一種穩定性好的左旋奧拉西坦凍乾粉針及其製備方法與流程

2023-10-09 05:34:59

本發明主要涉及製藥
技術領域：
，具體涉及一種穩定性好的左旋奧拉西坦凍乾粉針及其製備方法。
背景技術：
：促智藥又稱大腦激活素是一種促進學習，增強記憶力的新型中樞神經系統藥物。促智藥物要求選擇作用於大腦皮層，具有選擇激活、保護和促進受損神經細胞功能恢復的特徵。與其他神經藥物不同的一點是它們的上述作用並不通過網狀系統或嗅球，而是直接作用於皮層。既不影響行為，也無鎮靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關注和興趣，對該類藥物的需求量也與日俱增。奧拉西坦(oxiracetam，casno.：62613-82-5)化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺，為義大利isfs.p.a公司於1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露於us4118396)，是環gabob衍生物，可促進磷醯膽鹼和磷醯乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，並且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。giorgio等人在us4118396中披露了奧拉西坦的化學結構和製備方法，chiodini等人在wo9306826a中披露，臨床結果證明s構型(左旋)的奧拉西坦的藥效強於r構型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結構如下所示。現有左旋奧拉西坦凍乾粉針其主要存在無固定形狀、不易形成骨架、易出現幹縮和鼓泡現象，產品穩定性差，貨架期短，無菌檢驗不合格，注射過程疼痛明顯，患者順應性差等問題。技術實現要素：本發明的目的在於提供一種具有固定形態、穩定性好、貨架期長的左旋奧拉西坦凍乾粉針。本發明的另一目的在於提供上述左旋奧拉西坦凍乾粉針的製備方法。本發明的目的是通過如下技術措施實現的：一種穩定性好的左旋奧拉西坦凍乾粉針，其特徵在於，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的附加劑製得；其中所述附加劑為蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、l-絲氨酸、穀氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲醇中的一種或多種。發明人在研究過程中發現，選擇適宜的附加劑種類配合配合特定的原輔料用量配比關係，再配合特定的工藝步驟，可使得左旋奧拉西坦凍乾粉針具有固定形狀、易形成骨架、產品不易出現幹縮和鼓泡現象、符合無菌要求、產品貨架期延長、並且可以使產品在使用過程中患者疼痛感下降，患者順應性好；一種穩定性好的左旋奧拉西坦凍乾粉針，其特徵在於，它是以左旋奧拉西坦、l-絲氨酸、甘露醇、聚乙二醇2000、苯酚、苯甲醇為原輔料，經過濃配、稀配、冷凍乾燥、軋蓋等步驟製得；其中所述原輔料用量為重量百分比的左旋奧拉西坦56％～63％，l-絲氨酸15％～20％，甘露醇16％～23％，聚乙二醇20001％～5％，苯酚1％～2％，苯甲醇1％～3％；所述濃配步驟為將處方量的原輔料置於容器中，加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水攪拌，溶解後，加入質量分數0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨後用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液；所述稀配步驟為向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調節ph至7.0，隨後用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液檢驗合格後灌裝分裝於無菌玻璃瓶中。最優選的上述左旋奧拉西坦凍乾粉針，其特徵在於，它是由下列重量百分比的原輔料製得：左旋奧拉西坦58％～61％，l-絲氨酸17％～19％，甘露醇18％～21％，聚乙二醇20002％～4％，苯酚1％～2％，苯甲醇1％～3％；將處方量的原輔料置於容器中，加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水攪拌，溶解後，加入質量分數0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨後用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調節ph至7.0，隨後用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液檢驗合格後灌裝分裝於無菌玻璃瓶中。一種穩定性好的左旋奧拉西坦凍乾粉針的製備方法，其特徵在於，它是按如下步驟製得的：1.濃配：將處方量的原輔料置於容器中，加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水攪拌，溶解後，加入質量分數0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨後用0.45微 米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；2.稀配：向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調節ph至7.0，隨後用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液檢驗合格後灌裝分裝於無菌玻璃瓶中，備用；3.冷凍乾燥：將上述分裝於無菌玻璃瓶中的藥液置冷凍乾燥機中，迅速將溫度冷凍至-40℃，整個過程保持180分鐘，然後抽真空乾燥，以15℃/小時升溫至-10℃，-10℃恆溫保持120分鐘；以5℃/小時升溫至0℃，0℃恆溫320分鐘；以5℃/小時升溫至10℃，10℃恆溫240分鐘，以10℃/小時升溫至30℃，30℃恆溫60分鐘，同時前箱真空降達到10pa/10分時，凍乾結束；4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經清洗後滅菌、乾燥，然後進行軋蓋，即得。本發明具有如下的有益效果：本發明一種穩定性好的左旋奧拉西坦凍乾粉針具有固定形狀、在凍幹製備過程中無幹縮和鼓泡的現象，無菌檢驗符合要求，並且本品雜質少，其總雜質低於0.26％，產品穩定性好，貨架期長達24月，患者注射過程中疼痛感較輕，患者順應性好。具體實施方式下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用於對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護範圍的限制，在不背離本發明精神和實質的情況下，對本發明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬於本發明的範圍。實施例1一種穩定性好的左旋奧拉西坦凍乾粉針，按以下步驟製得：成分用量(重量百分比％)左旋奧拉西坦58％l-絲氨酸18％甘露醇20％聚乙二醇20002％苯酚1％苯甲醇1％製成1000瓶製劑工藝：1.濃配：將處方量的原輔料置於容器中，加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水攪拌，溶解後，加入質量分數0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨後用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；2.稀配：向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調節ph至7.0，隨後用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液檢驗合格後灌裝分裝於無菌玻璃瓶中，備用；3.冷凍乾燥：將上述分裝於無菌玻璃瓶中的藥液置冷凍乾燥機中，迅速將溫度冷凍至-40℃，整個過程保持180分鐘，然後抽真空乾燥，以15℃/小時升溫至-10℃，-10℃恆溫保持120分鐘；以5℃/小時升溫至0℃，0℃恆溫320分鐘；以5℃/小時升溫至10℃，10℃恆溫240分鐘，以10℃/小時升溫至30℃，30℃恆溫60分鐘，同時前箱真空降達到10pa/10分時，凍乾結束；4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經清洗後滅菌、乾燥，然後進行軋蓋，即得。為了更好的理解本發明，以下通過本發明穩定性試驗來進一步闡述發明藥物的有益效果，而非對本發明的限制。實驗一：本發明一種穩定性好的左旋奧拉西坦凍乾粉針穩定性實驗實驗材料：左旋奧拉西坦凍乾粉針樣品：為實施例1製得加速實驗方法：將實施例1製得的左旋奧拉西坦凍乾粉針按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃溼度：rh75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標：性狀、可見異物、ph、有關物質、含量、無菌檢查加速試驗穩定性記錄：加速實驗結果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標質量相當，表明本品加速實驗6月，質量保持穩定，本品穩定性較好。長期實驗方法：將實施例1製得的左旋奧拉西坦凍乾粉針按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：25±2℃溼度：rh60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18、24月考察指標：性狀、可見異物、ph、有關物質、含量、無菌檢查長期試驗穩定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗24個月性狀、可見異物、ph值、有關物質、含量以及無菌檢查各項指標均無顯著變化，均符合生產用質量標準草案的各項相關規定。本品長期試驗24個月質量穩定，故本品貨架期最少24個月，長期試驗仍在繼續考察過程中。實驗二：本發明一種穩定性好的左旋奧拉西坦凍乾粉針抗菌能力實驗1.試驗目的：考察左旋奧拉西坦無菌粉末的抗菌能力。2.試驗方法：取實施例1所製得的樣品與對照樣品(按實施例1製備方法製得)各20瓶，開啟瓶蓋後置於自然條件下(溫度25℃±5℃，相對溼度70％±10％)放置15天，分別於0天、5天、10天、15天取樣，每個時間點取5瓶，照2010年版中國藥典進行無菌檢測，樣品配製處方見下表：3.試驗結果：4.結論：實施例1樣品的抗菌能力強於對照樣品。實驗三：小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗試驗樣品：按實施例1製得的左旋奧拉西坦凍乾粉針作為供試品，未加苯甲醇的處方按實施例1製得的左旋奧拉西坦凍乾粉針作為對照樣品；目的：比較兩種左旋奧拉西坦無菌粉末注射劑注射過程中的疼痛程度方法：取實驗用小白鼠，皮下注射左旋奧拉西坦凍乾粉針(生理鹽水溶解稀釋至10ml)，觀察小白鼠是否會發生扭體反應，根據小鼠發生扭體反應的機率來判斷注射過程中疼痛感的強弱，供試品與對照樣品各重複30次試驗；試驗結果：試驗結果見下表：產品名稱實驗樣本(小鼠)發生扭體反應個體數扭體反應發生率％供試品30隻5隻16.7％對照樣品30隻23隻76.7％結論：由上表可知，本發明一種注射用左旋奧拉西坦無菌粉末注射過程中疼痛感明顯弱於對照樣品。實施例2一種穩定性好的左旋奧拉西坦凍乾粉針，按以下步驟製得：成分用量(重量百分比％)左旋奧拉西坦61％l-絲氨酸17％甘露醇18％聚乙二醇20002％苯酚1％苯甲醇1％製成1000瓶製劑工藝：照實施例1的製備工藝製得。按實施例1的試驗方法，實施例2樣品穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期24個月質量穩定，故本品有效期最少24個月。抗菌能力實驗結果表明實施例2樣品的抗菌能力強於對照樣品。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結果表明，實施例2樣品注射過程中疼痛感明顯弱於對照樣品。實施例3一種穩定性好的左旋奧拉西坦凍乾粉針，按以下步驟製得：成分用量(重量百分比％)左旋奧拉西坦59％l-絲氨酸19％甘露醇18％聚乙二醇20002％苯酚1％苯甲醇1％製成1000瓶製劑工藝：照實施例1的製備工藝製得。按實施例1的試驗方法，實施例3樣品穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期24個月質量穩定，故本品有效期最少24個月。抗菌能力實驗結果表明實施例3樣品的抗菌能力強於對照樣品。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結果表明，實施例3樣品注射過程中疼痛感明顯弱於對照樣品。實施例4-6：一種穩定性好的左旋奧拉西坦凍乾粉針，按以下重量的原輔料製備而得，製備方法同實施例1：按實施例1的試驗方法，實施例4、5、6樣品穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期24個月質量穩定，故本品有效期最少24個月。抗菌能力實驗結果表明實施例4、5、6樣品的抗菌能力強於對照樣品。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結果表明，實施例4、5、6樣品注射過程中疼痛感明顯弱於對照樣品。當前第1頁12