接觸鏡片用製劑的穩定方法
2023-10-21 04:23:57
專利名稱：接觸鏡片用製劑的穩定方法
技術領域：
本發明涉及一種新穎而實用的蛋白水解酶的穩定方法。更具體地說，本發明涉及包含蛋白水解酶的接觸鏡片用製劑的穩定方法，該方法包括將一種吡咯烷酮化合物加入製劑中。
接觸鏡片大致分為兩種類型，即硬質和軟質接觸鏡片。硬質接觸鏡片由於它們的非親水性一般被認為具有減低的透氧性，可是最近已經開發出具有增高的透氧性的硬質接觸鏡片。然而，這兩種接觸鏡片均易沉積蛋白質等汙垢，另外，氧氣可透過的鏡片需要通過清洗、潔淨、消毒和保護進行日常護理，以使它們所希望有的透氧性保持正常。
蛋白水解酶用來除去粘附於接觸鏡片表面上的蛋白質汙垢，而事實上現在已經有人提出了許多包含此類蛋白水解酶的清洗和潔淨製劑，而且已經投入使用。例如，在戴鏡片者清洗和潔淨接觸鏡片時，將以固體形式(如片劑、顆粒和粉劑)供給的、主要由蛋白水解酶構成的製劑溶於純化了的水中。然而，因為此種應用工序要求戴鏡片者在每次使用時將固體形式的蛋白水解酶溶於純化的水中，所以他們被迫承受增加的費用和麻煩的工序所引起的不便，與此同時還要受溶解後酶催活性時效降低的困擾。鑑於以上情況，還有人提出了穩定處於溶液狀態的蛋白水解酶的方法。例如，日本未審查專利公開No.159822/1988和180515/1989提出了穩定蛋白水解酶的方法，它包括把某一蛋白水解酶摻入含有水混溶性的多羥基醇的溶液中。然而這樣得到的溶液製劑幾乎不具有酶催活性，可以用水稀釋它而產生增高的酶催活性，但缺點是穩定性變差。
鑑於上述情況本發明得以完成。本發明著眼於穩定溶液中的蛋白水解酶，從而提供一種不需使用任何輔助配合劑就能單獨使接觸鏡片同時被清洗、潔淨、消毒和保護的接觸鏡片用液態製劑。
本發明的發明者對能除去蛋白質汙垢的蛋白水解酶的穩定性進行了反覆深入的研究，結果發現，某種吡咯烷酮化合物的加入出人意料地增加了在設計用於清洗和潔淨接觸鏡片的溶液中的此類蛋白水解酶的穩定性，而不會降低其活性。這一發現使本發明得到成功，在此之後我們進行了更進一步的連續研究。
本發明涉及一種穩定包含蛋白水解酶的接觸鏡片用液態製劑的方法，該方法包括將某種吡咯烷酮化合物加入含有有效量蛋白水解酶的溶液中。本發明還涉及含有用上述方法穩定的蛋白水解酶的接觸鏡片用液態製劑和生產此類液態製劑的方法。
在本發明中有用的吡咯烷酮化合物可以是2-吡咯烷酮，D-，L-或DL-吡咯烷酮羧酸(即2-吡咯烷酮-5-羧酸);或它們的鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或胺鹽(如三乙醇胺鹽);或它們的酯(例如乙酯)中的任何一種，這些化合物可以適當地使用。此類吡咯烷酮化合物的用量可以根據吡咯烷酮化合物的種類，需要潔淨的接觸鏡片的類型，待除去的沉積汙垢的性質和程度等而被適當地選擇。鑑於此類吡咯烷酮化合物在溶液中的濃度低於5(W/V)%時不能提供令人滿意的酶催穩定性，向未來的使用者提供此類溶液狀態的製劑是困難的。因此，希望此類吡咯烷酮化合物的使用濃度一般不低於5(W/V)%，優選在10-60(W/V)%的範圍內。
在本發明中有用的蛋白水解酶包括胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶以及來源於芽孢桿菌屬等生物的蛋白酶。此類蛋白水解酶的配方量根據足以達到預期清洗和潔淨效果的有效量而適當地加以限定，其使用比率可對應於優選為10-5000單位/毫升，更優選為50-1000單位/毫升的範圍內。這僅僅是因為配入量太少時此類蛋白水解酶不能產生令人滿意的清洗和潔淨效果，而使用濃度太高時會導致在清洗和潔淨過程中引起對皮膚的損害。
根據本發明製備的接觸鏡片用製劑的pH值一般希望調到4-8的範圍內，以達到穩定所使用的蛋白水解酶的目的。
根據本發明，接觸鏡片用製劑可以採取固態或液態形式，而且只要能在使用時變成溶液狀態，製劑的形式不需特別限制。例如可以是液態製劑及能夠長時間儲存且在使用時適於通過溶解而使用的固態製劑。尤其是在液態製劑情況下，含有本發明的蛋白水解酶的溶液是非常有用的，而且具有如下優點當把某種吡咯烷酮化合物配入上述溶液時，該溶液不僅在保持蛋白水解酶在水溶液中的穩定性同時發揮出增加的酶催活性，而且在使用時不需要用水稀釋，而在一般情況下使用含有多羥基醇(如甘油)的、傳統的穩定化的接觸鏡片用酶溶液則需要用水稀釋。製劑的固態形式可以是片劑，顆粒，粉劑和凍乾物(lyophilizates)，凍乾物優選能快速溶解，具有消毒作用並能提供均一組成。上述待配入的吡咯烷酮化合物、表面活性劑和蛋白水解酶的量以使用時它們在由固態製劑製得的溶液形式的接觸鏡片用製劑中所存在的量來表示。
除了上述組分外，還可進一步配入賦形劑，如其他表面活性劑，殺菌劑，pH調節劑，緩衝劑，螯合劑，崩解劑和粘合劑，及不同的酶，如脂肪酶，和其他各種添加劑。
作為表面活性劑，非離子、陰離子和兩性表面活性劑是有效的，必要時這些表面活性劑可以混合使用。
陰離子表面活性劑包括，例如，月桂醯肌氨酸鈉，月桂醯-L-穀氨酸三乙醇胺和十四烷基肌氨酸鈉;兩性表面活性劑的實例包括月桂基二甲氨基乙酸甜菜鹼，2-烷基-N-羧甲基-N-羥乙基咪唑甜菜鹼和烷基二氨基甘氨酸鹽酸鹽;而非離子表面活性劑可以是多乙氧基醚，聚氧化乙烯化的硬化蓖麻油60，硬脂酸-40-聚烴氧基酯，和聚氧化乙烯月桂醚。
表面活性劑的配入量可以隨意選擇，只要其濃度能使酶催活性達到令人滿意的程度，而不會對接觸鏡片和眼組織產生不利影響，同時使用方式應能使其濃度優選在0.01-10(W/V)%，更優選為0.1-5(W/V)%的範圍內。
按本發明的方法穩定了的接觸鏡片用製劑可按如下方式使用將一片從眼球取出的接觸鏡片放入5毫升液態形式的接觸鏡片用製劑(例如，水溶液狀態的接觸鏡片用製劑)中，然後浸泡不少於30分鐘，從而同時完成自動清洗、潔淨和消毒。浸泡後的接觸鏡片用自來水漂洗，然後再戴於眼睛的角膜上。本發明的發明者進行的現場試驗表明，溶液狀態的接觸鏡片用製劑在經過一周連續晝夜使用後未引起任何爭論和疑問。
因此，本發明能使含有蛋白水解酶的接觸鏡片用製劑中的蛋白水解酶在液體狀態下維持穩定。因此含有本發明的蛋白水解酶的穩定化的接觸鏡片用製劑不需使用任何輔助試劑就能獨自完成接觸鏡片的同時清洗、消毒和保護，並能提供如下優點它可以以具有改進加工性能的簡單方便的方式加以使用，因為只需通過浸泡和保持就能有效地除去接觸鏡片上的汙垢;另外在使用溶液製劑時任何進一步的處理工序(如用水稀釋)是不必要的。
下述試驗實施例和實施例用來具體說明本發明，但應該理解的是它們僅用來說明本發明，而決不是限制其範圍。
試驗實施例1檢測蛋白質汙垢的除去將兩塊粘有基於氯化溶菌酶等的人造汙垢的、氧氣可透過的硬質接觸鏡片(由甲基丙烯酸矽氧烷基酯製成)分別浸入組成如表1所示、各自含10%和40%DL-吡咯烷酮羧酸鈉作為穩定劑的接觸鏡片用清洗和潔淨溶液和含40%甘油的清洗和潔淨溶液中，然後保持15小時。用水衝洗接觸鏡片，裸眼觀測沉積於其上的人造汙垢的除去和潔淨情況。結果如下表所示，由表中結果我們可以證實DL-吡咯烷酮羧酸鈉含量為10%和40%的潔淨溶液能徹底除去人造汙垢，而含40%甘油的潔淨溶液根本不能除去人造汙垢。
結果實驗溶液 浸泡前 浸泡後10%DL-吡咯烷酮羧酸鈉 +++ -40%DL-吡咯烷酮羧酸鈉 +++ -40%甘油 +++ +++注+++在鏡片表面觀察到白色混濁狀態。
-在鏡片表面來觀察到汙垢。
沉積有人造汙垢的接觸鏡片按如下工序製備按下述配方製備人造汙垢溶液，脫氣並在約60℃下加熱，將鏡片置入該溶液中，當它們混濁到合適的程度後從溶液中取出，去掉塊狀汙垢，然後儲存於水中。
物質 用量氯化溶菌酶 0.1g
磷酸氫二鈉 0.2g氫氧化鈉 適量純化水 適量總計 100ml(pH7.2)實施例1混合表1和表2所示的配方成分，溶解得到不同的試驗溶液。根據Anson-Ogiwara的改良方法在製備完成後立即測定這樣製備的實驗溶液的酶催活性，並分別測定在30℃下貯存7天和14天之後的酶催活性，然後按下面方程式計算酶催活性的殘留率(%)，結果示於表1和表2。
A(%)＝E/Eo×100其中A為酶催活性殘留率E為在30℃下貯存7天或14天後的酶催活性Eo為製備剛完成時的酶催活性從表1和表2明顯可以看出，把吡咯烷酮化合物加入含有蛋白水解酶的溶液中使上述溶液中的蛋白水解酶得到了顯著的穩定。
實施例2混合表3所示的配方成分，溶解得到一種試驗溶液，用實施例1中的相同方法測定酶催活性殘留率(%)，結果示於表3。
從表1中B-6欄和表3中的B-8欄所示的試驗數據可以明顯看出，吡咯烷酮化合物及陰離子表面活性劑和非離子表面活性的摻入使蛋白水解酶的穩定性增大。
實施例3物質 用量生物綠石英(Bioprase) 1,500單位月桂醯-L-穀氨酸三乙醇胺(30%) 0.1g烷基二氨基甘氨酸鹽酸鹽 0.03gDL-吡咯烷酮羧酸鈉(50%) 4.8g硼酸 0.03g四硼酸鈉 0.018g乙二胺四乙酸鈉 0.006g葡萄糖酸洗必太 0.3mg上述配方成分溶於6ml純化水中得到含有蛋白水解酶的接觸鏡片用製劑，按實施例1中所述相同方法測定酶催活性的殘留率。在30℃下貯存14天後發現該製劑的酶催活性不低於95%，且能產生好的潔淨效果。在除去類脂和蛋白質的試驗中，該製劑具有令人滿意的結果，而未發現顯著的微生物生長。
實施例4物質 用量胰蛋白酶 1,400單位硬脂酸-40-聚烴氧基酯 0.03g2-吡咯烷酮 2.1g
葡萄糖酸洗必太 0.6mg磷酸氫二鈉 0.012g磷酸 適量氯化鈉 0.051g上述配方成分溶於6ml純化水中產生含有蛋白水解酶的接觸鏡片用製劑。所得試驗溶液進行實施例3所述的相同試驗，同樣得到了令人滿意的結果。
實施例5物質 用量生物綠石英 2,880單位月桂醯-L-穀氨酸三乙醇胺 0.2g硬脂酸-40-聚烴氧基酯 0.06g月桂基二甲氨基乙酸甜菜鹼(35%) 0.17g硼酸 0.03g乙二胺四乙酸鈉 0.006gDL-吡咯烷酮羧酸鈉(50%) 3.6g上述配方成分溶於6ml純化水中，然後用鹽酸把pH值調到6.0，從而得到含有蛋白水解酶的接觸鏡片用製劑。所得試驗溶液進行實施例3所述的相同試驗，同樣得到了令人滿意的結果。
實施例6物質 用量生物綠石英 2,800單位月桂醯肌氨酸鈉 0.06g月桂基二甲基乙酸甜菜鹼(35%) 0.17g聚氧化乙烯月桂醚 0.03gDL-吡咯烷酮羧酸乙酯 1.5g山梨酸 0.006g硼酸 0.06g四硼酸鈉 適量上述配方組分溶於6ml純化水中，然後用鹽酸將pH調到6.0，從而產生含有蛋白水解酶的接觸鏡片用製劑。所得試驗溶液進行實施例3所述的相同試驗，同樣得到令人滿意的結果。
表3 注1陰離子表面活性劑2非離子表面活性劑
權利要求
1.一種穩定含有蛋白水解酶的接觸鏡片用製劑的方法，其特徵在於該方法包括在該製劑中配入一種吡咯烷酮化合物。
2.根據權利要求1所要求的一種穩定方法，其中吡咯烷酮化合物是吡咯烷酮，或吡咯烷酮羧酸或其鹽或酯。
3.根據權利要求1或2所要求的一種穩定方法，其中配入製劑中的吡咯烷酮化合物的濃度不低於5(W/V)%。
4.根據權利要求1，2或3所要求的一種穩定方法，其中接觸鏡片用製劑為液態或固態形式，且它本身或當它溶於水時表現出的pH值在4-8的範圍內。
5.根據權利要求1，2，3或4所要求的一種穩定方法，其中蛋白水解酶是來源於芽孢桿菌屬微生物的蛋白酶或來源於動物的胰蛋白酶。
6.根據權利要求1所要求的一種穩定方法，其中製劑中還配入非離子表面活性劑、陰離子表面活性劑和兩性表面活性劑中的至少一種。
7.根據權利要求6所要求的一種穩定方法，其中配入製劑中的表面活性劑的濃度在0.01-10(W/V)%的範圍內。
8.一種生產接觸鏡片用製劑的方法，其特徵是該方法包括把蛋白水解酶和吡咯烷酮化合物配入製劑中。
9.根據權利要求8所要求的一種生產方法，其中吡咯烷酮化合物為吡咯烷酮或吡咯烷酮羧酸或其鹽或酯。
10.根據權利要求8或9所要求的一種生產方法，其中配入製劑中的吡咯烷酮化合物的濃度不低於5(W/V)%。
11.根據權利要求8所要求的一種生產方法，其中製劑中還進一步配入非離子表面活性劑，陰離子表面活性劑和兩性表面活性劑中的至少一種。
12.根據權利要求11所要求的一種生產方法，其中配入製劑中的表面活性劑濃度在0.01-10(W/V)%的範圍內。
13.一種含有蛋白水解酶的接觸鏡片用製劑，它包含配入其中的蛋白水解酶和吡咯烷酮化合物。
14.根據權利要求13所要求的一種接觸鏡片用製劑，其中吡咯烷酮化合物為吡咯烷酮或吡咯烷酮羧酸或其鹽或酯。
15.根據權利要求13所要求的一種接觸鏡片用製劑，其中配入製劑中的吡咯烷酮化合物的濃度不低於5(W/V)%。
16.根據權利要求13所要求的一種接觸鏡片用製劑，其中製劑中還配入非離子表面活性劑，陰離子表面活性劑或兩性表面活性劑中的至少一種。
17.根據權利要求13所要求的一種接觸鏡片用製劑，其中配入製劑中的表面活性劑的濃度在0.01-10(W/V)%的範圍內。
全文摘要
為了防止含有某一蛋白水解酶的接觸鏡片用製劑中的蛋白水解酶在水溶液狀態變質，本發明提供了(1)一種穩定含有蛋白水解酶的接觸鏡片用製劑的方法，該方法包括把某種吡咯烷酮化合物配入上述製劑中，(2)一種生產接觸鏡片用製劑的方法，(3)一種接觸鏡片用製劑。本發明的製劑可加工成液態或固態製劑形式，其中液態製劑可加工成單組分型製劑。即使在溶於水中之後液態製劑和固態製劑均能使蛋白水解酶的活性保持較長時間，而且能有效地用於接觸鏡片的清洗、潔淨、保護和消毒。
文檔編號C11D3/00GK1102482SQ9411647
公開日1995年5月10日 申請日期1994年9月30日 優先權日1993年10月1日
發明者中山久幸, 木元章博, 槌野訓子 申請人:千壽製藥株式會社