘導"或"誘導3DG"，指的是啟動或剌激導致3DG合成，產生或形成的途徑或事件或提高其水平或刺激3DG功能增強的方法或方式。相似地，短語"a-二羰基糖的誘導"，指的是誘導a-二羰基糖家族的成員，包括3DG，乙二醛，甲基乙二醛和葡糖醛酮。如在此描述的術語"抑制3DG"指的是抑制3DG合成、產生、形成、累積或功能的任何方法或技術，以及誘導或刺激3DG合成、形成、累積或功能的抑制的方法。其還指可以調節3DG功能或誘導的任何代謝途徑。該術語還可以指用於通過脫毒3DG而抑制3DG功能或用於引起3DG清除的組合物或方法。抑制可以是直接的或間接的。誘導指誘導3DG的合成或指誘導功能。相似地，短語"抑制a-二羰基糖"指抑制a-二羰基糖家族的成員，該成員包括3DG，乙二醛，甲基乙二醛和葡糖醛酮。如在此所用的術語"抑制3DG的累積"指的是使ffi降低3DG合成，提高降解或提高清除的任何組合物或方法，使得結果是降低檢測或治療的組織中的3DG水平或3DG功能，與未使用組合物或方法處理的組織中的水平相比較。相似地，短語"抑制a-二羰基糖的累積"指的是抑制a-二羰基糖家族成員的累積，包括3DG，乙二醛，甲基乙二醛和葡糖醛酮，及其中間產物。如在此所用的"說明材料"包括可以用於傳達本發明肽在緩解本文中所述各種疾病或失調的試劑盒中的應用的出版物，錄音，圖表或任意其他表達介質。任何或可替換的，說明材料可以描述一種或多種緩解哺乳動物細胞或組織中的疾病或失調的方法。例如，可以將本發明試劑盒的說明材料粘貼在含有本發明鑑定的化合物的容器上或隨含有所鑑定化合物的容器一起運送。或者，可以將說明材料與本發明的容器分開運送以便接受者可以協調使用所述說明材料和化合物。'"分離的核酸"指的是與在天然狀態下兩側的序列分離的核酸區段或片段，例如，從與該片段正常相鄰的序列，例如與天然出現在所在基因組中的片段相鄰的序列中取出的DNA片段。該術語還用來表示天然伴隨該核酸的其他成分中實質上純化出來的核酸，例如細胞中天然伴隨的RNA或DNA或蛋白質。因此該術語包括，例如，合併入載體，自主複製質粒或病毒、或者導入原核細胞或真核細胞的基因組DNA或作為不依賴於其他序列的單獨分子(例如作為PCR或限制酶消化產生的cDNA或基因組或cDNA片段)的重組DNA。還包括屬於編碼其他多肽序列的雜合基因中一部分的重組DNA。如在此所用的"修飾的"化合物指的是化合物的修飾產物或衍生物，可以是化學修飾產物，如通過化學方式改變化合物以增加或改變其功能性能力或活性。術語"誘變性"指的是化合物誘導或增加突變頻率的能力。術語"核酸"通常指的是的大的核苷酸。術語"寡核苷酸"通常指的是短的多核苷酸，通常不超過50個核苷酸。可以理解的是由DNA序列(即A，T，G，C)表示核苷酸序列時，還包括RNA序列(即，A，U，G，C)，其中"U"取代了"T"。術語"肽"通常指的是短的多肽。如在此使用的"滲透增強"和"滲透促進劑"涉及使難以透入皮膚的藥理活性劑的皮膚滲透性增加，從而例如增加藥物通過皮膚透入並進入血流的過程和所添加的物質。"滲透促進劑"和"吸收促進劑"可以交替使用。如在此所用的，術語"藥物學上可接受的載體"指的是與合適的化合物或衍生物混合併且在混合後可以用於將合適的化合物給予患者的化學組合物。如在此所用的，術語"生理學上可接受的"酯或鹽意思是與藥物組合物的任何其他成分相容的活性成分的酯或鹽形式，其對給藥組合物的患者是無害的。"多肽"指的是由胺基酸殘基構成的聚合物，涉及天然產生結構變體，及其通過肽鍵連接的合成的非天然產生類似物，涉及天然產生結構變體，及其合成的非天然產生類似物。"多核苷酸"意思是核酸的單鏈或平行和反平行鏈。因此，多核苷酸可以是單鏈或雙鏈核酸。'"引物"指的是能夠與指定的多核苷酸模板特異性雜交並提供用於合成互補多核苷酸的起點的多核苷酸。將多核苷酸引物置於誘導合成的條件下，即在核苷酸，互補多核苷酸模板，用於聚合的試劑如DNA聚合酶的存在下，發生這樣的合成。引物通常是單鏈的，但也可以是雙鏈的。引物通常是脫氧核糖核酸，而各種合成和天然產生的引物可用於許多應用。引物與設計來與其雜交的模板互補，以便用作合成起始位點，但不需要反映出模板的確切序列。在這樣的情況中，引物與模板的特異性雜交取決於雜交條件的嚴格性。例如，可以用化學發光，放射性或螢光部分標記引物並用作可檢測部分。如在此所用的，術語"啟動子/調節調控序列"意思是可操作連接到啟動子/調控序列的基因產物的表達需要的核酸序列。在一些情況中，該序列可以為核心啟動子序列，而在其他情況中，該序列還可以包括基因產物表達需要的增強子序列和其他調控序列。例如，啟動子/調控序列可以是以組織特異性方式表達基因產物的序列。"組成型"啟動子是在細胞中以恆定方式驅動與其可操作連接的基因的表達的啟動子。例如，認為驅動細胞管家基因表達的啟動子是組成型啟動子。"誘導型"啟動子是與編碼或確定基因產物的多核苷酸可操作連接時，基本上只在細胞中存在對應於啟動子的誘導劑時，引起活細胞中基因產物產生的核苷酸序列。"組織特異性"啟動子是與編碼或確定基因產物的多核苷酸可操作連接時，基本上只在如果細胞是對應於啟動子的組織類型的細胞時，引起活細胞中基因產物產生的核苷酸序列。"預防性"治療是對未顯示出疾病的信號或只呈現出疾病的早期信號的患者給予的治療，目的在於降低與疾病相關的病理狀況發展的風險。術語"蛋白質"通常指的是大的多肽。活性氧體內產生的各種有害形式的氧；單態氧，超氧化物自由基，過氧化氫和羥基自由基都可以導致組織損害。用於這些和相似的氧相關物質的統稱術語為"活性氧"(ROS)。該術語還包括AGE內在化至細胞中形成的ROS和由此形成的ROS。'如在此所用的"除去3-脫氧葡糖醛酮"指的是任何組合物和方法的應用與組合物不存在下的3DG水平或功能性3DG水平相比較，導致3-脫氧葡糖醛酮(3DG)水平降低或功能性3DG水平降低。較低水平的3DG可來自於其降低的合成或形成，增加的降解、提高的清除或其任何組合。較低的功能性3DG的水平可能因修飾3DG分子而使其在糖化過程中的效率降低所致或可能因3DG與另一種阻斷或抑制3DG起作用的能力的分子相結合所致。降低3DG的水平還可能因3DG清除和尿中排洩增加所致。該術語還可以與"抑制3DG累積"交替使用。相似地，術語"除去a-二羰基糖類"指的是除去a-二羰基糖家族中的成員，包括3DG，乙二醛，甲基乙二醛和葡糖醛酮。此外，術語糖化賴氨酸殘基，糖化蛋白和糖基化蛋白質或賴氨酸殘基在本文中可以交替使用，與現有技術中的現行用法一致，其中公認這些術語可以交替使用。如在此所用的術語"皮膚"指的是皮膚的常用定義，例如表皮和真皮以及細胞、腺體、黏膜和包括皮膚的結締組織。如在此所用的術語"標準品"指的是用於比較的某些產品。例如，可以是在給予測試化合物時給予並用於比較結果的已知標準試劑或化合物，或可以是在測定試劑或化合物對參數或功能的影響時為獲得對照值而測定的標準參數或功能。"標準品"還可以指"內部標準"，如在測定目標標記前處理樣品或使其純化或提取步驟時以己知量加入到樣品中並用於測定如純化或回收率這類參數的試劑或化合物。內部標準通常為，但不限於，純化的標記，如由放射性同位素標記，使其區別於樣品中的內源性物質。如在此使用的"易感測試動物"指的是實驗室動物品系，其由於例如存在特定的遺傳突變，對選擇的疾病或病症如糖尿病、癌症等具有更高的易感性。如在此所用的"3DG的合成"指的是3DG的形成或產生。3DG可以基於酶依賴性途徑或非酶依賴性途徑而形成。相似地，短語"(x-二羰基糖的合成"，指的是a-二羰基糖家族成員的合成或自發形成，如在此所述的a-二羰基糖的家族包括3DG、乙二醛、甲基乙二醛和葡糖醛酮以及加合物。"合成肽或多肽"意思是非天然產生的肽或多肽。例如，可以使用自動化多肽合成儀來合成合成的肽或多肽。本領域技術人員了解各種固相肽合成方法。"治療性"處理是對呈現出病理信號的患者給予的治療，目的在於減少或消除這些信號。"經皮"傳送指的是經皮(或"由皮")和跨黏膜給藥，即，使藥物通過皮膚或黏膜組織傳遞並進入血流。經皮還指以皮膚作為入口，用於通過局部施用的藥物或化合物的給藥。如在此所用的術語"局部施用"指的是對表面如皮膚給藥。該術語可以與"皮膚施用"交替使用。如在此所用的術語"治療"指的是減少病人或患者經歷的症狀的頻率或給予藥劑或化合物來降低經歷的症狀的頻率。如在此所用的"治療疾病或失調"指的是減少患者經歷疾病或失調的症狀的頻率。疾病和失調在本文中可交替使用。35如在此所用的，術語"野生型"指的是具有天然產生的並且與突變體基因型和表型相對比的大部分種類成員特徵性的基因型和表型。因此，期望發現本發明的組合物和方法在治療各種炎症起作用的疾病和失調中的實用性。其中這些疾病和失調包括，過敏症、阿爾茨海默氏病、貧血、血管生成、主動脈瓣狹窄、關節炎、動脈粥樣硬化、血栓形成、類風溼性關節炎、骨關節炎、痛風、痛風性關節炎、急性假性痛風、急性痛風性關節炎、與癌症相關的炎症、充血性心力衰竭、膀胱炎、纖維肌痛症、纖維化、血管球性腎炎、與胃腸疾病相關的炎症、炎症性腸病、腎衰竭、血管球性腎炎、心肌梗塞、服病、胰腺炎、牛皮癬、多次灌輸傷害或損傷、呼吸失調、再狹窄、膿毒性休克、皮膚的炎症狀況、內毒素性休克、尿膿毒病、中風、手術併發症、全身性紅斑狼瘡、移植相關的動脈病、移植vs.宿主反應、異源抑制排斥、慢性移植排斥、血管炎。根據本發明的特定方面，已經證明了含有3DG產品的抑制劑和發炎的降低。皮膚發炎測試中";與者報導與沒有含有活性劑的製劑相比較，含有相同活性劑的局部製劑降低了與清潔劑皸裂相關的發紅，促進了癒合過程，並引起皮膚質地整體的改善。此外，已經發現該組合物的局部施用降低了與牛皮癬、溼疹和紅血球增多症相關的炎症，並降低了面部痤瘡損傷的數量和嚴重程度。根據之前發明者的證明，特別認為皮膚的炎症順從靶向a-二羰基糖產生和功能的治療。根據本發明的實施方案，打算治療的皮膚炎症包括，但不限於由於通過刮須、上蠟、用鑷子拔除，電蝕或使用脫毛產品的發毛去除的皮膚的暫時炎症和刺激；各種形式的皮炎電蝕包括脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、接觸性皮炎、異位性皮炎、剝脫性皮炎、口周皮炎和淤滯性皮炎，來指定一些常見的實例和炎性皮膚病或失調，如牛皮癬、毛囊炎、紅斑痤瘡、毛細管擴張、痤瘡、膿皰病、丹毒、甲溝炎、紅癬、溼疹、皮疹(尿疹、毒藤、毒櫟)和曬傷。本發明中還列出了，含有3DG產品的抑制劑和3DG功能的抑制劑的組合物的局部施用導致與竇炎相關的疼痛的降低。還報導了將相同的製劑局部施用至覆蓋受影響關節組織的皮膚時，提供了關節炎患者中關節腫脹、疼痛和觸痛的減輕。鑑於這些發明者的證明，還認為皮膚下的組織炎症特別順從於通過靶向a-二羰基糖產生和功能的治療。組織下的炎症包括，但不限於:竇壓和炎症；與各種形式的關節炎疾病相關的關節組織炎症，如類風溼性關節炎、骨關節炎、痛風、痛風性關節炎、急性假性痛風和急性痛風性關節炎。抑制3DG和其他a-二羰基糖的合成、形成和累積的方法本發明中已經發現涉及3DG產生的酶合成途徑的酶以高水平存在於皮膚中(參見實施例20)。此外，本發明還發現3DG以高水平存在於皮膚中(參見實施例19)。因此，本發明包括幹擾皮膚中基於酶和非酶的3DG的合成或形成的組合物和方法，其還幹擾皮膚中3DG的功能。3DG是稱為a-二羰基糖的化合物家族的成員。該家族的其他成員包括乙二醛，甲基乙二醛和葡糖醛酮。本發明還涉及抑制皮膚中3DG和其他a-二羰基糖累積以及抑制3DG依賴性或相關的皮膚起皺，皮膚老化或其他皮膚疾病或失調，以及與其他cx-二羰基糖相關的其他皮膚病和失調的組合物和方法。本發明還包括使用刺激導致3DG解毒，降解或從皮膚清除的途徑或途徑的成份的組合物和方法來抑制皮膚中的3DG累積。應當注意到3DG是a-二羰基糖家族分子的成員。還應當注意到a-二羰基糖家族的其他成員執行與3DG相似的功能，如在此所述的，以及象3DG功能，ct-二羰基糖家族其他成員的功能也是可抑制的。因此，本發明應當還包括抑制其他(X-二羰基糖的合成、形成和累積的方法。皮膚中3DG合成、形成和累積的抑制可以是直接或間接的。例如，3DG合成的直接抑制指的是阻斷就在3DG合成或形成途徑之前或上遊發生的事件，如阻斷amadomse或果糖-賴氨酸-3-磷酸鹽(FL3P)轉化成3DG，賴氨酸和無機磷酸鹽。間接抑制可以包括阻斷或抑制導致3DG合成的上遊前體，酶或途徑。例如，上遊途徑的成份包括amadomse基因和amadorasemRNA。本發明應當不限於只包括在此所述的酶和非酶途徑的抑制，而是應當包括抑制皮膚中3DG合成、形成和累積的其他酶和非酶途徑的方法。在合適的情況中，本發明還應當包括a-二羰37基糖家族的其他成員，包括乙二醛、甲基乙二醛和葡糖醛酮。在此所述的各種測試可以用於直接測量3DG合成或3DG的水平,或可以使用3DG合成或水平相關的測試，如其分解產物3DF的測量。本發明包括抑制皮膚中3DG合成的新方法。優選，皮膚是哺乳動物皮膚，更優選，哺乳動物皮膚是人皮膚。在一個方面中，抑制劑抑制涉及3DG合成的酶。在一個實施方案中，酶是果糖胺激酶。在另一個實施方案中，果糖胺激酶是amadomse，如U.S.專利No.6,004,958中所公開的。本發明的再一個方面中，抑制劑抑制皮膚中3DG的非酶合成和形成。本發明的一個實施方案中，抑制劑抑制皮膚中3DG的累積。在一個方面中，在皮膚中合成或形成3DG。然而，抑制劑還可以抑制皮膚中3DG的累積，其中3DG的來源不是皮膚。在一個方面中，3DG的來源是膳食，即，源自外部來源而不是內部來源，然後在皮膚中累積。因此，本發明的這個方面包括皮膚中3DG合成或形成的抑制和/或皮膚中3DG累積的抑制。在後一種情況中，3DG的來源可以是皮膚中3DG的直接酶合成，皮膚以外的組織中的3DG的酶合成，皮膚或非皮膚組織中3DG的非酶合成或形成，或3DG的來源可以是外部的，如例如，膳食。用於通過這些途徑中任何一種來抑制3DG或其他a-二羰基糖累積的方法在本文中別處得到更全面的描述。本發明還涉及治療皮膚以外的組織的方法和組合物。如本文中別處詳細描述的，以及具有本發明公開內容時本領域技術人員所理解的，本發明的方法和組合物同樣適用於其中存在3DG和可以存在的任何組織。這樣的組織包括，但不限於，腎臟和胰腺。因此，將理解本發明的組合物和方法同樣適用於含有或可以含有3DG的組織。在本發明的另一個實施方案中，抑制皮膚和其他組織中3DG的合成，形成或累積的方法用於防止炎症。如本文中別處詳細列出的，3DG的合成，形成或累積的抑制有助於炎症和炎症過程。因此，本發明的特徵在於通過抑制3DG的合成，形成和/或累積來減少或抑制炎症的方法。在本發明的另一個實施方案中，提供了使用本發明的組合物治療哺乳動物炎症或炎症相關病症的方法，其中炎症與哺乳動物的一種或多種器官相關。在一個方面中，哺乳動物是人。主要器官包括，例如，皮膚、心臟、眼晴、腎臟、胰腺、肺和循環系統。在另一個方面中，以口服劑型給哺乳動物提供本發明的組合物。本文中別處詳細描述了這樣用於根據本發明方法中的組合物。通過非限制性實施例，這樣的組合物包括葡甲胺和葡甲胺+精氨酸。在本發明再一個實施方案中，提供了治療哺乳動物疼痛的組合物和方法。疼痛是涉及各種重要化學物質之間相互影響的複雜過程，這些化學物質稱為神經遞質，將神經脈衝從一個神經細胞傳遞至另一個。人體中存在許多不同的神經遞質，並且在疼痛的情況中，以各種組合起作用，在體內產生疼痛感。一些化學物質支配輕微的疼癇感；其他控制強烈或重度痛。身體化學物質通過刺激細胞表面上發現的神經遞質受體在疼痛信息傳遞中起作用；每個受體具有相應的神經遞質。受體功能更像是大門或港口，使疼痛信息穿過並傳遞至相鄰的細胞。一種受神經科學家關注的神經遞質特異性的大腦化學物質是穀氨酸鹽。在實驗過程中，穀氨酸鹽受體阻斷的小鼠顯示出對疼痛的應答的降低。疼痛傳遞中其他重要受體是鴉片樣受體。嗎啡和其他鴉片樣藥物通過鎖住這些鴉片樣受體，開關疼痛-抑制途徑或迴路並因此阻斷疼痛來工作。應答疼痛刺激的另--種類型的受體稱為傷害感受器。傷害感受器是皮膚、肌肉和其它身體組織中的薄神經纖維，當受到刺激時，將疼痛信號帶至脊髓和大腦。通常，傷害感受器只應答強烈的物理刺激。然而，當組織變得受到傷害或發炎時，它們釋放使傷害感受器更敏感的化學物質並使它們應答甚至柔和的刺激來傳遞疼痛信號。這種情況稱為異常性疼痛(allodynia)，一種疼痛是由無害的刺激產生的狀況。本文中第一次顯示了將在此所列的組合物和方法用於減小或緩解哺乳動物的疼痛。在一個方面中，哺乳動物是人。這樣的方法包括將本發明的組合物給藥於哺乳動物，局部或口服。在本文中別處詳細描述了用於根據本發明的緩解或減小疼痛的方法中的組合物。通過非限制性的實施例，這樣的組合物包括葡甲胺和葡甲胺+精氨酸。通過在此所列的組合物和方法可治療的各種類型的疼痛包括蛛網膜炎；關節炎，如骨關節炎和類風溼性關節炎；強直性脊柱炎；痛風;肌腱炎；滑囊炎坐骨神經痛；脊椎滑脫；神經根病；燒傷疼癇；癌症疼痛；頭痛；偏頭癇；群發性頭痛；緊張性頭痛；三叉神經痛；肌筋膜疼痛；神經病性疼痛，包括糖尿病性神經病變、反射交感神經營養失調症候群、幻肢痛、截肢手術後的疼痛；肌腱炎；腱鞘炎；帶狀皰疹後遺神經痛；帶狀皰疹相關的疼痛；中樞疼痛症候群；外傷相關的疼痛；血管炎；與感染相關的疼痛，包括單純皰疹；皮膚腫瘤，囊腫，與多發性祌經纖維瘤相關的癌症；與扭傷、擦傷、脫臼、相關的疼痛;骨折和由於暴露於化學物質引起的疼痛(例如，去角質劑(exfoliant)如類維生素A、羧酸、卩-羥基酸、(x-酮酸、過氧化二苯甲醯和苯酚)。在本發明的再一個實施方案中，提供了用於治療哺乳動物中瘙癢的組合物和方法。對於起因，瘙癢可以是皮膚的("皮膚源性瘙癢(pruritoc印tive)"，例如皮炎)，神經性的(例如，多發性硬化)，神經源性的(例如，膽汁鬱積)，混合性的(例如，尿毒症)或心理性的。儘管皮膚來源的瘙癢具有與疼痛共同的神經通路，傳入C-纖維促進性(subserving)瘙癢是功能上截然不同的子集它們應答組胺，乙醯膽鹼和其他致癢原(pruritogen)，但是對機械剌激不敏感。不同類型的瘙癢已經應答各種治療。組胺是昆蟲叮咬反應和大多數蕁麻疹形式中瘙癢的主要介質，並且在這些情況中，瘙癢很好地應答Hl-抗組胺。然而，在大多數皮膚病和全身疾病中，低鎮定性Hl-組胺是無效的。阿片拮抗劑緩解由脊髓阿片、膽汁鬱積以及可能尿毒症引起的瘙癢。Ondansetron緩解由脊髓阿片(但不是膽汁鬱積和尿毒症)弓l起的瘙癢。用於瘙癢的其他藥物治療包括利福平，消膽胺和17-烷基雄激素(膽汁鬱積)、沙立度胺(尿毒症)、甲腈咪胍和皮質類固醇(霍奇金淋巴瘤)、帕羅西汀(副腫瘤性瘙癢)、阿司匹林和帕羅西汀(真性紅細胞增多症)和吲哚美辛(一些HIV+患者)。紫外線B治療，特別是窄條帶UVB，已經公設為尿毒症中瘙癢的治療。這是因為本文中第一次顯示在此所示的組合物和方法可用於減小或緩解哺乳動物中的瘙癢。在一個方面中，哺乳動物是人。這樣的方法包括將本發明的組合物給藥於哺乳動物，局部或口服。在本文中別處詳細描述了用於根據本發明緩解或減小瘙癢方法中的組合物。通過非限制性實例，這樣的組合物包括葡甲胺和葡甲胺+精氨酸。在另一個實施方案中，本發明提供了用於治療在此所列的炎症，瘙癢、疼痛和其他疾病或失調以及從公開內容中顯而易見的那些方法，其中治療是通過包括兩種或多種化合物的組合物，進一步其中化合物的組合導致治療的協同效果。即，使用化合物組合物治療的結果大於分開用每種化合物治療結果的相加效果。在本發明的一個實施方案中，治療患者的方法包括用含有a-二羰基糖形成的抑制劑和oi-二羰基糖功能或效果的抑制劑的組合物來治療，與包括任一種單獨類型的抑制劑的組合物相比較，其中多種抑制劑一起在緩解a-二羰基糖相關的病症中呈現出協同效果。在優選的實施方案中，方法包括葡甲胺和精氨酸的組合物，用於治療a-二羰基糖相關的病症。儘管不希望受到任何特定理論的限制，注意到如木文中別處所詳細列出的，精氨酸不僅使3DG失活，而且精氨酸還進入氧化鋱途徑中並刺激NO產生，其引起血管舒張。這補充了葡甲胺的抗氧化抗炎症作用，因此葡甲胺和精氨酸組合的效果大於每種化合物單獨治療的相加效果。'治療糖尿病的方法
技術領域：
：本發明還涉及用於治療糖尿病的組合物和方法。糖尿病，特別是II型糖尿病，與胰腺的損傷相關。II型糖尿病由遺傳和生活方式因素的結合引起。在通常偏向於糖尿病的人中，吃得過多和缺乏身體活動導致胰島素抗性，具有特徵性的餐後高血糖。肥胖是特徵在於升高水平的前炎症細胞因子TNF-a，IL-6和IL-1的炎症疾病，所有這些因子有助於胰島素抗性(Wellen的綜述，K.E.和Hotamisligil,GS.2005.J.Clin.Invest.115:1111-1119)。在糖尿病前期BB大鼠中，在胰腺中存在升高水平的同種異源移植炎症因子1(AIF)(ChenZ-W.等，1997.PNAS94:13897-13884)。總而言之，"代謝綜合症"特徵性的炎症狀態，升高的脂質水平和氧化應激導致由於p細胞凋亡引起的胰腺功能降低，導致II型糖尿病。這種病症可能進一步惡化，因為糖尿病還具有提高水平的3DG，其還導致細胞因子的釋放，炎症後期糖化終產物(AGE)的產生和提高的氧化應激。因此，本發明提供了用於治療糖尿病的組合物和方法。在一個實施方案中，本發明提供了包括將本文中別處詳細列出的組合物給藥於患者的方法，其中該組合物緩解患者的糖尿病病症。在另一個實施方案中，該方法包括將本文中詳細列出的組合物給藥於患者，其中該組合物防止傾向於患糖尿病患者的糖尿病病症。用於治療糖尿病的組合物在本文中別處得到更詳細的描述。這樣組合物的實例包括，但不限於，葡甲胺和葡甲胺+精氨酸。因為胰腺具有升高水平的F3K酶活性，這導致升高水平的果糖賴氨酸3磷酸鹽，其分解成3DG。因此，胰腺製造自身的3DG，其具有局部破壞P細胞的作用以及支持胰腺的胞外基質和血管形成的不利影響。從皮膚除去3DG的方法
技術領域：
：本發明還涉及用於從皮膚中除去3DG和其他a-二羰基糖的組合物和方法，和用於抑制3DG依賴性或相關的皮膚起皺，皮膚老化或其他皮膚病或失調以及與其他a-二羰基糖相關的皮膚起皺，皮膚老化或其他皮膚病或失調的組合物和方法。為此，本發明包括用於抑制皮膚中3DG產生，合成、形成和累積的組合物和方法。本發明還包括用於刺激導致3DG解毒，降解或從皮膚清除的途徑或途徑成分的組合物和方法。使用化合物來抑制3DG合成在一個實施方案中，本發明包括抑制哺乳動物皮膚中3DG合成的方法，所述方法包括將有效量的3DG合成的抑制劑或其衍生物或修飾產物給藥於哺乳動物，因此抑制哺乳動物皮膚中3DG合成。優選，哺乳動物是人。在一個實施方案中，抑制劑構成約0.0001%至約15重量％的藥物組合物。在一個實施方案中，作為受控釋放製劑來給藥抑制劑。在另一個方面中，藥物組合物包括洗劑、霜劑、凝膠、搽劑、膏劑、糊劑、牙膏、漱口水、口腔漱液、塗料、溶液、粉末和懸浮液。在另一個方面中，組合物進一步包括保溼劑、潤溼劑、潤滑劑、油、水、乳化劑、增稠劑、稀釋劑、表面活性劑、芳香劑、防腐劑、抗氧化劑、水溶助劑、螯合劑、維生素、礦物質、滲透促進劑、化妝品佐劑、漂白劑、褪色劑、發泡劑、調節劑、增粘劑、緩衝劑和遮光劑。應當認為本發明包括各種給藥方法，包括周部，口服，肌內和靜脈內。在本發明的一個方面中，3DG合成的抑制劑是果糖胺激酶/amadorase的抑制劑。果糖胺激酶的抑制劑可以是如N-甲基-葡糖胺和N-甲基-葡糖胺-樣化合物這樣的化合物。在本發明的一個實施方案中，3DG合成的抑制劑是葡甲胺。在本發明的一個方面中，具有上述通式的代表性抑制劑化合物包括半乳糖醇賴氨酸、3-脫氧山梨糖醇賴氨酸、3-脫氧-3-氟-木糖醇賴氨酸和3-脫氧-3-氰基山梨糖醇賴氨酸和3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸。可以用作本發明實踐中的抑制劑的已知化合物的實例包括，但不限於，葡甲胺、山梨糖醇賴氨酸、半乳糖醇賴氨酸、甘露醇賴氨酸、木糖醇和山梨糖醇。優選的抑制劑是3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸。可以通過本文中所述的幾種方法的任何一種和通過本領域技術人員已知的其他方法將本發明的化合物給藥於，例如，細胞、組織或患者。在一個實施方案中，可以使用本領域已知的技術在體外合成本發明抑制3DG酶合成的抑制劑(參見實施例8)。用於抑制3DG功能的組合物和方法如本文中所述的，本發明涉及3DG在引起各種皮膚病和失調中的牽連並涉及抑制3DG功能的方法，以便緩解或治療3DG相關的皮膚病或失調。本發明還涉及3DG在其他疾病和失調中的牽連，如牙齦病和失調。這樣的牙齦病和失調包括，但不限於，牙齦炎、牙齦萎縮和其他3DG或其他a-二羰基糖相關的牙齦病和失調。如上所述，3DG功能的抑制可以是直接或間接的。因此，可以使用本文中所述的許多方法來抑制或3DG功能或使其降低。可以使用本文中所述的技術以及本領域技術人員已知的其他技術來測試或監控3DG功能的抑制。可以直接測量功能或可以使用測量已知與3DG功能相關的參數的技術來估算。例如，可以使用如電泳分析(參見圖12和實施例7和18)這樣的技術以及其他技術(參見實施例21-24)來直接測量蛋白質交聯和蛋白合物，—這^^子如膠原蛋白，彈性蛋白和蛋白多糖，^而且還應當認為包括抑制其他分子交聯的化合物。還應當認為本發明包括化合物調節其他3DG功能的用途，如凋亡和活性氧的形成。已知可以通過甲基乙二醛和3DG誘導巨噬細胞-衍生的細胞中的凋亡性細胞死亡(Okado等，1996，Biochem.Biophys.Res.Commun.225:219-224)。本發明的再一個方面中，3DG的抑制劑抑制活性氧(VanderJagt等，1997，Biochem.Pharmacol.53:1133-1140)。應當認為本發明還包括其他a-二羰基糖。可以使用細胞、組織、血液、血漿和尿樣這幾種方式來測量3DG及其解毒產物3DF(參見實施例4、5、6、14、15和17)，還可以測量FL(參見實施例5)，在3DG合成過程中產生的產物，也可以測量前體，FL3P(參見圖1和2以及實施例1、2和3)。本發明公開了用於抑制皮膚中3DG功能的方法。這樣的方法包括將組合物中有效量的一種或多種3DG功能的抑制劑或其修飾產物或衍生物給藥於患者。在本發明的一個方面中，3DG功能抑制劑抑制蛋白質交聯。在另--個方面中，抑制劑抑制後期糖化終產物修飾的蛋白質的形成。再一個方面中，3DG功能抑制劑包括N-甲基-葡糖胺樣化合物的結構，或是精氨酸或其衍生物或修飾產物。在一個實施方案中，抑制劑構成按重量計，約0.0001%至約15%的藥物組合物。在一個方面中，作為受控釋放製劑來給藥抑制劑。在另一個方面中，藥物組合物包括洗劑、霜劑、凝膠、搽劑、膏劑、糊劑、牙膏、漱口水、口腔漱液、塗料、溶液、粉末和懸浮液。在另一個方面中，組合物進一步包括保溼劑、潤溼劑、潤滑劑、油、水、乳化劑、增稠劑、稀釋劑、表面活性劑、芳香劑、防腐劑、抗氧化劑、水溶助劑、螯合劑、維生素、礦物質、滲透促進劑、化妝品佐劑、漂白劑、褪色劑、發泡劑、調節劑、增粘劑、緩衝劑和遮光劑。應當認為本發明包括各種給藥方法，包括局部、口服、肌內和靜脈內。應當理解用於抑制導致3DG合成或產生的途徑，事件和前體的組44合物和方法不僅抑制3DG合成，而且抑制其累積，並最終抑制其功能。應當認為本發明包括抑制所有導致3DG合成的途徑和前體的組合物和方法(參見圖l和2)。在本發明的另一個實施方案中，公開內容提供了直接抑制與各種皮膚病或失調相關的3DG功能的方法。在一個方面中，抑制皮膚中3DG功能的方法包括使用如本文中所述的那些與N-甲基-葡糖胺-樣化合物相似結構通式的化合物來抑制3DG。包括這些通式的化合物結合3DG和/或抑制其功能，如在此所述的。此外，本發明包括可以結合併阻斷3DG功能的其他分子。應當理解在此所述的化合物不僅是能夠抑制3DG功能或治療3DG相關的皮膚病或失調或其他組織和細胞的疾病和失調的化合物。本領域技術人員將認識到在此所述的本發明的各種實施方案涉及3DG功能的抑制，還包括用-丁-抑制3DG功能的其他方法和化合物。本領域技術人員還將認識到其他化合物和技術可以用來實踐本發明。應當認為本發明不僅包括因為它們抑制3DG功能和治療3DG相關的皮膚病或失調的能力而有用的化合物和方法，而且應當認為還包括抑制a-二羰基糖家族化合物的其他成員的功能，'包括乙二醛、甲基乙二醛和葡糖醛^3DG、^^的牙齦疾病和^調。、、Aa在另一個實施方案中，本發明提供了用於抑制3DG和3DG功能的多成分組合物。鑑於在此所列出的公開內容，本領域技術人員將理解特定的活性成分，賦形劑、添加劑、佐劑等，可以加入組合物中，以便提高或另外調節抑制3DG和域3DG功能的化合物的活性。在一個方面中，本發明包括含有可可脂、牛油果油、蘆薈油、維生素E、甘油、水、二甲矽油和NatipideII，以及精氨酸-HCl和葡甲胺-HCl的組合物。如本領域技術人員基於本發明的公開內容可以理解的，可以調節本文中所列組合物的單個成分的比例和濃度，以便調節組合物相對於3DG的活性。即，基於本文中所列的公開內容，本文中所提供的測試和方法可以用於測定組合物中單個成分的效果。在一個實施方案中，本發明還包括治療哺乳動物炎症的方法，該方法包括將含有哺乳動物中ot-二羰基糖的抑制劑的組合物給藥於哺乳45動物，該給藥導致哺乳動物中特定部位的(x-二羰基糖功能的降低，消除或抑制。在本發明的一個方面中，組合物的給藥導致哺乳動物中受炎症影響部位的3DG功能的降低，消除或抑制。在一個方面中，3DG功能抑制劑包括N-甲基-葡糖胺-樣化合物的結構，或是精氨酸或其衍生物或修飾產物。在另一個方面中，3DG功能抑制劑包括葡甲胺的結構。如本文中別處詳述的，"3DG的抑制"部分指的是抑制3DG功能的任何方法或技術，以及抑制3DG功能的誘導或刺激的方法。其部分還指的是通過解毒3DG抑制3DG功能或引起3DG清除的任何組合物或方法。抑制可以是直接或間接的。誘導部分指的是3DG功能的誘導。相似地，短語"抑制a-二羰基糖"指的是抑制ct-二羰基糖家族的成員，包括3DG、乙二醛、甲基乙二醛和葡糖醛酮。本領域技術人員將理解通過在此所述的a-二羰基糖抑制來治療患者的方法和組合物，包括3DG抑制，同樣適用於治療本文屮所述的並涉及a-二羰基糖如但不限於3DG的存在或累積的其他疾病或失調。即，可以用含有3DG抑制劑的組合物治療本文中所述的並涉及a-二羰基糖如但不限於3DG的存在或累積的其他疾病或失調。在本發明的」個方面中，可以用由300抑制劑組成的組合物治療本文中所述的並涉及(1-二羰基糖如但不限於3DG的存在或累積的其他疾病或失調。在另一個實施方案中，本發明還包括治療哺乳動物疼痛的方法，該方法包括將含有哺乳動物中a-二羰基糖的抑制劑的組合物給藥於哺乳動物，該給藥導致哺乳動物中特定部位的(x-二羰基糖功能的降低，消除或抑制，來治療疼痛。在本發明的一個方面中，組合物的給藥導致哺乳動物中受疼痛影響部位的3DG功能的降低，消除或抑制。再一個實施方案中，本發明還包括治療哺乳動物瘙癢的方法，該方法包括將含有哺乳動物中a-二羰基糖的抑制劑的組合物給藥於哺乳動物，該給藥導致哺乳動物中部位的(x-二羰基糖功能的降低，消除或抑制，來治療瘙癢。在本發明的一個方面中，組合物的給藥導致哺乳動物中受瘙癢影響部位的3DG功能的降低，消除或抑制。測試3DG和其他a-二羰基糖合成、形成，累積和功能抑制的試驗本發明的公開內容提供了一系列的試驗，用於鑑定3DG合成、形成、累積和功能的抑制劑，以及測量各種抑制劑對3DG合成、形成、累積和功能的作用。這些試驗還包括用於測量3DG降解，解毒和清除的那些。本發明的試驗包括，但不限於，HPLC測試、電泳測試、氣相色譜-質譜測試、胺基酸分析、酶活性測試、後期糖化測試、蛋白質交聯測試、NMR分析、離子交換色譜、各種化學分析、各種標記技術、外科手術和grossdissection技術、RNA分離、RT-PCR、組織學技術、各種化學、生化和分子合成技術、致畸性、誘變性和致癌性測試、尿液測試、排洩物測試以及各種動物、組織、血液、血漿、細胞、生化和分子技術。合成技術可以用於產生化合物，如FL3P(實施例l，2和3);多元醇賴氨酸(實施例4);3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸(實施例8);果糖基精胺(實施例9)和糖化蛋白質膳食(實施例13)的化學和酶產生。可以使用本文中沒有描述但是本領域技術人員已知的其他技術°在本發明的一個實施方案中，當測試新的藥劑或化合物時或測量在此所述的各種參數時，可以使用標準品。例如，果糖-賴氨酸是已知的3DG和3DF調節劑，並可以將其作為標準品或對照給藥於一組或受試者，可以對照其來比較測試藥劑或化合物的作用。此外，當測量參數時，標準品的測量可以包括測量用測試化合物治療受試者前從受試者獲得的組織或流體中的參數，如3DG或3DF濃度，並在用測試化合物治療後測量相同的參數。在本發明的另一個方面中，標準品可以是外部添加的標準品，其可以是加入樣品中的藥劑或化合物並用作內部控制，尤其是在通過幾個步驟或程序加工樣品的情況中，必須測定每個步驟目標標記物的回收量。通常以標記的形式，B卩，放射性同位素，來添加這樣外部添加的內標。診斷與3DG相關的皮膚病或失調的方法
技術領域：
：本發明公開了皮膚中3DG的存在和用於測量皮膚中3DG水平和測量引起皮膚中3DG合成的酶的方法(參見實施例19和20)。本發明還包括用於診斷與起皺，老化或各種其他皮膚病或失調相關的皮膚中3DG水平改變的方法。不應當認為本發明只包括診斷與3DG相關的皮膚病和失調的方法，而應當認為包括用於診斷與其他(x-二羰基糖相關的皮膚病和失調的方法。還應當認為本發明包括用於診斷與3DG相關的其他細胞和組織疾病或失調的方法，包括但不限於，牙齦疾病和失調。在本發明的一個實施方案中，患有皮膚起皺，皮膚老化或其他皮膚病或失調的患者可以接受診斷測試來測定，例如，皮膚中的3DG水平，3DG的功能活性，3DF的水平，3DF/3DG比例，存在的amadorase蛋白質或mRNA的含量，或amadorase活性水平。這樣的測試是基於本文中描述的或本領域技術人員己知的各種方法和測試。與皮膚沒受影響的部位或正常患者的皮膚相比較，較高水平的3DG或amadorase，或其活性，或較低水平的3DF，是與3DG相關的皮膚起鮍，皮膚老化或其他皮膚病或失調的表示，本發明的3DG抑制劑將是該問題的合適處理。還應當認為本發明包括與3DG以外的a-二羰基糖家族的分子相關的皮膚病和失調。在本發明的一個方面中，可以測量3DG相關的皮膚病或失調的其他標記，包括但不限於，測量3DF和FL水平，交聯的蛋白質水平，以及其他(x-二羰基糖的水平，如乙二醛，甲基乙二醛和葡糖醛酮。在本發明的公開內容中描述了許多用於測量3DG水平和功能的測試，包括測量其前體(參見實施例1-22)。然而，應當認為本發明不只是包括本文中所述的測試，而應當認為包括其他測量3DG水平或功能的測試，包括間接測量3DG水平或功能活性的測試或技術。例如，在本發明的一個方面中，可以通過測量3DF水平，蛋白質交聯，蛋白多糖交聯這樣的情況或任何顯示出與3DG水平相關的其他測試來測定3DG水平和功能的間接測量。在本發明的一個方面中，用於測量3DG水平等的樣品是皮膚樣品。可以通過以下的方法來獲得皮膚樣品，包括但不限於，打孔活組織檢査(punchbiopsy)、刮肖U、發皰(blistering)技術。在本發明的另一個方面中，可以使用皮膚中與3DG相關的皮膚病或失調相關的3DG水平或功能的間接測試。這些測試包括，但不限於，測量其他組織、汗液、血液、血漿、唾液或尿液中的3DG水平或功能。本發明公開了診斷3DG或其他a-二羰基糖相關疾病或失調的方48法，包括從測試受試者獲得生物樣品並將皮膚起皺，老化，疾病或失調的3DG或其他a-二羰基糖相關參數的水平與另外來自對照受試者的相同生物樣品中的相同參數的水平相比較。對照可以來自相同受試者未受影響的部位或來自未受3DG或其他a-二羰基糖相關的皮膚病或失調影響的受試者。測試受試者中較高水平的參數表示測試受試者具有3DG或其他a-二羰基糖相關的皮膚起皺，老化，疾病或失調。可以測量的參數是本文中所述的或是本領域技術人員已知的，包括但不限於，3DG，蛋白質交聯，蛋白多糖交聯，後期糖化終產物修飾的蛋白質，3DF，果糖胺激酶/amadrase水平和活性，以及果糖胺激酶/amadorasemRNA，活性氧水平的改變。在本發明的另一個方面中，3DG或其他a-二羰基糖可以與選自皮膚老化、光老化、皮膚起皺、皮膚癌、角化過度症、增生、棘皮病、乳頭瘤病、皮膚病、色素沉著過度、酒糟鼻、硬皮病、紅斑痤瘡和毛細管擴張的皮膚疾病、失調和病症以及這些疾病，失調和病症的外觀相關。在本發明的另一個方面中，3DG與以下功能相關，包括但不限於，蛋白質交聯、誘變性、致畸性、凋亡、由活性氧形成引起的氧化性損傷和細胞毒性。可以理解3DG和其他a-二羰基糖不僅與引起蛋白質損害的功能相關，而且還與脂質和DNA損害的功能相關。在本發明的一個方面中，3DG或其他a-二羰基糖還與皮膚(包括但不限於黏膜)的疾病和失調相關，包括但不限於，牙齦疾病和失調、陰道和肛門黏膜疾病等。在本發明的再一方面中，測量3DG水平和功能的測試可以結合其他測量皮膚病和失調的方法來使用，如測量皮膚的厚度或彈性和/或水分。本文中描述了這些測試中的許多。本領域技術人員將認識到本文中沒有描述的其他測試可以結合3DG測試使用來形成所涉及皮膚問題類型的完整診斷，無論是否是3DG相關的皮膚問題。不應當認為本發明只包括通過測量a-二羰基糖3DG的水平來診斷皮膚疾病，病症或失調，還應當認為其包括測量a-二羰基糖家族其他成員及其分解產物的水平，包括但不限於，3-脫氧果糖。因此，診斷測試測定3DG與皮膚病或失調之間相關性的用途將允許在用3DG抑制劑開始治療之前選擇合適的受試者。抑制或治療3DG或其他a-二羰基糖相關的皮膚起皺、皮膚老化或其他皮膚病、失調或病症的方法3DG相關的^病或失調的二^實例包括，但不限於:::癌:牛皮癬、老化、起皺、角化過度、增生、棘皮病、乳頭瘤病、皮炎、肥大性酒糟鼻和酒糟鼻。癌症或其他疾病或失調可以屬於本文中所述的任一組癌症或其他疾病或失調，以及本領域技術人員公知的任何其他相關的癌症或其他疾病或失調。不應當認為本發明僅限於這些實施例，因為目前還不了解的其他3DG相關的疾病或失調，--旦了解後，也可以使用本發明的方法來治療。本領域技術人員將認識到3DG抑制劑可以預防性用於一些皮膚疾病或失調，其中3DG是已知的，或變得已知的，3DG與皮膚病或失調相關。例如，3DG抑制劑可以用於預防暴露於苛刻的環境因素，如曰光(光老化/光損害)，熱，化學品或寒冷的受試者中起皺或其他皮膚問題。這樣的問題可以由於蛋白質或其他分子如脂質或核酸受到3DG或(X-二羰基糖導致的損害引起。'本領域技術人員將認識到，基於本文中提供的公開內容，本發明包括預防老化，硬皮病和/或糖尿病皮膚中微循環和/或神經支配喪失的方法，因為3DG增加氧化應激和AGE，它們隨後與神經病和循環功能失調相關。本發明還包括用於預防老化，硬皮病和/或糖尿病個體群體中與微循環喪失和/或神經支配喪失相關或由其介導的脫髮的方法。這是因為3DG是形成AGE的已知前體，而已知AGE與神經病發生有因果關係。初步的數據證實用DYN12治療並在警覺時測定肌肉強度的糖尿病大鼠具有比未治療的糖尿病大鼠更強的肌肉強度。這一結果支持了維持神經傳導和支持神經支配的微循環不僅受到AGE，而且受到3DG有害影響的概念。相似地，如果3DG可以導致支持毛囊神經支配的微循環發生阻滯，那麼毛囊就會萎縮並死亡，正如神經病中的情況。因此，本發明包括用於預防脫髮的方法，其中這些脫髮與毛囊/毛幹鄰近的皮膚中存在的3DG有關或由其介導。50相似地，本發明包括用於預防毛髮灰化的方法。正如上述有關脫髮中所述的，這是因為抑制毛囊或毛幹相關的皮膚中3DG的存在和/或其活性可以預防3DG對影響這類毛髮的微循環的有害作用，由此預防因這類有害作用導致的毛髮灰化。因此，本領域技術人員會基於本文提供的公開內容理解本發明包括涉及預防脫髮和/或毛髮灰化的方法和組合物。這類組合物和方法包括，但不限於，可以施用於毛髮以及與毛囊相關的皮膚的香波或其他組合物，以給予本發明的化合物，使得3DG和/或amadorase的形成，累積和/或功能由此受到抑制。基於本文提供的公開內容，本領域技術人員會理解這類化合物包括，但不限於葡甲胺。此外，本文公開了施用於毛囊的組合物製劑及其劑量和治療方案，它們也是本領域技術人員公知的。本發明包括用於使皮膚傷口癒合的治療方法。這是因為ROS與傷口的起源有關。因此，基於本文提供的公開內容，本領域技術人員會理解任何ROS抑制劑可以對傷口癒合起正面作用。由於3DG在ROS起源中的作用，所以通過抑制3DG產生來抑制ROS可以產生用於預防和治療傷口的方法。抑制皮膚中的3DG作為有用的癒合療法的其他支持結論由證實糖尿病患者(diqaetics)特別傾向於傷口癒合問題的研究提供，因為如本文其他部分中所述，糖尿病患者具有升高的3DG水平，且對3DG的解毒的有效性低於非糖尿病受試者。因此，皮膚中存在3DG及其導致其酶促合成的酶這一令人意外的發現首次使研發用於促進傷口癒合，尤其是糖尿病患者的傷口癒合的新治療劑成為可能。因為3DG及其形成途徑存在於皮膚中，並參與產生ROS，而且ROS與炎症有關，所以本領域技術人員也可以理解本發明包括用於治療或改善與黏膜炎症相關的疾病，失調或病症的方法。抑制皮膚中的3DG形成，功能和/或累積可以抑制黏膜炎症，使得可以通過這類抑制作用來抑制與黏膜(例如，鼻道、陰道、直腸、口腔等)炎症相關的病症。例如，抑制3DG可以用於調節牙齒變黃、口腔炎症、牙齦炎、牙周病、皰疹瘡等。此外，因為抑制3DG可以預防黏膜炎症，誘導傷口癒合，所以這類抑制作用還可以為預防和/或治療病毒，細菌或真菌感染提供有用的療法，其中所述感染由通過皮膚和/或黏膜的病原體感染介導。因此，本發明包括用於預防或治療真菌，病毒和細菌感染的方法和組合物，其通過對需要這類治療的患者提供amadorase和/或3DG的滅活劑來進行。本發明包括用於治療或預防牙齦炎、牙周病、牙齒變黃等的方法。這是因為本文公開的數據證實唾液和皮膚中均存在3DG，表明它存在於黏膜中。因此，本領域技術人員可以基於本文提供的公開內容理解抑制口腔中與黏膜相關的3DG可以抑制與該分子相關或由其介導的有害作用，包括但不限於，牙齦炎、牙周病和牙齒變色。這是因為氧化應激和AGE與這些病症相關，並且3DG誘導氧化應激和AGE。此夕卜，本領域技術人員藉助於本文提供的教導可以理解本發明包括治療威爾遜病、類風溼性關節炎、進行性全身性硬化症、纖維化肺病、雷諾現象、關節攣縮、斯耶格倫綜合症等的方法。這是因為3DG導致活性氧的誘導，而活性氧引起炎症，可以通過抑制3DG來預防或治療由ROS介導或與之相關的炎症相關的疾病。因此，可以按照本文所述涉及抑制3DG和/或amadorase的方法治療威爾遜病、類風溼性關節炎、進行性全身'性硬化症、纖維化肺病、雷諾現象、關節攣縮、斯耶格倫綜合症等。本發明包括乳腺癌的治療方法。如本文其他部分中更完整描述的，這是因為本文公開的數據證實汗中存在3DG。因為乳腺為高度特化的汗腺，所以本領域技術人員可以基於本文提供的公開內容理解抑制這類組織中的3DG可以對與3DG相關或由其介導的有害作用提供有益的治療作用。如本領域技術人員基於本文提供的公開內容理解的，抑制皮膚中的3DG可以對治療乳腺癌提供有用的治療作用，因為3DG導致氧化應激和活性氧形成並抑制攻擊氧化應激的酶。因此，3DG使身體對炎症的防禦性缺失，特別是皮膚中存在高水平的3DG有害地使存在於皮膚和黏膜中的防禦性喪失。因此，不希望受到任何特定理論的束縛，3DG的作用主要是由於其對氧化應激的作用以及依次的完整炎症級聯所致。這對乳腺癌是重要的，其中人們認為是長期的氧化應激而並非單點突變導致了該疾病。同樣，本領域技術人員一旦了解了本文公開的教導，即可以理解在通過皮膚產生或與皮膚相關的含有3DG的體液，如唾液、汗液、淋巴、尿液、精液和血液的情況中，可以通過抑制3DG通過這類體液接觸細胞，組織或器官而介導的疾病，失調或病症。由存在於體液中的3DG介導或與之相關的這類疾病，失調或病症包括，但不限於，非霍奇金淋巴瘤，其中含有3DG的汗液充滿了淋巴腺。此外，本發明包括抑制3DG加合物形成和/或使這些加合物失活的方法，因為這些加合物也可以導致與3DG相關的疾病，失調或病症，包括本文其他部分中所公開的那些疾病，失調或病症。即，類似於防治3DG形成，累積和/或起作用可以預防與老化和疾病相關的該化合物的有害作用，更具體地說，可以預防與本文另外部分中公開的3DG對皮膚的有害作用，對無論何處發現的3DG加合物和/或中間體的有害作用進行抑制同樣可以預防其有害作用。本領域技術人員一旦藉助於本文提供的教導就可以理解這些3DG結合物/中間體包括，但不限於附圖18中所述的那些化合物，並且無論何處發現的這類由3DG形成的中間體/加合物也可以導致老化和疾病。這些加合物迄今為止是未知的，'且本領域技術人員可以基於本文新公開的內容理解抑制這類加合物會抑制皮膚中和其他存在這類加合物的部位中由其介導或與之相關的疾病過程。因此，本發明包括抑制這類3DG加合物的合成、形成和累積，無論它們是使用本文公開的，本領域公知的或未來研發的檢測方法檢測到的。本發明包括用於治療或改善多種(wideplethoraof)疾病的方法，這些疾病由因皮膚中3DG與蛋白質如膠原蛋白和彈性蛋白的相互作用導致的皮膚改變所介導或與之相關，並與誘導ROS及其隨後與皮膚成分的反應相關。g卩，本文中公開的數據證實皮膚中的3DG介導膠厚蛋白交聯或與之相關，由此與皮膚增厚相關，因此防止皮膚中3DG和/或Amadorase累積、形成、功能和域增加其清除可以對由這類增厚介導或與之相關的疾病、失調或病症提供治療有益作用。此外，本發明包括治療或改善由氧化應激介導或與之相關的疾病、失調或病症。這是因為3DG誘導氧化應激，即3DG直接或通過形成AGE而誘導氧化應激，因此3DG參與炎症反應。因此，抑制3D以治療或預防與炎症相關的疾病，失調或病症。這類疾病，失調或病症包括，但不限於，牙齦炎、牙周病、牙齒變褐/變黃、皰疹損害和瘢痕形成，因為它們由ROS介導或與之相關。因此，例如通過用3DG抑制劑如葡甲胺治療牙齒和/或口腔組織(例如牙齦等)預防ROS可以減少ROS在口腔中的有害作用，如上述疾病，失調或病症。本發明進一步包括基於抑制3DG,其加合物/中間體和抑制amadorase和3DG合成對皮膚外觀起作用的治療方法。因此，即使所述疾病，失調或病症得不到治療或改善，本發明也包括對皮膚外觀起作用的治療方法，使得病症、失調或疾病對皮膚外觀的影響程度至少低於未進行治療時的程度。這些治療方法因此是美容方法並可以對身體外觀產生改善。本發明包括治療與皮膚彈性喪失相關的皮膚老化的方法。如本文中其他部分更完整描述的，這是因為本文公開的數據首次證實皮膚中存在3DG以及與其合成相關的酶，並且抑制3DG可以預防與其在皮膚中的存在相關的皮膚彈性喪失或使其發生逆轉。因此，本領域技術人員一旦藉助於本文提供的教導就可以理解抑制皮膚中的3DG可以減輕皮膚老化，從而本發明為抑制皮膚老化和皮膚彈性喪失提供了有用的治療方法。本領域技術人員可以進一步理解皮膚老化的治療包括，但不限於皮膚和美容領域中公知的各種治療手段，包括但不限於，可以用於實施本文公開的各種治療方法的皮膚包裹、脫落、面膜等。腔，直腸和陰道途徑中的病毒，真菌和Jffl菌感染的易感性的方法。特別地，可以降低對例如HIV、乳頭瘤病毒和EB病毒感染的易感性，因為皮膚中的改變可以影響對疾病的感受性，且3DG誘導ROS和AGE形成，還與皮膚蛋白，特別是膠原蛋白和彈性蛋白積極的發生相互作用，由此影響皮膚，使得感受性改變。本領域技術人員可以基於本文提供的公開內容理解本發明為皮膚中3DG相關的多種疾病，失調或病症提供了有用的治療。這特別是因為3DG介導ROS形成是本領域公知的，由此公知ROS參與本文中所述的各種疾病、失調或病症。本發明還包括抑制或治療與3DG以外的a-二羰基糖家族化合物的成員相關的皮膚病或失調的方法。在本發明的一個方面中，在用3DG抑制劑治療後測定皮膚中的各種改變。可以用參數定義皮膚局部解剖學，如(a)鈹紋的數量；(b)總皺紋面積；(c)總皺紋長度；(d)皺紋的平均長度和(e)平均皺紋深度。可以基於深度，長度和面積確定皺紋的類型。當評價因疾病或失調引起的皮膚改變或對皮膚的治療作用時，可以使用這些特性。可以基於本領域中公知的技術測定3DG水平和功能改變對各種皮膚品質的作用。用於測定皮膚品質的方法包括，但不限於，如用衝擊儀(ballistometer)測定粘彈特性，如用cutometer測定機械/豎直形變特性或用corneometer測定因水合程度改變導致的皮膚容量(capacitance)改變。組合物和給藥方法
技術領域：
：本發明設計以藥物組合物或美容組合物來給予經鑑定的化合物以實施本發明的方法，該組合物包括所述組合物或者化合物的合適衍生物或片段和藥物學上可接受的載體。例如，將混合合適的3DG酶依賴性或非酶依賴性產生的抑制劑或3DG累積或功能抑制劑或3DG去除，解毒或降解的刺激劑的化學組合物用於將合適的化合物給藥於動物。本發明應當包括使用一種或同時使用多種3DG抑制劑或3DG去除，解毒或降解的刺激劑。當使用多種刺激劑或抑制劑時，它們可以一起給藥或可以分開給藥。在一個實施方案中，可以給藥用於實施本發明的藥物組合物來傳送lng/kg/天至100mg/kg/天的劑量。在另一個實施方案中，可以給藥用於實施本發明的藥物組合物來傳送lng/kg/天至100g/kg/天的劑量。在本發明的另一個實施方案中，藥物組合物是脂質體霜劑的形式。在一個方面中，組合物包括23.9克BIOCREME濃縮物(BioChemicaInternationalInc.),混合2.9克可可脂，1.4克牛油果油，2.2克蘆薈油，1.1克維生素E，3.7克甘油，51克水，1.1克二甲矽油和10.8克NatipideII，以及1克精氨酸-HCl和1克葡甲胺-HCl。然而，本發明不應當限於基於脂質體的傳送載體。如本領域技術人員所理解的，提供本文中所列的公開內容時，用55於本發明屮的組合物可以包括一種活性成分。或者，用於本發明中的組合物包括至少兩種活性成分。在一個方面中，多種活性成分可以是以疊加的方式活性的。在另一個方面中，多種活性成分可以是以協同的方式活性的。即，本發明組合物種的多種活性成分可以提供高於各個活性成分單獨提供的治療效果相加的治療效果。通過非限制性實施例，組合物可以包括a-二羰基糖形成的抑制劑和a-二羰基糖功能或作用的抑制劑，一起在緩解a-二羰基糖相關病症中呈現出協同效果，與含有任一單獨類型的抑制劑的組合物相比較。在一個實施方案中，葡甲胺和精氨酸的組合物用於a-二羰基糖相關病症的治療。其他有用的藥物學上可接受的載體包括，但不限於，甘油，水，鹽水，乙醇和其他藥物學上可接受的鹽溶液，如磷酸鹽和無機酸的鹽。這些和其他藥物學上可接受的載體的實例描述於Remington'sPharmaceuticalSciences(1991，MackPublicationCo.，NewJersey)。可以以無菌可注射水性或油性懸浮液或溶液形式製備，包裝或銷售藥物組合物。可以按照本領域公知的方法來配製這種懸浮液或溶液，除了活性成分以外，它們還包括本文中所述的其他成分，如分散劑，溼潤劑或懸浮劑。可以使用無毒性的非腸道可接受的稀釋劑或溶劑來製備這類無菌可注射製劑，如水或1，3-丁二醇。其他可接受的稀釋劑和溶劑包括，但不限於，林格溶液、等滲氯化鈉溶液和固定油，如合成的單-或二-甘油酯。可以以適於口服、直腸、陰道、非腸道、局部、肺、鼻內、經頰、眼或另一種給藥途徑的製劑來給藥，製備，包裝和/或銷售用於本發明方法中的藥物組合物。其他所考慮的製劑包括發射納米顆粒，脂質體製劑，含有活性組分的重新包封的紅血球和基於免疫的製劑。可以通過許多途徑來給藥本發明的組合物，包括但不限於、口服、直腸、陰道、非腸道、局部、肺、鼻內、經頰或眼的給藥途徑。給藥途徑對本領域技術人員而言是顯而易見的，且取決於許多因素，包括所治療疾病的類型和嚴重程度，所治療獸或人患者的類型和年齡等。可以經全身來給予用於本發明方法中的藥物組合物，其形式為口服固體製劑、眼藥、栓劑、氣溶膠、局部用製劑或其他類似製劑。除了如硫酸肝素這樣的化合物或其生物學等價物以外，這類藥物組合物中還可以含有藥物學上可接受的載體和己知用於促進和有利於給藥的其他組分。其他可能的製劑，如納米顆粒、脂質體、重新包封的紅血球和基於免疫的系統、也可以根據本發明的方法用來給藥化合物。可以配製使用本文中所述任一種方法鑑定的化合物並給藥於哺乳動物來治療本文中所述的皮膚老化，皮膚起皺和各種皮膚相關的疾病，失調或病症。本發明包括藥物組合物的製備方法和用途，該組合物包括用於治療本文中所述各種皮膚相關疾病，失調或病症的化合物，包括皮膚老化，光老化和皮膚起皺。本發明還包括皮膚那些以外的與3DG相關的疾病和失調，包括但不限於，牙齦疾病和失調。這類藥物組合物可以由活性成分單獨組成，其形式適於給藥於患者，或藥物組合物包括至少一種活性成分和一種或多種藥物學上可接受的載體，一種或多種其他成分，或這些中的一些組合。活性成分可以以生理上可接受的酯或鹽形式存在，如結合生理學上可接受的陽離子或陰離子，如本領域公知的。藥物局部給藥的屏障是表皮的角質層。角質層是由蛋白質、膽固醇、鞘脂、游離脂肪酸和各種其他脂質組成的高度抗性層，並包括角化的和活的細胞。限制化合物通過角質層的透入率(流量)的因素之一是可以加載或施用在皮膚表面上的活性物質的量，每單位面積皮膚上施用的活性物質的量越大，則皮膚表面與皮膚下層之間的濃度梯度越大，由此活性物質通過皮膚的擴散力也越大。因此，與所有其他情況相同，只是與濃度更低的製劑相比，含有較大濃度活性物質的製劑更能夠使活性物質通過皮膚滲透，且透入地更多，透入比例更為恆定。可以通過製藥領域中的任意已知或後來研發的方法製備本文中所述的藥物組合物製劑。通常，這類製備方法包括下列步驟使活性組分與載體或一種或多種其他輔助成分混合，然後如果必要或需要，可以使所得產物成型或將其包裝成所需單劑量或多劑量單位。儘管本文提供的對藥物組合物的描述主要涉及適於倫理上給藥於人的藥物組合物，本領域技術人員可以理解這樣的組合物通常適於給藥與所有種類的動物。為了使該組合物適於給藥於各種動物，對適於給藥於人的藥物組合物進行修飾是可以充分理解的，獸醫領域的普通技術人員可以僅僅使用普通試驗(如果有的話)來設計和進行這樣的改變。所考慮的給予本發明藥物組合物的患者包括，但不限於，人和其他靈長類，哺乳動物，包括可購得的相關哺乳動物，如牛、豬、馬、綿羊、貓和狗。可以以適於口服、直腸、陰道、非腸道、局部、肺、鼻內、經頰、眼、鞘內或另一種給藥途徑的製劑來製備，包裝或銷售適於本發明方法的藥物組合物。其他所考慮的製劑包括發射的納米顆粒，脂質體製劑，含有活性組分的重新包封的紅細胞和基於免疫的製劑。可以批量製備，包裝或銷售本發明的藥物組合物，作為單一單位劑量或作為多個單位劑量。如在此所用的，"單位劑量"是包括預定量活性成分的藥物組合物的個別量。活性成分的量通常等於給藥於患者的活性成分的劑量或這樣劑量的適當部分，如這樣劑量的一半或三分之一。本發明藥物組合物中的活性成分，藥物學上可接受的載體和任意其他成分的相對含量將根據所治療患者的身份，大小和病症並進一步根據組合物的給藥途徑而改變。例如，組合物可以包括0.1%至100%(w/w)活性成分。'除了活性成分，本發明的藥物組合物可以進一步包括一種或多種其他藥物活性劑。特別考慮的其他藥劑包括止吐藥和清除劑，如氰化物和氰酸酯清除劑。可以使用常規技術來製備本發明藥物組合物的受控-或持續-釋放製劑。適於局部給藥的製劑包括，但不限於，液體或半固體製劑，如，搽劑、洗劑、水包油或油包水乳劑，如霜劑、膏劑或糊劑，以及溶液或懸浮液。局部給藥製劑可以，例如，包括約1%至約10%(w/w)活性成分，儘管活性成分的濃度可以高至該活性成分在溶劑中的溶解度極限。局部給藥製劑可以進一步包括一種或多種本文中所述的其他成分。可以使用滲透促進劑。這些物質增強藥物穿過皮膚的滲透速率。本領域中典型的增強劑包括乙醇、甘油單月桂酸酯，PGML(聚乙二醇單月桂酸酯)、二甲亞碸等。其他增強劑包括油酸、油醇、乙氧基二甘醇、月桂氮卓酮、烷羧酸、二甲亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯烷酮。用於局部傳送本發明某些組合物的一種可接受的載體可以含有脂質休。脂質體的組成及其用途是本領域已知的(例如，參見，U.S.專利No.6,323，219)。待配製的活性化合物的來源通常取決於化合物的具體形式。可以通過化學方式合成並以適於藥物/化妝品應用的純化形式提供有機小分子和肽基或寡聚物片段。可以按照本領域公知的技術純化天然提取物的產物。本領域技術人員還可以利用重組來源的化合物。在可替換的實施方案中，可以將局部活性藥物或化妝品組合物任選與其他組分混合，如保溼劑、化妝品佐劑、抗氧化劑、螯合劑、漂白劑、酪氨酸酶抑制劑和其他已知的脫色素劑、表面活性劑、發泡劑、調節劑、溼潤劑、增溼劑、乳化劑、香料、增粘劑、緩衝劑、防腐劑、遮光劑等。在另一個實施方案中、組合物包括滲透或透入增強劑、相比較缺乏增強劑的組合物而言，它們可有效地改善活性成分的經皮滲透和通過角質層，包括油酸、油醇、乙氧基二甘醇、月桂氮卓酮、烷羧酸、二甲亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯烷酮在內的各種滲透促進劑是本領域技術人員公知的。在另一個方面中，組合物可以進一步包括水溶助劑，其起到提高角質層結構失調的作用，並因此提高穿過角質層的轉運。各種水溶助劑如異丙醇，丙二醇或二甲苯磺酸鈉是本領域技術人員已知的。本發明的組合物還可以含有活性量的類視黃醇(即，結合類視黃醇受體家族中任何成員的化合物)，包括，例如，維生素A酸、視黃醇、維生素A酸和/或視黃醇的酯等。應當以有效產生所需改變的含量來施用局部活性藥物或化妝品組合物。如在此所用的"有效量"意思是足以覆蓋需要改變的皮膚表面區域的含量。活性化合物的含量應當為約0.0001%至約15重量％體積的組合物。更優選其含量為組合物的約0.005%至約5%;最優選其含量為組合物的約0.001%至約1%。這樣的化合物可以是合成-或天然-衍生的。可以將直接由生物來源製備的液體衍生物和天然提取物用於本發明的組合物，其濃度(w/v)為約1至約99%。天然提取物的部分和蛋白酶抑制劑具有約0.01%至約20%，更優選約1%至約10%組合物的不59同優選範圍。當然，可以將本發明活性劑的混合物混合併且共同用於同一製劑或連續施用的不同製劑中。本發明的組合物可以包括約組合物總重0.005%至2.0%的防腐劑。水凝膠暴露於環境形式的汙染物時，例如，暴露於空氣或患者的皮膚，包括為施用本發明的組合物如治療凝膠或霜劑使用手指接觸，防腐劑用於防止由於患者反覆使用導致的水凝膠變質。用於本發明的防腐劑實例包括，但不限於，選自苄醇、山梨酸、對羥基苯甲酸酯，咪脲及其混合物的那些。特別優選的防腐劑是約0.5%至2.0%苄醇和0.05%至0.5%山梨酸的組合物。組合物優選包括抑制用於本發明水凝膠製劑中化合物降解的抗氧化劑和螯合劑。對某些化合物優選的抗氧化劑為BHT，BHA，a-生育酚和抗壞血酸，其優選範圍為組合物總重的約0.01%至0.3%，更優選BHT佔組合物總重的0.03%至0.10%。優選的螯合劑含量佔組合物總重的0.01%至0.5%。特別優選的螯合劑包括乙二胺四乙酸鹽(例如，乙二胺四乙酸二鈉)和檸檬酸，其重量範圍佔組合物總重的約0.01%至0.20%，更優選0.02%至0.10%的範圍。螯合劑可以用於螯合組合物中可能對製劑存儲期有害的金屬離子。儘管BHT和乙二胺四乙酸二鈉各自是某些化合物特別優選的抗氧化劑和螯合劑，但是可以用本領域技術人員已知的其他合適的和等同的抗氧化劑和螯合劑來取代它們。還可以使用受控釋放的製劑，使用這樣製劑的方法是本領域技術人員已知的。在一些情況中，可以將所用的劑型製成其中使用一種或多種活性成分的緩慢或受控釋放製劑，例如，羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、可滲透膜、滲透系統、多層包衣層、微粒、脂質體或微球體或其組合，因此提供不同比例的所需釋放模式。可以容易地選擇本領域普通技術人員已知的合適受控釋放製劑，包括本文中所述的那些，用於本發明的藥物組合物。因此，本發明包括適於口服給藥的單位劑型，如適於控制釋放的片劑、膠囊、軟膠囊和膠囊型片劑。所有受控釋放藥物產品的共同目的是提供比其相應的非受控釋放產品更好的藥物治療。實際上，最佳設計的受控制及在藥物治療領域中的應用特徵在於使用最少量的藥物在最短時間內治癒或控制病症。受控釋放製劑的優點包括延長的藥物活性，減少的給藥頻率和增加的患者順應性。此外，受控釋放製劑可以影響作用開始的時間或其他特性，如血藥濃度，由此可以影響副作用的產生。將大部分受控釋放製劑設計成開始時釋放迅速產生所需治療效果的藥物含量，並在延長時間期限內逐步和持續釋放維持該治療效果水平的其他藥物量。為了維持體內這一恆定藥物水平，藥物必須以取代體內代謝和排洩的藥物量的速率從劑型中釋放出來。可以通過各種誘導劑來刺激活性成分的受控釋放，例如，pH、溫度、酶、水或其他生理條件或化合物。本文將本發明上下文中的術語"受控釋放成分"定義為有利於活性成分受控釋放的化合物，包括但不限於，聚合物、聚合物基質、凝膠、可滲透膜、脂質體或微球體或其組合。可以使用獲得活性成分在水性或油性載體中的懸浮液的常規方法來製備液體懸浮液。水性載體包括，例如，水和等滲鹽水。油性在體包括，例如，杏仁油、油酯、乙醇、植物油、如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、分級分離的植物油、和礦物油、如液體石蠟。液體懸浮液可以進一步包括一種或多種其他成分，包括但不限於，懸浮劑、分散劑或溼潤劑、乳化劑、緩和劑、防腐劑、緩衝劑、鹽、調味劑、著色劑和甜味劑。油懸浮液可以進一步包括增稠劑。已知的懸浮劑包括，但不限於，山梨糖醇糖漿、氫化食用脂肪、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃耆膠、阿拉伯樹膠和纖維素衍生物、如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素。已知的分散劑或溼潤劑包括，但不限於，天然產生的磷脂，如卵磷脂；烯化氧與脂肪酸、長鏈脂肪醇，來源於脂肪酸和己糖醇的偏酯或來源於脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產物(例如，各自為聚氧乙烯硬脂酸酯、十七碳乙烯氧基鯨蠟醇、，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯和聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。已知的乳化劑包括，但不限於卵磷脂和阿拉伯膠。已知的防腐劑包括，但不限於，甲基、乙基或正丙基對羥基苯甲酸酯、抗壞血酸和山梨酸。已知的甜味劑包括，例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇、蔗糖和糖精。用於油懸浮液的已知增稠劑包括，例如，蜂蠟、硬石蠟和鯨蠟醇。可以基本上按照與液體懸浮劑相同的方式來製備活性成分在水性或油性溶劑中的液體溶液，主要差別在於將活性成分溶於而非懸浮於溶劑中。本發明藥物組合物的液體溶液可以包括對於液體懸浮液所述的每種成分，應當理解懸浮劑不一定有助於活性成分在溶劑中的溶解。水性溶劑包括，例如，水和等滲鹽水。油性溶劑包括，例如，杏仁油、油酯、乙醇、植物油、如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、分級分離的植物油和礦物油，如液體石蠟。可以利用己知方法來製備本發明製劑的粉狀和顆粒狀藥物製劑。可以將這樣的製劑直接給藥於患者，用於例如形成片劑，填充膠囊，或通過加入水性或油性載體來製備水性或油性懸浮液。這些製劑可以各自進一步包括一種或多種分散劑或溼潤劑，懸浮劑和防腐劑。這些直接中還可以包括其他賦形劑，如填充劑和甜味劑，調味劑或著色劑。還可以製備、包裝或銷售水包油型乳劑或油包水型乳劑形式的本發明藥物組合物。油相可以為植物油，如橄欖油或花生油；礦物油，如液體石蠟，或其組合。這類組合物可以進一步包括一種或多種乳化劑，如天然產生的樹膠，如阿拉伯樹膠或黃耆樹膠，天然產生的磷脂，如大豆磷脂或卵磷脂，來源於脂肪酸與己糖醇酸酐組合的酯或偏酯，如失水山梨糖醇單油酸酯和這樣的偏酯與烯化氧的縮合產物，'如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯。這些乳劑還可以含有其他成分，如包括甜味劑或調味劑。如在此所用的，"油性"液體是包括含碳液體分子並且呈現出低於水的極性特徵的液體。可以製備，包裝或銷售離散的固體劑量單位形式的適於口服給藥的本發明藥物組合物製劑，包括，但不限於片劑、硬膠囊或軟膠囊、扁囊劑、藥片或錠劑、各自含有預定量的活性組分。適於口服給藥的其他製劑包括，但不限於，粉劑或顆粒劑、水性或油性懸浮劑、水性或油性溶液、糊劑、凝膠、牙膏、漱口水、塗層、口腔漱液或乳劑。在本文中口腔漱液和漱口水可以交替使用。可以製備，包裝或銷售適於口服或經頰給藥的製劑形式的本發明藥物組合物。這樣的製劑包括，但不限於，凝膠、液體、懸浮液、糊劑、牙膏、漱口水或口腔漱液和塗層。例如，本發明的口腔漱液可以包括約1.4%的本發明化合物、葡萄糖酸氯己定(0.12%)、乙醇(11.2%)、糖精鈉(0.15%)、FD&CBlueNo.l(0.001%)、薄荷油(0.5%)、甘油(10.0%)、吐溫60(0.3°/。)和補足至100°/。的水。在另一個實施方案中，本發明的牙膏包括約5.5%的本發明化合物，70%的山梨糖醇水溶液(25.0%)、糖精鈉(0.15%)、硫酸月桂酯鈉(1.75%)、6%聚羧乙烯934分散液(15%)、留蘭香油(1.0%)、50%氫氧化鈉水溶液(0.76%)、磷酸氫鈣二水合物(45%)和補足至100%的水。本文中所述製劑的實例並非窮盡，可以理解本發明包括本文中未描述的，但是本領域技術人員公知的這些和其他製劑的其他改進形式。例如，可以任選與一種或多種其它成分一起通過壓片或模製活性成分來製備包括活性成分的片劑。可以通過在合適的裝置中壓制自由流動形式的活性成分，如任選混有一種或多種粘合劑、潤滑劑、賦形劑、表面活性劑和分散劑的粉狀或顆粒狀製品來製備壓製片劑。可以通過在合適的裝置中模壓活性成分，藥物學上可接受的載體和至少足量使混合物潤溼的液體的混合物來製備模製片劑。製備片劑中所用的藥物學上可接受的賦形劑包括，但不限於惰性稀釋劑，成粒劑和崩解劑，粘合劑和潤滑劑。已知的分散劑包括，但不限於，馬鈴薯澱粉和乙醇酸澱粉鈉。已知的表面活性劑包括，但不限於，硫酸月桂酯鈉。已知的稀釋劑包括，但不限於，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣和磷酸鈉。已知的成粒劑和崩解劑包括，但不限於，玉米澱粉和藻酸。已知的粘合劑包括，但不限於，明膠、阿拉伯膠、預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素。已知的潤滑劑包括，但不限於，硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽和滑石。可以不對片劑包衣或使用已知方法將它們包衣以便在患者胃腸道中延緩崩解，從而使活性組分持續釋放和吸收。例如，可以將如硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯這樣的物質用於給片劑包衣。更多實例，可以使用U.S.專利號4,256,108;4,160,452和4,265,874中所述的方法給片劑包衣以形成滲透受控釋放片劑。片劑可以進一步包括甜味劑，調味劑，著色劑，防腐劑或它們中的某些組合，以便提供藥物學上精巧和適口的製劑。可以使用生理上可降解的組合物，如明膠，來製備包括活性成分的硬膠囊。這些硬膠囊包括活性成分，並且可以進一步包括其他成分，例如，包括惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。可以使用生理上可降解的組合物，如明膠，來製備包括活性成分的軟膠囊。這些軟膠囊包括活性成分，其可以與水或油介質如花生油，液體石蠟或橄欖油混合。可以製備、包裝和銷售液體形式或在使用前用水或另一種合適的載體重建的幹品形式的本發明適於口服的藥物組合物的液體製劑。可以製備、包裝或銷售適於直腸給藥的製劑形式的本發明藥物組合物。例如，這樣的組合物可以為栓劑、滯留型灌腸劑和直腸或結腸衝洗溶液的形式。可以通過將活性成分與無刺激性的藥物學上可接受的賦形劑混合來製備栓劑，所述賦形劑在普通室溫(即，約2(TC)為固體，而在患者直腸溫度下(即，在健康人體內約為37°C)為液體。合適的藥物學上可接受的賦形劑包括，但不限於，可可脂、聚乙二醇和各種甘油酯。栓劑可以進一步包括各種其他成分，包括但不限於，抗氧化劑和防腐劑。可以通過將活性成分與藥物學上可接受的液體載體混合來製備用於直腸或結腸衝洗的滯留型灌腸劑或溶液。如本領域中公知的，可以使用適於患者直腸解剖結構的傳送裝置來給予灌腸劑，並可以將它們包裝在所述傳遞裝置內。灌腸劑可以進一步包括各種其他成分，包括但不限於，抗氧化劑和防腐劑。可以製備，包裝或銷售適於陰道給藥的製劑形式的本發明藥物組合物。例如，這類組合物可以為以下形式，栓劑、浸漬或包衣的可插入陰道的物質，如陰道拴、灌洗劑或凝膠或霜劑或陰道衝洗溶液。用化學組合物浸漬或包衣物質的方法是本領域公知的，包括但不限於，使化學組合物沉積或結合在表面上的方法，在合成所述物質過程中將化學組合物引入物質結構的方法(即，如使用生理上可降解的材料)以及使水性或油性溶液或懸浮液吸收入吸附劑材料且隨後乾燥或不進行乾燥的方法。可以通過將活性成分與藥物學上可接受的液體載體混合來製備用於陰道衝洗的灌洗劑或溶液。如本領域公知的，可以使用適於患者陰道結構的傳送裝置給予灌洗劑，並且可以將它們包裝在所述傳送裝置內。灌洗劑可以進一步包括各種其他成分，包括但不限於抗氧化劑，抗真菌劑和防腐劑。本文所用的藥物組合物的"非腸道給藥"包括任意給藥途徑，其特徵在於對患者組織作物理切口並通過該組織裂口給予藥物組合物。非腸道給藥包括，但不限於，通過注射組合物，通過手術切口施用組合物，通過透入組織的非手術傷口使用組合物等給予該藥物組合物。特別考慮的非腸道給藥，包括但不限於，皮下、腹膜內、肌內、胸骨內注射和腎透析灌輸技術。適於非腸道給藥的藥物組合物製劑包括混合藥物學上可接受載體如無菌水或無菌等滲鹽水的活性成分。可以以適於彈丸給藥或連續給藥的形式製備，包裝或銷售這樣的製劑。可以以單位劑型形式製備，包裝或銷售可注射製劑，如含有防腐劑的安瓿或多劑量容器形式。用於非腸道給藥的製劑包括，但不限於，懸浮液，溶液，油性或水性載體中的乳劑、糊劑和可植入緩釋或可生物降解的製劑。這樣的製劑可以進一步包括一種或多種其他成分，包括但不限於，懸浮劑、穩定劑或分散劑。在用於非腸道給藥製劑的一個實施方案中，將活性組分製成可用合適的載體(例如，無菌無熱原的水)重建的幹品(即，粉末或顆粒)形式，此後經非腸道給予這種重建的組合物。可以以無菌可注射水性或油性懸浮液或溶液的形式製備，包裝或銷售藥物組合物。可以按照本領域公知的方式來配製這樣的懸浮液或溶液，除了活性成分外，它們還可以包括本文中所述的其他成分，如分散劑、溼潤劑或懸浮劑。可以使用無毒性的非腸道可接受的稀釋劑或溶液來製備這樣的無菌可注射製劑，如水或1，3-丁二醇。其他可接受的稀釋劑和溶劑包括，但不限於，林格溶液，等滲氯化鈉溶液和固定油，如合成的單酸甘油酯或二脂醯甘油酯。可用的其他非腸道給藥用製劑包括在脂質體製劑中含有微晶形式活性成分的那些或作為生物可降解聚合物系統中的成分的製劑。用於緩釋或植入的組合物可以包括藥物學上可接受的聚合或疏水材料，如乳劑、離子交換樹脂，難溶聚合物或難溶性鹽。可以製備、包裝或銷售適於經頰給藥的製劑形式的本發明藥物組合物。例如，這樣的製劑可以為使用常規方法製備的片劑或錠劑形式，例如可以含有0.1-20%(w/w)活性成分，餘量包括口服可溶解或可降解的組合物和任選一種或多種本文中所述的其他成分。另一方面，適於經頰給藥的製劑可以包括含有活性組分的粉劑或氣物化或霧化溶液或懸浮液。這樣的粉狀、氣霧化或霧化製劑在分散時優選具有約0.1至約200納米範圍的平均顆粒或液滴大小，並且可以進一步包括本文中所述的一種或多種其它成分。如在此所用的，"其他成分"包括，但不限於，以下的一種或多種賦形劑；表面活性劑；分散劑；惰性稀釋劑；成粒劑和崩解劑；粘合劑；潤滑劑；甜味劑；調味劑；著色劑；防腐劑；生理上可降解的組合物，如明膠；水性載體和溶劑；油性載體和溶劑；懸浮劑；分散劑或溼潤劑；乳化劑；緩和劑；緩衝劑；鹽；增稠劑；填充劑；乳化劑；抗氧化劑；抗生素；抗真菌劑；穩定劑和藥物學上可接受的聚合物或疏水物質。其他本發明藥物組合物中可以包括的"其他成分"是本領域公知的，例如，描述於Genaro編輯的(1985，Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.，Easton，PA)中，在此將其引入作為參考。通常，可以給藥於動物，優選人的本發明化合物的劑量將根據許多因素而改變，包括，但不限於，所治療的動物類型和疾病類型，動物年齡和給藥途徑。本發明化合物給藥於動物的頻率可以是每天數次，或者更不頻繁地給藥，如每天一次，每周一次，每兩周一次，每月一次乃至更不頻繁，如每隔幾個月一次乃至每年一次或更低的頻率。給藥頻率對本領域技術人員而言是顯而易見的，取決於許多因素，如但不限於，所治療的疾病類型和嚴重程度，動物類型和年齡等。本領域技術人員可以認識到本發明如上所述涉及抑制3DG或治療與3DG相關疾病或病症方法的各種實施方案包括本文中未描述的其他疾病和病症。試劑盒本發明應當包括用於抑制或刺激3DG，治療與3DG相關的皮膚疾病和失調的試劑盒，用於測定3DG以及與3DG相關參數的試劑盒和66用於診斷與3DG相關的皮膚病和失調的試劑盒。本發明還應當包括用於3DG以外的a-二羰基糖的試劑盒。本發明包括試劑盒，其含有3DG抑制劑或本發明中鑑定的化合物，標準品和描述將抑制劑或含有抑制劑或化合物的組合物給藥於細胞或動物的說明材料。本發明應當包括本領域技術人員公知的試劑盒的其他實施方案，如包括標準品和(優選無菌的)適於在給藥於細胞或動物前溶解或懸浮本發明組合物的溶劑的試劑盒。優選所述的動物為哺乳動物。更優選所述的哺乳動物為人。本發明還包括試劑盒，其含有3DG降解，解毒或清除的刺激劑或本發明鑑定的這樣的剌激化合物，標準品和描述將刺激劑或含有刺激劑或化合物的組合物給藥於細胞或動物的說明材料。本發明應當包括本領域技術人員公知的試劑盒的其他實施方案，如包括標準品和(優選無菌的)適於在給藥於細胞或動物前溶解或懸浮本發明組合物的溶劑的試劑盒。根據本發明，如上所述或如下實施例中所述的，可以使用本領域技術人員已知的常規化學，細胞，組織化學，生物化學，分子生物學，微生物學和重組DNA技術。這樣的技術在文獻中得到更全面的解釋。參見，例如，Sambrook等，1989MolecularCloning-aLaboratoryManual(分子克隆-實驗室手冊)，ColdSpringHarborPress;Glover,(1985)DNACloning:aPracticalApproach(DNA克隆實踐方法)；Gait,(1984)OligonucleotideSynthesis(寡核苷酸合成)；Harlow等，1988Antibodies-aLaboratoryManual(抗體-實驗室手冊)，ColdSpringHarborPress;Roe等，1996DNAIsolationandSequencing:EssentialTechniques(DNA分離和測序必要的技術)，JohnWiley和Ausubel等，1995CurrentProtocolsinMolecularBiology(分子生物學的通用方案)，GreenePublishing。無需進一步描述，本領域技術人員可以使用以上的描述和以下的說明性實施例來製備和使用本發明的化合物並實施所要求的方法。因此以下的操作實施例特別指出了本發明的優選實施方案，但它們不應當以任何方式作為對本發明剩餘部分的限制。67實施例現在參照以下的實施例來描述本發明。提供這些實施例只是為了說明的目的，本發明決不限於這些實施例，而應包括作為本文提供教導的結果而顯而易見的任何和所有變化形式。雄經皮藥物傳送將化合物(包括藥物或其他治療劑)通過皮膚傳送至體內存在幾種優勢，這是稱為經皮藥物傳送的過程。經皮藥物傳送提供了具有吸弓I力的注射和口服藥物的替換方案。其提供了使用單次施用持續多天治療的能力，因此提高了患者的順從性。通過傳送系統中存在的藥物存儲器及其受控的釋放特徵，這樣的傳送將延長半衰期短的藥物的活性。經皮藥物傳送避免了吸收過程中由酶或藥物與食品的相互作用引起的胃腸道困難。不僅避免了首關通過，即，藥物物質通過全身和部分循環的最初通路。然而，因為低皮膚滲透性的結果，經皮藥物傳送的應用只限於一些藥物[Prausnitz，M.R.等，Currentstatusandfliturepotential6ftransdermaldrugdelivery(經皮藥物傳送的現狀和將來的潛能)2004.NatRevDrugDiscov3(2):p.ll5國124]。溶質的經皮轉運很大程度上受到角質層脂質雙層的控制。角質層脂質雙層中的溶質轉運，和其他脂質雙層系統一樣，是高度各向異性的和大小依賴性的。具體地，脂質雙層呈現出強烈的結構不均勻性，這導致溶質分配和擴散係數的空間變化。結果，認為分子按照尾組(tail-group)(用於疏水性分子)或頭組(head-group)(用於親水性分子)區域內的迂迴途徑穿過皮膚擴散，其中雙層之間的轉運可以發生於雙層-雙層界面或結構瓦解的其他部位[Marrink，S.J.和Berendsen，H.J.PermeationProcessofSmallMoleculesacrossLipidMembranesStudiedbyMolecularDynamicsSimulations(通過分子動力學豐莫擬石開究的小分子穿過脂質膜的滲透過程)1996.J.Phys.Chem.100(41):p.l6729-16738]。一些藥物將有效地滲透皮膚。菸鹼，雌激素，東茛菪鹼，芬太尼和硝化甘油是其中可以成功地從貼劑經皮傳送的一些藥物，只是因為它們相對小並且在O.lmg至15mg/天的小劑量是有效的[Kanikkannan，N.等，Structure-activityrelationshipofchemicalpenetrationenhancersintransdermaldrugdelivery(化學滲透促進劑在經皮藥物傳送中的結構-活性關係)，2000，CurrMedChem7(6):p.593-608]。.許多其他藥物只有在提供另外的增強系統來"迫使"它們穿過皮膚時，才能得到傳送。經皮藥物傳送的幾種方法是電穿孔，超聲波導入(sonophoresis)，離子導入(iontophoresis),滲透促進劑(環糊精)和脂質體。可以通過局部使用這些經皮傳送方法中的任一種來給藥本發明的化合物。脂質體脂質體是微觀的，充滿流體的小袋，它的壁是由與構成細胞膜的那些相同的磷脂層構成的。它們是公知的並且它們的結構和特性已經得到了徹底的研究。實質上，它們是小的單層或多層脂質/水結構，具有微米範圍的直徑。可以從各種天然磷脂，如膽固醇，硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼形成脂質體。可以將它們配製來摻入各種物質，作為水或脂質間隔中的有效負荷。，由於它們的組成，脂質體是非常多用途的和易變的。它們可以用於將疫苗，蛋白質(酶)，核苷酸，質粒，藥物或化妝品傳送至身體。脂質體可以用作親脂性藥物如AZT的抗腫瘤和抗病毒衍生物的載體[Kamps，J.A.等，Preparationandcharacterizationofconjugatesof(modified)humanserumalbuminandliposomes:drugcarrierswithanintrinsicanti-HIVactivity((修飾的)人血清白蛋白和脂質體的綴合物的製備和表徵具有內在抗-fflV活性的藥物載體)1996.BiochimBiophysActa1278(2):p.l83-90]。胰島素也可以通過脂質體來傳送[Muramatsu，K.等，Therelationshipbetweentherigidityoftheliposomalmembraneandtheabsorptionofinsulinafternasaladministrationofliposomesmodifiedwithanenhancercontaininginsulininrabbits(兔子中鼻內給藥用含有胰島素的促進劑修飾的脂質體後脂質體膜的硬度和胰島素吸收之間的關係)1999，DrugDevIndPharm25(10):p.l099-105]。對於作為藥物載體的醫療用途，還可以靜脈內注射脂質體，並且用脂質修飾時，它69們的表面變得更親水，並因此可以顯著提高在血流中的循環時間。這樣稱為"stealth"脂質體特別用作用於親水性(水溶性)抗癌藥物如阿黴素的載體。Toxantrone和其他在治療影響免疫系統的吞噬細胞的疾病中特別有效，因為它們易於在吞噬細胞中累積，吞噬細胞將它們識別為夕卜源入侵者[Rentsch，K.M.等，Derterminationofmitox肌troneinmousewholebloodanddifferenttissuesbyhigh-performanceliquidchromatography(通過高性能液相色譜測定小鼠全血和不同組織中的米託葸醌)1996.JChromatogrBBiomedApp1679(1-2):p.l85-92]。還己經在實驗上將它們用於將正常基因攜帶至細胞中來替代缺陷的引起疾病的基因[Guo，W.禾卩Lee，R.J.Efficientgenedeliveryusinganionicliposome-complexedpolyplexes(LPDII)(使用陰離子脂質體複合的polyplex(LPDII)的有效基因傳送)2000,BiosciRep20(5):p.419-32]。由於它們的保溼特性，脂質體有時候還用於化妝品中。發現磷脂混合水立即形成球體，因為每個分子的一端是水溶性的，而相對的一端是水不溶性的。超聲波導入，從60年代開始超聲波導入或聲波導入已經廣泛用於運動醫學。人體內的受控研究已經證明了使用目前使用參數的技術的不存在的或適度的效果(頻率l-3MHz，強度l-2W/cm(2)，持續時間5-10分鐘，連續或脈衝模式)。然而，在1995年證明了使用低頻率超聲給藥具有恆定生物活性的大分子在動物體內是可行的。這導致對經皮給藥的這種方法的新的研究[Machet，L.和Boucaud，A.Phonophoresis:e伍ciency，mechanismsandskintolerance(聲波導入效率，機理和皮膚耐受性)2002.IntJPharm243(1-2):p.l-15]。在該方法中，超聲的短期應用用於滲透皮膚持續延長的時間段。通過超聲誘導的提高在低頻率(f<100kHz)特別顯著。在該階段的過程中，超聲滲透的皮膚可以用於藥物傳送。此外，可以通過滲透的皮膚提取間隙流體或其成分的樣品，用於診斷應用。已經使用胰島素和甘露醇作為模式藥物進行了對藥物傳送的詳細研究。使用葡萄糖作為模式分析物進行了對診斷的研究[Mitragotri，S.和Kost，J.Low-frequencysonophoresis:anoninvasivemethodofdrugdeliveryanddiagnostics(低頻率超聲波導入一種非入侵的藥物傳送和診斷方法)2000.BiotechnolProg16(3):p.488畫92]。體外，體內以及臨床研究還證明了低頻率超聲對經皮藥物傳送和葡萄糖提取的成功效果。已經綜述了通過各種研究獲得的機理理解[Mitragotri，S.禾卩Kost，J.Low-frequencysonophoresis:areview(低頻率超聲波導入綜述)2004.AdvDrugDeivRev56(5):p.589-601〗。在日內瓦大學，科學院，藥劑學校，進行了研究來闡明低頻率超聲(20KHz)提高皮膚滲透性的機理。特別研究了屏障的物理作用和轉運途徑。通過紅外光譜測定超聲波導入後從角質層的胞間結構域除去的脂質含量。通過雷射掃描共焦顯微鏡評價螢光探針尼羅紅和鈣黃綠素在超聲波影響下的轉運。將結果與合適的陽性(passive)對照數據和從實驗獲得數據相比較，在該實驗中將皮膚簡單暴露於超聲波處理誘導的熱效應。在應用低頻率超聲波導入的過程中，除去了顯著部分(大約30%)的角質層的胞間脂質，角質層主要負責皮膚屏障功能。儘管來自尼羅紅實驗的共焦圖像沒有特別地提供資料，超聲波清楚地和顯著地(再次，相對於相應的對照)促進了親水性鈣黃綠素通過離散滲透區域的轉運，而屏障的其他區域明顯沒有受到影響。從角質層除去脂質暗示了是一種有助於所觀察到的低頻率超聲波促進滲透效果的因素[Alvarez-Roman，R.等，Skinpermeabilityenhancementbylowfrequencysonophoresis:lipidextractionandtransportpathways(通過低頻率超聲波導入的皮膚滲透性增強脂質提取和轉運途徑)2003.JPhamSci92(6):p.ll38-46]。低頻率超聲波導入的影響似乎比高頻率超聲波導入的更重要，在其應用後進出皮膚的轉運顯著提高。儘管作用機理仍然沒有完全確定，但強烈暗示了成穴作用和熱過程[Merino，G.等，Ultrasound-enhancedtransdermaltransport(超聲波提高的經皮轉運)2003.JPhamSci92(6):p.ll25-37]。在另一個研究中，已經顯示出低頻率超聲波的應用提高了皮膚滲透性，因此有助於大分子的傳送(低頻率超聲波導入)。研究設法來決定通過低頻率超聲波導入誘導的親水性滲入物的經皮轉運的理論描71述。研究了很多參數，如孔大小分布，絕對孔隙度以及對溶質特徵的有效彎曲度的依賴性。將豬皮暴露於58kHz的低頻率超聲波來獲得不同的皮膚抵抗力。測量了四種滲入物[甘露醇，促黃體生成激素釋放激素(LHRH)，胰島素，葡聚糖]在超聲波存在和不存在下的經皮傳送。改進多孔途徑模型以將滲入物特徵摻入模型中和獲得負責親水性滲入物傳送的途徑的詳細理解。對單個溶質的logkp(p)對logR的斜率圖隨著溶質分子面積而改變，表明了每種滲入物的滲透性-抵抗力相關性與其大小相關。滲入物在皮膚中的經歷的曲折度也取決於其大小，其中越大的分子經歷越少曲折的途徑。使用改進的多孔途徑模型，獨立地計算有效的曲折度和皮膚多孔性。該研究的結果表明低頻率超聲波導入形成了具有各種孔大小的用於滲入物傳送的途徑。溶質使用的最佳孔大小與其分子半徑(molecularradii)有關。[Tezel，A.等，Descriptionoftransdermaltransportofhydrophilicsolutesduringlow-frequencysonophoresisibasedonamodifiedporouspathwaymodel(在基於改進的多孔途徑模型的低頻率超聲波導入過程中親水性溶質的經皮轉運的描述)2003.JPharmSci92(2):p.381畫93〗。在體外實驗中，已經進行了使用全厚豬皮來測量皮膚傳導性和藥物滲透性的提高，並將超聲波用於預處理皮膚，使用以20或40kHz頻率來操作超聲波儀。還記錄了鋁箔的點蝕來測量成穴作用，這是低頻率超聲波導入的主要機理。發現皮膚傳導性增強與電級臂(horn)離開皮膚的距離按比例逆相關。隨著強度增加，皮膚傳導性增強也提高至一定的閾值，然後跌落。發生最大增強的強度(I(max))，對於20kHz為約14W/cm2，對40kHz為17W/cm2。這些發現在最佳化低頻率超聲波導入中是有用的。總地，轉運對超聲波參數的相關性與鋁箔點蝕相似。因此，這些結果支持低頻率超聲波導入中的成穴作用[Terahara，T.等Dependenceoflow-frequencysonophoresisonultrasoundparameters;distanceofthehornandintensity(低頻率超聲波導入對超聲參數的相關性；電級臂的距離和強度)2002.IntJPharm235(1-2):p.35-42]。認為通過低頻率超聲波導入的藥物轉運提高是通過成穴作用(氣泡的形成和破裂)介導的。已經假設通過提供用於成穴作用的核可以顯著提高低頻率超聲波導入的效率。在特定的研究中，將兩種多孔樹月旨，DiaionHP20和DiaionHP2MG(2MG)，用作成穴作用的核。使用鋁箔的點蝕測量了這些樹脂對成穴作用的作用。與DiaionHP20相比較，2MG顯示出更高的提高成穴作用的效率。2MG在提高經皮甘露醇轉運中也是有效的。這些結果證實了成穴作用核如多孔樹脂的添加進一步提高了低頻率超聲波對皮膚滲透性的作用[Terahara，T.等，Porousresinsasacavitationenhancerforlow-frequencysonophoresis(多孔樹月旨作為用於低頻率超聲波導入的成穴作用增強劑).2002.JPhamSci91(3):p.753-9]。電穿孔電穿孔是由於應用非常短(<1秒)的高電壓脈衝的脂質雙層膜的短時結構攝動(structuralperturbation)。將其應用於皮膚已經顯示出將經皮藥物傳送提高几個數量級。此外，但是使用電穿孔或結合其他促進方法，擴大了可以經皮傳送的藥物的範圍(小分子到大分子，親脂性的或親水性的，帶電荷的或中性分子)。通過由電穿孔短時滲透的皮膚的分子轉運主要由提高的擴散和電泳引起。轉運的效率取決於電參數和藥物的理化特徵。高電壓脈衝的體'內應用是充分耐受的，但是通常誘導肌肉收縮。電極和鉗片設計是降低人電治療中不舒適性的重要方面[Denet，A.R,等，Skinelectroporationfortransdermalandtopicaldelivery(用於經皮和局部傳送的皮膚電穿孔)2004.AdvDrugDelivRev56(5):p.659國74]。離子導入離子導入或電動藥物給藥(EMDA)是非常有效的將藥物傳送至受影響部位的方法，通常用於許多國家中，包括USA。替代將藥物(通常是類固醇)直接注射至發炎部位，離子導入傳播高濃度的藥物，均勻地通過組織，使用低密度電流，持續幾分鐘至幾小時的時間，吸引藥物分子中的離子並驅動它們通過皮膚，以被發炎的組織吸收。已經研究了溶解於羥丙基-P-環糊精(HP-P-CyD)水溶液中的氫化可的松的經皮離子導入傳送，並與助溶劑製劑的化學促進進行了比較[Chang，S.L.禾卩Banga，A.K.Transdermaliontophoreticdeliveryof73hydrocortisonefromcyclodextrinsolutions(氫化可的松從環糊精溶液的經皮離子導入傳送)1998.JPhamPharmacol50(6):p.635-40]。從丙二醇傳送時，氫化可的鬆通過人屍體皮膚的被動滲透比溶解於HP-(3-CyD水溶液後傳送時的高。然而，1%氫化可的松-9%HP-p-CyD的離子導入傳送高於通過1%氫化可的松-丙二醇製劑的被動傳送量，即使將油酸用作化學促進劑。1%氫化可的松和3%或15%HP-p-CyD的離子導入傳送低於9%HP-p-CyD溶液。這些數據表明主要是游離的氫化可的松而不是複合物通過離子導入傳送通過皮膚並且HP-p-CyD複合物作為載體來補充氫化可的松的消耗。HP-p-CyD防止氫化可的松形成皮膚存儲器。離子導入提供了比化學方法更好的氫化可的松的經皮傳送的提高，只有當加入足量HP-P-CyD來溶解氫化可的松時[Chang，S丄和Banga，A.K.Transdermaliontophoreticdeliveryofhydrocortisonefromcyclodextrinsolutions(氫化可的松從環糊精溶液的經皮離子導入傳送)1998.JPharmPharmacol50(6):p.635-40]。滲透促進劑另一種長期存在的促進經皮藥物傳送的方法使用滲透增強劑(也稱為吸收促進劑或促進劑)，其滲透進入皮膚來可逆地降低屏障阻力。已經評價了各種化合物的促進吸收活性，包括亞碸(如二甲亞碸，DMSO)，氮酮(例如，laurocapram)，吡咯烷酮(例如，2-吡咯烷酮，2P)，醇和鏈烷醇(乙醇或癸醇)，二元醇(丙二醇，PG，局部施用劑型中的常見賦形劑)，表面活性劑(也是劑型中常見的)和萜烯。已經鑑定了許多潛在的皮膚滲透促進劑的位點和作用模式；促進劑在胞間脂質基質中可以破壞包裝基序，胞間角蛋白結構域或通過作為膜內滲入物的溶劑提高藥物進入組織中。更多可能的作用機理，例如促進劑作用於角質細胞之間的橋粒連接或改變皮膚內的代謝活性，或發揮對載體中藥物的熱力學活性潘解性的影響，也是可行的[Williams，A.C.和Barry,B.W.Penetrationenhancers(滲透促進齊U)2004.AdvDrugDelivRev56(5):p.603-18]。環糊精是具有親水性外表面和一定親脂性中央腔的環狀寡糖。環糊精能夠與許多親脂性水不溶性藥物形成水溶性內含物複合體。在水溶液中，位於中央腔中的藥物分子處於與游離藥物分子的動態平衡中。此外，水性複合介質中的親脂性分子將相互競爭腔室中的空間。由於它們的大小和親水性，只有不顯著含量的環糊精和藥物/環糊精複合物能夠滲透進入親脂性生物屏障，如完整的皮膚。通常，環糊精通過提高藥物在屏障表面的利用率來提高局部藥物傳送。在表面，從環糊精腔分離的藥物分子進入親脂性屏障。因此，從環糊精水溶液的藥物傳送是擴散控制的和膜控制的。似乎環糊精只能在水存在下提高局部藥物傳送[Loftsson，T.禾口Masson,M-Cyclodextrinsintopicaldrugformulations:theoryandpractice(局部藥物製劑中的環糊精理論和實踐)2001.IntJPharm225(1-2):p.l5-30]。公知環糊精可以提高可溶性差的藥物通過生物膜的滲透。然而，以超過使藥物成為溶劑化物需要的濃度加入環糊精，將降低滲透性。環糊精的作用不能只解釋為由於藥物在水供體相中提高的溶解性，也不能通過環糊精作為傳統的滲透促進劑來解釋，即，通過降低親脂性膜的屏障功能。就由擴散和膜控制的擴散構成的混合屏障而言，研究已經模式化了環糊精的作用，其中水擴散層中的藥物擴散顯著比大量供體中的慢。通過簡單的數學等式來描述這種擴散模型，其中根據兩個常數P(M)/Kd和M1/2來表示系統的特徵。使各種環糊精和環糊精聚合物混合物存在下氫化可的鬆通過無毛小鼠皮膚的滲透數據適合來獲得用於這兩個常數的值。準確地預測使用提高的環糊精複合物濃度通量的上升，和使用過量的環糊精通量的下降。也可以使藥物通過半滲透性玻璃紙膜的滲透數據適合於等式。推斷環糊精作為滲透促進劑，攜帶藥物通過含水屏障，從總體溶液朝向生物膜的親脂性表面，其中藥物分子從複合物分離出來進入親脂性膜[Masson，M.等Cyclodextrinsaspermeationenhancer:sometheoreticalevaluationsandinvitrotesting(環糊精作為滲透促進劑一些理論評價和體外測試)1999.JControlRelease59(1):p.l07-18]。實施例1FL3P的分離和鑑定進行下列測試以便證實可以以磷酸化狀態鑑定果糖-賴氨酸(FL)，例如FL3P。對糖尿病型大鼠腎的高氯酸提取物進行"PNMR分析，並在6.24ppm下顯示出新的糖-單磷酸共振，這在非腎組織中未觀察到且在非糖尿病腎中以顯著降低的水平存在。通過在微晶纖維素柱上對提取物進行色譜來分離產生所觀察引起共振的化合物，將l-丁醇-乙酸-水(5:2:3)用作洗脫劑。通過質子2DCOSY測定出該結構為果糖-賴氮酸3-磷酸。之後通過給動物注射如上所述製備的FL證實了這點(Finot和Mauson，1969，Helv.Chim.Acta，52:1488)，並且顯示出直接磷酸化成FL3P。使用特別在3-位氘化的FL證實磷酸位於碳-3位上。該步驟通過分析耦合和去耦合的31PNMR光譜來進行。正常的P-O-C-H耦合產生FL3P雙峰，J值為10.3Hz;而P-O-C-D沒有耦合，產生耦合和去耦合的單峰，正如針對3-氘化FL3P所發現的結果。FL3P的獨特特性在於用硼氫化鈉處理吋，它在5.85和5.95ppm處轉化成兩個新的共振，相當於甘露糖醇和山梨糖醇-賴氨酸3-磷酸鹽。實施例2FL3P的合成將lmmol二苄基-葡萄糖3-磷酸和0.25mmo1a-節酯基-賴氨酸在50mlMeOH中回流3小時。用100ml水稀釋該溶液並用Dow-50柱(2.5X20cm)在吡啶鹽形式中進行色譜分析，首先用水(200ml)，然後用600ml緩衝液(0.1M吡啶和0.3M乙酸)洗脫。在水洗滌結束和緩衝液洗滌開始時洗脫下目標化合物。結果證實在20psi氫下使用5%Pd/C除去cbz和苄基封端基後以產率6%得到FL3P。實施例3由FL和ATP酶促產生FL3P以及用於篩選抑制劑的試驗開始將3IPNMR用於證實腎皮質中的激酶活性。將3g新鮮的豬腎皮質樣品在含有150mMKCl，5mMDTT，15mMMgCl2，pH7.5的9ml50mMTris-HCl中均質。將其以10，000g離心30分鐘，然後以100，000g將上清液離心60分鐘。加入硫酸銨至60%飽和。在4。C下1小時後，通過離心收集沉澱並將其溶於5ml的原始緩衝液中。在37'C下將2ml76該溶液的等分部分與10mMATP和10mMFL(如上所述實施例1中所述製備)一起保溫2小時。用300pl高氯酸使反應淬滅，離心以除去蛋白質並在SephadexG10柱(5X10cm)上脫鹽。對該反應混合物的31PNMR分析檢測到形成了FL3P。基於由此獲得的激酶活性證據，研發了放射性試驗。該試驗設計成使用FL3P與Dow-50陽離子交換樹脂之間的結合。在嘗試分離FL3P的過程中發現了它的這一特徵。因為大部分磷酸鹽不與樹脂結合，所以懷疑所有與ATP和任意過量ATP反應的化合物可能未結合。本試驗中的第一步用於測定試驗中除去ATP所需的樹脂量。該過程通過下列步驟進行用移液管將所述混合物吸入200mgDow-l在0.9mlH20中的懸浮液中，渦旋並離心以沉澱樹脂。用移液管從其中將0.8ml上清液吸到200mg新鮮的乾燥樹脂上，渦旋並離心。用移液管將0.5ml體積的上清液吸入10mEcoscintA中並計數。殘餘計數為85cpm。該步驟用於本試驗。在4'C下將從對粗製皮質勻漿進行60°/。硫酸銨沉澱得到的沉澱重新溶於勻漿緩衝液中。本試驗含有在0.1ml50mMTris-HCl，pH7.5中的10mM3p-ATP(40,000cpm)，lOmMFL,150mMKCl，15mMMgCl2，5mMDTT。在37。C使用重複三份1，2和4mg蛋白質測定30分鐘來確定FL3P產率和酶濃度之間的相關性。減去同時進行的沒有FL的空白並記錄數據。觀察到的活性相當於FL3P合成速率近似值為20nmols/hr/mg蛋白質。實施例4葡甲胺和各種多元醇賴氨酸抑制3-脫氧葡糖醛酮的形成a.—般多元醇賴氨酸合成將糖(llmmole)，a-節酯基-賴氨酸(lOmmol)和NaBH3CN(15mmole)溶於50mlMeOH-H20(3:2)並在25'C下攪拌18小時。用過量的Dow-50(H)離子交換樹脂處理該溶液以使過量的NaBH3CN分解。將該混合物(液體+樹脂)轉至Dow-50(H)柱(2.5x15cm)上並用水充分洗滌以除去過量的糖和硼酸。用5y。NH4OH洗脫苄酯基-多元醇賴氨酸。將蒸發時得到的殘餘物溶於水-甲醇(9:1)並用氫氣(20psi)，使用10%鈀炭催化劑還原。過濾並蒸發得到多元醇賴氨酸。77b.用山梨糖醇賴氨酸，甘露糖醇賴氨酸和半乳糖醇賴氨酸還原尿和血漿3-脫氧葡糖醛酮的實驗方案從6隻大鼠中採集尿3小時。還獲得血漿樣品。然後通過腹膜內注射對動物給予lOnmol山梨糖醇賴氨酸，甘露糖醇賴氨酸或半乳糖醇賴氨酸。再採集3小時尿並在該3小時結束時得到血漿樣品。a.如下實施例5中所述測定樣品中的3-脫氧葡糖醛酮並將可變體積對肌酸酐校準。使用山梨糖醇賴氨酸將尿3-脫氧葡糖醛酮平均還原50%,使用甘露糖醇賴窣酸將尿-3脫氧葡糖醛酮平均還原35%，使用半乳糖醇賴氨酸將尿-3脫氧葡糖醛酮平均還原35%。使用山梨糖醇賴氨酸將血漿3-脫氧葡糖醛酮平均還原40%,使用甘露糖醇賴氨酸將血漿3-脫氧葡糖醛酮平均還原58%，使用半乳糖醇賴氨酸將血漿-3脫氧葡糖醛酮平均還原50%。b.使用葡甲胺還原尿3-脫氧葡糖醛酮如上述b)中處理所述3隻大鼠，但經腹膜內注射葡甲胺(lO(Himol)而不是上述賴氨酸衍生物。注射後3小時尿中的平均3-脫氧葡糖醛酮濃度下降42%。實施例5攝取糖化蛋白後人尿FL,3DG和3DF升高a.含有糖化蛋白的食品的製備將260g酪蛋白，120g葡萄糖和720ml水混合得到均勻混合物。將該混合物轉至金屬板上並在65。C下加熱68小時。然後將得到的餅狀物粉碎成粗粉。通過Kjeldahl步驟測定該粉末含有60%蛋白質。b.糖化賴氨酸含量的測定通過與6NHC1—起回流20小時水解如上述步驟a中製備的1克粉末。用NaOH溶液將所得溶液調節至pH1.8並稀釋至100ml。用胺基酸分析儀將果糖賴氨酸含量測定為獲自果糖賴氨酸的酸水解產物糠氨酸(fUrosine)。按照這種方式測定餅中含有5.5%(w/w)果糖賴氨酸。c.實驗方案志願者花費2天食用不含果糖賴氨酸的膳食，然後消耗如本文所78述製備的22.5g食品，由此有效接受了2克劑量的果糖賴氨酸。間隔2小時釆集尿，持續14小時，並且在24小時時進行最終的採集。d.尿中FL，3DG和3DF的測定在46。C下通過HPLC，使用Waters996二極體陣列測定FL，其中使用WatersC18游離胺基酸柱和乙腈-甲醇-水(45:15:40)到乙腈-乙酸鈉-水(6:2:92)中的梯度洗脫系統，流速為lml/分鐘。定量測定中使用葡甲胺作為內標。在樣品去離子化後通過HPLC測定3DF。使用DionexDX-500HPLC系統，使用PA1柱(Dionex)進行分析，並用32mM氫氧化鈉以lml/分鐘洗脫。根據每天使用合成3DF獲得的標準曲線進行定量。在樣品去離子化後通過GC-MS測定3DG。使用在PBS中的10-倍過量二氮基萘衍生3DG。進行乙酸乙酯萃取得到不含鹽的級分，使用Tri-Sil(Pierce)將其轉化成三甲基甲矽垸基醚。使用Hewlett-Packard5890選定離子監測GC-MS系統進行分析。使用熔凝矽石毛細管柱(DB-5，25mx.25mm)，使用如下溫度程序進行GC:注入口250°C，起始柱溫度15(TC(將其保持1分鐘)，然後以16'C/分鐘增加至2卯。C，並保持15分鐘。3DG的定量使用應用U-13C-3DG內標的選定離子監測。現在列出本實施例中所述的實驗結果。圖3中繪製的圖表示消耗糖化蛋白後的1位志願者尿中產生的FL，3DF和3DG。顯然所有三種代謝物均快速出現。甚至在24小時後，3DF和3DG仍表現出適度升高。圖4中所示的圖表示7人測試組中每一位成員中的3DF形成。在所有例子中均觀察到類似的模式。如圖4中所示的，在FL彈丸注射後約4小時，3DF排洩達到峰值，甚至在彈丸注射後24小時，3DF的適度升高仍然明顯。實施例6增加的糖化蛋白膳食攝取的影響N-乙醯-P-葡糖胺酶(NAGase)是糖尿病人中以升高的濃度排洩入尿的酶。認為它是腎小管損害的早期標誌，而尿中NAGase增加的發79病機理尚沒有得到充分了解。已經提出糖尿病中NAGase在尿中排出增加是由於糖尿病誘導的近端腎小管中溶酶體活化排入尿增加而非細胞破壞所導致的。在幾個月內給大鼠飼餵含有3%糖化蛋白的膳食或對照組飼料。在不同時間點測定NAGase和3DF的尿排出量，如圖5中所示。還測定了尿中排洩的3DG的量。本實施例中獲得的結果證實，在所有比較中，實驗組中的3DF和NAGase水平均比對照組高。因此，飼餵糖化蛋白的動物將過量的NAGase排入尿中，與在糖尿病中獲得的結果類似。實驗組中NAGase的排出量比對照動物增加約50。/。。實驗動物還具有比對照組增加5倍的尿3DF。發現尿3DF與3DG有極為密切的相關性，如圖5和6中觀察到的。實施例7腎蛋白質的電泳分析給2隻大鼠每日注射5nmo1FL或甘露糖醇(用作對照)，持續5天。處死動物並取出腎，解剖成皮質和髓質。在5倍體積的含有150mMKC1，15mMMgCl2和5mMDTT(pH7.5)的50mMTris-HCl中勻漿組織。通過以10，000xg離心15分鐘除去細胞碎片，然後以150，000xg將上清液離心70分鐘。通過使用12%聚丙烯醯胺凝膠以及4-15和10-20%梯度凝膠的SDSPAGE分析可溶性蛋白。在所有情況中均發現，與注射甘露糖醇的動物相比，來自注射了FL的動物的腎提取物中低分子量條帶缺失或觀察到減弱。實施例83-0-甲基山梨糖醇賴氨酸的合成將3-OMe葡萄糖(25克，129mmo1)和a-Cbz-賴氨酸(12克，43mmo1)溶於200ml水-甲醇(2:1)中。加入氰基硼氫鈉(10克，162mmo1)並將該反應體系在室溫下攪拌18天。通過使用1-丁醇-乙酸-水(4:1:1)的矽膠薄層色譜法監測a-Cbz-賴氨酸的反應，將茚三酮用於顯色。沒用a-Cbz-賴氨酸殘留時，反應完全。用HC1將該溶液調節至pH2，以使過量的氰基硼氫分解，中和，然後上Dowex-50(H+)柱(5x50cm)，並用水充分洗滌該柱以便除去過量的3-0-me-葡萄糖。用5%氫氧化銨洗脫目標化合物。蒸發後，將殘餘物溶於50ml水-甲醇(2:1)中並加入10y。Pd/C(0.5克)。將該混合物在20psi氫氣環境中振蕩1小吋。過濾出活性炭，並蒸發濾液得到白色粉末(10.7克，基於a-Cbz-賴氨酸的產率為77。/。)，通過反相HPLC分析時，為均勻的異硫氰酸苯酯衍生物。元素分析對於C13H28N207CH30&2H20的計算值，C，42.86;H，9.18;N，7.14;測定值C，42.94;H，8.50;N，6.95。可以按照本領域技術人員公知的程序，例如，通過用糖化劑例如果糖(如果需要，其可以是化學修飾的)來糖化選定的含氮-或含氧-原料(其可以是胺基酸，聚胺基酸，肽等)來製備本文中別處討論的3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸結構相關的化合物。實施例9用於FL3P激酶活性的其他試驗a.儲液的製備'製備試驗緩衝溶液，其為100mMHEPESpH8.0，10mMATP，2mMMgCl2，5mMDTT，0.5mMPMSF。製備果糖基-精胺的儲液，其為2mM果糖基-精胺HCl。製備精胺對照溶液，其為2mM精胺HCl。b.果糖基-精胺的合成通過改進的已知步驟合成果糖基-精胺(J.Hodge和B.Fisher,1963，MethodsCarbohydr.Chem.，2:99-107)。製備摩爾比為8:4:1(精胺:葡萄糖焦亞硫酸鹽)的精胺(500mg)，葡萄糖(500mg)和焦亞硫酸鈉(80mg)在50ml甲醇-水(1:1)中的混合物並回流12小時。用水將產物稀釋至200ml並上DOW-50柱(5X卯cm)。用兩個柱體積的水除去未反應的葡萄糖，並用(UMNH4OH除去產物和未反應的精胺。凍幹合併的產物峰級分並通過產物定量13CNMR光譜上C-2果糖基峰的積分來確定果糖基-精胺的濃度(使用45。脈衝，IO秒鬆弛延遲來收集NMR數據，沒有NOE去耦合)。c.測定純化的激酶測試製備包括l(HU酶製劑，10pl試驗緩衝液，1.0pCi33PATP，10pl果糖基-精胺儲液和70jxl水的保溫混合物，並在37'C下保溫1小時。在保溫結束時將卯pl(2x45^1)樣品點在兩個2.5cm直徑的磷酸纖維素盤(WhatmanP-81)上並使其乾燥。用水將該盤充分洗滌。乾燥後，將盤置於閃爍瓶內並計數。重複兩份檢測每種酶樣品，使用合適的精胺作為對照。實施例10食用糖化蛋白膳食的測試動物中觀察到的腎病理情況對3隻大鼠維持糖化蛋白膳食(20%總蛋白；3%糖化)8個月並與9隻相同年齡的維持對照組膳食的大鼠進行比較。糖化蛋白膳食由3%糖化蛋白取代非糖化蛋白的標準膳食組成。通過將酪蛋白和葡萄糖(2:1)彼此混合，加水(2x乾物質重量)並在6(TC下將該混合物烘烤72小時製備糖化蛋白。按照相同方式製備對照，但不加水並且不在烘烤前混合酪蛋白和葡萄糖。最初的發現是使用糖化膳食的動物體內的腎小球受損明顯增加。在這些動物中觀察到的典型損害為腎小球與腎小囊粘連導致的節段硬'化，周緣上皮和間質纖維化的管狀組織轉化。使用糖化蛋白膳食的所有動物和使用對照膳食的僅僅1隻動物顯示出13%以上的受損腎小球。這種情況偶然發生的可能性低於2%。除在腎小球中觀察到的病理改變外，還觀察到了腎小管內有大量透明管型。在使用糖化膳食的動物中發現了更多的這些透明管型，不過並沒有對其進行定量。在使用糖化膳食的動物中還觀察到NAGase水平升高。基於本實驗結果，看起來糖化膳食可以導致測試動物發生一系列與在糖尿病腎中觀察到的相似的組織損害。實施例12果糖賴氨酸途徑的致癌作用為了研究果糖賴氨酸途徑中形成的代謝物的致癌可能性，利用對腎癌有高度易感性的大鼠品系進行實驗。給4隻大鼠使用糖化蛋白膳食，3隻大鼠使用對照膳食。在使用膳食10周後，處死動物並檢查其腎臟。在使用所述膳食的所有4隻動物中，發現有大於lmm尺寸的腎癌,而在對照組動物中沒有發現這麼大的損害。偶然發生這種情況的可能性低於2%。數據證實在腎小管細胞(已知為大部分腎癌的來源細胞)中存在由來源於膳食中糖化蛋白的過量果糖賴氨酸導致的3DG水平升高，並且3DG可以與細胞DNA發生相互作用，從而產生各種誘變效果，並最終導致致癌結果。有可能該過程在人腎和其他部位中的癌發生中很重要。實施例13糖化蛋白膳食對易感性大鼠中腎細胞癌的膳食影響除上述實驗外，還進行評價糖化蛋白膳食與腎細胞癌之間的相關性實驗。將二十八隻帶有對腎癌發生易感突變的大鼠分成兩組。給一組飼餵糖化蛋白膳食，而另一組使用對照膳食。糖化蛋白膳食由加入了3%糖化蛋白的標準營養膳食組成。通過將酪蛋白和葡萄糖(2:1)彼此混合，加水(2x乾物質重量)並在6(TC下將該混合物烘烤72小時製備糖化蛋白。按照相同方式製備對照，但不加水並且不在烘烤前混合酪蛋白和葡萄糖。在3周齡斷奶後立即將大鼠置於所述膳食環境中並在接下來的16周中維持其隨意進食該膳食。然後處死動物，將腎固定並製備蘇木精和曙紅切片。由病理學家檢查組織學樣品。鑑定出4種類型的損害。它們包括:囊腫；一般少於10個細胞的極小的腫瘤樣細胞集合；0.5mm或0.5mm以下的小腫瘤和大於0.5mm的腫瘤。就4種類型的損害而言，在使用糖化膳食的動物中觀察到的損害多於使用對照膳食的動物中觀察到的損害，如下表中所示的(表A)。表A.囊腫《IO個細胞《0.5mm>0.5mm總計對照29932383糖化92132668為了概括結果，對每種膳食計算平均損害數量/腎切片。在對照和糖化膳食中分別為0.82±0.74和2.43±2.33。偶然發生這種情況的可能性在100,000中約為2。這些結果為預測賴氨酸恢復途徑的影響提供了強有力的支持，屬於本發明的這一發現可以擴展至導致突變，因此還產生了致癌作用。這些結果為研發抑制這種途徑的治療方法和活性劑，以減少腎和這種途徑具有相似作用的其他器官中的癌症提供了基礎。實施例143-脫氧-果糖的尿排洩是患有I型糖尿病患者中微量蛋白尿發展的如本文所述，糖化中間體3-脫氧-葡糖醛酮(3DG)及其還原解毒產物3-脫氧-果糖(3DF)的血清水平在糖尿病中升高。已經在有胰島素依賴性糖尿病(IDDM)和微量蛋白尿(基於19卯-1993之間開始的2年基線過程中的多次測定)，但未使用ACE抑制劑的Joslin糖尿病中心來自預測組患者的39個個體的組中檢驗了這些化合物的基線水平與隨後微量蛋白尿(MA)發展之間的相關性。通過HPLC和GC-MS測定隨機點樣的尿中的3DF和3DG基線水平。在接下來的4年中發展成高水平MA或蛋白尿個體(n-24)具有顯著高於非發展者(n=15)的log3DF/尿肌酸酐比基線水平(p=0.02)。本研究中測定的基線水平在發展中約為0.24nmole/mg肌酸酐，而在非發展者中約為0.18拜ole/mg肌酸酐比例。基線3DG/尿肌酸酐比在各組之間沒有差異。調整HgA,c(糖基化血紅蛋白的主要級分)的基線水平基本上不會改變這些發現。這些結果又為尿3DF與糖尿病的腎併發症發展之間的相關性提供了額外的證據。a.3-脫氧果糖的定量通過使0.3ml測試樣品的等分部分，通過含有0.15mlAGl-X8和0.15mlAG50W-X8樹脂的離子交換柱來處理樣品。然後用0.3ml去離子水洗滌該柱兩次，抽吸以除去游離的液體並通過0.45mmMillipore84濾器過濾。使用DionexDX500色譜系統分析注射的(50pl)經處理樣品。使用carbopacPAl陰離子交換柱，洗脫劑由16%氫氧化鈉(200mM)和84%去離子水組成。使用脈衝電流檢測器通過電化學方式檢測3DF。在每種未知樣品前後對跨越預計3DF濃度的標準3DF溶液進行實驗。b.尿肌酸酐的測定通過改動成適於平板讀出器的終點比色法(Sigma診斷試劑盒555-A)測定尿的肌酸酐濃度。評估肌酸酐濃度以校準尿體積，用於測定其中所含代謝物的濃度。c.尿中清蛋白的測定為了估計測定患者尿中清蛋白的水平，收集點樣的尿並使用BN100儀器與N-清蛋白試劑盒(Behring)進行免疫比濁(immunoephelometry)。抗清蛋白抗體是可購得的。可以通過任意合適的試驗估計尿中的清蛋白水平，包括但不限於，ELISA測定，放射性免疫測定，蛋白質印跡和斑點印跡。基於對Joslin糖尿病中心患者的研究獲得的數據，看起來尿3DF水平升高與糖尿病中發展成微量蛋白尿有關。這一觀察結果為評價患有糖尿病的患者中發展成嚴重的腎併發症的可能性提供了新的診斷參、K數。實施例153-0-甲基山梨糖醇賴氨酸降低正常和糖尿病大鼠中3DG的全身水將十二隻糖尿病大鼠的組分成六隻一組的兩組。第一組僅接受鹽水注射，而第二組接受鹽水溶液中的3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸注射(50mg/kg體重)。對十二隻非糖尿病大鼠的組實施相同的步驟。如表B中所概括的，在一周內，在糖尿病和非糖尿病大鼠中，用3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸治療比相應的鹽水對照組顯著降低了血漿3DG水平。表B.3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸(3-OMe)降低了糖尿病和非糖尿病大鼠的血漿3DG水平。糖尿病大鼠非糖尿病大鼠只有鹽水0.94±0.28pM(n=6)0.23±0.07pM(n=6)3-OMe0.44士0.10mM(n=6)0.13±0.02|jM(n=7)降低％53%43%t-測試p=0.0006p=0.00243-0-甲基山梨糖醇賴氨酸降低全身3DG水平的能力這一結果提示非腎病的糖尿病併發症(例如，視網膜病和主動脈硬化)也可以受到amadorase抑制劑療法的控制。實施例16體內3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸吸收部位為腎給六隻大鼠經腹膜內注射13.5nrno1(4.4mg)的3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸。採集3小時尿，此後處死大鼠。取出將分析的組織並冷凍固定在液氮中。將組織的高氯酸提取物用於代謝物分析。檢驗的組織取自腦，心臟，肌肉，坐骨神經，脾臟，胰腺，肝臟和腎。還分析了血，漿。僅在腎提取物中發現含有3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸。尿中也含有3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸，但血漿中不含3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸。從尿和腎中回收的注射劑量百分比在39%-96%之間變化，如下表C中所示。表C.大鼠#注射的30MeSL*nmols尿中的30MeSLnmols腎中的30MeSLnmols總計回收的30MeSL回收的3OMeSL0/02084135002940100711301196.420851350016756582825761.220861350017785373715153.086tableseeoriginaldocumentpage87*3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸實施例17amadorase/果糖胺激酶活性是3DG產生的主要原因在體外試驗中，從反應中除去關鍵成分(10mMMg-ATP，部分純化的amadorase，2.6mMFL)來證實3DG的酶促產生，以評價它們在3DG產生中的重要性。結果證實在含有amadorase及其底物的腎提取物存在的情況下，3DG產量高20倍以上(比較表D，反應1禾B3)。顯然在amadorase存在的情況下酶促介導了大部分3DG產生。表D.24小時後3DG的amadorase-依賴性產生tableseeoriginaldocumentpage87實施例183DG和3DG抑制對膠原蛋白交聯的影響皮膚中存在高水平的膠原蛋白。為了證實這一點，可測定3DG對膠原蛋白交聯存在何種作用。在體外有或沒有3DG存在的情況下孵育膠原蛋白I。在37-C下將小牛皮膚I型膠原蛋白(1.3mg;Sigma)在單獨的pH7.25的20mM磷酸鈉緩衝液中或同時與5mM3DG或5mM3DG+10mM精氨酸一起以lml總體積孵育24小時，然後冷凍並凍幹。將殘餘物溶於0.5ml的70%甲酸中，並加入溴化氰(20:1，w/w)。將該溶液在3(TC孵育18小時。在透析管中將樣品對含有2°/。SDS和2%甘油的pH6.8的0.125MTris透析，其中分子量截留值為10,000。將全部樣品均調節至lml體積。通過使用等體積的樣品並通過SDS-PAGE電泳(16.5°/。Tris-tricine凝膠)分析來測定膠原蛋白交聯程度，如通過3DG對膠原蛋白遷移的影響所確定的。發現用3DG處理膠原蛋白導致膠原蛋白的遷移方式如同其具有更高的分子量，這是交聯的一個象徵。圖12中銀染凝膠的影像證實了在僅含有膠原蛋白或含有膠原蛋白+3DG+精氨酸的組中存在較少的高分子條帶。在沒有3DG抑制劑存在的情況下，用3DG處理的組中存在較多的高分子量條帶。看起來在僅用3DG處理的樣品中存在更多的蛋白質。因為所有三份樣品均以相同量的蛋白質開始，所以可推斷在透析過程中，因產生更多交聯且保留了較高分子量的蛋白質而使得較少的肽類從3DG處理的樣品中脫離，當然本發明並不受此理論的約束。換句話說，因為較小的分子肽類在透析過程中擴散出來，所以看起來在對照組和3DG+精氨酸組中的蛋白質較少。實施例19皮膚中3DG的定位本說明書中所述的本發明首次鑑定了皮膚中存在3DG。使用小鼠皮膚模型。製備1平方釐米(lcm)皮膚並接受高氯酸提取。如上所述測定3DG。使用六隻小鼠，在皮膚中測定的平均3DG量為1.46+/-0.3^iM。該值實質上高於在相同動物中檢測到的血漿3DG濃度(0.19+/-0.05nM)。這些數據和下述實施例20中所述的數據提示皮膚中存在高水平的3DG是由於皮膚中產生了3DG。實施例20皮膚中AmadorasemRNA的定位儘管在皮膚中發現了高水平的3DG(參見上述實施例)，但是是否局部形成了3DG和是否皮膚具有以酶促方式產生3DG的能力尚不了解。分析amadorasemRNA的存在，並用作皮膚產生皮膚中存在的3DG88的能力的一種測量(參見上述實施例)。從Stratagene購買從人腎臟和皮膚分離的PolyA+信使RNA。將該mRNA用於RT-PCR過程。使用公開的amadorase序列(Delpierre等，2000，Diabetes49:10:1627-1634;Szwergold等，2001，Diabetes50:2139-2147)，利用基因3'末端的反向引物(bp930-912)進行RT來形成用於PCR的cDNA模板。將同一引物與來自amadorase基因中段的正向引物(bp412-431)—起用於從cDNA模板擴增amadorase基因。PCR產物應為519bp片段。對人皮膚和腎臟樣品進行RT-PCR，並通過瓊脂糖凝膠電泳進行分析，對不含cDNA模板的對照品進行同樣的操作。結果證實皮膚確實表達amadorasemRNA。隨後蛋白質的表達可能導致了皮膚中3DG的產生。正如所預計的，觀察到519bp產物(參見圖13)。不僅在腎中發現519bp片段(泳道1)，而且在皮膚中發現了該片段(泳道3)。在未接受cDNA模板的組中沒有檢測到該519bp片段(泳道2和4)。實施例21'體外果糖賴氨酸對腎細胞的影響如上所述，高糖化蛋白如果糖賴氨酸的膳食對體內新陳代謝具有顯著作用。因此，體外直接測試果糖賴氨酸對腎細胞的作用。結果證實體外對腎細胞給予果糖賴氨酸導致細胞中IV型膠原蛋白水平增加。在小鼠腎小球膜細胞中測定到IV型膠原蛋白產生。對照組(與10%葡萄糖一起生長)產生300nglV型膠原蛋白/10，000個細胞，而經果糖賴氨酸處理的細胞(5或10mM果糖賴氨酸與10mM葡萄糖)產生560和llOOng/10,000個細胞。實施例22通過抑制AmadorasemRNA和蛋白質來抑制3DG:可以通過抑制導致3DG合成的酶促途徑中的成分來抑制3DG合成。可以按照幾種方式來實施該步驟。例如，可以使用上述的化合物起作用來抑制導致3DG合成的本文中稱為amadorase(果糖胺-3-激酶)89的酶，還可以通過上述化合物以外的阻斷其信使或蛋白質合成或通過阻斷蛋白質自身來抑制這種酶。可以使用化合物或分子如轉錄或翻譯抑制劑，抗體，反義信使或寡核苷酸或競爭性抑制劑來抑制amadoraseraRNA和蛋白質合成和功能。核酸和蛋白質序列以下表示了amadorase(果糖胺-3-激酶)的988bpmRNA-衍生的DNA序列，登錄號No,NM一022158(SEQIDNO:1)(參見附圖10):1cgtcaagcttggcacgaggccatggagcagctgctgcgcgccgagctgcgcaccgcgacc61ctgcgggccttcggcggccccggcgccggctgcatcagcgagggccgagcctacgacacg121gacgcaggcccagtgttcgtcaaagtcaaccgcaggacgcaggcccggcagatgtttgag181ggggaggtggccagcctggaggccctccggagcacgggcctggtgcgggtgccgaggccc241atgaaggtcatcgacctgccgggaggtggggccgcctttgtgatggagca，tttgaagatg301aagagcttgagcagtcaagcatcaaaacttggagagcagatggcagatttgcatctttac361aaccagaagctcagggagaagttgaaggaggaggagaacacagtgggccgaagaggtgag421ggtgctgagccteagtatgtggacaagttcggcttccacacggtgacgtgctgcggcttc481atcccgcaggtgaatgagtggcaggatgactggccgacctttttcgcccggcaccggctc541caggcgcagctggacctcattgagaaggactatgctgaccgagaggcacgagaactctgg601tcccggctacaggtgaagatcccggatctgttttgtggcctagagattgtccccgcgttg661ctccacg鵬atctctggtcgggaaacgtggctgaggacgacgtggggcccattatttac721gacccggcttccttctatggccattccgagtttgaactggcaatcgccttgatgtttggg781gggttccccagatecttettcaccgcctaccaccggaagatccccaaggctccgggcttc841gaccagcggctgctgctctaccagctgtttaactacctgaaccactggaaccacttcggg901cgggagtacaggagcccttccttgggcaccatgcgaaggctgctcaagtagcggcccctg961ccctcccttcccctgtccccgtccccgt以下表示人amadorase(果糖胺-3-激酶)的309個胺基酸殘基的序列，登錄號NPJ)71441(SEQIDNO:2)(參照圖11):1meqllraelrtatlrafggpgagcisegraydtdagpvfVkvnrrtqarqmfegevasle61alrstglvrvprpmkvidlpgggaafVmehlkmkslssqasklgeqmadlhlynqklrek121lkeeentvgrrgegaepqyvdkfgfhtvtccgfipqvnewqddwptffarhrlqaqldli181ekdyadrearelwsrlqvkipdlfcgleivpallhgdlwsgnvaeddvgpiiydpasfyg241hsefelaialmfgg扭sfftayhrkipkapgfdqrlllyqlfoylnhwnhfgreyrsps301lgtmrrllk由Delpierre等提交了上述鑑定的序列(2000，Diabetes49:16227-1634)。Szwergold等的序列數據(2001，Diabetes50:2139-2147)與Delpierre等的序列數據極為一致。例如，由Szwergold等推定的蛋白質序列(2001，Diabetes50:2139-2147)與Delpierre等克隆的人果糖胺-3-激酶序列(2000，Diabetes49:16227-1634)在309個胺基酸殘基中有307個相同。因此，依賴任一組公開的序列不應成為問題，不過，為了確保在使用蛋白質序列時不會出現問題，僅使用兩種公開序列之間沒有差異的那些序列部分。實施例23汗液中存在ct-二羰基糖如本文中所公開的，皮膚中存在a-二羰基糖，但尚沒有確定汗液中存在。皮膚的功能之一在於起排洩器官的作用，因此，測定a-二羰基糖是否存在於汗液中。如上所述分析了人汗液樣品中是否存在3DG。從4位患者獲得樣品，測定出3DG的存在濃度分別為0.189，2.8，0.312和O.llpM。因此，證實汗液中存在3DG。實施例24DYN12(3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸)對皮膚彈性的影響給予小分子amadorase抑制劑DYN12後使糖尿病和非糖尿病動物血漿中的3DG水平下降(Kappler等，2002，DiabetesTechnol.Ther.，Winter3:4:606-609)。進行實驗來測定DYN12對糖尿病相關的皮膚彈性喪失的影響。為了達到這一目的，用DYN12或鹽水對兩組STZ-糖尿病大鼠和兩組正常大l進行治療。一組STZ-糖尿病大鼠(n=9)每天接受皮下注射50mg/kg的DYN12共8周，而一組正常大鼠(n=6)接受同樣的處理。--組對照糖尿病大鼠(n-10)和一組正常大鼠(n=6)接受鹽水而不是DYN12處理。2周後從糖尿病DYN12組中除去1隻大鼠，因為其血糖讀數與其他糖尿病大鼠不一致(過低)。將基於使用皮膚彈性測定裝置的CyberDERM，Inc.技術的非入侵手段用於測定DYN12處理對皮膚彈性的作用。該手段基於移動皮膚所需的抽真空量提供了對皮膚彈性的非入侵測定。使抽吸杯探頭與刮毛後的皮膚區域粘合以形成氣密。然後將真空施加在抽吸杯內的皮膚區域上，直到皮膚移過位於探頭內部的傳感器。因此，移動皮膚所需的壓力越高，則皮膚的彈性越低。數據證實8周治療後，用DYN12治療的糖尿病大鼠的皮膚彈性高於用鹽水治療的糖尿病動物的皮膚彈性。如圖14中所示，移動用鹽水治療的糖尿病大鼠皮膚所需的壓力量(7.2+/-3.0kPA)約高於移動用DYN12治療的糖尿病大鼠皮膚所需的壓力量(3.2+/-1.2kPA)2-2.5倍。此外，用DYN12治療的糖尿病大鼠中觀察到的彈性值與用鹽水治療的非糖尿病大鼠中測定的值沒有統計學差異(p=0.39)(表E)。因此，用3DG間接抑制劑DYN12治療糖尿病動物的結果是皮膚具有高於僅接受鹽水的糖尿病動物的皮膚彈性。表E.對各組的統計學分析和比較tableseeoriginaldocumentpage92tableseeoriginaldocumentpage93上述數據證實對糖尿病大鼠給予DYN12防止了一般在未治療的糖尿病大鼠中觀察到的皮膚彈性喪失(例如，皮膚基底膜硬化和增厚)，這是糖尿病中發現的過量3DG是彈性喪失原因的證據。本文中公開的數據進一步證實降低3DG水平還可以維持正常個體的皮膚彈性。另外，如上所述從測試的患者取皮膚彈性測定值，但在測定前未使測試動物鎮靜。圖15中顯示了取自測試患者後腿的皮膚彈性測定值，其中患者有警覺並被技術人員控制。在這些實驗中，動物劇烈的反抗約朿且結果不同。不使用藥物治療的糖尿病動物表現出從抽吸杯中"脫離"的能力較低，由此表明"耐拉性"較差。另一方面，接受藥物的糖尿病動物和正常動物均具有較高的從抽吸杯中脫離的能力，並且兩組動物均表現出強直和較強的肌肉張力。這表明抑制所述酶可以使以糖尿病為代表的微循環惡化和神經惡化程度下降，滅活3DG則更有可能如此。實施例25硬皮病皮膚中3DG的水平已經按照上文其他部分公開的方法測定了正常皮膚中存在下列濃度的3dg(數據來自幾位患者)0.9mM，0.7mM和0.6mM。以相似的方式檢測幾位硬皮病患者的幾份皮膚樣品，它們具有如下濃度的3DG:15^iM，130pM和3.5nM。因此，這些數據證實硬皮病患者皮膚中的3DG水平明顯高於正常人皮膚中的3DG水平。實施例26脂質體霜劑傳送系統的配製將23.9克來自BioChemicaInternationalInc.的BioCremeConcentrate與2.9克可可脂，1.4克牛油果脂，2.2克蘆薈油，1.1克維生素E，3.7克甘油，51克水，1.1克二甲基矽油以及10.8克含有l克精氨酸-HCl和1克葡甲胺-HCl的NatipideII混合。實施例27特細飾使用9名其2-10%的身體皮膚表面受牛皮癬影響的成人志願者進行盲檢試驗。對於每個志願者選擇2至4個受牛皮癬影響部位進行治療；對每個志願者只使用一種類型的霜劑。將志願者分成3組，每組3名志願者，並且每日施用兩次以下霜劑中的一種來治療每個組中志願者的受影響部位1)含有水楊酸(1.9%)的基礎霜("SA霜")；2)含有水楊酸(1.9%)和葡甲胺(5.5%)以及精氨酸(3.8%)的基礎霜("SAMA霜")；或3)含有葡甲胺(5.5%)和精氨酸(3.8%)的基礎霜("MA霜")。使用專門的分級機檢測皮膚區域。在研究開始吋和3周後進行評定，關於A.紅斑(0=沒有發紅，1=淡的紅色，2=紅色，3=非常鮮豔的紅'色，4=深紅色)；B.乾燥(0=沒有乾燥/剝落，1=部分覆蓋損傷的細鱗屑，2=覆蓋大部分或全部損傷的細至粗的鱗屑，3=主要覆蓋大部分或全部損傷的粗的，非持久的鱗屑，4=覆蓋大部分或全部損傷的粗的，厚的，持久的鱗屑，粗糙的表面)；C.硬結(0=沒有斑隆起的跡象，1=輕微但是確切的斑隆起，通常邊緣模糊或傾斜，2=中度的斑隆起，粗糙或傾斜的邊緣，3=顯著的斑隆起，通常具有硬的或尖銳的邊緣，4=非常顯著的斑隆起，通常具有硬的尖銳的邊緣)和D.瘙癢(0=沒有瘙癢，1=輕微的令人麻煩的瘙癢，2=令人麻煩的瘙癢，但是沒有失眠，3=引起強烈不舒服的持續瘙癢並失眠)。表F中顯示了0周(研究開始時)時和3周後專門分級機的平均值。使用統計t-檢驗來測定平均值之間的任何差異的顯著性。粗體的值表示p0.05。用SA霜治療的志願者對於紅斑呈現出統計學改善，但是對於乾燥，硬結或瘙癢沒有統計學改善。用SAMA霜治療的志願者對於紅斑，硬結和瘙癢呈現出統計學益處，對於乾燥呈現出接近的顯著性。用霜MA治療的志願者對於乾燥，硬結和瘙癢呈現出統計學益處，並呈現出非統計學改善的紅斑。對於乾燥，硬結和瘙癢，MA霜呈現出優於霜SA的明顯益處。對於乾燥，硬結和瘙癢，SAMA霜提供了優於SA霜的明顯益處。表F:在3-周時間段內的牛皮癬研究的結果tableseeoriginaldocumentpage95用過量的戊巴比妥處死250g雄性Sprague-Dawley大鼠，取出胰腺並立即再液氮中快速冷凍。用5Mmo1苯膦酸(用於定量的內標)和六體積含有lOmmol/1反-l,2-二氨基環己烷-N，N,N，，N，-四醋酸的5%高氯酸將胰腺在液氮中搗碎。將所得到的漿液在8，000g在4'C離心10分鐘。用KOH中和上清液並再次離心來除去高氯酸鉀沉澱。將上清液凍幹成粉末並重懸浮於l-ml用於NMR測量的pH7.5的020中。在BrukerAM400光譜儀上161.98MHz在10-mm探針中獲得31P-NMR光譜，使用60°脈衝和1.5秒重複時間。在20,000掃描模塊中獲得光譜並參照甘油磷酸膽鹼設定在0.49ppm。通過峰面積的整合來測定FL3P共振的定量，設定苯膦酸面積等於5umo1。FL3P在6.23ppm共振並通過真實物質的尖峰形成以及硼氫化鈉對山梨糖醇賴氨酸3-磷酸鹽(5.95ppm)和甘露糖醇3-磷酸鹽(5.85ppm)的降低來鑑定。胰腺中的FL3P濃度為2,。治療性霜劑列於實驗性實施例29-36中，含有3-5.5%葡甲胺和3-4%精氨酸作為活性成分。實施例29牛皮癬五名患有牛皮癬的成人使用含有葡甲胺和精氨酸的基礎霜，並體驗了降低的炎症和乾燥。實施例30溼疹一名患有溼疹的七歲大的女孩使用含有葡甲胺和精氨酸的基礎霜，並體驗了降低的炎症，瘙癢和乾燥。實施例31關節炎兩名患有關節炎的女性成人每日使用含有葡甲胺和精氨酸的基礎霜，並體驗了關節疼痛的緩解，腫脹和觸痛。實施例32竇性疼痛患有圍繞面部和前額區域為中心的頭疼的成人男性和女性將含有葡甲胺和精氨酸的基礎霜施用至受影響部位。在使用後大約30分鐘都體驗了疼痛緩解。實施例33痤搭患有面部痤瘡的成年婦女將含有葡甲胺和精氨酸的基礎霜施用至受影響的皮膚部位並體驗了損傷數量/嚴重程度的降低，和提高的光滑度和柔軟性(實施例34剃刀燒傷和精氨酸的基礎霜並體驗了皮膚發紅的降低。實施例35紅血球增多症由於紅細胞增多症患有皮疹的女性成人使用補充葡甲胺和精氨酸的基礎霜並體驗了降低炎症和瘙癢。實施例36硫酸月桂酯鈉皮膚刺激試驗使用硫酸月桂酯鈉(SLS)傷口癒合(刺激緩解)測試進行臨床研究來測定基礎霜以及含有葡甲胺和精氨酸的基礎霜來降低發紅(炎症)和修復皮膚損傷的有效性。實驗方案包括研究參與者的自我評價，專門分級機評價以及蒸發水損耗和發紅的儀器測量。這是簡單的盲的，受控的，隨機的研究。將一組十二名18-55歲大的女性志願者的手掌前臂的六個部位(每個手臂三個部位)暴露於刺激溶液(0.3ml0.5%硫酸月桂酯鈉溶液)18-24小時。選擇受刺激最大的四個部位，用於進一步處理，使用基礎霜(產品A)或含有3%葡甲胺和3%精氨酸的霜劑(產品B)，每曰施用兩次，持續7天。剩餘的兩個部位沒有處理。在SLS應用後1，2，3，4，7和8天，使用MinoltaChromameter(來測量色強)，專門的分級機(使用8-點等級)和使用TEWL探針的DermaLabModularSystem(來測量水分丟失)來評價皮膚部位。在處理的第八天，參與者填寫自我評定調査問巻。反應列於表G中。表G:皮膚霜測試的結果97tableseeoriginaldocumentpage98實施例37-傷口癒合試驗使用人志願者的試驗比較了如本文中別處所述的局部製劑("B霜")和缺乏葡甲胺-HCl和精氨酸的基礎霜("A霜")的傷口癒合特徵。將15名女性志願者手掌前臂上的六個部位(每個手臂三個部位)在第0天暴露於刺激溶液(0.5%硫酸月桂酯鈉，SLS)，在閉塞下持續18-24hr。在第一天，選擇12名體驗了顯著SLS刺激影響的志願者的具有最相似程度損傷的四個手臂部位用於處理階段的研究。除去貼劑，然後參與者將測試霜施用至四個選定的部位，每日兩次，持續7天。其他前臂部位沒有處理，因此將它們用作對照。刺激的程度和癒合速率是基於第0天(在SLS暴露之前)和第1，2,3，4，7和8天的用於紅斑的專門分級機(使用10點等級)，使用MinoltaChromameter的儀器測量(測量發紅)和DermaLabMeter(測量經皮的蒸發水份丟失(TEWL))的臨床觀察。圖19和20顯示出紅斑(發紅)測定的平均值，圖21顯示出SLS處理後第1，2，3，4，7和8天的總蒸發水份丟失(TEWL)的平均值。這些研究結果證明B霜提高了去汙劑損傷的皮膚的修復。儘管在研究的早期階段沒有清楚的程度差異，從第3天往前，在A霜和B霜之間存在顯著的差異。對於專門分級機的視覺評定，B霜在降低紅斑中更有效(圖19)。還測定了B霜提高了已經通過暴露於SLS破壞的角質層屏障的恢復，比A霜高(圖21)。實施例38:餵養糖化膳食的大鼠中異構前列腺素水平的提高由糖化膳食引起的升高水平的3DG導致氧化應激提高2-倍，如通過異構前列腺素的尿液水平所測量的。異構前列腺素是由自由基介導的脂蛋白過氧化產生的前列腺素樣分子。將尿液異構前列腺素用作體內氧化應激的非入侵測量。將十隻大鼠餵養含有3%糖化蛋白的膳食18周。將對照組的10隻大鼠置於對照膳食相同的時間段。將競爭性ELISA(OxfordBiochemicals)用來測量每隻大鼠的尿液異構前列腺素水平。如實施例5中所述的測定尿液3DG水平。將所有值標準化至尿液中的肌酸酐水平來用作尿液體積的對照。如表H中所示的，餵養糖化膳食18周的大鼠的異構前列腺素水平(提高的3DG水平)是正常膳食大鼠該水平的兩倍。統計學顯著性是顯著性0.005。表H.餵養對照或糖化膳食18周的大鼠尿液中的3DG和異構前列腺素水平對照膳食(n=10)糖化膳食(n=10)t-檢驗pmol3DG/mg肌酸酐23.3±3.8113.5±24.2p=4xl0"ung異構前列腺素/mg肌酸酐222±188496±236p=0.005實施例39:發炎皮膚中3DG-咪唑酮的免疫螢光定位多形性妊娠疹是特徵在於炎症，瘙癢和發紅的皮膚病症，主要發生在一些懷孕末三個月的婦女的腹部。獲得患有多形性妊娠疹個體的發炎部位和正常皮膚個體的皮膚活體樣本。如下將該部分包埋並製備用於免疫螢光。用二甲苯處理兩次，每次10分鐘，來使切片脫蠟，用乙醇處理兩次，每次10分鐘。用稀釋於PBS中的5°/。山羊血清來封閉切片並用PBS洗滌一次。將3DG-咪唑酮的小鼠單克隆抗體(由TransGenicInc.的CosmoBio分裝)以1:10稀釋於PBS中並在溼潤的室中在室溫應用至切片40分鐘。用PBS將切片洗滌三次，每次2分鐘。將Cy-2綴合的山羊抗小鼠抗體(JacksonImmunologicals)以1:50稀釋於PBS中並在溼潤的室中在室溫應用至99切片40分鐘。用PBS將切片洗錄三次，每次2分鐘。用VectraShield封固介質(VectraLaboratories)將切片封固在載波片上並用NikonE600螢光顯微鏡觀察。然後如下用蘇木精和曙紅將來自多形性妊娠疹樣品的相同皮膚切片染色。用蘇木精將切片染色5分鐘，用水洗滌3分鐘，用1%酸性酒精(495ml的70%乙醇，5mllOMHCl)處理30秒，用水洗滌3分鐘，用Scott's緩衝劑30(2gNaHC03，20gMgS04.7H20，用H20補足至1升)處理30秒，用自來水洗滌3分鐘，用曙紅處理1分鐘，95%乙醇1分鐘，兩次，最後100%乙醇1分鐘。用1滴Cryoseal60(Richard-AllenScientific)將切片施加至載波片上，將蓋玻片蓋於上面，並用明視野的顯微鏡觀察。圖22顯示出正常皮膚(圖22A)和患有多形性妊娠疹個體的發炎部位的皮膚(圖22B)免疫螢光模式。圖22C顯示出圖22B中所示的皮膚切片的蘇木精和曙紅染色。用患有硬皮病個體和紅斑狼瘡個體的發炎皮膚部位的皮膚切片獲得了相似的3DG-咪唑酮模式。這些結果表明可以使用一種或多種直接抑制3DG的化合物治療其中3DG水平升高的病症。艮卩，可以降低特定部位的3DG濃度，分解或消除3DG，或有效抑制3DG功能或活性的化合物可以用來治療升高的3DG濃度介導的疾病或失調。本文中別處詳細描述了用於這樣治療的化合物和方法。將本文引述的每篇專利，專利申請和公開的公開內容以其整體引入本文作為參考。儘管已經參照特定的實施方案公開的本發明，但顯而易見的是本領域技術人員可以設計其他實施方案和變化形式而沒有脫離本發明的真實精神和範圍。所附的權利要求應當理解為包括所有這樣的實施方案和等價變化。權利要求1.治療哺乳動物炎症的方法，該方法包括將含有哺乳動物內產生α-二羰基糖的酶途徑的抑制劑的組合物給藥於哺乳動物，該給藥導致哺乳動物中特定部位的α-二羰基糖的減少或消除，所述部位受炎症的影響，因此治療炎症。2.治療哺乳動物疼痛的方法，該方法包括將含有哺乳動物內產生a-二羰基糖的酶途徑的抑制劑的組合物給藥於哺乳動物,該給藥導致哺乳動物中特定部位的(x-二羰基糖的減少或消除，所述部位受疼痛的影響，因此治療疼痛。3.治療哺乳動物中瘙癢的方法，該方法包括將含有哺乳動物內產生a-二羰基糖的酶途徑的抑制劑的組合物給藥於哺乳動物，該給藥導致哺乳動物中特定部位的a-二羰基糖的減少或消除，所述部位受瘙癢的影響，因此治療瘙癢。4.權利要求1的方法，其中組合物包括Amadorase途徑的抑制劑。5.權利要求4的方法，其中組合物包括果糖胺激酶的抑制劑。6.權利要求1的方法，其中組合物的給藥導紐哺乳動物中受炎症影響部位的3DG的減少或消除。7.權利要求1的方法，其中哺乳動物是人。8.權利要求1的方法，其中炎症是硬皮病。9.權利要求1的方法，其中炎症是溼疹。10.權利要求1的方法，其中通過局部、口服、直腸、陰道、肌內、皮下、經皮或靜脈內途徑、或通過哺乳動物食用營養藥產品，將組合物給藥於哺乳動物。11.權利要求l的方法，其中炎症選自過敏症、阿爾茨海默氏病、貧血、血管生成、主動脈瓣狹窄、動脈粥樣硬化、血栓形成、類風溼性關節炎、骨關節炎、痛風、痛風性關節炎、急性假性痛風、急性痛風性關節炎、與癌症相關的炎症、充血性心力衰竭、膀胱炎、纖維肌痛症、纖維化、血管球性腎炎、與胃腸疾病相關的炎症、炎症性腸病、腎衰竭、血管球性腎炎、心肌梗塞、眼病、胰腺炎、牛皮癬、多次灌輸傷害或損傷、呼吸失調、再狹窄、膿毒性休克、內毒素性休克、尿膿毒病、中風、手術併發症、全身性紅斑狼瘡、多形性妊娠疹、移植相關的動脈病、移植VS.宿主反應、異源抑制排斥、慢性移植排斥、血管炎以及與病症相關的詳細說明書、其中可以呈現和怎樣給藥組合物。12.權利要求2的方法，其中疼痛選自蛛網膜炎、關節炎、骨關節炎、類風溼性關節炎、強直性脊柱炎、痛風、肌腱炎、滑囊炎坐骨神經痛、脊椎滑脫、神經根病、燒傷疼痛、癌症疼痛、頭痛、偏頭痛、群發性頭痛、緊張性頭痛、三叉祌經痛、肌筋膜疼痛、神經病性疼痛、與糖尿病性神經病變相關的疼痛、反射交感神經營養失調症候群、幻肢痛、截肢手術後的疼痛、肌腱炎、腱鞘炎、皰疹後神經痛、帶狀皰疹相關的疼痛、中樞疼痛症候群、外傷相關的疼癇、血管炎、與感染相關的疼痛、皮膚腫瘤、囊腫、與多發性神經纖維瘤相關癌症相關的疼摘'、與扭傷相關的疼癇、擦傷、脫臼、骨折和由於暴露於化學物質引起的疼痛。13.權利耍求3的方法，其中瘙癢是選自皮膚瘙癢，神經病性瘙癢，祌經性瘙癢，混合型瘙癢和心理性瘙癢的病症的結果。14.權利要求11的方法，其中癌症選自NSCLC、卵巢癌、胰腺癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、口咽癌、下咽部癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、小腸癌、尿道癌、腎癌、膀胱癌、尿路上皮癌、女性生殖道癌、宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、絨毛膜癌、妊娠期滋養層疾病、男性生殖道癌、前列腺癌、精囊癌、睪丸癌、生殖細胞腫瘤、內分泌腺癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、腦垂體腺癌、皮膚癌、血管瘤、黑素瘤、肉瘤、骨和軟組織肉瘤、Kaposi's肉瘤、腦腫瘤、神經腫瘤、眼晴腫瘤、腦脊膜腫瘤、星形細胞瘤、神經膠質瘤、成膠質細胞瘤、成視網膜細胞瘤、神經瘤、成神經細胞瘤、許旺氏細胞瘤、腦脊膜瘤、由造血性惡性腫瘤引起的實體腫瘤以及由淋巴瘤引起的實體腫瘤。15.權利要求14的方法，其中由造血性惡性腫瘤引起的實體腫瘤選自白血病，綠色瘤，漿細胞瘤以及蕈樣肉芽腫的斑和腫瘤，和皮膚T-細胞淋巴瘤/白血病。16.權利要求ll的方法，其中胃腸疾病選自口瘡性潰瘍，咽炎，食管炎，消化性胃潰瘍，牙齦炎，牙周炎，口腔黏膜炎，胃腸道黏膜炎，鼻黏膜炎和直腸炎。17.權利要求ll的方法，其中炎症性腸病選自節段性迴腸炎，潰瘍性結腸炎，未確定型結腸炎，壞死性小腸結腸炎和傳染性結腸炎。18.權利要求1的方法，其中眼病選自結膜炎，視網膜炎和眼葡萄膜炎。19.權利要求ll的方法，呼吸失調選自哮喘，單核吞噬細胞依賴性肺損傷，特發性肺纖維化，慢性梗阻性肺病，成人呼吸窘迫症候群，鐮狀細胞疾病中的急性胸部症候群，囊性纖維化。20.權利要求1的方法，其中所述組合物進一步包括非甾族抗炎藥(NSA1D)。21.權利要求20的方法，其中非甾族抗炎藥(NSAID)選自布洛芬(2-(異丁基苯基)-丙酸)；氨甲喋呤(N-[4-[(2,4-二氨基6-喋啶-甲基)甲氨基]苯甲醯]-L-穀氨酸)；阿司匹林(乙醯水楊酸)；水楊酸；苯海拉明(2-(二聯苯甲氧基)-NN-二甲乙胺鹽酸鹽)；萘普生(2-萘醋酸，6-甲氧基-9-甲基-，鈉鹽，(-));保泰松(4-丁基-l,2-二苯基-3,5-吡咯烷二酮)；舒林酸-(2)-5-氟-2-甲基-H[p-(甲基亞硫醯基)苯萄亞甲基-]-lH-茚-3-醋酸；雙氟尼酸(2',4'，-二氟-4-羥基-3-二苯基羧酸；炎痛喜康(4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶-2H-l，2-苯並噻嗪-2-氨甲醯1,1-二氧化物，奧昔康；消炎痛(i-(4-氯本甲醯)-5-甲氧基-2-甲基-H-n引哚-3-醋酸)；甲氯胺苯酸鈉(N-(2,6-二氯-m-甲苯基)-鄰氨基苯甲酸，鈉鹽，單水合物)；酮洛芬(2-(3-苯甲醯苯基)-丙酸；託美汀鈉(鈉l-甲基-5-(4-甲基苯甲醯-1&吡咯-2-醋酸鈉二水合物)；雙氯酚酸鈉(2-[(2，6-二氯苯基)氨基〗benzeneaticacid，單鈉鹽)；羥氯喹硫酸鹽(2-{[4-[(7-氯-4-喹啉)氨基〗苯基]乙氨基}乙醇硫酸鹽(1:1);青黴胺(3-巰基-D-纈氨酸)；氟比洛芬([1,1-二苯基]-4-醋酸，2國氟-a甲基，(+—.));cetodolac(1-8-二乙基-13,4,9,四水吡喃-[3-4-13]H引哚-l-醋酸；甲滅酸(N-(2，3-二甲苯基)鄰氨基苯甲酸和鹽酸苯海拉明(2-二苯基甲氧基-N，N-二-甲乙胺鹽酸鹽)。22.權利要求5的方法，其中果糖胺激酶的抑制劑是抑制編碼果糖胺激酶的基因轉錄或編碼果糖胺激酶的mRNA翻譯的藥劑。23.權利要求l的方法，其中化合物是葡甲胺。24.權利要求23的方法，其中組合物進一步包括精氨酸。25.權利要求24的方法，其中所述治療的結果高於單獨使用葡甲胺治療和單獨使用精氨酸治療相加的結果。26.權利要求l的方法，其中化合物選自半乳糖醇賴氨酸，3-脫氧山梨糖醇賴氨酸，3-脫氧-3-氟-木糖醇賴氨酸，3-脫氧-3-氰基山梨糖醇賴氮酸，3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸，山梨糖醇賴氨酸，甘露醇賴氨酸，山梨糖醇和木糖醇。27.權利要求1的方法，其中組合物包括含銅化合物。28.權利要求27的方法，其中含銅化合物選自銅-水楊酸綴合物，銅-肽綴合物，銅-胺基酸綴合物和銅鹽。29.權利要求28的方法，其中含銅化合物選自銅-賴氨酸綴合物和銅-精氨酸綴合物。30.權利耍求1的方法，其中組合物進一歩包括a-二羰基糖功能的抑制劑。31.權利耍求30的方法，其中a-二羰基糖是3DG。32.權利要求31的方法，其中抑制劑螯合3DG。33.權利要求31的方法，其中抑制劑解毒3DG。34.權利要求30的方法，其中抑制劑是N-甲基-葡糖胺樣化合物。35.權利要求34的方法，其中抑制劑包括葡甲胺。36.權利要求35的方法，其中抑制劑進一步包括精氨酸。37.權利要求30的方法，其中a-二羰基糖功能的抑制劑抑制蛋白質交聯。38.權利要求30的方法，其中a-二羰基糖功能的抑制劑抑制活性氧的形成。39.權利要求30的方法，其中a-二羰基糖功能的抑制劑抑制凋亡。40.權利要求30的方法，其中a-二羰基糖功能的抑制劑抑制誘變。41.權利要求30的方法，其中oi-二羰基糖功能的抑制劑抑制後期糖化終產物修飾蛋白的形成。42.權利要求30的方法，其中抑制劑是精氨酸或其衍生物或修飾產物。43.治療哺乳動物炎症的方法，該方法包括將含有哺乳動物中a-二羰基糖抑制劑的組合物給藥於哺乳動物，該給藥導致哺乳動物中特定部位的a-二羰基糖功能的降低，消除或抑制，所述部位受炎症影響，因此治療炎症。44.權利要求43的方法，其中組合物的給藥導致哺乳動物中受炎症影響部位的3DG功能的減少，消除或抑制。45.治療哺乳動物疼痛的方法，該方法包括將含有哺乳動物中a-二羰基糖抑制劑的組合物給藥於哺乳動物，該給藥導致哺乳動物中特定部位的(x-二羰基糖功能的降低，消除或抑制，所述部位受疼痛影響，因此治療疼痛。46.權利要求45的方法，其中組合物的給藥導致哺乳動物中受疼痛影響部位的3DG功能的減少，消除或抑制。47.治療哺乳動物瘙癢的方法，該方法包括將含有哺乳動物中a-二羰基糖抑制劑的組合物給藥於哺乳動物，該給藥導致哺乳動物中特定部位的a-二羰基糖功能的降低，消除或抑制，所述部位受瘙癢影響，因此治療瘙癢。48.權利要求47的方法，其中組合物的給藥導致哺乳動物中受瘙癢影響部位的3DG功能的減少，消除或抑制。'49.權利要求43的方法，其中所述哺乳動物是人。50.權利要求2的方法，其中組合物包括Amadomse途徑的抑制劑。51.權利要求50的方法，其中組合物包括果糖胺激酶的抑制劑。52.權利要求2的方法，其中組合物的給藥導致哺乳動物中受疼痛影響部位的3DG的減少或消除。53.權利要求2的方法，其中哺乳動物是人。54.權利要求2的方法，其中疼痛是由於關節炎引起的。55.權利要求2的方法，其中疼痛是由於癌症引起的。56.權利要求2的方法，其中通過局部，口服，直腸，陰道，肌內，皮下，經皮或靜脈內途徑，或通過哺乳動物食用營養藥產品，將組合物給藥於哺乳動物。57.權利要求2的方法，其中所述組合物進一步包括非甾族抗炎藥(NSAID)。58.權利要求57的方法，其中非蹈族抗炎藥(NSAID)選自布洛芬(2-(異丁基苯基)-丙酸)；氨甲喋呤(N-[4-[(2，4-二氨基6-喋啶-甲基)甲氨基]苯甲醯]-L-穀氨酸)；阿司匹林(乙醯水楊酸)；水楊酸；苯海拉明(2-(二聯苯甲氧基)-NN-二甲乙胺鹽酸鹽)；萘普生(2-萘醋酸，6-甲氧基-9-甲基-，鈉鹽，(-));保泰松(4-丁基-l，2-二苯基-3,5-吡咯烷二酮)；舒林酸-(2)-5-氟-2-甲基-1-[[-(甲基亞硫醯基)苯基]亞甲基-]-111-茚-3-醋酸；雙氟尼酸(2',4'，-二氟-4-羥基-3-二苯基羧酸；炎癇喜康(4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶-2H-l，2-苯並噻嗪-2-氨甲醯l,l-二氧化物，奧昔康；消炎痛(l-(4-氯本甲醯)-5-甲氧基-2-甲基-H』引哚-3-醋酸)；甲氯胺苯酸鈉(N-(2,6-二氯-m-甲苯基)-鄰氨基苯甲酸，鈉鹽，單水合物)；酮洛芬(2-(3-苯甲醯苯基)-丙酸；託美汀鈉(鈉l-甲基-5-(4-甲基苯甲醯-lH-吡咯-2-醋酸鈉二水合物)；雙氯酚酸鈉(2-[(2,6-二氯苯基)氨基]benzeneaticacid，單鈉鹽)；羥氯喹硫酸鹽(2-{[4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯基]乙氨基}乙醇硫酸鹽(1:I);青黴胺(3-巰基-D-纈氨酸)；氟比洛芬([1，1-二苯基]-4-醋酸，2畫氟國a甲基，(+—.));cetodolac(1-8-二乙基-13,4，9,四水吡喃-[3-4-13]吲哚-l-醋酸；甲滅酸(N-(2，3-二甲苯基)鄰氨基苯甲酸和鹽酸苯海拉明(2-二苯基甲氧基-N，N-二-甲乙胺鹽酸鹽)。59.權利要求5的方法，其中果糖胺激酶的抑制劑是抑制編碼果糖胺激酶的基因轉錄或編碼果糖胺激酶的mRNA翻譯的藥劑。60.權利要求2的方法，其中化合物是葡甲胺。61.權利要求60的方法，其中組合物進一步包括精氨酸。62.權利要求61的方法，其中所述治療的結果高於單獨使用葡甲胺治療和單獨使用精氨酸治療相加的結果。63.權利要求2的方法，其中化合物選自半乳糖醇賴氨酸，3-脫氧山梨糖醇賴氨酸，3-脫氧-3-氟-木糖醇賴氨酸，3-脫氧-3-氰基山梨糖醇賴氨酸，3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸，山梨糖醇賴氨酸，甘露醇賴氨酸，山梨糖醇和木糖醇。64.權利要求2的方法，其中組合物包括含銅化合物。65.權利要求64的方法，其中含銅化合物選自銅-水楊酸綴合物，銅-肽綴合物，銅-胺基酸綴合物和銅鹽。66.權利要求65的方法，其中含銅化合物選自銅-賴氨酸綴合物和銅-精氨酸綴合物。67.權利要求2的方法，其中組合物進--步包括a-二羰基糖功能的抑制劑。68.權利要求67的方法，其中a-二羰基糖是3DG。69.權利要求68的方法，其中抑制劑螯合3DG。70.權利要求68的方法，其中抑制劑解毒3DG。71.權利耍求67的方法，其屮抑制劑是N-甲基-葡糖胺樣化合物。72.權利要求71的方法，其中抑制劑包括葡甲胺。73.權利要求72的方法，其中抑制劑進一步包括精氨酸。74.權利要求67的方法，其中a-二羰基糖功能的抑制劑抑制蛋白質交聯。75.權利要求67的方法，其中a-二羰基糖功能的抑制劑抑制活性氧的形成。76.權利要求67的方法，其中a-二談基糖功能的抑制劑抑制凋亡。77.權利要求67的方法，其中a-二羰基糖功能的抑制劑抑制誘變。78.權利要求67的方法，其中a-二羰基糖功能的抑制劑抑制後期糖化終產物修飾蛋白的形成。79.權利要求67的方法，其中抑制劑是精氨酸或其衍生物或修飾產物。80.權利要求3的方法，其中組合物包括Amadorase途徑的抑制劑。81.權利要求80的方法，其中組合物包括果糖胺激酶的抑制劑。82.權利要求3的方法，其中組合物的給藥導致哺乳動物中受瘙癢影響部位的3DG的減少或消除。83.權利要求3的方法，其中哺乳動物是人。84.權利要求3的方法，其中瘙癢是皮膚瘙癢。85.權利要求3的方法，其中瘙癢是混合型瘙癢。86.權利耍求3的方法，其中通過局部，口服，直腸，陰道，肌內，皮下，經皮或靜脈內途徑，或通過哺乳動物食用營養藥產品，將組合物給藥於哺乳動物。87.權利要求3的方法，其中所述組合物進一步包括非蹈族抗炎藥(NSAID)。88.權利要求87的方法，其中非甾族抗炎藥(NSAID)選自布洛芬(2-(異丁基苯基)-丙酸)；氨甲喋呤(N-[4-[(2，4-二氨基6-喋啶-甲基)甲氨基]苯甲醯]-L-穀氨酸)；阿司匹林(乙醯水楊酸)；水楊酸；苯海拉明(2-(二聯苯甲氧基)-NN-二甲乙胺鹽酸鹽)；萘普生(2-萘醋酸，6-甲氧基-9-甲基-，鈉鹽，(-));保泰松(4-丁基-l，2-二苯基-3,5-吡咯烷二酮)；舒林酸-(2)-5-氟-2-甲基-1-[|>(甲基亞硫醯基)苯萄亞甲基-]-111-茚-3-醋酸；雙氟尼酸(2'，4',-二氟-4-羥基-3-二苯基羧酸；炎痛喜康(4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶-2H-l,2-苯並噻嗪-2-氨甲醯l，l-二氧化物，奧昔康；消炎痛(l-(4-氯本甲醯)-5-甲氧基-2-甲基-H-"引哚-3-醋酸)；甲氯胺苯酸鈉(N-(2,6-二氯-m-甲苯基)-鄰氨基苯甲酸，鈉鹽，單水合物)；酮洛芬(2-(3-苯甲醯苯基)-丙酸；託美汀鈉(鈉l-甲基-5-(4-甲基苯甲醯-lH-吡咯-2-醋酸鈉二水合物)；雙氯芬酸鈉(2-[(2，6-二氯苯基)氨基]benzeneaticacid,單鈉鹽)；羥氯喹硫酸鹽(2-{[4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯基]乙氨基}乙醇硫酸鹽(1:1);青黴胺(3-巰基-D-纈氨酸)；氟比洛芬([1，1-二苯基]-4-醋酸，2-氟-a甲基，(+—));cetodolac(1-8-二乙基-13，4，9,四水吡喃-[3-4-13]吲哚-l-醋酸；甲滅酸(N-(2，3-二甲苯基)鄰氨基苯甲酸和鹽酸苯海拉明(2-二苯基甲氧基-N，N-二-甲乙胺鹽酸鹽)。89.權利要求81的方法，其中果糖胺激酶的抑制劑是抑制編碼果糖胺激酶的基因轉錄或編碼果糖胺激酶的mRNA翻譯的藥劑。90.權利要求3的方法，其中化合物是葡甲胺。91.權利要求90的方法，其中組合物進一步包括精氨酸。92.權利要求91的方法，其中所述治療的結果高於單獨使用葡甲胺治療和單獨使用精氨酸治療相加的結果。93.權利要求3的方法，其中化合物選自半乳糖醇賴氨酸，3-脫氧山梨糖醇賴氨酸，3-脫氧-3-氟-木糖醇賴氨酸，3-脫氧-3-氰基山梨糖醇賴氨酸，3-0-甲基山梨糖醇賴氨酸，山梨糖醇賴氨酸，甘露醇賴氨酸，山梨糖醇和木糖醇。94.權利要求3的方法，其中組合物包括含銅化合物。95.權利要求94的方法，其中含銅化合物選自銅-水楊酸綴合物，銅-肽綴合物，銅-胺基酸綴合物和銅鹽。96.權利要求95的方法，其中含銅化合物選自銅-賴氨酸綴合物和銅-精氨酸綴合物。97.權利要求3的方法，其中組合物進一步包括(x-二羰基糖功能的抑制劑。98.權利要求97的方法，其中(x-二羰基糖是3DG。99.權利要求98的方法，其中抑制劑螯合3DG。100.權利要求98的方法，其中抑制劑解毒3DG。101.權利耍求97的方法，其中抑制劑是N-甲基-葡糖胺樣化合物。102.權利耍求101的方法，其中抑制劑包括葡甲胺。103.權利要求102的方法，其中抑制劑進一步包括精氨酸。104.權利耍求97的方法，其中(x-二羰基糖功能的抑制劑抑制蛋白質交聯。105.權利要求97的方法，其中a-二羰基糖功能的抑制劑抑制活性氧的形成。106.權利要求97的方法，其中(x-二錟基糖功能的抑制劑抑制凋亡。107.權利要求97的方法，其中a-二羰基糖功能的抑制劑抑制誘變。108.權利要求97的方法，其中a-二羰基糖功能的抑制劑抑制後期糖化終產物修飾蛋白的形成。109.權利要求97的方法，.其中抑制劑是精氨酸或其衍生物或修飾產物。全文摘要本發明涉及抑制皮膚中3-脫氧葡糖醛酮和其他α-二羰基糖的產生和功能從而治療或預防各種疾病，失調或病症的方法。此外，本發明涉及由於3DG誘導ROS和AGE引起的氧化應激相關的或介導的各種疾病，失調或病症的治療，其與氧化應激引起的炎症反應相關。文檔編號A61K31/4035GK101505746SQ200680029660公開日2009年8月12日申請日期2006年6月16日優先權日2005年6月17日發明者A·託維亞,F·卡普勒申請人:迪納米斯治療公司