尿苷二磷酸－葡萄糖醛酸基轉化酵素2b(ugt2b)的抑制劑及促進劑的製作方法

2023-06-11 07:00:26 2

專利名稱：：尿苷二磷酸－葡萄糖醛酸基轉化酵素2b(ugt2b)的抑制劑及促進劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及生物領域，具體涉及一種有效的UGT2B抑制劑，以增加一藥物的生物利用性(drugbioavability)；本發明還具體涉及一種UGT2B促進劑，以促進個體的解毒功能。
背景技術：
：在人體內對於藥物代謝(drugmetabolism)的過程，特別是針對高脂溶性的藥物，基本上可分為二個生物轉化(biotransformation)的階段第一相反應(phaseIreaction)是將原先的脂溶性分子加上官能基，使其變成有極性的分子；第二相反應(phaseIIreaction)則通過接合作用(conjugation)而產生高極性的產物，以快速地將藥物代謝，而自尿液或糞便中排除。最普遍而重要的接合作用是葡萄糖醛酸化(glucuronidation)，此作用經由尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基轉移酶(Uridinediphosphate(UDP)-glucuronosyltrans-ferases，縮寫為UGTs；EC2.4.1.17)來進行。UGTs是人體內第二相反應的主要代謝酵素之一，目前已證實，UGTs有110種以上的同功酶(isoenzyme)。UGTs能催化尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸(UDP-glucuronicacid；UDPGA)接合到內生性的(endogenous)脂溶性化合物的化學基團上，例如，羥基(hydroxyl)、硫醯基(sulfonyl)、羰酸(carboxylicacid)、胺(amine)或醯胺(amide)上，而形成O-葡萄糖醛酸化(O-glucuronidation)、N-葡萄糖醛酸化(N-glucuronidation)以及S-葡萄糖醛酸化(S-glucuronidation)(Kingetal.，2000，Curr.DrugMetab.，1(2)143-61)，以此來增加脂溶性化合物的極性。Radominska-Pandya等人所發表的回顧性論文(DrugMetabRev.31(4)817-99，1999)中提到，存在人體中的UGTs大多屬於UGT1A及UGT2B兩大家族(family)，目前被證實的UGT1A家族成員有UGT1A1、UGT1A2P、UGT1A3-10、UGT1A11P和UGT1A12p，而UGT2B家族成員有UGT2B4、UGT2B7、UGT2B10、UGT2B15和UGT2B17。再者，UGTs亦具有廣泛的受質專一性(substratespecificity)。UGT1A及UGT2B所代謝的化合物並不相同，UGT1A主要是代謝諸如雌酮(estrone)、2-羥基雌酮(2-hydroxyestrone)、4-硝基苯酚(4-nitrophenol)、1-萘酚(1-naphthol)等的酚類化合物(phenoliccompounds)，並且膽紅素(bilirubin)會參與此一代謝，而UGT2B族則是代謝諸如雄甾酮(androsterone)、亞油酸(linoleicacid)等類固醇類化合物(steroidcompounds)，並且膽汁酸(bileacids)會參與此代謝。有文獻報導，UGTs亦可將某些化合物轉化為更高的生物活性，或是在某些情況下被轉化為毒性化合物，例如，嗎啡(morphine)、類固醇(steroids)、膽汁酸(bileacids)、中間類視黃醛(midretinoids)(參見Voreetal.(1983a)LifeSciences322989-2993；Voreetal.(1983b)DrugMetabolismReviews141005-1019；AbbottandPalmour(1988)LifeSciences431685-169)。亦有文獻報導，UGTs涉及諸如聚環芳族碳氫化合物(polycyclicaromatichydrocarbons，PAH)和雜環芳胺(heterocyclicaromaticamines)等化合物的活化(Munzeletal.(1996)ArchivesofBiochemistryandBiophysics，355205-210；Bocketal.(1998)AdvancesinEnzymeRegulation，38207-222)。UGT存在體內的數種組織，包括肝臟、腎臟、膽道、食道、胃、腸道、直腸、迴腸、空腸、胰臟、乳腺、皮膚、肺臟、腦等，而不同的UGTs在體內的組織分布情形亦不相同，例如，UGT2B7存在於食道、肝臟、腸、結腸、腎臟、胰臟，UGT1A1存在於肝臟、膽道、胃、結腸(Tukeyetal.(200)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，40581-616.Review)。Burchell和Coughtrie的研究更發現(BurchellBandCoughtrieMW(1997)EnvironmentalHealthPerspectives105739-747)，由於UGT基因具有基因多型性(geneticpolymorphisms)的特性，使得個體之間對於藥物的生物轉化存在有差異性。因此，關於個體的UGTs對於藥物的生物轉化的調節和功能的數據，是評估一藥物之潛在藥理效果和藥物間的作用所不可獲缺的。UGTs亦是人體內一個重要的解毒系統。除了內生性的脂溶性化合物之外，外源性(exogenous)的脂溶性化合物在經由葡萄糖醛酸化後，可具有較高的水溶性，藉此提高外源性的脂溶性化合物的排除率，以使人體保持正常的解毒功能。是以，當患有肝臟疾病(liverdiseases)的個體中的UGTs活性有缺陷時，會影響葡萄糖醛酸化的作用，使得肝臟對於藥物代謝的清除率(clearancerate)降低，因而提高個體的中毒反應，增加其致癌機率的發生。有文獻指出，丁基化羥基苯甲醚(butylatedhydroxyanisole，BHA)(Buetleretal.(1995)ToxicologyAppliedPharmacology135(1)45-57)及孕烯醇酮-16α-碳腈(pregnenolone-16α-carbonitrile，PCN)(Viollon-Abadieetal.，1999，ToxicologyAppliedPharmacology，155(1)1-12)具有促進UGT2B活性的作用。大部分經由胃腸吸收的藥物在循環全身之前，會先經過肝門脈循環到達肝臟，經過肝細胞代謝的過程，此係為首渡效應(first-passeffect)。在腸道和肝臟中所豐富存在的UGTs經過證實是，藥物經吸收後產生首渡效應的主要酵素之一。經過首渡效應的藥物則會具有低及變異性的生物可利用性。據此，藥學界乃積極地尋求安全、有效且可逆的UGT抑制劑，以應用在一些由於代謝太快而生物可利用性過低的藥物上，藉此提高藥物在醫療上的功效，特別是對於口服性藥物更存在此一種需求。近年來，關於UGT抑制劑和藥物之間作用的研究亦逐漸發展。相關的UGT抑制劑包括，例如，水飛薊(silymarin)(Venkataramananetal.(2000)Dug.MetabolismandDisposition281270-1272)，quinoline(Dongetal.，1999，DrugMetabolismDisposition271423-1428)，歐提佩茲(oltipraz)(Vargasetal.，1998，DrugMetabolismDisposition2691-97)，它可裡米斯(tacrolimus)(Zuckeretal.，1999，TherapeuticDrugMonitoring2135-43)，辛基沒食子酸(octylgallate)、芹菜素(apigenin)、依米胺(imipramine)、可羅致平(clozapine)、乙醯氨酚(acetaminophen)和大黃素(emodin)(如前述的Radominska-Pandyaetal.，1999)。亦有文獻報導，二氮平(diazepam)和福朗尼氮平(flunitrazepam，FM2)可強烈地抑制UGT2B的活性(Grancharovetal.，2001，harmacolTher.，89(2)171-86)。然而，由於上述該等UGT抑制劑本身即為一種活性藥物，而會產生某些顯著的生理反應，因此，並不適合作為藥物吸收的促進劑(drugabsorptionenhancer)。熟習該項技藝者應可認知的是，可用於增加藥物之生物可利用性的UGT抑制劑至少須具備下列三種特性(1)除了抑制UGTs之外，沒有或僅有最低的藥理效應(pharmacologicaleffect)；(2)抑制作用必須為可逆反應，換言之，一旦該抑制劑被排出體外或經代謝之後，可恢復UGTs正常的代謝功能；及(3)該抑制劑的效力應足以用最低劑量來顯著降低腸道和肝臟中的UGTs活性。近年來，藥學界已逐漸探索出，於葡萄柚汁或其它天然物中的一些組份會限制某些藥理活性(pharmacologicalactivities)，例如，柚苷(narigin)、柚皮素(naringenin)和橙皮苷(hesperidin)e等黃酮類(flavonoids)。US6,121,234揭示一種通過使用精油(essentialoil)來促進經口服給藥的藥學化合物於一哺乳動物腸道中的生物可利用性的方法，該方法包含以口服方式對該哺乳動物共給藥以一所需治療量的該藥學化合物以及一種精油或是一精油組份，其中該精油或該精油組份在或是低於0.01wt.％或更低的濃度下具有至少為10％抑制率的活性。在該美國專利案中亦揭示，精油是經由抑制細胞色素P450(cytochromeP450)來促進藥物的生物可利用性。另有文獻報導，對於從Long-Evants大鼠的肝所製得的微粒體，諸如柚皮素(naringenin)、橙皮素(hesperetin)、山萘酚(kaempferol)、槲皮素(quercetin)、芸香素(rutin)、黃酮(flavone)、α-萘黃酮(α-naphthoflavone)、β-萘黃酮(β-naphthoflavone)的黃酮類化合物會抑制肝微粒體對於雌酮(estrone)、雌二酮(estradiol)的代謝(Zhuetal.1998，JSteroidBiochemMolBiol，64(3-4)207-15)。在傳統的中醫藥典籍中，由於中藥藥引(Chineseherbalenhancers，CHEs)的毒性相較於一般的合成藥物更為溫和，因此，中藥藥引被廣泛地使用於30-75％的中草藥方劑中。依據日本食品和藥物管理局(Japan’sFoodandDrugAdministration)的報告，在210種正式的中草藥化合物的方劑(officialChineseherbalcompoundprescriptions)中，有150種方劑(71.4％)含有甘草使用最為頻繁，而姜和大棗的使用頻率則分別為42.9％和31.9％；在theJapaneseNationalFormulary(第2版)中，使用最為頻繁的中藥藥引依序為甘草(71.4％)、姜(42.9％)、茯苓(35.2％)、芍藥(32.9％)、大棗(31.9％)及肉桂(29.5％)。除了上述該等使用較為頻繁的中藥藥引之外，對於其它類的中藥藥引的研究則相當不足，而值得進一步研究，以發展出新穎的UGT抑制劑，例如富含黃酮類的中藥藥引，諸如，黃芩(Scutellariaeradix)，其含有黃芩(baicalin)、漢黃芩素(wogonin)、黃芩素(baicalein)、skullcap-flavonI和wogoinglucuronide，茵陳蒿(Artemisiaecpillarisherba)，其含有茵陳色原酮(capillarisin)、中國薊醇(cirsilineol)、薊黃素(cirsimaritin)、芫花素(genkwanin)及rhamrcocitrin；以及，例如富含帖類(terpenoids)的中藥藥引，諸如，澤瀉(Alismatisrhizoma)，其含有乙酸澤瀉醇酯(alisolmonoacetate)和三帖類(triterpenoids)，牡丹皮(Moutanradiciscortex)，其包含有paeoniflorin、oxypaeoniflorin和其等的苯甲醯基衍生物，附子(Aconitituber)，其含有烏頭鹼(aconitine)、新烏頭鹼(mesaconitine)、素馨烏頭鹼(jesaconitine)和阿替新鹼(atisine)，西黃蓍膠(Tragacantha)，其含有tragosideI和tragosideII、Persicalsemen，其含有24-methylenecycloartanol，升麻(Cimicifugaerhizoma)，其含有升麻酮(cimigenol)、cimigenolxyloside以及此等的12-羥基衍生物和北升麻醇(dahurinol)。中藥藥引可作為藥物吸收的促進劑的可能作用機轉為(1)催化劑在烹煮或製備該等中草藥的過程中，可能形成新的活性成分；(2)載劑攜帶藥物或藥物的活性部份通過屏障而到達其目的地；及(3)酵素抑制劑在UGT抑制劑為例，如果由於UGT代謝而使得藥物的活性部分無法經由口服吸收時，當將該藥物與一種可減少或限制體內首渡效應的中藥藥引配合施用之後，該活性部分可被口服吸收。本發明人的研究曾發現，於體外和臨床實驗中，甘草中的甘草素(glycyrrhizin)和大棗中的齊墩果酸(oleanolicacid)、β-香葉烯(β-myrcene)可增加阿昔洛韋(acyclovir，抗病毒藥劑)、丁基原啡因(buprenorphine)或比羅昔康(piroxicam)等藥物的分配係數(partitioncoefficient)，因而增加該等藥物的經皮吸收性(transdermalpermeation)達數十倍之多。參考胡幼圃博士的acyclovir(阿昔洛韋，抗病毒藥劑)專利TWPatentNo.084682、USPatentNo.6,162,459、JapanPatentNo.2681881；丁基原啡因(buprenorphine)專利TWPatentNo.137835、USPatentNo.6,004,969；比羅昔康(piroxicam)專利TWPatentNo.133855。近年來，藥學界逐漸發展出新型式的鴉片類藥物(opiodsdrugs)，諸如丁基原啡因(buprenorphine)、納布啡因(nalbuphine)、布託啡諾(Butorphanol)，由於此等藥物對於鴉片受體(opiods-receptors)可顯示出同效劑和拮抗劑的雙重作用，因此亦被稱為成癮性同效-拮抗止痛劑(narcoticagonist-antagonistanalgesics)(Schmidt，W.K.etal，DrugAlcoholDepend.14，339，1985)，此等雙重作用的藥物不只對於鴉片受體具有高親和性，而且可作為一種拮抗劑，同時，亦改善了習用成癮性止痛劑的缺點，例如，大幅降低其成癮性及加成性，並減弱其呼吸抑制作用(respiratoryinhibition)。例如，根據前述Schmidt等人所發表的報告(1985)中指出，納布啡因同時具有Kappa受體(Kappareceptor，OP2)的親和性及鴉片Mu受體(Mureceptor，OP3)的拮抗性的雙重作用；在持續使用納布啡因達6個月後，並未發現明顯的成癮性(addiction)和及相乘性(synergisticeffect)，且僅有輕微的呼吸抑制作用，是以，在臨床使用上，納布啡因比傳統的成癮性止痛劑更為安全，且具有極為優良的治療效果。然而，此類藥物具有的缺點在於，其口服吸收性不佳。在GoodmanandGillman中納布啡因(Nalbuphine)的生物可利用性(BA)為11±4％，而動物的納布啡因(Nalbuphine)生物可利用性(BA)為2.7±0.4％，半衰期較短。因此，目前在臨床藥學上，並無口服劑型的使用，只有注射劑型，例如，於文獻上對於納布啡因的藥動學研究顯示，其經肝排除的半衰期為5小時，且約有7％的藥物以原型被排除於尿中(Birgitetal.1996，DrugmetabolismandDisposition，25(1)1-4、Birgitetal.1998，DrugMetabolismandDisposition，26(1)73-77和Richardetal.1990，Clin.PharmacolTher.，4712-19)。目前已有文獻證實，納布啡因主要是通過UGT2B7代謝(Radominska-Pandyaetal.，1999)。US6,004,969揭示一種丁基原啡因(buprenorphine)的經皮輸送方法，該方法包括對患者給藥，含有下列組份的藥學組成物1)含量為約0.8％的丁基原啡因(buprenorphine)或其氯化氫鹽類；2)含量為約10-20％至少一選自於由下列所組成的群組中的藥物促進劑(drugenhancer)2-蒎烯(2-pinene)、反式桂皮酸(trans-cinnamicacid)、β-香葉烯(β-myrcene)和松脂醇(terpineol)；及3)含量為約79.2-89.2％至少一選自於由下列所組成群組中的賦形劑十八烷醇(stearylalcohol)、鈉羧甲基纖維素(sodiumcarboxymethyl-cellulose)、甘油(glycerol)、十六烷醇(cetylalcohol)、1，3-丙二醇(1，3-propyleneglycol)及水。近年來，對於以中草藥來治療及預防疾病的研究和發明已逐漸成為醫藥學界的共識。然而，有哪些中草藥可以抑制個體內UGT酵素的表現並應用於UGT酵素相關的治療用途上仍是未知而有待開發的。另外，近來有許多研究報告指出，許多製劑學上常用的賦型劑可能會對細胞色素P450的活性產生影響。一般所認為的賦型劑，大多是屬於不具活性(Inactive)的物質(Wandeletal.，2003)。只是用來增加藥物的體積、溶解度，或是安定性等等，然而這樣的想法以及觀念可能必須要重新改變。自從Mountfield等人(Mountfieldetal.，2000)在2000年提出，部分賦型劑在體外微粒體酶的實驗中會對CYP3A4的酵素活性產生影響之後，陸續在其它研究報告中發現，例如PEG400(Johnsonetal.，2003)、CremophorRH40(Wandetetal.，2003)都會對CYP3A4的酵素活性產生影響。Bravo等學者(Bravoetal.，2003)曾進行界面活性劑對於酵素活性的影響。試驗藥物為秋水仙鹼(colchicine)，在體內主要經由P-gp以及CYP3A4代謝。對照組為秋水仙鹼(colchicine)溶於0.9％NaCl溶液之中，而實驗組則是秋水仙鹼(colchicine)溶於含有5％聚乙二醇硬脂酸酯15(solutolHS16)的NaCl溶液之中。實驗結果顯示實驗組在體內的最高血中溶度明顯高於對照組2倍以上。另外在體內的清除率則明顯低於2倍以上。而在體外肝細胞(hepatocyte)的實驗中，0.003％聚乙二醇硬脂酸酯15(solutolHS15)則能顯著性降低秋水仙鹼(colchicine)的內在清除率。值得注意的是，在其它文獻的報導中認為此類的界面活性劑會破壞細胞膜，影響細胞的正常生理活性(Silvaetal.，2004)，進而改變酵素催化反應中部分輔因子(Cofacter)的利用，或是受質與酵素的交互作用。然而在此濃度下的聚乙二醇硬脂酸酯15(solutolHS15)透過光學顯微鏡測試，對於細胞的完整性並無任何的改變。因此詳細的機轉可能必須待日後的研究來加以證明。一般而言，新藥的研發大致可分成幾個階段新化學物質的篩選(NCE；NewChemicalEntity)、臨床前毒理試驗、藥理試驗以及最後的人體試驗。傳統的化學物質篩選方式主要是對已具藥理活性的化學物質加以結構修飾，或是從天然植物中萃取純化出具有生物活性的化學物質，然而不幸的是，許多化學物質屬於脂溶性化合物，因此常常必需利用不同的賦型劑，來增加這些化學物質的溶解度和安定性，對於製藥工業而言，賦型劑的使用乃是不可避免，所以，本發明除了研究以中藥藥引作為UGT抑制劑及促進劑的效果外，亦針對賦形劑對UGT酵素活性的影響進行研究，進而提供更多安全又有效的UGT抑制劑及促進劑。是以，安全、有效且可逆的UGT抑制劑的研發，可使得許多首渡效應高而不能口服的藥物能經口服來給藥，同時，也讓高變異性的藥物(highlyvariabledrug)的副作用及其劑量範圍可大為降低，也可減少因UGT活化而造成致癌性毒物的毒性。另一方面，安全、有效且可逆的UGT促進劑亦為業界所欲發展的另一目標，其可使得因肝臟功能不佳而降低藥物代謝清除率(clearancerate)的病患能夠代謝藥物，以增加其肝臟排毒的功能。
發明內容在第一方面，本發明提供一種可增加藥物的生物可利用性的UGT2B抑制劑，該抑制劑為一呈自由鹼或藥學上可接受鹽類形式的選自於下列的化合物茵陳色原酮(capillarisin)、異鼠李素(isorhamnetin)、β-萘黃酮(β-naphthoflavone)、α-萘黃酮(α-naphthoflavone)、橙皮素(hesperetin)、松脂醇(terpineol)、(+)-檸檬烯((+)-limonene)、β-香葉烯(β-myrcene)、獐牙菜苦(swertiamarin)、聖草素(eriodictyol)、桉葉素(cineole)、芹菜素(apigenin)、黃芩(baicalin)、熊果酸(ursolicacid)、異牡荊素(isovitexin)、月桂醇(laurylalcohol)、葛根素(puerarin)、反式肉桂醛(trans-cinnamaldehyde)、3-乙酸苯丙酯(3-phenylpropylacetate)、異乾草元(isoliquritigenin)、芍藥素(paeoniflorin)、沒食子酸(gallicacid)、金雀異黃酮(genistein)、甘草素(glycyrrhizin)、原兒茶酸(protocatechuicacid)、十四烷酸乙酯(ethylmyristate)、傘形花內酯(umbelliferone)、PEG(Polyethyleneglycol)400、PEG2000、PEG4000、Tween20、Tween60、Tween80、BRIJ58、BRIJ76、PluronicF68、PluronicF127，以及此等的組合。本發明亦提供一種藥學組成物，其包含有一藥學有效量的前述UGT2B抑制劑以及一藥學上可接受的載劑。依據本發明的藥學組成物可降低UGT2B的酵素活性，以供應用於增加諸如嗎啡類止痛劑等藥物的一生物可利用性。在第二方面，本發明提供一種可促進個體的肝臟解毒功能的UGT2B促進劑，該促進劑為一呈自由鹼或藥學上可接受鹽類形式的選自於由下列所組成的群組的化合物正二羥愈瘡酸(nordihydroguaiareticacid)、漢黃芩素(wogonin)、反式桂皮酸(trans-cinnamicacid)、黃芩素(baicalein)、槲皮素(quercetin)、大豆甘元(daidzein)、齊墩果酸(oleanolicacid)、異葒草素(homoorientin)、橙皮素(hesperetin)、柚苷(narigin)、新橙皮苷(neohesperidin)、(+)-表兒茶素((+)-epicatechin)、橙皮苷(hesperidin)、甘草甙(liquiritin)、聖草素(eriodictyol)、芒丙花黃素(formononetin)、槲皮(quercitrin)、芫花素(genkwanin)、山萘酚(kaempferol)、異槲皮(isoquercitrin)、(+)-兒茶素((+)-catechin)、柚皮素(naringenin)、大豆甘(daidzin)、(-)-表兒茶素((-)-epicatechin)、木犀草素-7-葡萄糖苷(luteolin-7-glucoside)、麥角固醇(ergosterol)、芸香素(rutin)、木犀草素(luteolin)、十四烷酸乙酯(ethylmyristate)、芹菜素(apigenin)、3-乙酸苯丙酯(3-phenylpropylacetate)、傘形花內酯(umbelliferone)、甘草素(glycyrrhizin)、原兒茶酸(protocatechuicacid)、枳屬(poncirin)、異牡荊素(isovitexin)、6-姜辣素(6-gingerol)、桉葉素(cineole)、金雀異黃酮(genistein)和反式肉桂醛(trans-cinnamaldehyde)，以及此等之一組合。本發明亦提供一種藥學組成物，其包含有一藥學有效量的前述UGT2B促進劑以及一藥學上可接受的載劑。依據本發明的藥學組成物可促進UGT2B的酵素活性，以供應用於促進一藥物的清除率(clearancerate)。請參閱以下有關本發明一較佳實施例及其附圖進一步了解本發明的技術內容。圖1顯示SD大鼠在口服納布啡因後在不同時間下茵陳色原酮對於血液中納布啡因濃度的影響。圖2顯示SD大鼠在靜脈注射納布啡因後在不同時間下茵陳色原酮對於血液中納布啡因濃度的影響。圖3顯示於口服和靜脈注射納布啡因之兩組對照組和口服納布啡因及茵陳色原酮之實驗組中，SD大鼠於不同時間下血液中納布啡因濃度的變化。具體實施例方式本發明的第一個方面提供一種UGT2B抑制劑，其為一呈自由鹼或藥學上可接受鹽類的選自於由下列所組成群組的化合物茵陳色原酮(capillarisin)、異鼠李素(isorhamnetin)、β-萘黃酮(β-naphthoflavone)、α-萘黃酮(α-naphthoflavone)、橙皮素(hesperetin)、松脂醇(terpineol)、(+)-檸檬烯((+)-limonene)、β-香葉烯(β-myrcene)、獐牙菜苦(swertiamarin)、聖草素(eriodictyol)、桉葉素(cineole)、芹菜素(apigenin)、黃芩(baicalin)、熊果酸(ursolicacid)、異牡荊素(isovitexin)、月桂醇(laurylalcohol)、葛根素(puerarin)、反式肉桂醛(trans-cinnamaldehyde)、3-乙酸苯丙酯(3-phenylpropylacetate)、異乾草元(isoliquritigenin)、芍藥素(paeoniflorin)、沒食子酸(gallicacid)、金雀異黃酮(genistein)、甘草素(glycyrrhizin)、原兒茶酸(protocatechuicacid)、十四烷酸乙酯(ethylmyristate)、傘形花內酯(umbelliferone)、PEG(Polyethyleneglycol)400、PEG2000、PEG4000、吐溫(Tween)20、Tween60、Tween80、BRIJ58、BRIJ76、PluronicF68、PluronicF127，以及此等之一組合。在本發明的一個較佳具體例中，該UGT2B抑制劑為一呈自由鹼或藥學上可接受鹽類形式的選自於由下列所組成群組的化合物茵陳色原酮(capillarisin)，異鼠李素(isorhamnetin)，β-萘黃酮(β-naphthoflavone)，α-萘黃酮(α-naphthoflavone)，橙皮素(hesperetin)，松脂醇(terpineol)，(+)-檸檬烯((+)-limonene)，β-香葉烯(β-myrcene)，獐牙菜苦(swertiamarin)，聖草素(eriodictyol)，以及此等之一組合。在一更佳具體例中，該UGT2B抑制劑係為茵陳色原酮(capillarisin)。依據本發明的UGT2B抑制劑經測試後被證實增加一藥物的生物可利用性，因此，本發明亦預期到該UGT2B抑制劑在製備藥學組成物上的應用，特別是針對嗎啡類止痛劑類的藥物。於是，本發明亦提供一種藥學組成物，其包含(a)一藥學有效量的前述UGT2B抑制劑，以及(b)一藥學上可接受載劑。在第二個方面，本發明提供一種UGT2B促進劑，該促進劑為一呈自由鹼或藥學上可接受鹽類形式的選自於由下列所組成的群組的化合物正二羥愈瘡酸(nordihydroguaiareticacid)、漢黃芩素(wogonin)、反式桂皮酸(trans-cinnamicacid)、黃芩素(baicalein)、槲皮素(quercetin)、大豆甘元(daidzein)、齊墩果酸(oleanolicacid)、異葒草素(homoorientin)、橙皮素(hesperetin)、柚苷(narigin)、新橙皮苷(neohesperidin)、(+)-表兒茶素((+)-epicatechin)、橙皮苷(hesperidin)、甘草甙(liquiritin)、聖草素(eriodictyol)、芒丙花黃素(formononetin)、槲皮(quercitrin)、芫花素(genkwanin)、山萘酚(kaempferol)、異槲皮(isoquercitrin)、(+)-兒茶素((+)-catechin)、柚皮素(naringenin)、大豆甘(daidzin)、(-)-表兒茶素((-)-epicatechin)、木犀草素-7-葡萄糖苷(luteolin-7-glucoside)、麥角固醇(ergosterol)、芸香素(rutin)、木犀草素(luteolin)、十四烷酸乙酯(ethylmyristate)、芹菜素(apigenin)、3-乙酸苯丙酯(3-phenylpropylacetate)、傘形花內酯(umbelliferone)、甘草素(glycyrrhizin)、原兒茶酸(protocatechuicacid)、枳屬(poncirin)、異牡荊素(isovitexin)、6-姜辣素(6-gingerol)、桉葉素(cineole)、金雀異黃酮(genistein)和反式肉桂醛(trans-cinnamaldehyde)，以及此等之一組合。在本發明的一個較佳具體例中，該UGT2B促進劑為一呈自由鹼或藥學上可接受鹽類形式的選自於由下列所組成之群組的化合物正二羥愈瘡酸(nordihydroguaiareticacid)、漢黃芩素(wogonin)、反式桂皮酸(trans-cinnamicacid)、黃芩素(baicalein)、槲皮素(quercetin)、大豆甘元(daidzein)、齊墩果酸(oleanolicacid)、異葒草素(homoorientin)、橙皮素(hesperetin)、柚苷(narigin)、新橙皮苷(neohesperidin)、(+)-表兒茶素((+)-epicatechin)、橙皮苷(hesperidin)、甘草甙(liquiritin)和聖草素(eriodictyol)，以及此等之一組合。在一更佳具體例中，該UGT2B促進劑為正二羥愈瘡酸(nordihydroguaiareticacid)。依據本發明的UGT2B促進劑經測試後被證實增加一藥物的清除率(clearancerate)，因此，本發明亦預期到該UGT2B促進劑在製備藥學組成物上的應用。於是，本發明亦提供一種藥學組成物，其包含(a)一藥學有效量的前述UGT2B促進劑，以及(b)一藥學上可接受的載劑。依據本發明的藥學組成物，其中該UGT2B促進劑是與一種用以治療肝臟疾病(liverdiseases)的有效量的藥物組合給藥。其中該肝臟疾病包括但不限於病毒性肝炎(viralhepatitis)、慢性肝炎(chronichepatitis)、酒精性肝硬化(alcoholiclivercirrhosis)、代償性肝硬化(compensatedcirrhosis)或肝衰竭(hepaticfailure)。適用於本發明的UGT2B抑制劑或是促進劑是熟習此項技術人士可容易取得的，諸如為合成化學家所知悉的實驗技術來予以合成，或是直接向藥學業界購買，亦可利用本技藝慣用的純化分離方法從天然來源分離純化得到此一化合物。於本發明下面實驗例中，所使用的UGT2B抑制劑或是促進劑是購自於SigmaChemicalCo.，NacalaiTesque(Kyoto，Japan)及INDOFINEChemicalCo.，Inc.(Somerville，NewJersey)。依據本發明，「藥學有效量」此術語是指，當一種藥學組成物以一需要該組成物來治療的數量被給藥時，會抑制或是促進UGT2B活性。該藥學有效量會視不同的因素而變化，該等因素包括，例如，病症種類，要被治療的個體的體重、年齡、身體狀況以及反應，藥物的給藥途徑等。此一治療有效量可為熟習此藝人士來決定。依據本發明，「藥學上可接受的(pharmaceuticallyacceptable)」此術語意指，被用作為UGT2B抑制劑或促進劑的該化合物的鹽類必須與組成物中的其它組份兼容，且不會有害於該組成物被給藥至一個體內。本發明藥學組成物以一藥學有效量被給藥予一個體時，可被單獨地給藥或是與一諸如嗎啡類止痛劑(morphine-likeanalgesicagents)的藥物來組合給藥。在本發明的一個較佳具體例中，該嗎啡類止痛劑包括(-)-嗎啡((-)-morphine)、納洛酮(naloxone)、納洛啡因(nalorphine)、羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、可待因(codeine)、拿淬松(naltrexone)、納曲吲哚(naltrindole)、納布啡因(nalbuphine)和布皮諾芬(buprenorphine)。在一更佳具體例中，該嗎啡類止痛劑為納布啡因。依據本發明的藥學組成物可利用熟習此藝者所詳知的技術而被製造成適於非經腸道的(例如，靜脈注射)或經腸道(例如，口服)的給藥形式。本發明的藥學組成物可被製造成適於注射用的形式，該藥學組成物可包含生理上可接受的無菌水性或是非水性的溶液、分散劑、懸浮液或是乳狀液，以及供用於復原成無菌注射溶液或是分散劑的無菌粉末。在此適合的水性以及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或是載體的實例，包括水、乙醇、丙烯乙二醇、聚乙烯乙二醇、甘油和其等之相似者，以及諸如乙基油酸鹽的注射用有機酯類。較佳地，依據本發明的藥學組成物被製造成適於口服給藥的形式，口服劑型包括固態劑型(諸如，膠囊(capsule)、錠劑、粉末與顆粒)和液態劑型(諸如，乳劑、溶液(solution)、分散體(dispersion)、懸浮液(suspension))。另外，本發明的藥學組成物和其它藥物可為不同的給藥劑型，例如，一者可經由錠劑來傳輸，而另一者則經由注射或是以糖漿口服來給藥。再者，亦認知到的是，本發明的藥學組成物與其它藥物可同時給藥，或是以任何順序連續地給藥，例如，在錠劑的情況下，可同時存在於一個錠劑或是分別地存在於各個錠劑中，且可以一次或是以任何順序連續地給藥，所有的組合、傳輸方法和給藥的次序可為熟習此技藝者所預期的。依據本發明的藥學組成物的給藥劑量與給藥次數會視下列因素而變化要被治療的疾病的嚴重性，給藥途徑，以及要被治療的個體的體重、年齡、身體狀況與反應。一般而言，依據本發明的藥學組成物的每次給藥劑量通常可預估UGT2B抑制劑或促進劑/Kg體重的實施的給藥劑量範圍為0.01mg/Kg體重至20mg/Kg體重，呈單一劑量或是分成數個劑量的形式，且可被非經腸道地或口服地給藥。本發明將就下面實驗例來作進一步說明，但應了解的是，該等實施例僅為例示說明之用，而不應被解釋為對本發明實施的限制。實施例1.UGT2B抑制劑的活體外(invitro)實驗材料與方法1.UGT2B抑制劑的配製在下面的實驗中，本發明共採用27種中藥藥引以及10種賦形劑來作為UGT2B抑制劑，其中該中藥藥引皆為商品化的純質化合物，分別購自於SigmaChemicalCo.、NacalaiTesque(Kyoto，Japan)及INDOFINEChemicalCo.，Inc.(Somerville，NewJersey)。此等中藥藥引的種類、名稱、生藥來源和化學式如下列表1所示。將該等中藥藥引以乙醇分別配製成1、10、100μM的濃度，以進行隨後的實驗。另外，賦形劑部分亦皆為商品化的純質化合物，分別為PEG(Polyethyleneglycol)400、PEG2000、PEG4000、吐溫(Tween)20、Tween60、Tween80、BRIJ58BRIJ76、PluronicF68、PluronicF127。將該等賦形劑以水分別配製成0.5％、5％、50％(重量百分比，w/v)的濃度，以進行隨後的實驗。[注BRIJ為ICIAmericas，Inc.的註冊商標名；Pluronic為BASFCorporation的註冊商標名]表1UGT2B抑制劑的種類、名稱、生藥來源和化學式2.肝微粒體(livermicrosome)製備本實驗選用體重範圍在300-400千克的雄性大鼠(Sprague-Dawleyrat)作為模式動物。本實驗依照下列步驟來製備微粒體i.將禁食12-16小時的大鼠敲暈之後，取出肝臟，將肝臟表面的水分吸乾並秤重，ii.接著加入3倍體積的冰冷0.3M蔗糖溶液，並以均質機將肝臟磨碎，iii.在4℃下，將磨碎後的肝均質液於9000×g之轉速下進行離心(KS-800，Kubota，日本)歷時10分鐘，取出的上清液，iv.在4℃下，將取出的上清液以105,000×g之轉速下進行超高速離心(L8-60M，Beckman，美國)歷時60分鐘，以及v.將上清液移除，加入等體積的0.3M蔗糖溶液，再次用均質機磨碎。磨碎後的肝均質液，稱為微粒體(microsome)，存放於-70℃的冰箱。於使用前，將微粒體解凍，以體積比8∶1(微粒體BRIJ35)加入5μl/ml的BRIJ35(Fisheretal.2000，DrugMetabolismDisposition.28(5)560-6)。3.微粒體中蛋白質含量的測定此實驗依照下列步驟來進行蛋白質含量的測定i.將0.1ml微粒體以0.85％NaCl稀釋至5ml(50倍體積稀釋)，由其中取出0.2ml並置於一個有蓋試管中(進行三重複)；另外，使用0.2mlNaCl來替代微粒體以作為本實驗的空白對照組，ii.分別於每試管中加入2.2mlBiuret試劑(SIGMA，690-A)，混合均勻之後，於室溫下靜置10分鐘，iii.分別於每試管中加入0.1mlfolin試劑(SIGMA，690-A)，立即地混合均勻，於室溫下並靜置30分鐘，於30分鐘內，測定在550nm波長下的吸光密度，以及利用一根據蛋白質(牛血清蛋白Bovinealbumin)濃度-吸光值之標準曲線來計算所測試的微粒體中蛋白質含量。4.於體外抑制UGT2B酵素活性的測定方法iv.(A)溶液17μl的1MTris-HCl緩衝溶液、17μl的50mMMgCl2水溶液、40μl的微粒體與10μl的150mMUDPGA水溶液，v.(B)溶液以體積比為1∶1的方式混合20mM納布啡因水溶液與一待測抑制劑，vi.(A)溶液和17μl的(B)溶液的混合溶液經充分混合後，置於37℃的水浴中，在125rpm的振蕩速度下進行反應歷時60分鐘，vii.當時間終止時，加入1mlACN中止反應，viii.於4℃下，在130,000×g之轉速下離心歷時5分鐘，以及ix.取出上清液150μl，並注入高效能液相層析儀(HPLC)來分析納布啡因的濃度。5.納布啡因濃度的測定(1)高效能液相層析儀的分析條件移動相(mobilephase)是由15％醋酸鈉緩衝液(5毫莫耳/公升，pH3)及85％ACN組成，使用的流速為每分鐘1.0毫升，螢光偵測器(RF-551，Shimadzu，Kyoto，日本)的激發光波長為210nm，而放射光波長為345nm；紫外光偵測器(SPD-10A，Shimadzu，Kyoto，日本)所使用的波長為210nm。(2)標準溶液之配製將納布啡因配製成0.5、1、2.5、5、10、15、18、20mM的濃度。以標準溶液配製在水中，如含抑制劑則以酒精稀釋，因為要考慮抑制劑配製於酒精的問題。將各濃度的標準溶液依照上文「4.於體外抑制UGT2B酵素活性的測定方法」的步驟進行，除了將(A)溶液中的「150mMUDPGA水溶液」替代為「去離子水」之外。經HPLC分析後，以層析圖譜中納布啡因之波峰高度值與其相對濃度作圖，可得一校正曲線，並以標準偏差(standarddeviation，SD)、變異係數(％CV)及誤差(％error)來驗證精確性及準確性。結果上述實驗的結果中有關中藥藥引的部分，系被顯示於表2中。茵陳色原酮對於肝微粒體代謝納布啡因的抑制效果最好，可達到111.077(±21.807)％的抑制率；而其它的中藥藥引，包括異鼠李素、β-萘黃酮、α-萘黃酮、橙皮素、松脂醇、(+)-檸檬烯、β-香葉烯、獐牙菜苦和聖草素，亦可達到至少約30％的抑制率。表2中藥藥引抑制劑對於肝微粒體代謝納布啡因的影響另外，上述實驗的結果中有關賦形劑的部分，系被顯示於表3與表4中。PEG4000對於肝微粒體代謝納布啡因的抑制效果最好，可達到108.222(±3.356)％的抑制率；而其它的賦形劑，依濃度的不同，最佳抑制效果可達到至少約60％的抑制率。表3賦形劑對於肝微粒體代謝納布啡因的影響-1表4賦形劑對於肝微粒體代謝納布啡因的影響-2實施例2UGT2B促進劑的體外實驗本實施例是以相同於實施例1中所述的程序來進行，但使用如下列表5中所採用的40種中藥藥引來作為UGT2B促進劑，此等中藥藥引皆為商品化的純質化合物，分別購自於SigmaChemicalCo.、NacalaiTesque(Kyoto，Japan)及INDOFINEChemicalCo.，Inc.(Somerville，NewJersey)。此等中藥藥引的種類、名稱、生藥來源和化學式系如下列表5所示。表5UGT2B促進劑的種類、名稱、生藥來源和化學式結果上述實驗的結果被顯示於表6中。正二羥愈瘡酸對於肝微粒體代謝納布啡因的促進效果最好，可達到-188.09(±16.566)％的抑制率，而其它的中藥藥引，包括漢黃芩素(wogonin)，反式桂皮酸(trans-cinnamicacid)，黃芩素(baicalein)，槲皮素(quercetin)，大豆甘元(daidzein)，齊墩果酸(oleanolicacid)，異葒草素(homoorientin)，橙皮素(hesperetin)，柚苷(narigin)，新橙皮苷(neohesperidin)，(+)-表兒茶酸(((+)-epicatechin)，桔皮苷(hesperidin)，甘草甙(liquiritin)，聖草素(erlodictyol)，亦可達到至少約30％促進率。表6促進劑對於肝微粒體代謝納布啡因的影響實施例3UGT2B抑制劑對於口服納布啡因之濃度的影響材料與方法1.實驗動物動物來源為實驗用的雄性大鼠Sprague-Dawley品系，以體重在500-600g之間的健康大鼠為主，購於臺灣實驗國家科學委員會動物中心(NationalLaboratoryAnimalBreedingandResearchCenter，Taiwan)。購入後，給予動物-周的適應期，於固定溫度(25±1℃)、溼度以及光周期(每日12小時光照)下來飼養。於實驗前禁食約12-16小時。實驗方法是以口服的方式來評估藥物吸收。2.UGT2B抑制劑和納布啡因的配製納布啡因的標準溶液配製在水中，抑制劑配製於酒精中。3.實驗方法i.經腹膜內注射(I.P.)3～5mg/100g體重的戊巴比妥(pentobarbital)，約經過20～30分鐘後，大鼠即呈深度麻醉狀態；ii.將PE-50插管導入位於頸部中線偏右側處的頸外靜脈(externaljugularvein)，以用於抽取血液樣本；iii.以口服方式給予作為實驗組的6隻大鼠UGT2B抑制劑-茵陳色原酮(4mg/Kg體重)與納布啡因(100mg/Kg體重)之劑量，另外六隻大鼠則僅投予納布啡因(100mg/Kg體重)之劑量，做為空白對照組。分別在給藥後的0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24小時，自PE-50插管抽取0.3mL的血液樣本，經10000rpm下離心後，以0.1mL的血漿來分析血漿中納布啡因的濃度。4.納布啡因濃度的測定(1)樣品的製備將0.1mL血漿注入於10mL的試管之後，迅速移至冰水浴中，再加入50μL的內標準品(intermalstandard，布皮諾芬5μg/mL)及0.5mL碳酸鈉緩衝液(0.5莫耳/公升，pH為9.25)，混合均勻，再以4mL之正己烷(n-Hexane)與異戊醇(isoamylalcohol)的混合液(體積/體積比為9∶1)萃取血漿中藥物，經振蕩混合20分鐘，於4℃下，在1,080×g之轉速下離心歷時15分鐘，然後置於低於-80℃的冰凍庫中，直到水層結冰，將有機層倒入乾淨試管中，以真空離心法使有機溶劑揮發，並以100μL的ACN溶出經乾燥的藥物，經自動取樣器(autopipette)取50μL的溶出物注入高效能液相層析系統中，分析其濃度。(2)高效能液相層析儀的分析條件移動相是由15％醋酸鈉緩衝液(5毫莫爾/升，pH為3.75)及85％ACN組成，使用的流速為每分鐘1.3mL，由電化學偵測器(electricalchemicaldetector，ECD(electrochemicaidetector)，CoulochemII，ESA)來偵測(E1＝200mv、E2＝400mv、E＝500mv)。(3)標準溶液的配製以血漿將溶於CAN的納布啡因藥物配製成5、10、20、50、100、200、500、1000、2000、3000ng/mL的濃度。將各濃度的標準溶液依照上述(1)樣品的製備的步驟進行，經HPLC分析後，以層析圖譜中納布啡因藥物之波峰高度值與其相對濃度作圖，可得一校正曲線，並以標準偏差(standarddeviation，SD)、變異係數(％CV)及誤差(％error)來驗證分析方法的精確性及準確性。結果首先，參見表7，從藥物動力學的角度探討來納布啡因於血液中的變化。對照組和實驗組兩者的Tmax、AUC、Cmax、CL/F、V/F有顯著的差異性，從表7中可看出，SD大鼠以口服方式投予100mg/Kg納布啡因和4mg/Kg的茵陳色原酮後顯示，於血液中達到最高濃度的時間(Tmax)為25±5min，而血中最高的濃度(Cmax)為2582.3±906.6ng/ml。而僅單獨投予100mg/Kg的納布啡因時，則於血液中達到最高濃度的時間(Tmax)為97±36min，而血中最高的濃度(Cmax)為79.31±18ng/ml。上述結果顯示，由於茵陳色原酮的給藥對於UGT2B有抑制作用，使得納布啡因的濃度增加為原先口服吸收的30倍，而絕對生物可利用性由5％提升到108％。另一方面，對照組和實驗組兩者的MRT、k、t1/2值，則沒有顯著差異，此一現象系可反應出，茵陳色原酮的投與，對於納布啡因的代謝是沒有影響的。再者，圖1顯示，SD大鼠在口服納布啡因後，在不同時間下茵陳色原酮對於血液中納布啡因濃度的影響。參見圖1，對照組及實驗組兩者在分別給藥後，在0.25小時的時候，實驗組血漿中納布啡因的濃度明顯地高於對照組達32.68倍，隨著時間的增長，兩者間納布啡因濃度的差異逐漸減少。表7在未含(對照組)或含(實驗組)茵陳色原酮下口服納布啡因之藥物動力學分析注*表示p＜0.05；**表示p≤0.01實施例4UGT2B抑制劑對於靜脈注射納布啡因濃度的影響材料與方法本實施例是以相同於實施例3中所述的「材料與方法」來進行，但在「3.實驗方法」步驟中，再額外進行頸動脈插管步驟，以從靜脈來給藥，而由動脈來取血漿樣本。此一步驟相同於該方法中的步驟ii，但是需注意的是，必須以動脈夾小心地夾緊近心端的血管，以免大出血，且插入血管的距離約2.5cm即可。分別對於對照組和實驗組的大鼠給藥後的15、20、30、45、60、90、120、180分鐘，自PE-50插管抽取0.3mL的血液樣本，來分析血漿中納布啡因的濃度。結果首先，參見表8，從藥物動力學的角度探討來納布啡因於血液中的變化。對照組和實驗組兩者的AUC、Cmax、CL/F、V/F有顯著的差異性，從表8中可看出，SD大鼠以靜脈注射方式被投予100mg/Kg納布啡因和4mg的茵陳色原酮後顯示，血液中最高的濃度(Cmax)為365±119ng/ml。而僅單獨投予100mg/Kg的納布啡因後，血液中最高的濃度(Cmax)為154±30ng/ml。上述結果顯示，由於茵陳色原酮的靜脈注射投與對於UGT2B有抑制作用，使得納布啡因的濃度增加為對照組的32.68倍，絕對生體可用率為2.7±0.4％。對於SDrat口服而不添加茵陳色原酮，絕對生體可用率可到達12.759±4.64％。SDrat口服納布啡因(nalbuphine)並添加茵陳色原酮，絕對生體可用率提升到127.85±36.41％。又，圖2顯示，SD大鼠在靜脈注射納布啡因後，於不同時間下茵陳色原酮對於血液中納布啡因濃度的影響。參見圖2，對照組及實驗組兩者在分別給藥後，隨著時間的增長，兩者間納布啡因濃度的差異逐漸增加，而在180分鐘的時候，實驗組之血漿中納布啡因的濃度明顯地高於對照組達2.37倍。表8在未含(對照組)或含(實驗組)茵陳色原酮下靜脈注射納布啡因之藥物動力學分析注*表示p＜0.05；**表示p≤0.01。實施例5UGT2B抑制劑對於口服和靜脈注射納布啡因濃度的比較材料與方法本實施例是以相同於實施例3和4中所述的材料與方法來進行。分別對於口服和靜脈注射納布啡因的兩組對照組和口服納布啡因及茵陳色原酮的實驗組的大鼠給藥後，自PE-50插管抽取0.3mL的血液樣本，來分析血漿中納布啡因的濃度。結果圖3顯示，於口服和靜脈注射納布啡因的兩組對照組和口服納布啡因及茵陳色原酮實驗組中，SD大鼠於不同時間下血液中納布啡因濃度的變化。口服吸收主要受下列三種因素影響腸胃道吸收、首渡效應及其它部分的代謝，而靜脈注射主要是受首渡效應以外的代謝影響，所以從圖3可以看出，在加入抑制劑的口服吸收與僅靜脈注射藥物的對照組做一比較，在抑制劑存在下可明顯地改善口服吸收的情況，絕對生物可利用性由5％提升到108％，且可以看出兩組的AUC值非常相近，這代表加入抑制劑有促進納布啡因的口服吸收的效果。[注比較表5和表6的數據，表5中口服納布啡因和茵陳色原酮的AUC(總量)值為244071±69510，而靜脈注射之對照組的的AUC(總量)值為7135±1218，看似與上面敘述不太一致，這是因為納布啡因當以口服時之劑量為100mg/Kg，而靜脈注射的劑量為1mg/Kg]。雖然本發明已通過上述詳細說明以及較佳實施例來予以闡釋，本發明不應被解釋為受之限制；相對地，本發明實系涵蓋，當熟知此項技藝者從本案發明說明書所揭示的技術內容與實施來考量時，可以做出的多種其它不同等效變化及與修飾。因此，在不偏離本發明之精義下，大凡依本發明說明書內容所作的簡單的等效變化與修飾，皆應仍屬本發明專利涵蓋範圍內。權利要求1.一種尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基轉移酶2B(UGT2B)抑制劑，其為一呈自由鹼或藥學上可接受鹽類形式的選自於由下列所組成的群組的化合物茵陳色原酮(capillarisin)、異鼠李素(isorhamnetin)、β-萘黃酮(β-naphthoflavone)、α-萘黃酮(α-naphthoflavone)、橙皮素(hesperetin)、松脂醇(terpineol)、(+)-檸檬烯((+)-limonene)、β-香葉烯(β-myrcene)、獐牙菜苦(swertiamarin)、聖草素(eriodictyol)、桉葉素(cineole)、芹菜素(apigenin)、黃芩(baicalin)、熊果酸(ursolicacid)、異牡荊素(isovitexin)、月桂醇(laurylalcohol)、葛根素(puerarin)、反式肉桂醛(trans-cinnamaldehyde)、3-乙酸苯丙酯(3-phenylpropylacetate)、異乾草元(isoliquritigenin)、芍藥素(paeoniflorin)、沒食子酸(gallicacid)、金雀異黃酮(genistein)、甘草素(glycyrrhizin)、原兒茶酸(protocatechuicacid)、十四烷酸乙酯(ethylmyristate)、傘形花內酯(umbelliferone)、PEG(Polyethyleneglycol)400、PEG2000、PEG4000、Tween20、Tween60、Tween80、BRIJ58、BRIJ76、PluronicF68、PluronicF127，以及這些化合物的組合。2.如權利要求1所述的UGT2B抑制劑，其特徵在於，其為一呈自由鹼或藥學上可接受鹽類形式的選自於由下列所組成的群組的化合物茵陳色原酮(capillarisin)、異鼠李素(isorhamnetin)、β-萘黃酮(β-naphthoflavone)、α-萘黃酮(α-naphthoflavone)、橙皮素(hesperetin)、松脂醇(terpineol)、(+)-檸檬烯((+)-limonene)、β-香葉烯(β-myrcene)、獐牙菜苦(swertiamarin)和聖草素(eriodictyol)，以及這些化合物的組合。3.如權利要求1所述的UGT2B抑制劑，其特徵在於，其中該抑制劑為茵陳色原酮。4.一種用以增加一藥物生物可利用性的藥學組合物，其包含(a)一藥學有效量的權利要求1所述UGT2B抑制劑；以及(b)一藥學上可接受的載劑。5.如權利要求4所述藥學組合物，其特徵在於，其中該藥學組合物與另一種藥學有效量的嗎啡類止痛劑(morphine-likeanalgesicagents)組合給藥。6.如權利要求5所述藥學組合物，其特徵在於，其中該嗎啡類止痛劑選自於由下列所組成的群組(-)-嗎啡((-)-morphine)、納洛酮(naloxone)、納洛啡因(nalorphine)、羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、可待因(codeine)、拿淬松(naltrexone)、納曲吲哚(naltrindole)、納布啡因(nalbuphine)和布皮諾芬(buprenorphine)。7.權利要求6所述藥學組合物，其特徵在於，其中該嗎啡類止痛劑為納布啡因。8.如權利要求4所述藥學組合物，其特徵在於，其被製成注射劑。9.如權利要求4所述藥學組合物，其特徵在於，其被製成口服劑。10.一種尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基轉移酶2B(UGT2B)促進劑，其為一呈自由鹼或藥學上可接受鹽類形式的選自於由下列所組成的群組中的化合物正二羥愈瘡酸(nordihydroguaiareticacid)、漢黃芩素(wogonin)、反式桂皮酸(trans-cinnamicacid)、黃芩素(baicalein)、槲皮素(quercetin)、大豆甘元(daidzein)、齊墩果酸(oleanolicacid)、異葒草素(homoorientin)、橙皮素(hesperetin)、柚苷(narigin)、新橙皮苷(neohesperidin)、(+)-表兒茶素((+)-epicatechin)、橙皮苷(hesperidin)、甘草甙(liquiritin)、聖草素(eriodictyol)、芒丙花黃素(formononetin)、槲皮(quercitrin)、芫花素(genkwanin)、山萘酚(kaempferol)、異槲皮(isoquercitrin)、(+)-兒茶素((+)-catechin)、柚皮素(naringenin)、大豆甘(daidzin)、(-)-表兒茶素((-)-epicatechin)、木犀草素-7-葡萄糖苷(luteolin-7-glucoside)、麥角固醇(ergosterol)、芸香素(rutin)、木犀草素(luteolin)、十四烷酸乙酯(ethylmyristate)、芹菜素(apigenin)、3-乙酸苯丙酯(3-phenylpropylacetate)、傘形花內酯(umbelliferone)、甘草素(glycyrrhizin)、原兒茶酸(protocatechuicacid)、枳屬(poncirin)、異牡荊素(isovitexin)、6-姜辣素(6-gingerol)、桉葉素(cineole)、金雀異黃酮(genistein)和反式肉桂醛(trans-cinnamaldehyde)，以及這些化合物的組合。11.如權利要求10所述的UGT2B促進劑，其特徵在於，其為一呈自由鹼或藥學上可接受鹽類的選自於由下列所組成的群組的化合物正二羥愈瘡酸(nordihydroguaiareticacid)、漢黃芩素(wogonin)、反式桂皮酸(trans-cinnamicacid)、黃芩素(baicalein)、槲皮素(quercetin)、大豆甘元(daidzein)、齊墩果酸(oleanolicacid)、異葒草素(homoorientin)、橙皮素(hesperetin)、柚苷(narigin)、新橙皮苷(neohesperidin)、(+)-表兒茶素((+)-epicatechin)、橙皮苷(hesperidin)、甘草甙(liquiritin)和聖草素(eriodictyol)，以及這些化合物的組合。12.如權利要求10所述的UGT2B促進劑，其特徵在於，其中該促進劑係為正二羥愈瘡酸。13.一種用以促進一藥物清除率(clearancerate)的藥學組合物，其包含(a)一藥學有效量的權利要求10所述UGT2B促進劑；以及(b)一藥學上可接受的載劑。14.如權利要求13所述的藥學組合物，其特徵在於，其中該促進劑與一種用以治療肝臟疾病(liverdiseases)的有效量的藥物組合給藥。15.如權利要求14所述的藥學組成物，其特徵在於，其中該肝臟疾病包括病毒性肝炎(viralhepatitis)、慢性肝炎(chronichepatitis)、酒精性肝硬化(alcoholiclivercirrhosis)、代償性肝硬化(compensatedcirrhosis)或肝衰竭(hepaticfailure)。16.如權利要求13所述的藥學組合物，其特徵在於，其中該藥學組成物與另一種藥學有效量的嗎啡類止痛劑(morphine-likeanalgesicagents)來組合給藥。17.如權利要求16所述的藥學組合物，其特徵在於，其中該嗎啡類止痛劑選自於由下列所組成的群組(-)-嗎啡((-)-morphine)、納洛酮(naloxone)、納洛啡因(nalorphine)、羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、可待因(codeine)、拿淬松(naltrexone)、納曲吲哚(naltrindole)、納布啡因(nalbuphine)和布皮諾芬(buprenorphine)。18.權利要求17所述的藥學組合物，其特徵在於，其中該嗎啡類止痛劑為納布啡因。19.權利要求13所述的藥學組合物，其特徵在於，其被製成注射劑型。20.權利要求13所述的藥學組合物，其特徵在於，其被製成口服劑型。全文摘要本發明提供一種可增加藥物生物可利用性的UGT2B抑制劑，為選自茵陳色原酮(capillarisin)、異鼠李素(isorhamnetin)、β－萘黃酮(β－naphthoflavone)等化合物其一或組合的呈自由鹼或藥學上可接受鹽類形式；本發明亦提供一種可促進個體的肝臟解毒功能的UGT2B促進劑，該促進劑為選自於正二羥愈瘡酸(nordihydroguaiareticacid)、漢黃芩素(wogonin)、反式桂皮酸(trans－cinnamicacid)等化合物其一或組合的呈自由鹼或藥學上可接受鹽類形式。文檔編號A61K31/11GK1820743SQ20051013048公開日2006年8月23日申請日期2005年12月13日優先權日2005年1月5日發明者胡幼圃,熊正輝,王媺婷,鮑力恆申請人:胡幼圃