作為蛋白激酶抑制劑的對映異構體純的氨基雜芳基化合物的製作方法

2023-10-11 08:31:29 3

專利名稱：作為蛋白激酶抑制劑的對映異構體純的氨基雜芳基化合物的製作方法
技術領域：
本發明一般性涉及新的化學化合物與方法。更具體的說，本發明提供了對映異構體純的具有蛋白質酪氨酸激酶活性的氨基雜芳基化合物，特別是氨基吡啶類與氨基吡嗪類，及合成與使用這樣的化合物的方法。優選化合物為可用於治療異常細胞生長(例如癌症)的c-Met抑制劑。
背景技術：
肝細胞生長因子(HGF)受體(c-MET或HGFR)受體酪氨酸激酶(RTK)已在許多人類癌症中被證實涉及腫瘤生成、伴有增強的細胞能動性與侵入的腫瘤進展、以及轉移(參閱，例如Ma，P.C.，Maulik，G.，Christensen，J. Salgia，R.(2003b).Cancer MetastasisRev，22，309-25；Maulik，G.，Shrikhande，A.，Kijima，T.，Ma，P.C.，Morrison，P.T. Salgia，R.(2002b).Cytokine Growth Factor Rev，13，41-59)。c-MET(HGFR)可在各種人類癌症中(包括小細胞肺癌(SCLC))通過過度表達或突變而被活化(Ma，P.C.，Kijima，T.，Maulik，G.，Fox，E.A.，Sattler，M.，Griffin，J.D.，Johnson，B.E. Salgia，R.(2003a).Cancer Res，63，6272-6281)。
c-MET為受體酪氨酸激酶，它被Met原癌基因編碼，並轉導肝細胞生長因子(HGF)的生物學作用，該因子亦被稱為分散因子(SF)。Jiang等人，Crit.Rev.Oncol.Hematol.29209-248(1999)。c-MET與HGF在許多組織中表達，儘管其表達通常主要是分別被局限於上皮與間葉來源的細胞中。c-MET與HGF是正常哺乳動物發育所需要，且已被證實在細胞遷移、細胞增生與存活、形態發生分化及3-維管狀結構(例如腎管細胞、腺形成等)的機體形成上是重要的。除了其對於上皮細胞的作用以外，HGF/SF已被報告是一種血管形成因子，且在內皮細胞上的c-MET發出信號可誘發血管生成所必須的許多細胞應答(增生、活動、侵入)。
已證實c-MET受體被表達於許多人類癌症中。c-MET及其配體HGF亦已被證實是以高水平共表達於多種人類癌症(特別是肉瘤)中。但是，由於此受體與配體經常通過不同細胞類型表達，故c-MET發出信號最常通過腫瘤-基質(腫瘤-宿主)交互作用調節。再者，c-MET基因放大作用、突變及重排已被發現於人類癌症的亞族中。活化c-MET激酶的種系突變型的族群，易患多重腎臟腫瘤，以及在其它組織中的腫瘤。許多研究已使得c-MET及/或HGF/SF的表達與不同癌症類型的疾病進展狀態產生關聯(包括肺臟、結腸、乳房、前列腺、肝臟、胰臟、腦部、腎臟、卵巢、胃、皮膚及骨癌)。再者，c-MET或HGF的過度表達已被證實與不良預後及在許多主要人類癌症中的疾病演變有關聯，包括肺臟、肝臟、胃及乳房。c-MET亦已直接牽涉癌症，而無成功治療方案，例如胰腺癌、神經膠質瘤及肝細胞癌。
c-MET(HGFR)抑制劑、其合成及用途的實例，可參閱2004年2月26日提出申請的美國專利申請案序號10/786,610，其標題為″作為蛋白質激酶抑制劑的氨基雜芳基化合物″，及2004年2月26日提出申請的相同標題的相應國際申請案PCT/US2004/005495，其公開內容均以其全文合併於本文供參考。
非常希望有新的c-MET(HGFR)抑制劑，及使用此種抑制劑以治療異常細胞生長(例如癌症)的方法。

發明內容
在一具體實施方案中，本發明提供了式1對映異構體純的化合物 其中
Y為N或CR12；R1選自氫、滷素、C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環烷基、3-12元雜脂環基、-O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基；且R1中的各個氫原子選擇性地被一或多個R3基團取代；R2為氫、滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，且R2中的各個氫原子選擇性地被R8取代；各R3獨立地為滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各個氫原子選擇性地被R8取代，且相鄰原子上的R3基團可結合在一起並形成C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環烷基或3-12元雜脂環基基團；各R4，R5，R6及R7獨立地為氫、滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基；或任意兩個結合在相同氮原子的R4，R5，R6及R7可與其所結合的氮一起合併，以形成3至12元雜脂環基或5-12元雜芳基，選擇性地含有1至3個另外的選自N、O及S的雜原子；或任意兩個結合在相同碳原子的R4，R5，R6及R7可結合在一起並形成C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基或5-12元雜芳基；且R4，R5，R6及R7中的各個氫原子選擇性地被R8取代；各R8獨立地為滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12環烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂環基)或-O-(CH2)n(5-12元雜芳基)；且R8中的各個氫原子選擇性地被R11取代；各R9與R10獨立地為氫、滷素、C1-12烷基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5；R9或R10可與A的環原子或A的取代基結合在一起以形成C3-12環烷基、3-12元雜脂環基、C6-12芳基或稠合至A的5-12元雜芳基環；且R9與R10中的各個氫原子選擇性地被R3取代；各R11獨立地為滷素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12環烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂環基)、-O-(CH2)n(5-12元雜芳基)或-CN，且R11中的各個氫原子選擇性地被滷素、-OH、-CN、可被部份或完全滷化的-C1-12烷基、可被部份或完全滷化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；R12為氫、滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，且R12中的各個氫原子選擇性地被R3取代；各R13獨立地為滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元雜脂環基)、-(CR6R7)n(C3-12環烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元雜芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，在相鄰原子上的R13基團可結合在一起並形成C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環烷基或3-12元雜脂環基，且R13中的各個氫原子選擇性地被R3取代；各m獨立地為0，1或2；各n獨立地為0，1，2，3或4；各p獨立地為1或2；或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
在該具體實施方案的特定方面，R2為氫。
在該具體實施方案的另一個特定方面，Y為N。
在該具體實施方案的另一個特定方面，Y為N且R2為氫。
在該具體實施方案的另一個特定方面，Y為CR12。
在該具體實施方案的另一個特定方面，Y為CR12且R12為H。
在該具體實施方案的另一個特定方面，且與任何其它並非不一致的特定方面相結合，R1為呋喃、噻吩、吡咯、二氫吡咯、四氫吡咯、二氧戊環、唑、噻唑、咪唑、二氫咪唑、四氫咪唑、吡唑、二氫吡唑、四氫吡唑、異唑、異噻唑、二唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二氧六環、嗎啉、二硫雜環己烷、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、三硫雜環己烷(trithiane)或苯基，且R1中各個氫原子選擇性地被一或多個R3基團取代。
在該具體實施方案的另一個特定方面，且並與任何其它並非不一致的特定方面相結合，R1為稠合環雜芳基，且R1中各個氫原子選擇性地被一或多個R3基團取代。
在該具體實施方案的另一個特定方面，且與任何其它並非不一致的特定方面相結合，R1為氫。
在該具體實施方案的另一個特定方面，且與任何其它並非不一致的特定方面相結合，R1為滷素。
在另一個具體實施方案中，本發明提供了式1a對映異構體純的化合物 其中Y為N或CH；R1為呋喃、噻吩、吡咯、二氫吡咯、四氫吡咯、二氧戊環、唑、噻唑、咪唑、二氫咪唑、四氫咪唑、吡唑、二氫吡唑、四氫吡唑、異唑、異噻唑、二唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二氧六環、嗎啉、二硫雜環己烷、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、三硫雜環己烷、氮雜環丁烷(azitidine)或苯基；且R1中的各個氫原子選擇性地被R3取代；各R3獨立地為滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各個氫原子選擇性地被R8取代，且相鄰原子上的R3基團可結合在一起並形成C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環烷基或3-12元雜脂環基基團；各R4，R5，R6及R7獨立地為氫、滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基；或任意兩個結合在相同氮原子的R4，R5，R6及R7可與其所結合的氮一起合併，以形成3至12元雜脂環基或5-12元雜芳基，選擇性地含有1至3個另外的選自N、O及S的雜原子；或任意兩個結合在相同碳原子的R4，R5，R6及R7可結合在一起並形成C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基或5-12元雜芳基；且R4，R5，R6及R7中的各個氫原子選擇性地被R8取代；各R8獨立地為滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12環烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂環基)或-O-(CH2)n(5-12元雜芳基)；且R8中的各個氫原子選擇性地被R11取代；各R9與R10獨立地為氫、滷素、C1-12烷基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5；R9或R10可與A的環原子或A的取代基結合在一起以形成C3-12環烷基、3-12元雜脂環基、C6-12芳基或稠合至A的5-12元雜芳基環；且R9與R10中的各個氫原子選擇性地被R3取代；各R11獨立地為滷素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12環烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂環基)、-O-(CH2)n(5-12元雜芳基)或-CN，且R11中的各個氫原子選擇性地被滷素、-OH、-CN、可被部份或完全滷化的-C1-12烷基、可被部份或完全滷化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
各R13獨立地為滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元雜脂環基)、-(CR6R7)n(C3-12環烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元雜芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，在相鄰原子上的R13基團可結合在一起並形成C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環烷基或3-12元雜脂環基，且R13中的各個氫原子選擇性地被R3取代；各m獨立地為0，1或2；各n獨立地為0，1，2，3或4；各p獨立地為1或2；或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
在另一個具體實施方案中，本發明提供了對映異構體純的化合物，選自包括5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺；5-碘-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；5-溴-3-[1(R)-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮；4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲醯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]吡啶-2-胺；4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲醯胺；(4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}苯基)甲醇；4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基苯甲醯胺；4-(4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}苯甲醯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺；1-[4-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羥基-乙酮；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺；1-[4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羥基-乙酮；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪-2-基胺；1-[4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮；3-[(R)-1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。
在另一個具體實施方案中，本發明提供了一種藥物組合物，其包含任何本發明的化合物，及藥學上可接受的載體。此種組合物的實例描述於下文。
本發明的優選化合物，包括具有如通過IC50、Ki或抑制百分比(％I)的任一個或多個所定義的c-MET抑制活性者。本領域技術人員可容易地通過進行適當檢測，測定一種化合物是否具有此種活性，且此種檢測的說明示於本文實施例部分中。在一具體實施方案中，最優選化合物系具有c-MET Ki低於5μM，或低於2μM，或低於1μM，或低於500nM或低於200nM或低於100nM。在另一項具體實施例中，最優選化合物具有在1μM下的c-MET抑制為至少10％或至少20％或至少30％或至少40％或至少50％或至少60％或至少70％或至少80％或至少90％。測量c-MET/HGFR活性的方法描述於本文實施例中。
在另一個具體實施方案中，本發明提供了一種在哺乳動物包括人類中治療異常細胞生長的方法，該方法包括對該哺乳動物施用任何本發明的藥物組合物。
在任何本文中所述本發明方法的一項特定的具體實施方案中，異常細胞生長為癌症，包括但不限於肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭部或頸部的癌症、皮膚或眼球內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域的癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰道癌、霍奇金(Hodgkin)氏疾病、食道癌、小腸癌、內分泌系統的癌症、甲狀腺的癌症、甲狀旁腺的癌症、腎上腺的癌症、柔軟組織的肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管的癌症、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)的贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤或一種或多種前述癌症的組合。於該方法的另一項具體實施例中，該異常細胞生長為良性增生疾病，包括但不限於牛皮癬、良性前列腺肥大或再狹窄。
在另一個具體實施方案中，本發明提供了在哺乳動物包括人類中治療HGFR所介導的疾病的方法，該方法包括對該哺乳動物施用任何本發明的藥物組合物。
在任何本文中所述本發明方法的進一步特定的具體實施方案中，該方法進一步包括對該哺乳動物施用一定數量的一種或多種物質，選自抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號轉導抑制劑及抗增生劑，其量是一起有效治療該異常細胞生長。此種物質包括在PCT公報WO00/38715，WO00/38716，WO00/38717，WO00/38718，WO00/38719，WO00/38730，WO00/38665，WO00/37107及WO00/38786中所公開的內容，其公開內容均以其全文合併於本文供參考。
抗腫瘤劑的實例包括有絲分裂抑制劑，例如長春花生物鹼衍生物，例如長春花鹼長春瑞賓(vinorelbine)、長春地辛及長春新鹼；秋水仙素、別秋水仙素、哈利軟骨素、N-苯甲醯基三甲基-甲基醚秋水仙酸、多拉司他汀10、美坦生(maystansine)、根黴素(rhizoxin)，紫杉烷類，例如紫杉醇(培克裡他索(paclitaxel))、多西紫杉醇(docetaxel)(紫杉特爾(Taxotere))、2′-N-[3-(二甲氨基)丙基]穀氨酸酯(glutaramate)(紫杉醇衍生物)，硫基秋水仙素(thiocholchicine)、三苯甲基半胱氨酸、替尼泊苷(teniposide)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、5-氟尿苷、胞嘧啶阿糖胞苷、2′2′-二氟脫氧胞啶(吉西他濱(gemcitabine))、多柔比星及米他黴素(mitamycin)。烷基化劑，例如順鉑、卡鉑、草酸鉑、異丙鉑(iproplatin)、N-乙醯基-DL-肉胺醯基-L-亮氨酸的乙酯(亮氨酸溶肉瘤素或Asalex)、1，4-環己二烯-1，4-二氨基甲酸、2，5-雙(1-氮丙啶基)-3，6-二酮基-二乙酯(地吖醌(diaziquone))、1，4-雙(甲烷磺醯氧基)丁烷(雙硫凡(bisulfan)或白硫凡(leucosulfan))、氯脲菌素、氯乙礬(clomesone)、氰基嗎啉基阿黴素、環代松(cyclodisone)、二脫水半乳糖醇、氟多潘、庚蘇泛(hepsulfam)、絲裂黴素C、海肯西黴素(hycantheonemitomycin)C、米託唑胺(mitozolamide)、1-(2-氯乙基)-4-(3-氯丙基)-哌嗪二鹽酸鹽、哌嗪二酮、哌泊溴烷、泊非黴素、螺乙內醯脲芥、替羅昔隆(teroxirone)、四鉑(tetraplatin)、塞替派(thiotepa)、曲他胺、尿嘧啶氮芥、雙(3-甲烷磺醯基氧基丙基)胺鹽酸鹽、絲裂黴素，亞硝基脲劑，例如環己基-氯乙基亞硝基脲、甲基環己基-氯乙基亞硝基脲、1-(2-氯乙基)-3-(2，6-二酮基-3-哌啶基)-1-亞硝基-脲、雙(2-氯乙基)亞硝基脲、丙卡巴肼、達卡巴嗪，氮芥相關化合物，例如甲氯乙胺、環磷醯胺、愛弗沙醯胺(ifosamide)、美法侖、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、雌莫司汀(estramustine)磷酸鈉、史普託坐因(strptozoin)及提莫坐醯胺(temozolamide)。DNA抗新陳代謝劑，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羥基脲、2-[(3-羥基-2-吡啶基)亞甲基]-肼碳硫醯胺、脫氧氟脲嘧啶核苷、5-羥基-2-甲醯基吡啶縮氨基硫脲、α-2′-脫氧-6-硫基鳥嘌呤核苷、阿非迪黴素(aphidicolin)甘氨酸酯、5-氮脫氧胞嘧啶、β-硫基鳥嘌呤脫氧核糖核苷、安西他濱、胍唑、肌苷羥基乙二醛、麥貝辛(macbecin)II、吡唑咪唑、克拉屈濱(cladribine)、噴司他丁(pentostatin)、硫鳥嘌呤、巰嘌呤、博來黴素、2-氯脫氧腺苷，胸苷酸合成酶的抑制劑，例如雷替曲塞(raltitrexed)與培美曲塞(pemetrexed)二鈉、可洛法拉賓(clofarabine)、氟尿苷及氟達拉濱(fludarabine)。DNA/RNA抗代謝物，例如L-阿拉諾新、5-氮胞苷、阿西維辛(acivicin)、氨喋呤及其衍生物，例如N-[2-氯-5-[[(2，4-二氨基-5-甲基-6-喹唑啉基)甲基]氨基]苯甲醯基]-L-天門冬氨酸、N-[4-[[(2，4-二氨基-5-乙基-6-喹唑啉基)甲基]氨基]苯甲醯基]-L-天門冬氨酸、N-[2-氯-4-[[(2，4-二氨基喋啶基)甲基]氨基]苯甲醯基]-L-天門冬氨酸、可溶性Baker氏安替弗(antifol)、二氯烯丙基散沫花素、布喹那(brequinar)、替加氟(ftoraf)、二氫-5-氮胞苷、甲氨蝶呤、N-(膦酸基乙醯基)-L-天門冬氨酸四鈉鹽、吡唑並呋喃、三甲曲沙(trimetrexate)、普卡黴素、放線菌素D、隱藻素及類似物，例如隱藻素-52，或例如公開於歐洲專利申請案239362中的優選抗新陳代謝劑的-種，例如N-(5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-酮基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲醯基)-L-穀氨酸；生長因子抑制劑；細胞循環抑制劑；夾入抗生素，例如多柔比星與博來黴素；蛋白質，例如幹擾素；及抗-激素，例如抗雌激素，例如NolvadexTM(他莫西芬(tamoxifen))，或例如抗雄性激素劑，例如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙醯苯胺)。此種共同治療可通過同時、相繼或單個服用各個治療成份的方式達成。
抗血管生成劑包括MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II(環氧化酶II)抑制劑。可使用COX-II抑制劑的實例包括CELEBREXTM(阿里庫西比(alecoxib))、維德庫西比(valdecoxib)及羅費庫西比(rofecoxib)。可使用基質金屬蛋白酶抑制劑的實例描述於WO96/33172(1996年10月24日公開)，WO96/27583(1996年3月7日公開)，歐洲專利申請案97304971.1(1997年7月8日提出申請)，歐洲專利申請案99308617.2(1999年10月29日提出申請)，WO98/07697(1998年2月26日公開)，WO98/03516(1998年1月29日公開)，WO98/34918(1998年8月13日公開)，WO98/34915(1998年8月13日公開)，WO98/33768(1998年8月6日公開)，WO98/30566(1998年7月16日公開)，歐洲專利公報606,046(1994年7月13日公開)，歐洲專利公報931,788(1999年7月28日公開)，WO90/05719(1990年5月31日公開)，WO99/52910(1999年10月21日公開)，WO99/52889(1999年10月21日公開)，WO99/29667(1999年6月17日公開)，PCT國際申請案PCT/IB98/01113(1998年7月21日提出申請)，歐洲專利申請案99302232.1(1999年3月25日提出申請)，英國專利申請案9912961.1(1999年6月3日提出申請)，美國臨時申請案60/148,464(1999年8月12日提出申請)，美國專利5,863,949(1999年1月26日授權)，美國專利5,861,510(1999年1月19日授權)及歐洲專利公報780,386(1997年6月25日公開)，其全部均以其全文合併於本文供參考。優選MMP-2與MMP-9抑制劑是具有極少或無抑制MMP-1的活性者。優選的是相對於其它基質金屬蛋白酶(意即MMP-1，MMP-3，MMP-4，MMP-5，MMP-6，MMP-7，MMP-8，MMP-10，MMP-11，MMP-12及MMP-13)，能選擇性地抑制MMP-2及/或MMP-9者。
MMP抑制劑的實例包括AG-3340，RO 32-3555，RS 13-0830，及下列化合物3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基-環戊基)-氨基]-丙酸；3-外向-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯氨基]-8-氧-雙環並[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺醯基]-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羥基醯胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯氨基]-四氫-吡喃-4-羧酸羥基醯胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基-環丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯氨基]-四氫-吡喃-4-羧酸羥基醯胺；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯氨基]-四氫-吡喃-3-羧酸羥基醯胺；(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺醯基]-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羥基醯胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(4-羥基氨基甲醯基-四氫-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外向-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯氨基]-8-氧-雙環並[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺；3-內向-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯氨基]-8-氧-雙環並[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺；3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸羥基醯胺；及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物及水合物。
信號轉導抑制劑的實例包括可抑制EGFR(表皮生長因子受體)應答的藥劑，例如EGFR抗體、EGF抗體及EGFR抑制劑的分子；VEGF(血管內皮生長因子)抑制劑；及erbB2受體抑制劑，例如能結合至erbB2受體的有機分子或抗體，例如HERCEPTINTM(Genentech公司，South SanFrancisco，California，USA)。
EGFR抑制劑描述於例如WO95/19970(1995年7月27日公開)，WO98/14451(1998年4月9日公開)，WO98/02434(1998年1月22日公開)及美國專利5,747,498(1998年5月5日授權)中。EGFR-抑制劑包括但不限於單克隆抗體C225與抗-EGFR 22Mab(ImClone系統公司，NewYork，NewYork，USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Medarex公司，Annandale，New Jersey，USA)及OLX-103(Merck公司，WhitehouseStation，New Jersey，USA)、VRCTC-310(Ventech研究)及EGF融合毒素(Seragen公司，Hopkinton，Massachusetts)。
VEGF抑制劑，例如SU-5416與SU-6668(Sugen公司，South SanFrancisco，California，USA)，亦可與該組合物合併或共同給藥。VEGF抑制劑描述於例如WO99/24440(1999年5月20日公開)，PCT國際申請案PCT/IB99/00797(1999年5月3日提出申請)，WO95/21613(1995年8月17日公開)，WO99/61422(1999年12月2日公開)，美國專利5,834,504(1998年11月10日授權)，WO98/50356(1998年11月12日公開)，美國專利5,883,113(1999年3月16日授權)，美國專利5,886,020(1999年3月23日授權)，美國專利5,792,783(1998年8月11日授權)，WO99/10349(1999年3月4日公開)，WO97/32856(1997年9月12日公開)，WO97/22596(1997年6月26日公開)，WO98/54093(1998年12月3日公開)，WO98/02438(1998年1月22日公開)，WO99/16755(1999年4月8日公開)及WO98/02437(1998年1月22日公開)中，其全部均以其全文合併於本文供參考。一些專一VEGF抑制劑的其它實例為IM862(Cytran公司，Kirkland，Washington，USA)；抗-VEGF單克隆抗體貝發西馬伯(bevacizumab)(Genentech公司，South San Francisco，California)；及血管酶，一種合成核酶，得自Ribozyme(Boulder，Colorado)與Chiron(Emeryville，California)。
ErbB2受體抑制劑，例如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)，及單克隆抗體AR-209(Aronex醫藥公司，Woodlands，Texas，USA)與2B-1(Chiron)可並用該組合物一起給藥。此種erbB2抑制劑包括在WO98/02434(1998年1月22日公開)，WO99/35146(1999年7月15日公開)，WO99/35132(1999年7月15日公開)，WO98/02437(1998年1月22日公開)，WO97/13760(1997年4月17日公開)，WO95/19970(1995年7月27日公開)，美國專利5,587,458(1996年12月24日授權)及美國專利5,877,305(1999年3月2日授權)中所述者，其每一個均以其全文合併於本文供參考。可用於本發明的ErbB2受體抑制劑亦描述於1999年1月27日提出申請的美國臨時申請案60/117,341中，及在1999年1月27日提出申請的美國臨時申請案60/117,346中，此兩案均以其全文合併於本文供參考。
可使用的其它抗增生劑包括酶法呢基(famesyl)蛋白質轉移酶的抑制劑，與受體酪氨酸激酶PDGFr的抑制劑，包括在下列美國專利申請案中公開並要求保護的化合物09/221946(1998年12月28日提出申請)；09/454058(1999年12月2日提出申請)；09/501163(2000年2月9日提出申請)；09/539930(2000年3月31日提出申請)；09/202796(1997年5月22日提出申請)；09/384339(1999年8月26日提出申請)；及09/383755(1999年8月26日提出申請)；及在下列美國臨時專利申請案中公開並要求保護的化合物60/168207(1999年11月30日提出申請)；60/170119(1999年12月10日提出申請)；60/177718(2000年1月21日提出申請)；60/168217(1999年11月30日提出申請)及60/200834(2000年5月1日提出申請)。各前述專利申請案與臨時專利申請案均以其全文合併於本文供參考。
本發明的組合物亦可與其它可用於治療異常細胞生長或癌症的藥劑一起使用，包括但不限於能夠加強抗腫瘤免疫應答的藥劑，例如CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)抗體，及其它能夠阻斷CTLA4的藥劑；及抗增生劑，例如其它法呢基蛋白質轉移酶抑制劑。可用於本發明的專一CTLA4抗體，包括在美國臨時申請案60/113,647(1998年12月23日提出申請)中所述者，其系以全文並於本文供參考。
定義除非另有述及，否則於本專利說明書與權利請求中使用的下述術語具有下文所討論的意義。在本部分中定義的變量，例如R、X、n等，僅供此部分內參考，並非意謂具有如可使用於此定義部分外的相同意義。再者，此處定義的許多基團可選擇性地被取代。在此定義部分中典型取代基的清單是作為舉例，並非意欲限制本專利說明書與權利要求書中別處所定義的取代基。
″烷基″是指飽和脂族烴基團，包括1至20個碳原子，優選為1至12個碳原子，更優選為1至8個碳原子，或1至6個碳原子，或1至4個碳原子的直鏈與支鏈基團。″低級烷基″特別指具有1至4個碳原子的烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、正-丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。烷基可為被取代或未被取代。典型取代基包括環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳基硫基、氰基、滷代基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲醯基、N-氨基甲醯基、O-硫代氨基甲醯基、N-硫代氨基甲醯基、C-醯氨基、N-醯氨基、C-羧基、O-羧基、硝基、矽烷基、氨基及-NRxRy，其中Rx與Ry獨立選自包括氫、烷基、環烷基、芳基、羰基、乙醯基、磺醯基、三氟甲烷磺醯基及合併的五-或六-元雜脂環基環。
″環烷基″是指3至8元全碳單環狀環，全碳5-元/6-元或6-元/6-元經稠合的雙環狀環，或多環狀稠合環(″經稠合″環系統是指在此系統中的每一個環系與此系統中的各其它環共有一個相鄰碳原子對)基團，其中一或多個環可含有一或多個雙鍵，但這樣的環均不具有完整的共軛π-電子系統。環烷基的實例是(但不限於)環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯等。環烷基可為被取代或未被取代。典型取代基包括烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳基硫基、氰基、滷代基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲醯基、N-氨基甲醯基、C-醯氨基、N-醯氨基、硝基、氨基及-NRxRy，其中Rx與Ry系如上文定義。環烷基的說明性實例衍生自(但不限於)下列 ″烯基″是指如本文中定義的烷基，包含至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵。代表性實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
″炔基″是指如本文中定義的烷基，包含至少兩個碳原子及至少一個碳-碳參鍵。代表性實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
″芳基″是指6至12個碳原子的全碳單環狀或稠合環多環基團，具有完整共軛π-電子系統。芳基的實例是但不限於苯基、萘基及蒽基。芳基可為被取代或未被取代。典型取代基包括滷代基、三滷代甲基、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲醯基、N-氨基甲醯基、O-硫代氨基甲醯基、N-硫代氨基甲醯基、C-醯氨基、N-醯氨基、亞磺醯基、磺醯基、氨基及-NRxRy，其中Rx與Ry系如上文定義。
″雜芳基″是指5至12個環原子的單環狀或稠合環，含有一、二、三或四個選自N、O及S的環雜原子，其餘環原子為C，且此外，具有完整共軛π-電子系統。未被取代雜芳基的實例是但不限於吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉、嘌呤、四唑、三嗪及咔唑。雜芳基可為被取代或未被取代。典型取代基包括烷基、環烷基、滷代基、三滷代甲基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、磺醯氨基、C-羧基、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、O-氨基甲醯基、N-氨基甲醯基、O-硫代氨基甲醯基、N-硫代氨基甲醯基、C-醯氨基、N-醯氨基、氨基及-NRxRy，其中Rx與Ry系如上文定義。
藥學上可接受的雜芳基是足夠穩定以被連接至本發明的化合物，被配製成藥物組合物，及隨後被施用有需要的病患者。
典型單環狀雜芳基的實例包括但不限於
適當稠合環雜芳基的實例包括但不限於

″雜脂環基″或″雜環″是指單環狀或稠合環，具有3至12個環原子在環中，其中一或兩個環原子是選自N、O及S(O)n(其中n為0、1或2)的雜原子，其餘環原子為C。這樣的環亦可具有一或多個雙鍵。但是，這樣的環並未具有完整共軛π-電子系統。適當飽和雜脂環基基團的實例包括但不限於
適當部份不飽和雜脂環基基團的實例包括但不限於 雜環基團選擇性地被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自滷代基、低級烷基、被羧基取代的低級烷基、酯羥基或單或二烷氨基。
″羥基″是指-OH基團。
″烷氧基″是指-O-(烷基)或-O-(未被取代環烷基)兩者。代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
″滷代烷氧基″是指-O-(滷代烷基)。代表性實例包括但不限於三氟甲氧基、三溴甲氧基等。
″芳氧基″是指如本文定義的-O-芳基或-O-雜芳基。代表性實例包括但不限於苯氧基、吡啶基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基等，及其衍生物。
″巰基″是指-SH基團。
″烷硫基″是指-S-(烷基)或-S-(未被取代環烷基)。代表性實例包括但不限於甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基等。
″芳基硫基″是指如本文定義的-S-芳基或-S-雜芳基。代表性實例包括但不限於苯硫基、吡啶基硫基、呋喃基硫基、噻吩基硫基、嘧啶基硫基等，及其衍生物。
″醯基″或″羰基″是指-C(O)R″基團，其中R″選自包括氫、低級烷基、三滷代甲基、未被取代的環烷基，芳基，選擇性地被一或多個，優選為一、二或三個取代基取代，取代基選自包括低級烷基、三滷代甲基、低級烷氧基、滷代基及-NRxRy基團，雜芳基(經過環碳結合)，選擇性地被一或多個，優選為一、二或三個取代基取代，取代基選自包括低級烷基、三滷代烷基、低級烷氧基、滷代基及-NRxRy基團，及雜脂環基(經過環碳結合)，選擇性地被一或多個，優選為一、二或三個取代基取代，取代基選自包括低級烷基、三滷代烷基、低級烷氧基、滷代基及-NRxRy基團。代表性醯基包括但不限於乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基等。
″醛″是指醯基，其中R″為氫。
″硫醯基″或″硫代羰基″是指-C(S)R″基團，其中R″如上文定義。
″硫代羰基″是指-C(S)R″基團，其中R″如上文定義。
″C-羧基″是指-C(O)OR″基團，其中R″如上文定義。
″O-羧基″是指-OC(O)R″基團，其中R″如上文定義。
″酯″是指-C(O)OR″基團，其中R″如本文定義，但是R″不能為氫。
″乙醯基″是指-C(O)CH3基團。
″滷代基″是指氟、氯、溴或碘，優選為氟或氯。
″三滷代甲基″是指具有三個滷代基取代基的甲基，例如三氟甲基。
″氰基″是指-C≡N基團。
″亞磺醯基″是指-S(O)R″基團，其中除了如上文定義以外，R″亦可為羥基。
″磺醯基″是指-S(O)2R″基團，其中除了如上文定義以外，R″亦可為羥基。
″S-磺醯氨基″是指-S(O)2NRxRy基團，其中Rx與Ry如上文定義。
″N-磺醯氨基″是指-NRxS(O)2Ry基團，其中Rx與Ry如上文定義。
″O-氨基甲醯基″是指-OC(O)NRxRy基團，其中Rx與Ry如上文定義。
″N-氨基甲醯基″是指RyOC(O)NRx-基團，其中Rx與Ry如上文定義。
″O-硫代氨基甲醯基″是指-OC(S)NRxRy基團，其中Rx與Ry如上文定義。
″N-硫代氨基甲醯基″是指RyOC(S)NRx-基團，其中Ry與Rx如上文定義。
″氨基″是指N-NRxRy基團，其中Rx與Ry均為氫。
″C-醯氨基″是指-C(O)NRxRy基團，其中Rx與Ry如上文定義。
″N-醯氨基″是指RxC(O)NRy-基團，其中Rx與Ry如上文定義。
″硝基″是指-NO2基團。
″滷代烷基″是指烷基，優選為低級烷基，它是被一或多個相同或不同滷代基原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
″羥烷基″是指烷基，優選為低級烷基，它是被一、二或三個羥基取代；例如羥甲基、1或2-羥乙基、1，2-，1，3-或2，3-二羥基丙基等。
″芳烷基″是指烷基，優選為低級烷基，它是被如上文定義的芳基取代；例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基等，及其衍生物。
″雜芳烷基″是指烷基，優選為低級烷基，它是被雜芳基取代；例如-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-(CH2)3咪唑基等，及其衍生物。
″單烷氨基″是指基團-NHR，其中R為烷基或未被取代的環烷基；例如甲氨基、(1-甲基乙基)氨基、環己氨基等。
″二烷氨基″是指基團-NRR，其中各R獨立地為烷基或未被取代的環烷基；二甲氨基、二乙氨基、(1-甲基乙基)-乙氨基、環己基甲氨基、環戊基甲氨基等。
″選擇性的″或″選擇性地″是指隨後所述的事件或狀況可以但未必發生，且該描述包括其中發生該事件或狀況的情況，及其中未發生的情況。例如，″選擇性地被烷基取代的雜環基″是指該烷基可以但未必存在，且該描述包括其中雜環基被烷基取代的情況，及其中雜環基未被烷基取代的情況。
″藥物組合物″是指一種或多種本文中所述的化合物，或其生理學上/藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前體藥物，與其它化學成份例如生理學上/藥學上可接受的載體與賦形劑的混合物。藥物組合物的目的是幫助化合物對生物體的給藥。
於本文中使用的″生理學上/藥學上可接受的載體″是指載體或稀釋劑不會對生物體造成顯著刺激，且不會消除所施用化合物的生物學活性與性質。
″藥學上可接受的賦形劑″是指被加入藥物組合物中以進一步幫助化合物給藥的惰性物質。賦形劑的實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類與澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。
於本文中使用的″藥學上可接受的鹽″一詞是指能保持母體化合物的生物有效性與性質的鹽。此種鹽包括(1)酸加成鹽，其可通過母體化合物的游離鹼，與無機酸類，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、硫酸及過氯酸等，或與有機酸類，例如醋酸、草酸、(D)或(L)蘋果酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸等的反應而獲得；或(2)當存在於母體化合物中的酸性質子，無論是被金屬離子例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子置換；或與有機鹼例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺、N-甲基葡萄糖胺等配位時所形成的鹽。
″PK″是指受體蛋白酪氨酸激酶(RTK)、非受體或″細胞″酪氨酸激酶(CTK)及絲氨酸-蘇氨酸激酶(STK)。
″調節作用″或″調節″是指RTK、CTK及STK催化活性的改變。更具體的說，調節是指RTK、CTK及STK催化活性的活化作用，優選為RTK、CTK及STK催化活性的活化或抑制，依RTK、CTK或STK所曝露的化合物或鹽的濃度而定，或更優選為RTK、CTK及STK催化活性的抑制。
″催化活性″是指酪氨酸於RTK及/或CTK的直接或間接影響下的磷醯化作用速率，或絲氨酸與蘇氨酸於STK的直接或間接影響下的磷醯化作用。
″接觸″是指致使本發明化合物與標的PK在一起，其方式是致使化合物可影響PK的催化活性，無論是直接，意即通過與激酶本身交互作用，或間接，意即通過與激酶的催化活性所依賴的另一種分子交互作用。此種″接觸″可於″活體外″達成，意即在試管、陪替氏培養皿或其類似物中。於試管中，接觸可僅涉及化合物與令人感興趣的PK，或其可涉及全細胞。細胞亦可被保持或生長於細胞培養皿中，並與化合物在該環境中接觸。就此而論，特定化合物影響PK相關病症的能力，意即下文定義的化合物IC50，可在化合物使用之前於活體內測定，其中打算用於較複雜有生命生物體。對於生物體外的細胞，有多種方法存在，且為本領域技術人員所習知，以致使PK與化合物接觸，包括但不限於直接細胞顯微注射與多種跨膜載體技術。
″活體外″是指在人造環境中進行的程序，例如但不限於在試管或培養基中。
″活體內″是指在有生命生物體內進行的程序，例如但不限於小鼠、大白鼠或兔子。
″PK相關病症″、″PK驅動病症″及″異常PK活性″均指一種症狀，其特徵為不適當，意即不足，或通常為過度的PK催化活性，其中特定PK可為RTK、CTK或STK。不適當催化活性可來自以下任一結果(1)PK表達於通常不能表達PK的細胞中，(2)增加的PK表達，導致不期望的細胞增生、分化及/或生長，或(3)降低的PK表達，導致細胞增生、分化及/或生長上的不期望降低。PK的過度活性是指無論是使特定PK編碼的基因的放大，或某一程度PK活性的產生，其可與細胞增生、分化及/或生長病症相互關聯(意即，當PK的含量增加時，細胞病症的一種或多種病徵的嚴重性會增加)。活性不足當然是相反情況，其中當PK活性的程度降低時，細胞病症的一種或多種病徵的嚴重性會增加。
″治療″、″處理″及″治療方案″是指減輕或消除PK所介導細胞病症及/或其附帶病徵的方法。特別是關於癌症，這樣的術語僅只是意謂患有癌症個體的預期壽命將被增加，或此疾病的一種或多種病徵將被降低。
″生物體″是指包含至少一個細胞的任何有生命實體。有生命的生物體，可簡單(如單一真核細胞)，或複雜(如哺乳動物)，包括人類。
″治療上有效量″是指所施用化合物的量，其將使被治療病症的一種或多種病徵緩解達某種程度。關於癌症的治療，治療上有效量是指該量具有至少一種下列作用(1)降低腫瘤大小；(2)抑制(意即，減慢至某種程度，優選為停止)腫瘤轉移；(3)抑制腫瘤生長達某種程度(意即，減慢至某種程度，優選為停止)及(4)使與癌症有關聯的一種或多種病徵，緩解達某種程度(或優選為消除)。
″監測″是指觀察或檢測使化合物與能表達PK的細胞接觸的作用。經觀察或檢測的作用可為在細胞表現型上，在PK催化活性上的改變，或在PK與天然結合配對物的交互作用上的改變。觀察或檢測此種作用的技術是本領域已知的。該作用選自細胞表現型上的改變或無改變，該蛋白質激酶的催化活性上的改變或無改變，或在本發明最後方面中，該蛋白質激酶與天然結合配對物的交互作用上的改變或無改變。
″細胞表現型″是指細胞或組織或細胞或組織的生物學功能的外在的表現。細胞表現型的實例是但不限於細胞大小、細胞生長、細胞增生、細胞分化、細胞存活率、細胞凋零及營養物吸收與利用。此種表現型特徵可通過本領域已知的技術測量。
″天然結合配對物″是指在細胞中結合至特定PK的多肽。天然結合配對物可在PK所介導信號轉導過程中的傳播信息上起作用。於天然結合配對物與PK的交互作用上的改變，可顯現為經增加或降低濃度的PK/天然結合配對物複合物，結果是在PK介導信號轉導能力的可觀察改變上。
於本文中使用的術語″光學純的″、″對映異構體純的″、″純對映異構體″及″光學純的對映異構體″是指一種組合物，其包含化合物的一種對映異構體，且基本上不含該化合物的相反對映異構體。典型光學純的化合物包含大於約80重量％該化合物的一種對映異構體，與低於約20重量％該化合物的相反對映異構體，更優選大於約90重量％該化合物的一種對映異構體，與低於約10重量％該化合物的相反對映異構體，又更優選大於約95重量％該化合物的一種對映異構體，與低於約5重量％該化合物的相反對映異構體，而最佳大於約97重量％該化合物的一種對映異構體，與低於約3重量％該化合物的相反對映異構體。
詳細說明關於合成本發明化合物的一般流程，可參閱本文實施例部分。
顯示了有些一般方法涉及合成其中1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基基團為純(R)-異構體的化合物，而一些顯示了涉及其中該基團為外消旋混合物的化合物。應明了的是，本文的方法可通過選擇相應的外消旋或對映異構體純的起始物質，用以製造外消旋化合物或對映異構體純的(R)異構體。
於本文中所示的方法可用以產生極多種對映異構體純的化合物，其方式是選擇適當對映異構體純的起始物質。除了本文中所示的化合物以外，本發明亦提供對映異構體純的化合物，其相應於3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺與3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺化合物，顯示於美國專利申請案序號10/786,610(PCT/US2004/005495)中；於2004年8月26日提出申請而被轉讓的美國專利申請案序號，案卷目錄編號PC32546中，且其標題為″作為蛋白質激酶抑制劑的吡唑並取代的氨基雜芳基化合物″；及在2004年8月26日提出申請而被轉讓的美國專利申請案序號，案卷目錄編號PC32548中，且其標題為″作為蛋白質激酶抑制劑的氨基雜芳基化合物″。這樣的文件的公開內容均以其全文合併於本文供參考。
除非另有指明，否則本文對於本發明化合物的所有指稱，包括指稱其鹽、溶劑化物、水合物及複合物，且指稱其鹽的溶劑化物、水合物及複合物，包括其多晶型物、立體異構體及以同位素方式標識的變型。
藥學上可接受的鹽包括酸加成與鹼鹽(包括雙鹽)。適當酸加成鹽系起始於會形成無毒性鹽的酸。實例包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、高苯甲酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
適當鹼鹽是從能形成無毒性鹽的鹼形成的。實例包括鋁、精氨酸、苄星(benzathine)、鈣、膽鹼、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、油胺、鉀、鈉、丁三醇胺及鋅鹽。
關於適當鹽的綜述，可參閱″醫藥鹽手冊性質、選擇及用途″，由Stahl與Wermuth著(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)，其公開內容以其全文合併於本文供參考。
本發明化合物的藥學上可接受鹽可容易地通過將化合物與所要酸或鹼的溶液混合在一起，按適當方式製備。此鹽可自溶液沉澱，並通過過濾收集，或可通過溶劑的蒸發而回收。於鹽中的離子化程度可從完全離子化改變至幾乎未經離子化。
本發明化合物可以未溶劑化以及溶劑化兩種形式存在。″溶劑化物″一詞是被使用於本文中，以描述包含本發明化合物與一種或多種藥學上可接受的溶劑分子(例如乙醇)的分子複合物。當溶劑為水時，採用″水合物″一詞。根據本發明的藥學上可接受溶劑化物，包括水合物及其中結晶化作用的溶劑可以同位素方式取代的溶劑化物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
亦被包含在本發明的範圍內的為複合物，例如籠合物，藥物-宿主包合複合物，與前文所提及的溶劑化物對照，其中藥物與宿主以化學計量或非化學計量的量存在。亦包括含有兩種或多種有機及/或無機成份的藥物複合物，該成份可呈化學計量或非化學計量的量。所形成的複合物可為離子化、部份離子化或未經離子化。關於此種複合物的綜述，可參閱J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，由Haleblian著(1975年8月)，其公開內容以其全文合併於本文供參考。
亦在本發明的範圍內的是本發明化合物的多晶型物、前體藥物及異構體(包括光學、幾何及互變異構異構體)。
本發明化合物的衍生物，其本身可具有極少或無藥理學活性，但當被施用病患時，可被轉化成本發明化合物，例如通過水解分裂。此種衍生物是被稱為″前體藥物″。關於前體藥物用途的進一步信息，可參閱″作為新穎傳輸系統的前體藥物″，第14卷，ACS論集系列(THiguchi與W Stella)，與″在藥物設計中的生物可逆載體″，Pergamon出版社，1987(E B Roche編著，美國醫藥協會)，其公開內容均以其全文合併於本文供參考。
根據本發明的前體藥物可例如通過以某些基團置換存在於本發明化合物中的適當官能基而製成，該基團是被本領域技術人員稱為″前基團″，如在由H Bundgaard著的″前體藥物設計″(Elsevier，1985)中所述者，其公開內容以其全文合併於本文供參考。
根據本發明前體藥物的一些實例包括(i)在化合物含有羧酸官能基(-COOH)的情況中，為其酯，例如以(C1-C8)烷基置換氫；(ii)在化合物含有醇官能基(-OH)的情況中，為其醚，例如以(C1-C6)烷醯氧基甲基置換氫；及(iii)在化合物含有一級或二級氨基官能基(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情況中，為其醯胺，例如以(C1-C10)烷醯基置換一或兩個氫。
根據前文實例及其它前體藥物類型實例的置換基團的其它實例，可參閱前文所提及的參考數據。
最後，某些本發明化合物本身可充作其它本發明化合物的前體藥物。
含有一或多個不對稱碳原子的本發明化合物可以兩種或多種立體異構體存在。在本發明化合物含有烯基或次烯基的情況中，幾何順/反(或Z/E)異構體系是可能的。在化合物含有例如酮基或肟基或芳族基團的情況中，互變異構的異構現象(″互變異構現象″)可發生。單一化合物可顯示超過一種類型的異構現象。
被包含在本發明的範圍者為本發明化合物的所有立體異構體、幾何異構體及互變異構形式，包括顯示超過一種類型的異構現象的化合物，及其一種或多種的混合物。亦包含者為酸加成或鹼鹽，其中抗衡離子為光學活性，例如D-乳酸酯或L-賴氨酸，或外消旋，例如DL-酒石酸酯或DL-精氨酸。
順/反異構體可通過本領域技術人員所熟知的常用技術分離，例如層析與分級結晶。
關於製備/分離各個對映異構體的常用技術，包括自適當光學純的前體的手性合成，或外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)的解析，使用例如手性高壓液相層析法(HPLC)。
或者，外消旋物(或外消旋前體)可與適當光學活性化合物例如醇反應，或在化合物含有酸性或鹼性基團的情況中，與酸或鹼例如酒石酸或1-苯基乙胺反應。所形成的非對映異構混合物可通過層析及/或分級結晶分離，及非對映異構體的一或兩者，通過本領域技術人員所習知的方式，被轉化成其相應的純對映異構體。
本發明的手性化合物(及其手性前體)可使用層析，典型地為HPLC，於不對稱樹脂上，使用包含烴的流動相，典型地為庚烷或己烷，含有0至50％異丙醇，典型地為2至20％，與0至5％烷基胺，典型地為0.1％二乙胺，以對映異構上富集的形式獲得。洗脫液的濃縮獲得富集混合物。
立體異構體堆集體可通過本領域技術人員已知的常用技術分離；參閱，例如由E L Eliel著的″有機化合物的立體化學″(Wiley，NewYork，1994)。其公開內容以其全文合併於本文供參考。
本發明亦包括以同位素方式標識的本發明化合物，其中一或多個原子是被一種具有相同原子序，但原子質量或質量數不同於通常在天然中發現的原子質量或質量數的原子置換。適合加入本發明化合物中的同位素實例包括以下同位素，氫，例如2H與3H，碳，例如11C、13C及14C，氯，例如36Cl，氟，例如18F，碘，例如123I與125I，氮，例如13N與15N，氧，例如15O、17O及18O，磷，例如32P，及硫，例如35S。某些以同位素方式標識的本發明化合物，例如併入放射性同位素者，可用於藥物及/或基體組織分布研究中。放射性同位素氚(3H)與碳-14(14C)，鑑於其易於併入與待命檢測裝置，故特別可用於此項目的。以較重質同位素例如氘(2H)取代，可提供由於較大代謝穩定性所造成的某些治療利益，例如增加的活體內半生期或降低的劑量需要量，且因此在一些情況中可能優選。以陽電子發射同位素例如11C、18F、15O及13N取代，可用於陽電子發射表面形態(PET)研究，以檢視底物受體佔領。
以同位素方式標識的本發明化合物，可一般性地通過本領域技術人員已知的常用技術，或通過類似本文中所述的方法，使用適當地以同位素方式標識的試劑替代在其它情況下採用的未經標識試劑製成。
根據本發明的藥學上可接受溶劑化物包括其中結晶化作用的溶劑可以同位素方式取代者，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
欲供醫藥用途的本發明化合物可以結晶性或非晶質產物或其混合物施用。其可通過例如沉澱作用、結晶化作用、凍幹、噴霧乾燥或蒸發性乾燥的方法，以例如固體柱狀物、粉末或薄膜獲得。微波或輻射乾燥可供此項目的使用。
化合物可單獨或並用一種或多種其它本發明化合物，或並用一種或多種其它藥物(或以其任何組合)給藥。一般而言，其系伴隨著一種或多種藥學上可接受的賦形劑，以製劑給藥。″賦形劑″一詞繫於本文中用以描述本發明化合物以外的任何成份。賦形劑的選擇將依一些因素而定，達很大程度，例如特定給藥模式、賦形劑對於溶解度與穩定性的作用及劑型的性質。
適用於傳輸本發明化合物的藥物組合物，及其製法，均將為本領域技術人員所容易明了的。此種組合物及其製法可參閱例如″Remington氏醫藥科學″，第19版(Mack出版公司，1995)，其公開內容以其全文合併於本文供參考。
口服給藥本發明化合物可以口服方式給藥。口服給藥可涉及吞服，以致使化合物進入胃腸道，或可採用面頰或舌下給藥，化合物通過其直接從口部進入血流。
適於口服給藥的製劑包括固體製劑，例如片劑、含有微粒子的膠囊、液體或粉末、錠劑(包括液體充填)、咀嚼物、多重-與納米-顆粒、凝膠、固熔體、微脂粒、薄膜(包括粘液-粘合劑)、卵狀小體、噴霧劑及液體製劑。
液體製劑包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此種製劑可在軟或硬膠囊中作為填料使用，且典型地包含載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當油，及一種或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體製劑亦可通過固體(例如得自小藥囊)的重製而製成。
本發明化合物亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用，例如在治療專利上的專家見解，11(6)，981-986，Liang與Chen(2001)中所述者。其公開內容以其全文合併於本文供參考。
關於片劑劑型，依劑量而定，藥物可構成該劑型的1重量％至80重量％，更典型地為該劑型的5重量％至60重量％。除了藥物以外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的實例包括澱粉羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、聚乙烯基四氫吡咯酮、甲基纖維素、微晶性纖維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、澱粉、預凝膠化澱粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑將佔該劑型的1重量％至25重量％，優選為5重量％至20重量％。
粘合劑一般是用以對片劑製劑賦予內聚品質。適當粘合劑包括微晶性纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然與合成膠質、聚乙烯基吡咯烷酮、預凝膠化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙甲基纖維素。片劑亦可含有稀釋劑，例如乳糖(單水合物、噴霧乾燥單水合物、無水等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶性纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物。
片劑亦可選擇性地包含表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉與聚山梨糖醇酯80，及助流劑，例如二氧化矽與滑石。當存在時，表面活性劑的量典型地為片劑的0.2重量％至5重量％，而助流劑典型地為片劑的0.2重量％至1重量％。
片劑一般亦含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基反丁烯二酸鈉，及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑一般佔片劑的0.25重量％至10重量％，優選為0.5重量％至3重量％的量存在。
其它常用成份包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑及味覺掩蔽劑。
舉例的片劑含有至高約80重量％藥物，約10重量％至約90重量％粘合劑，約0重量％至約85重量％稀釋劑，約2重量％至約10重量％崩解劑及約0.25重量％至約10重量％潤滑劑。
片劑摻合物可直接或通過滾筒壓制以形成片劑。片劑摻合物或部份摻合物可替代地在製藥片之前，經溼式-、乾式-或熔體粒化，熔體凍凝或擠出。最終製劑可包含一或多層，且可經包衣或未經包衣；或經包膠囊。
片劑製劑詳細討論於″醫藥劑型片劑，第1卷″，H.Lieberman與L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)，其公開內容以其全文合併於本文供參考。
供口服給藥的固體製劑可經配製成為立即及/或經改性釋放。經改性釋放的製劑包括延遲-、持續-、脈衝-、受控-、靶向及程序化釋出。
適當的改性釋放製劑描述於美國專利6,106,864中。其它適當釋出技術的細節，例如高能量分散液及滲透與塗覆粒子，可參閱Verma等人，醫藥技術在線，25(2)，1-14(2001)。利用口膠以達成受控釋出，描述於WO00/35298中。這樣的參考數據的公開內容，均以其全文合併於本文供參考。
非經腸給藥本發明化合物亦可直接給藥至血流中，至肌肉中，或至內臟器官中。供非經腸給藥的適當方式，包括靜脈內、動脈內、腹膜腔內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內及皮下。供非經腸給藥的適當裝置包括針頭(包括微針頭)注射器、無針頭注射器及灌注技術。
非經腸製劑典型地為水溶液，其可含有賦形劑，例如鹽、碳水化合物及緩衝劑(優選為pH3至9)，但對於一些應用而言，其可更適當地被配製成無菌非水性溶液，或作成乾燥形式，欲結合適當賦形劑一起使用，例如無菌、不含熱原的水。
非經腸製劑於無菌條件下的製備，例如通過凍幹，可容易地使用本領域技術人員所習知的標準醫藥技術達成。
被使用於製備非經腸溶液的本發明化合物的溶解度，可利用適當製劑技術而被增加，例如摻入溶解度增強劑。
供非經腸給藥的製劑可經配製成為立即及/或經改性釋放。經改性釋放的製劑包括延遲-、持續-、脈衝-、受控-、靶向及程序化釋出。因此，本發明化合物可被配製成固體、半固體或觸變液體，作成植入貯庫以供給藥，提供活性化合物的經改性釋放。此種製劑的實例包括藥物塗覆支架與PGLA微球體。
局部給藥本發明化合物亦可以局部方式施用皮膚或黏膜，意即以皮膚方式或經皮方式。供此項目的使用的典型製劑，包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒粉、敷料、泡沫物、薄膜、皮膚貼藥、扁片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳化液。亦可使用微脂粒。典型載體包括醇、水、礦物油、液體石蠟油、白蠟油、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可摻入浸透增強劑；參閱，例如J Pharm Sci，88(10)，955-958，Finnin與Morgan(1999年10月)。局部給藥的其它方式包括通過電擊穿孔、離子電滲法、超聲電滲、聲波電滲及微針頭或無針頭(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射傳輸。這樣的參考文獻的公開內容均以其全文合併於本文供參考。
供局部給藥的製劑可經配製成為立即及/或經改性釋放。經改性釋放製劑包括延遲-、持續-、脈衝-、受控-、靶向及程序化釋出。
吸入/鼻內給藥本發明化合物亦可以鼻內方式或通過吸入給藥，典型地呈乾粉形式(無論是單獨作成混合物，例如在與乳糖的幹摻合物中，或作成混合成份粒子，例如與磷脂例如磷脂醯膽鹼混合)，來自乾粉吸入器，或作成氣溶膠噴霧劑，來自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(優選為使用電流體動力學以產生微細霧氣的霧化器)或霧化罐，使用或未使用適當推進劑，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。對鼻內用途而言，粉末可包含生物粘合劑，例如脫乙醯殼多糖或環糊精。
加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或霧化罐系含有本發明化合物的溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或適當替代作用劑，供活性物質的分散、增溶或延長釋出，作為溶劑的推進劑，及選用的界面活性劑，例如三油酸聚山梨糖醇酯、油酸或寡乳酸。
在使用於乾粉或懸浮液製劑中之前，藥物產物經微粉化至適合通過吸入傳輸的大小(典型地低於5微米)。這可通過任何適當粉碎方法達成，例如螺旋噴射研磨、流體床噴射研磨、超臨界流體處理，以形成納米顆粒，高壓均化或噴霧乾燥。
供使用於吸入器或吹入器的膠囊(例如起始於明膠或HPMC)、發泡藥及藥筒，可經配製以包含本發明化合物，適當粉末基料例如乳糖或澱粉，及性能改質劑例如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂的粉末混合物。乳糖可為無水或呈單水合物形式，優選為後者。其它適當賦形劑包括葡聚醣、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
供使用於霧化器中，使用電流體動力學以產生微細霧氣的適當溶液製劑，每次引動可含有1微克至20毫克本發明化合物，且引動體積可從1微升改變至100微升。一種典型製劑包含本發明化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可使用以代替丙二醇的替代溶劑包括甘油與聚乙二醇。
適當矯味劑，例如薄荷醇與左旋薄荷醇，或增甜劑，例如糖精或糖精鈉，可被添加至欲供吸入/鼻內給藥的本發明製劑中。
供吸入/鼻內給藥的製劑可經配製成為立即及/或經改性釋放，使用例如聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)。經改性釋放製劑包括延遲-、持續-、脈衝-、受控-、靶向及程序化釋出。
在乾粉吸入器與氣溶膠的情況中，劑量單位系利用閥測定，其會傳輸經計量的量。根據本發明的單元典型地經安排，以施用經計量的劑量或含有所要本發明化合物量的″噴煙″。整體日服劑量可以單一劑量或更通常以整天的分離劑量施用。
直腸/陰道內給藥本發明化合物可以直腸方式或以陰道方式施用，例如呈栓劑、子宮託或灌腸劑形式。可可豆脂為傳統栓劑基料，但可使用各種替代物，按適當方式。
供直腸/陰道給藥的製劑可經配製成為立即及/或經改性釋放。經改性釋放製劑包括延遲-、持續-、脈衝-、受控-、靶向及程序化釋出。
眼睛給藥本發明化合物亦可直接施用眼睛或耳朵，典型地呈等滲性、經pH-調整無菌鹽水中的微粉化懸浮液或溶液的液滴形式。適合眼部與耳部給藥的其它製劑包括軟膏、生物可降解(例如可吸收凝膠海綿、膠原)與生物不可降解(例如聚矽氧)植入物、扁片、鏡片及微粒子或泡囊狀系統，例如尼歐質體或(niosome)脂質體。聚合體，例如經交聯的聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸，纖維素聚合體，例如羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素，或雜多醣聚合體，例如瓊脂糖膠，可與防腐劑例如苯扎氯銨一起摻入。此種製劑亦可通過離子電滲法傳輸。
供眼部/耳部給藥的製劑可經配製成為立即及/或經改性釋放。經改性釋放製劑包括延遲-、持續-、脈衝-、受控-、靶向或程序化釋出。
其它技術本發明化合物可結合可溶性巨分子實體，例如環糊精及其適當衍生物，或含聚乙二醇的聚合體，以改良其溶解度、溶解速率、味覺掩蔽、生物利用率及/或穩定性，供使用於任何前文所提及的給藥模式中。
例如，已發現藥物-環糊精複合物一般性地可用於大部份劑型與給藥途徑中。可使用夾雜與非包合複合物兩者。作為與藥物直接複合的一種替代方式，可使用環糊精作為輔助添加劑，意即作為載體、稀釋劑或增溶劑。最常用用於這樣的目的者為α-、β-及γ-環糊精，其實例可參閱PCT公報WO91/11172，WO94/02518及WO98/55148，其公開內容均以其全文合併於本文供參考。
劑量所施用活性化合物的量依被治療病患、病症或症狀的嚴重性、給藥速率、化合物的配置及指定醫師的判斷而定。但是，有效劑量典型地是在每公斤體重每天約0.001至約100毫克的範圍內，優選為約0.01至約35毫克/公斤/天，在單一或分離劑量中。對70公斤人類而言，這相當於約0.07至約7000毫克/天，優選為約0.7至約2500毫克/天。於一些情況中，低於前述範圍下限的劑量程度可能較為適當，而在其它情況中，可使用更較大劑量，而不會造成任何有害副作用，其中此種較大劑量典型地被區分成數個較小劑量供整天的給藥。
配件的試劑盒由於可能期望施用活性化合物的組合，例如為了達成治療特定疾病或症狀的目的，故在本發明範圍內，兩種或多種藥物組合物，其中至少一種含有根據本發明的化合物，可適宜地合併在適合共同施用這樣的組合物的試劑盒形式中。因此，本發明的試劑盒包含兩種或多種單獨的藥物組合物，其中至少一種含有本發明化合物，及用以單獨地保持該組合物的裝置，例如容器、分隔瓶或分隔箔小包。此種試劑盒的實例為用於包裝片劑、膠囊等的常用氣泡包裝。
本發明的試劑盒系特別適合施用不同劑型，例如口服與非經腸，在不同劑量間隔下用於施用單獨的組合物，或針對彼此調整單獨的組合物。為有助於順應性，試劑盒典型地包含關於給藥的說明，且可備有記憶輔助。
具體實施例方式
實施例於下述實施例中，″Et″是指乙基，″Ac″是指乙醯基，″Me″是指甲基，″Ms″是指甲烷磺醯基(CH3SO2)，″iPr″是指異丙基，″HATU″是指六氟磷酸2-(7-氮-1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基，″Ph″是指苯基，″Boc″是指叔丁氧羰基，″EtOAc″是指醋酸乙酯，″HOAc″是指醋酸，″NEt3″或″Et3N″是指三乙胺，″THF″是指四氫呋喃，″DIC″是指二異丙基碳化二亞胺，″HOBt″是指羥基苯並三唑，″MeOH″是指甲醇，″i-PrOAc″是指醋酸異丙酯，″KOAc″是指醋酸鉀，″DMSO″是指二甲亞碸，″AcCl″是指氯化乙醯，″CDCl3″是指氘化氯仿，″MTBE″是指甲基叔丁基醚，″DMF″是指二甲基甲醯胺，″Ac2O″是指醋酸酐，″Me3SOI″是指碘化三甲基硫碸(sulfoxonium)，″DMAP″是指4-二甲氨基吡啶，″dppf″是指二苯基膦基二環戊二烯鐵，″DME″是指乙二醇二甲基醚(1，2-二甲氧基乙烷)，HOBT是指1-羥基苯並三唑，EDC是指1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺。
給予下述實施例是為說明本發明。但應明了的是，本發明並不受限於這樣的實例中所述的特定條件或細節。
試劑可按本文中所示合成，或可得自商業來源(例如Aldrich，Milwaukee，WI；Acros，Morris Plains，NJ；BiosynthInternational，Naperville，IL；Frontier Scientific，Logan，UT；TCI America，Portland，OR；Combi-Blocks，San Diego，CA；MatrixScientific，Columbia，SC；Acros，Morris Plains，NJ；AlfaAesar，Ward Hill，MA；Apollo Scientific，UK；等)或可通過此項技藝中已知的方法合成。
數種特定試劑的合成公開於2004年2月26日提出申請的美國專利申請案序號10/786,610中，其標題為″作為蛋白質激酶抑制劑的氨基雜芳基化合物″，及2004年2月26日提出申請的相同標題的相應國際申請案PCT/US2004/005495中。其它試劑可通過修改其中的方法合成，且本領域技術人員可容易地修改這樣的方法以產生所要的化合物。再者，這樣的參考數據包含製備大數目雜芳基氨基化合物的一般方法與特殊實例，且本領域技術人員可容易地修改此種方法與實例，以製備本發明化合物。這樣的參考數據的公開內容均以其全文合併於本文供參考。
當一般或舉例的合成方法被引用時，本領域技術人員可容易地決定適當試劑，若未指示，則自此一般或舉例的方法外推。給予一些一般方法，系作為製備特定化合物的實例。本領域技術人員可容易地修改此種方法，以合成其它化合物。應明了的是，於一般方法中所顯示的R基團是指一般性與非限制性，且不相應於此文件中別處R基團的定義。各此種R基團系表示一種或多種化學基團，其可與其它亦以相同R符號表示的化學基團相同或不同。本領域技術人員可容易地明了舉例合成中適當R基團的範圍。再者，於一般方法中所顯示或指稱結構內未被取代位置的表示，為方便起見，而未排除如本文別處所述的取代。對於可能存在的特定基團，無論是作為一般方法中的R基團或作為未示出的選用取代基，是指此文件其餘部份中的描述，包括權利要求、發明內容及詳細說明。
有些一般方法涉及合成其中1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基基團為純(R)-異構體的化合物顯示，而一些涉及其中該基團為外消旋混合物的化合物顯示。應明了的是，本文的方法可通過選擇相應的外消旋或對映異構體純的起始物質，用以製造外消旋化合物或對映異構體純的(R)異構體。
於本文中所示的方法可用以產生極多種對映異構體純的化合物，其方式是選擇適當對映異構體純的起始物質。除了本文中所示的化合物以外，本發明亦提供對映異構體純的化合物，其系相應於3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺與3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺化合物，公開於美國專利申請案序號10/786,610(PCT/US2004/005495)中；於2004年8月26日提出申請而被轉讓的美國專利申請案序號，案卷目錄編號PC32546中，且其標題為″作為蛋白質激酶抑制劑的吡唑並取代的氨基雜芳基化合物″；及在2004年8月26日提出申請而被轉讓的美國專利申請案序號，案卷目錄編號PC32548中，且其標題為″作為蛋白質激酶抑制劑的氨基雜芳基化合物″。這樣的文件的公開內容均以其全文合併於本文供參考。
選擇起始物質5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(外消旋物) 1.於0℃下，使用冰浴，將2，6-二氯-3-氟苯乙酮(15克，0.072摩爾)在THF(150毫升，0.5M)中攪拌10分鐘。慢慢添加氫化鋰鋁(2.75克，0.072摩爾)。將反應物於環境溫度下攪拌3小時。使反應物於冰浴中冷卻，並逐滴添加水(3毫升)，接著慢慢地添加15％NaOH(3毫升)。將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。添加15％NaOH(9毫升)、MgSO4，並過濾混合物，以移除固體。將固體以THF(50毫升)洗滌，並使濾液濃縮，得到1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙醇(14.8克，95％產率)，為黃色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45 (d，3H)，5.42(m，2H)，7.32(m，1H)，7.42(m，1H).
2.於三苯膦(8.2克，0.03摩爾)與DEAD(13.65毫升，甲苯中的40％溶液)在THF(200毫升)中的經攪拌溶液內，在0℃下，添加1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙醇(4.55克，0.021摩爾)與3-羥基-硝基吡啶(3.35克，0.023摩爾)在THF(200毫升)中的溶液。將所形成的鮮明橘色溶液於氮氣氣氛及環境溫度下攪拌4小時，此時所有起始物質已被消耗。移除溶劑，並將粗製物質幹裝填至矽膠上，並以醋酸乙酯-己烷(20∶80)洗脫，而產生3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-2-硝基-吡啶(6.21克，0.021摩爾，98％)，為粉紅色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz).δ1.8-1.85(d，3H)，6.0-6.15(q，1H)，7.0-7.1(t，1H)，7.2-7.21(d，1H)，7.25-7.5(m，2H)，8.0-8.05(d，1H).
3.使AcOH(650毫升)與EtOH(500毫升)的經攪拌混合物懸浮於3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-2-硝基-吡啶(9.43克，0.028摩爾)與鐵碎片(15.7克，0.28摩爾)上。將反應物慢慢地加熱至回流，並將其攪拌1小時。使反應物冷卻至室溫，然後添加乙醚(500毫升)與水(500毫升)。通過添加碳酸鈉，小心地使溶液中和。將合併的有機萃取液以飽和NaHCO3(2×100毫升)、H2O(2×100毫升)及鹽水(1×100毫升)洗滌，接著脫水乾燥(Na2SO4)，過濾，並在真空下濃縮至乾涸，而產生3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺(9.04克，0.027摩爾，99％)，為淡粉紅色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.8-1.85(d，3H)，4.9-5.2(brs，2H)，6.7-6.84(q，1H)，7.0-7.1(m，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.6-7.7(m，1H).
4.利用冰浴，使3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺(9.07克，0.03摩爾)在乙腈中的正在攪拌溶液冷卻至0℃。於此溶液中，分次添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS)(5.33克，0.03摩爾)。將反應物在0℃下攪拌15分鐘。使反應物在真空下濃縮至乾涸。使所形成的暗色油溶於EtOAc(500毫升)中，並通過矽膠層析純化。然後在真空中移除溶劑，而產生5-溴-3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺(5.8克，0.015摩爾，51％)，為白色結晶性固體。
1H NMR(CDCl3，300 MHz).δ1.85-1.95(d，3H)，4.7-5.0(brs，2H)，5.9-6.01(q，1H)，6.8-6.95(d，1H)，7.01-7.2(t，1H)，7.4-7.45(m，1H)，7.8-7.85(d，1H).
5-碘-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(外消旋物) 於3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(10.0克，33.2毫摩爾)在乙腈(600毫升)與醋酸(120毫升)中的溶液內，添加N-碘琥珀醯亞胺(11.2克，49.8毫摩爾)。將混合物於室溫下攪拌4小時，並以Na2S2O5溶液使反應淬滅。於蒸發後，使殘留物於醋酸乙酯與水之間進行分液處理。將有機層以2N NaOH溶液、鹽水洗滌，並以Na2SO4脫水乾燥。使粗產物於矽膠管柱上純化，以提供5-碘-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(7.1克，50％產率)。
MS m/z427[M+1].1H NMR(400 MHz，DMSO-D6)□ppm1.74(d，J＝6.57Hz，3H)5.91-5.99(m，3H)6.82(d，J＝1.26Hz，1H)7.46(t，J＝8.72Hz，1H)7.56(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.62(d，J＝1.52Hz，1H).
5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺(外消旋物) 1.於0℃下，使用冰浴，將2，6-二氯-3-氟苯乙酮(15克，0.072摩爾)在THF(150毫升，0.5M)中攪拌10分鐘。慢慢添加氫化鋰鋁(得自Aldrich，2.75克，0.072摩爾)。將反應物於環境溫度下攪拌3小時。使反應物於冰浴中冷卻，並逐滴添加水(3毫升)，接著慢慢地添加15％NaOH(3毫升)。將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。添加15％NaOH(9毫升)、MgSO4，並過濾混合物，以移除固體。將固體以THF(50毫升)洗滌，並使濾液濃縮，得到1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙醇(14.8克，95％產率)，為黃色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(d，3H)，5.42(m，2H)，7.32(m，1H)，7.42(m，1H).
2.5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺按照下文方法2，起始於1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙醇與3，5-二溴-吡啶-2-基胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.74(d，3H)，6.40(m，1H)，6.52(brs，2H)，7.30(m，1H)，7.48(m，1H)，7.56(s，1H)；MS m/z382(M+1).
對映異構體純的起始物質PLE為由Roche製造的酶，且通過生物催化劑公司，以得自豬肝的粗製酯酶製劑銷售，一般稱為PLE-AS(以ICR-123購自生物催化，以硫酸銨懸浮液銷售)。此酶在CAS註冊中是被分類為″羧酯水解酶，CAS編號9016-18-6″。其相應的酶分類號碼為EC 3.1.1.1。已知此酶具有寬廣底物專一性，針對廣範圍酯類的水解作用。脂肪酶活性使用以丁酸乙酯在pH滴定器中的水解作用為基礎的方法測定。1LU(脂肪酶單位)是在22℃，pH8.2下，每分鐘釋出1微摩爾可滴定丁酸的酶量。此處所報告的製劑(PLE-AS，為懸浮液)經常以不透明褐綠色液體運輸，具有宣告的活性＞45LU/毫克(蛋白質含量約40毫克/毫升)。
(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇於下文流程中，以化合物(S-1)顯示的(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇，通過外消旋1-(2，6-二氯-3-氟苯基)醋酸乙酯的酶水解、酯化作用及化學水解作用並根據流程B的逆轉的組合而製成。外消旋1-(2，6-二氯-3-氟苯基)醋酸乙酯(化合物A2)根據流程A製成。
流程A 1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇(A1)將硼氫化鈉(90毫克，2.4毫摩爾)添加至2′，6′-二氯-3′-氟-苯乙酮(Aldrich，目錄#52，294-5)(207毫克，1毫摩爾)在2毫升無水CH3OH中的溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後蒸發，得到無色油殘留物。使殘留物通過急驟式層析純化(以己烷中的0→10％EtOAc洗脫)，得到化合物A1，為無色油(180毫克；0.88毫摩爾；86.5％產率)；MS(APCI)(M-H)-208；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.64(d，J＝6.82Hz，3H)3.02(d，J＝9.85Hz，1H)6.97-7.07(m，1H)7.19-7.33 (m，1H).
1-(2，6-二氯-3-氟苯基)醋酸乙酯(A2)將醋酸酐(1.42毫升，15毫摩爾)與吡啶(1.7毫升，21毫摩爾)相繼地添加至化合物A1(2.2克，10.5毫摩爾)在20毫升CH2Cl2中的溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，然後蒸發，得到淡黃色油殘留物。使殘留物通過急驟式層析純化(以己烷中的7→9％EtOAc洗脫)，得到化合物A2，為無色油(2.26克；9.0毫摩爾；85.6％產率)；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.88(d，J＝6.82Hz，3H)2.31(s，3H)6.62(q，J＝6.82Hz，1H)7.25(t，J＝8.46Hz，1H)7.49(dd，J＝8.84，5.05Hz，1H).
流程B 於裝有pH電極、架空攪拌器及鹼添加管線(1M NaOH)的50毫升有夾套燒瓶中，添加1.2毫升100mM磷酸鉀緩衝劑pH7.0與0.13毫升PLE AS懸浮液。然後，逐滴添加化合物A2(0.13克，0.5毫摩爾，1.00當量)，並將所形成的混合物於室溫下攪拌20小時，使用1M NaOH，使反應物的pH值保持恆定於7.0下。反應的轉化率與ee值兩者通過RP-HPLC監測，並於50％起始物質被消耗後停止(在這樣的條件下，大約17小時)。然後，將混合物以10毫升醋酸乙酯萃取三次，以回收酯與醇兩者，為R-1與S-2的混合物。
於氮氣氛圍下，將氯化甲烷磺醯(0.06毫升，0.6毫摩爾)添加至R-1與S-2的混合物(0.48毫摩爾)在4毫升吡啶中的溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後蒸發，獲得油。將水(20毫升)添加至混合物中，接著添加EtOAc(20毫升×2)以萃取水溶液。合併有機層，脫水乾燥，過濾，及蒸發，得到R-3與S-2的混合物。將此混合物使用於下一步驟反應中，無需進-步純化。1H NMR(400MHz，氯仿-D)□ppm 1.66(d，J＝7.1Hz，3H)1.84(d，J＝7.1Hz，3H)2.09(s，3H)2.92(s，3H)6.39(q，J＝7.0Hz，1H)6.46(q，J＝6.8Hz，1H)6.98-7.07(m，1H)7.07-7.17(m，1H)7.23-7.30(m，1H)7.34(dd，J＝8.8，4.80Hz，1H).
於氮氣氛圍下，將醋酸鉀(0.027克，0.26毫摩爾)添加至R-3與S-2(0.48毫摩爾)在4毫升DMF中的混合物內。將反應混合物加熱至100℃，歷經12小時。將水(20毫升)添加至反應混合物中，並添加EtOAc(20毫升×2)以萃取水溶液。使合併的有機層脫水乾燥，過濾，及蒸發，得到S-2的油狀物(72毫克，61％產率，在兩個步驟中)。手性ee97.6％.1H NMR(400MHz，氯仿-D)□ppm 1.66(d，J＝7.1Hz，3H)2.09(s，3H)6.39(q，J＝6.8Hz，1H)7.02(t，J＝8.5Hz，1H)7.22-7.30(m，1H).
於氮氣氣氛及0℃下，將甲醇鈉(19毫摩爾；0.5M，在甲醇中)慢慢添加至化合物S-2(4.64克，18.8毫摩爾)中。將所形成的混合物於室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑，並添加H2O(100毫升)。使已冷卻的反應混合物以醋酸鈉-醋酸緩衝溶液中和至pH7。添加醋酸乙酯(100毫升×2)以萃取水溶液。使合併的有機層以Na2SO4脫水乾燥，過濾，並蒸發，以獲得白色固體(4.36克，94.9％產率)； SFC-MS97％ee.1H NMR(400MHz，氯仿-D)□ppm 1.65(d，J＝6.8Hz，3H)5.58(q，J＝6.9Hz，1H)6.96-7.10(m，1H)7.22-7.36 (m，1H).
3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶 於氮氣氛圍下，將3-羥基-2-硝基吡啶(175毫克，1.21毫摩爾)與三苯膦(440毫克，1.65毫摩爾)相繼地添加至(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇(229.8毫克，1.1毫摩爾)在THF(10毫升)中的經攪拌溶液內。將反應混合物在室溫下保持1小時，然後於0℃下，添加偶氮基-二羧酸二異丙酯(0.34毫升，1.65毫摩爾)。將混合物再攪拌12小時。使反應混合物在真空下蒸發，得到油狀物。使殘留物通過急驟式層析純化(以己烷中的20→25％EtOAc洗脫)，得到標題化合物，為白色固體(321.5毫克；0.97毫摩爾；88.3％產率)；MS(APCI)(M+H)+331；SFC-MS99.5％ee.1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.85(d，J＝6.6Hz，3H)6.10(q，J＝6.6Hz，1H)7.04-7.13(m，1H)7.21(dd，J＝8.5，1.14Hz，1H)7.30(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)7.37(dd，J＝8.6，4.6Hz，1H)8.04(dd，J＝4.6，1.3Hz，1H).
3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺 於0℃下，將鐵(365毫克)添加至3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶(321毫克，0.97毫摩爾)在EtOH(2毫升)與2MHCl(0.2毫升)的混合物中的經攪拌溶液內。將所形成的溶液加熱至85℃，歷經2小時。將硅藻土(0.5克)添加至已冷卻的反應混合物中。使此混合物於硅藻土床上過濾，並蒸發，得到標題化合物，為暗色油。MS(APCI)(M+H)+301。
5-溴-3-[1(R)-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺 對映異構體純的R異構體系按上文關於外消旋物所述，但使用上述對映異構體純的起始物質製成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74(d，3H)，6.40(m，1H)，6.52(br s，2H)，7.30(m，1H)，7.48(m，1H)，7.56(s，1H)；MS m/z382(M+1).
5-碘-3-[(R)1-(2，6-氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺
將過碘酸(60毫克，0.24毫摩爾)、碘(130毫克，0.5毫摩爾)及(0.03毫升)相繼地添加至3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺(0.97毫摩爾)在醋酸(3毫升)與H2O(0.5毫升)的混合物中的經攪拌溶液內。將所形成的溶液加熱至80℃，歷經5小時。以Na2SO3(80毫克)使已冷卻的反應混合物淬滅，並以飽和Na2CO3(2×100毫升)鹼化至pH7。添加CH2Cl2(2×50毫升)以萃取水溶液。使合併的有機層以Na2SO4脫水乾燥，然後過濾，並在真空下濃縮。使殘留物通過急驟式層析純化(以己烷中的35→40％EtOAc洗脫)，得到標題化合物，為黃色油(254毫克；0.6毫摩爾；61.6％產率)；MS(APCI)(M+H)+426.1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.81(d，J＝6.8Hz，3H)4.86(s，2H)5.98(q，J＝6.57Hz，1H)6.96(d，J＝1.5Hz，1H)7.08(dd，J＝9.0，8.0Hz，1H)7.31(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)7.78(d，J＝1.8Hz，1H).
5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺 標題化合物根據方法2起始於(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(s，1H)，7.48(m，1H)，7.39(t，1H)，6.48(s，2H)，6.41(q，1H)，1.74(d，3H)；LCMS381[M+1]；c-Met Ki0.796μM.μM。
一般流程I關於5-芳基-3-(被取代苄氧基)-吡啶-2-基胺(6)的合成
一般方法1關於5-溴-3-(被取代苄氧基)-吡啶-2-基胺(5)的合成1.3-(被取代苄氧基)-2-硝基-吡啶(3)的製備於Cs2CO3(1.0摩爾當量)在DMF(0.2M)中，含有3-羥基-4-硝基-吡啶(Aldrich，1.0摩爾當量)的經攪拌溶液內，於N2大氣下，添加被取代的溴化苄(1.0摩爾當量)。將混合物於環境溫度下攪拌6小時。然後將反應物以EtOAc稀釋，並以H2O分配。將水層以EtOAc萃取兩次。接著合併有機層，以H2O及鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮至乾涸，而產生3-(被取代的-苄氧基)-2-硝基-吡啶(3)，為固體。
2.3-(被取代苄氧基)-吡啶-2-基胺(4)的製備使AcOH與EtOH(1.3∶1)的混合物懸浮3-(被取代苄氧基-2-硝基-吡啶(1.0摩爾當量，1M)與鐵碎片(1.0摩爾當量)中。將反應物慢慢地加熱至回流，並將其攪拌1小時。使反應物冷卻至室溫，然後經過硅藻土墊過濾。使所形成的濾液以濃NH4OH中和，然後以EtOAc萃取三次。將合併的有機萃取液以飽和NaHCO3、H2O及鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮至乾涸，而產生3-(被取代苄氧基)-吡啶-2-基胺(4)，為固體。
3.5-溴-3-(被取代苄氧基)-吡嗪-2-基胺(5)的製備利用冰浴，使3-(被取代苄氧基)-吡啶-2-基胺(4)(1.0摩爾當量)在乙腈中的正在攪拌溶液冷卻至0℃。於此溶液中，分次添加N-溴琥珀醯亞胺(Aldrich，1.0摩爾當量)。將反應物在0℃下攪拌15分鐘。使反應物在真空下濃縮至乾涸。使所形成的暗色油溶於EtOAc中，並以H2O分配。然後，將有機物以飽和NaHCO3洗滌兩次，及以鹽水一次。將活性炭添加至有機層，並溫熱至回流。接著使溶液冷卻至室溫，並經過硅藻土墊過濾。然後使有機物在真空下濃縮乾燥成原先體積的三分之一。接著濾出固體，而產生5-溴-3-(被取代苄氧基)-吡啶-2-基胺(5)，為固體。
一般流程II關於5-芳基-3-(被取代苄氧基)-吡嗪-2-基胺的合成 一般方法2關於5-溴-3-(被取代苄氧基)-吡嗪-2-基胺的合成 於被取代的苄醇(1.0摩爾當量)與無水四氫呋喃(0.14M)的冰冷溶液內，在氮氣氣氛下，慢慢地添加氫化鈉(1.0摩爾當量)。於攪拌30分鐘後，通過添液漏鬥，在快速逐滴速率下，添加四氫呋喃(0.56M)中的3，5-二溴吡嗪-2-基胺(1.0摩爾當量)。一旦添加完成後，移除冰浴，並使反應物於氮氣下回流，及通過逆相HPLC監測。18小時後，HPLC顯示大部份起始3，5-二溴吡嗪-2-基胺已被消耗，並使反應物冷卻至室溫。使反應混合物濃縮，以醋酸乙酯稀釋，並以鹽水洗滌。將有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物使用矽膠純化，以1∶1醋酸乙酯/二氯甲烷洗脫，而產生5-溴-3-(被取代苄氧基)-吡嗪-2-基胺，為白色固體，60-90％產率。
一般方法3關於5-芳基-3-(被取代苄氧基)-吡啶-2-基胺與5-芳基-3-(被取代苄氧基)-吡嗪-2-基胺的合成 使5-溴-3-(被取代苄氧基)-吡啶-2-基胺或5-溴-3-(被取代苄氧基)-吡嗪-2-基胺(1摩爾當量)、芳基二羥基硼烷(Aryl Boronic acid)或酯(1.2摩爾當量)、氯化雙(三苯膦)鈀II(0.03摩爾當量)及碳酸鈉(3.0摩爾當量)在乙二醇二甲基醚與水(10∶0.5，0.03M)中的混合物脫氣，並充氮氣三次，然後於氮氣下加熱至回流過夜。使反應物冷卻至環境溫度，並以醋酸乙酯稀釋。將混合物以水、鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，並於矽膠管柱上純化，得到5-芳基-3-(被取代苄氧基)-吡啶-2-基胺或5-芳基-3-(被取代苄氧基)-吡嗪-2-基胺。
一般方法4關於6-氨基-5-(被取代苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸的醯胺化反應 於6-氨基-5-(被取代苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸(1摩爾當量)、1-羥基苯並三唑水合物(HOBT，1.2摩爾當量)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC，1.2摩爾當量)在DMF(0.2M)中的溶液內，添加胺(1.2摩爾當量)。將反應溶液於室溫下攪拌過夜，然後以EtOAc稀釋，並以H2O分配。分離有機物，並以EtOAc萃取水溶液。合併有機層，以飽和NaHCO3洗滌，並在真空下濃縮至乾涸。將物質使用管柱層析純化(矽膠，99∶1至95∶5CH2Cl2/MeOH)。使含有產物的洗脫級份於真空下濃縮，而產生醯胺產物。
一般方法5關於3-(被取代苄氧基)-5-(3-二烷氨基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺的製備
於苯並三唑(1.0摩爾當量)在二氯甲烷(0.2M)中的溶液內，添加胺(1.0摩爾當量)。將反應物在室溫下攪拌5分鐘，然後添加甲醛(37％重量，1.0摩爾當量)，並將反應物加蓋，及於室溫下攪拌3小時。一旦TLC(10％醋酸乙酯∶二氯甲烷)顯示起始苯並三唑被消耗，使反應物以無水硫酸鎂(10克)脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮。使粗產物以矽膠管柱純化，以1∶1醋酸乙酯∶二氯甲烷洗脫，而產生所需產物，為白色固體。
於氨基甲基苯並三唑中間物(1.0摩爾當量)在二氯甲烷(0.43M)中的溶液內，添加氯化鋁(2.0摩爾當量)，接著添加3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺(1.1摩爾當量)。將反應物加蓋，及加熱至40℃，並攪拌3-4小時。然後將反應物移離熱，並使其冷卻至室溫。將反應混合物以氫氧化鈉(0.2M)與氯仿稀釋，再加蓋，並於室溫下激烈攪拌，以使殘留物溶解於小玻瓶中。使氯仿萃取離開水溶液，以無水硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。使粗產物以矽膠管柱純化，首先以1∶1醋酸乙酯∶二氯甲烷洗脫，以洗脫較低極性雜質，然後使產物以90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氫氧化銨洗脫(產率10-67％)。
一般方法6關於使用3-(3-甲氧基-苄氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺合成3-(被取代苄氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺 於3-苄氧基-5-苯基-吡啶-2-基胺(實施例1-87，3.27克，11.8毫摩爾)在甲醇(30毫升)中的溶液內，添加Pd(OH)2(2.5克，2.37毫摩爾)。使混合物脫氣，並裝填氫三次，然後於氫氣瓶下攪拌5小時。使反應物經過Celite墊片過濾，以甲醇洗滌，並冷凝。於高真空乾燥後，獲得2-氨基-5-苯基-吡啶-3-醇(2.04克，93％產率)。MS m/z 187[M+1]。
於2-氨基-5-苯基-吡啶-3-醇(2.04克，10.95毫摩爾)在THF(無水，30毫升)中的溶液內，慢慢地添加NaH(1.31克，32.85毫摩爾)。將混合物於氮氣下攪拌20分鐘，然後添加氯化三苯甲烷(3.66克，13.14毫摩爾)。將反應物在室溫及氮氣下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使殘留物溶於二氯甲烷中，以水洗滌，並以Na2SO4脫水乾燥。在過濾與冷凝後，使粗產物於矽膠管柱上純化，以EtOAc-己烷(1∶10)洗脫，以提供5-苯基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶-3-醇(1.09克，23％產率)。MS m/z427[M+1]。
於5-苯基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶-3-醇(100毫克，0.24毫摩爾)在THF(3毫升)中的溶液內，添加Cs2CO3(79毫克，0.24毫摩爾)。將混合物於室溫下攪拌20分鐘，然後添加3-甲氧基溴化苄(0.037毫升，0.26毫摩爾)。將反應物在室溫下攪拌過夜，以二氯甲烷(5毫升)稀釋，並過濾以移除鹽。蒸發溶劑，並使殘留物溶於二氯甲烷中的10％三氟醋酸(2毫升)內。將反應物攪拌2小時，並蒸發。使殘留物溶於二氯甲烷中，通過飽和NaHCO3洗滌，並以Na2SO4脫水乾燥。在過濾與濃縮後，使粗產物於矽膠管柱上純化，以甲醇-二氯甲烷(3％至15％梯度液)洗脫，以提供3-(3-甲氧基-苄氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺，為白色固體(43.5毫克，60％產率)。
一般方法7關於使用5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-3-(3-硝基-苄氧基)-吡啶-2-基胺以合成3-(被取代苄氧基)-5-芳基-吡啶-2-基胺 於2-氨基-5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-醇(根據美國專利申請案序號10/786,610(PCT/US2004/005495)的實施例1-88中關於2-氨基-5-苯基-吡啶-3-醇的方法製成)(45.5毫克，0.14毫摩爾)在DMF(3毫升)中的溶液內，在0℃下，添加NaH(60％，於油中)(5.6毫克，0.14毫摩爾)，並將混合物在0℃下攪拌20分鐘。然後，添加1-溴甲基-3-硝基-苯，並將混合物在0℃下攪拌1小時，並在室溫下2小時。添加冷1N HCl水溶液(0.1毫升)，並於減壓下移除溶劑。使殘留物以矽膠層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝100∶3∶0.3)，得到5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-3-(3-硝基-苄氧基)-吡啶-2-基胺，為黃色固體(44毫克，68％)。
一般方法8關於使用{4-[6-氨基-5-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-四氫吡咯-1-基甲基-四氫吡咯-1-基]-甲酮以合成{4-[6-氨基-5-(被取代苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-四氫吡咯-1-基甲基-四氫吡咯-1-基]-甲酮 1.6-氨基-5-苄氧基-菸鹼酸根據方法3，起始於3-苄氧基-5-溴-吡啶-2-基胺與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-苯甲酸。MS m/z 321(M+1)。
2.[4-(6-氨基-5-苄氧基-吡啶-3-基)-苯基]-[(2R)-2-四氫吡咯-1-基甲基-四氫吡咯-1-基]-甲酮按照方法4，使用6-氨基-5-苄氧基-菸鹼酸與(2R)-四氫吡咯-1-基甲基-四氫吡咯(以美國專利申請案序號10/786,610(PCT/US2004/005495)的實施例1-39中製成)製成。MS m/z457(M+1)。
3.於[4-(6-氨基-5-苄氧基-吡啶-3-基)-苯基]-[(2R)-四氫吡咯-1-基甲基-四氫吡咯-1-基]-甲酮(2.28克，5.00毫摩爾)在甲醇(25毫升)中的溶液內，添加10％Pd/C(100毫克)。使混合物脫氣，並裝填氫三次，然後在氫氣瓶下攪拌過夜。使反應物經過Celite墊片過濾，以甲醇洗滌，並冷凝。於高真空乾燥後，獲得[4-(6-氨基-5-羥基-吡啶-3-基)-苯基]-[(2R)-2-四氫吡咯-1-基甲基-四氫吡咯-1-基]-甲酮(1.74克，95％產率)。 (400MH1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.54(m，3H)，7.46(m，2H)，7.14(s，1H)，5.68(s，2H)，4.22(m，1H)，3.45(m，2H)，2.66(m，1H)，2.52(m，4H)，1.96(m，2H)，1.84(m，3H)，1.64(m，4H)；MS m/z 367(M+1).
1.96(m，2H)，1.84(m，3H)，1.64(m，4H)；MSm/z 367(M+1)。
4.於[4-(6-氨基-5-羥基-吡啶-3-基)-苯基]-[(2R)-2-四氫吡咯-1-基甲基-四氫吡咯-1-基]-甲酮(100毫克，0.27毫摩爾)在無水DMF(15毫升)中的經攪拌溶液內，在N2大氣及0℃下，添加氫化鈉(在礦物油中的60％分散液，11毫克，0.49毫摩爾)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加1-(溴甲基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯(0.046毫升，0.27毫摩爾)。將混合物於室溫下攪拌2小時。將反應物以EtOAc稀釋，並以H2O分配。將水層以EtOAc(2×25毫升)萃取。合併有機層，以H2O(1×15毫升)、鹽水(1×15毫升)洗滌，以MgSO4脫水乾燥，過濾，濃縮，並於矽膠管柱上純化，而產生{4-[6-氨基-5-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-四氫吡咯-1-基甲基-四氫吡咯-1-基]-甲酮，為灰白色結晶。
一般方法9關於使用2-二乙氨基-乙烷磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-醯胺以合成2-二烷氨基-乙烷磺酸[6-氨基-5-(被取代苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基-醯胺
1.於4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-苯胺(5克，22.8毫摩爾)在二氯甲烷(120毫升)中的溶液內，添加N-甲基嗎啉(7.5毫升，68.4毫摩爾)。使此混合物在氮氣氣氛下冷卻至0℃。然後逐滴添加二氯甲烷(60毫升)中的氯化2-氯乙烷磺醯(2.5毫升，23.9毫摩爾)，並攪拌。一旦添加完成後，將燒瓶在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下，同時通過TLC(1∶1醋酸乙酯∶己烷)監測，並以水和第三酮染色。於4小時攪拌後，一些起始二羥基硼烷酯仍然留下，故於室溫下逐滴添加二氯甲烷(25毫升)中的另外0.2當量(0.5毫升)氯化2-氯乙烷磺醯。1小時後，二羥基硼烷酯已被消耗，如通過TLC所示，並通過迴轉式蒸發，使總反應體積減少達一半。將內含物以醋酸乙酯(200毫升)稀釋，以50％鹽水(2×100毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物使用矽膠(120克)純化，並以10％醋酸乙酯、二氯甲烷洗脫，而產生乙烯磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-苯基]-醯胺，為白色固體(6.2克，20.2毫摩爾，89％產率)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ7.76(d，J＝8.4，2H)，7.12(d，J＝8.45，2H)6.65(s，1H)，6.55(dd，J＝9.77，6.7，1H)，6.31(d，J＝16.54，1H)，5.96(d，J＝9.8，1H)，1.33(s，12H).
2.於乙烯磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-苯基]-醯胺(0.500克，1.6毫摩爾)在甲醇(5毫升)中的溶液內，添加甲醇(5毫升)中的二乙胺(0.707克，4.0毫摩爾)，並將反應物在室溫下攪拌，及通過TLC(1∶1醋酸乙酯∶己烷)監測。2小時後，使反應物在真空中濃縮，並使殘留物於醋酸乙酯(50毫升)與水(50毫升)之間進行分液處理。然後，將醋酸乙酯以50％鹽水(1×50毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物使用10克預先裝填的矽膠管柱純化，以1∶1醋酸乙酯∶二氯甲烷洗脫，以提供2-二乙氨基-乙烷磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-苯基]-醯胺，為白色固體(0.346克，0.90毫摩爾，56％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(d，J＝6.65，2H)7.15(d，J＝6.66，2H)，3.20(m，2H)，3.0(m，2H)，2.55(q，J＝7.15，7.164H)，1.34(s，12H)，1.05(t，J＝7.19，6H).
3.2-二乙氨基-乙烷磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-醯胺按照一般Suzuki偶合方法3，起始於5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺，與在部份2中製成的2-二乙氨基-乙烷磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-苯基]-醯胺，為白色固體，60％產率。
一般方法101使4-(4，4，5，5-四甲基1，3，2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(3克，0.013摩爾)溶於二氯甲烷(350毫升)中，於其中添加吡啶(1.02克，0.013摩爾)與氯甲酸4-硝基苯酯。在TLC分析顯示所有起始物質均被消耗的情況下，將反應物攪拌13小時。將溶液以飽和NaHCO3(3×50毫升)、水(3×50毫升)及鹽水(3×50毫升)洗滌。使有機層以Na2SO4脫水乾燥，並移除溶劑，而產生白色結晶性固體，[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯，4.45克，91％。
1H NMR(CDCl3300MHz).δ1.4(s，12H)，7.1(brs，1H)，7.3(d，2H)，7.5(d，2H)，7.8(d，2H)，8.3(d，2H).
2使[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯(500毫克，1.3毫摩爾)溶於無水二氯甲烷(0.5毫升)與三乙胺(0.187毫升，1.3毫摩爾)中。於此經攪拌溶液中，添加1-甲基哌嗪(或任何其它胺)(0.144毫升，1.3毫摩爾)。溶液立即轉變成黃色，且tlc分析顯示所有起始物質均被消耗。將反應物以水(3×500毫升)、飽和碳酸氫鈉(2×200毫升)洗滌，並在真空中移除溶劑之前，經脫水乾燥。使用此二羥基硼烷酯，無需純化。
3於2.1毫升DME與2.8毫升2N Na2CO3的混合物中，添加100毫克溴化物骨架、1當量二羥基硼烷及5摩爾％Pd(PPh3)4。將反應物攪拌，並於80℃下，在二英錢小玻瓶中加熱過夜。使粗製混合物經過硅藻土過濾，並以EtOAc(2×100毫升)萃取。將合併的萃取液以NaHCO3(1×100毫升)，接著水(1×100毫升)然後以飽和鹽水(1×100毫升)洗滌。使所形成的混合物在真空中濃縮。使殘留物溶於己烷中，並通過管柱層析純化。
一般方法11 1於3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(10.0克，33.2毫摩爾)在乙腈(600毫升)與醋酸(120毫升)中的溶液內，添加N-碘琥珀醯亞胺(11.2克，49.8毫摩爾)。將混合物於室溫下攪拌4小時，並以Na2S2O5溶液使反應淬滅。於蒸發後，使殘留物於醋酸乙酯與水之間進行分液處理。將有機層以2N NaOH溶液、鹽水洗滌，並以Na2SO4脫水乾燥。使粗產物於矽膠管柱上純化，以提供3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-碘-吡啶-2-基胺(7.1克，50％產率)。MS m/z427[M+1]2於3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-碘-吡啶-2-基胺(7.1克，16.6毫摩爾)與丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(3.1克，20.0毫摩爾)在THF(60毫升)與Et3N(60毫升)中的溶液內，添加CuI(63毫克，0.3毫摩爾)與Pd(PPh3)4(384毫克，0.3毫摩爾)。將混合物於氮氣下攪拌，並通過TLC監測，直到反應完成為止。將混合物以EtOAc萃取，並通過水洗滌。使粗產物於矽膠管柱上純化，以己烷中的20-40％EtOAc洗脫，以提供(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯(2.2克，29％產率)。
3將(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷中的25％TFA內的溶液攪拌2小時，然後通過2N NaOH、水(兩次)、鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥。在過濾與蒸發後，獲得5-(3-氨基-丙-1-炔基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺，93％產率。
4於5-(3-氨基-丙-1-炔基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(0.282毫摩爾，1當量)與氯甲酸4-硝基苯酯(1當量)在無水二氯甲烷(10毫升)中的溶液內，添加吡啶(1當量)。將反應物於氮氣下攪拌4小時，然後添加所選定的胺(1當量)與三乙胺(1當量)。使混合物回流5分鐘，並冷卻至室溫。將反應混合物以水洗滌。使有機層蒸發，並於矽膠管柱上純化，以二氯甲烷中的0-20％甲醇，在預先裝填的矽膠管柱上洗脫。最後產率是在24％與71％之間改變。
一般方法12 1於5-(3-氨基-丙-1-炔基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(方法11中製成)(400毫克，1.1毫摩爾)在二氯甲烷(17毫升)中的溶液內，添加氯化氯乙醯(153毫克，1.4毫摩爾)。將反應物在室溫下攪拌，並以TLC監測反應完成。於完成後，蒸發溶劑，得到粗產物。
2於N-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-氯-乙醯胺(1當量)在乙腈(5當量)中的溶液內，添加單獨的胺(5當量)。使混合物於氮氣下回流過夜。於蒸發溶劑後，使殘留物於矽膠管柱上純化，以二氯甲烷中的1-10％甲醇洗脫，以提供產物，其中產率是在47％至97％之間改變。
一般方法13
1.於2-氨基-3-苄氧基吡啶(42.0克，0.21摩爾)在CH3CN(600毫升)中的經攪拌溶液內，在0℃下，添加N-溴琥珀醯亞胺(37.1克，0.21摩爾)，歷經30分鐘。將混合物攪拌0.5小時，然後將反應物以EtOAc(900毫升)稀釋，並以H2O(900毫升)分配。將有機層以鹽水洗滌，並脫水乾燥(Na2SO4)，過濾，並在真空下濃縮至乾涸，而產生3-苄氧基-5-溴-吡啶-2-基胺(31.0克，0.11摩爾，53％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.63-4.78(brs，2H)，5.04(s，2H)，7.07(d，1H，J，1.8Hz)，7.33-7.42(m，5H)，7.73(d，1H，J，1.8Hz).
2.於3-苄氧基-5-溴-吡啶-2-基胺(31.0克，0.11摩爾)在DME(600毫升)與H2O(600毫升)混合物中的經攪拌混合物內，添加4-羧甲基二羥基硼烷(29.9克，0.11摩爾)、Pd(PPh3)4(6.4克，5.55毫摩爾)及Na2CO3(82.0克，0.78摩爾)。將反應物慢慢地加熱至回流，並將其攪拌3小時使反應物冷卻至室溫，然後以CH2Cl2(1.5升)稀釋，並以H2O(700毫升)分配。將有機層以飽和NaHCO3(700毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2SO4)，過濾，並在真空中濃縮。使粗製物質通過管柱層析純化(矽膠，1∶1至4∶1EtOAc∶己烷)，並合併含有產物的洗脫級份，並在真空中濃縮，而產生4-(6-氨基-5-苄氧基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯(29.4克，0.086摩爾，79％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.92(s，3H)，4.82-4.94(brs，2H)，5.15(s，2H)，7.22(d，1H，J，1.8Hz)，7.33-7.42(m，5H)，7.54(d，2H，J，8.6)，7.98(d，1H，J，1.8Hz)，8.06(d，2H，J，8.6Hz).
3.於4-(6-氨基-5-苄氧基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯(10.0克，0.03摩爾)在EtOH∶H2O(95∶5，600毫升)中的正在攪拌溶液內，添加Pd/C(15.9克，0.015摩爾)(使反應物在真空下脫氣)。將溶液於H2大氣下攪拌22小時。使溶液經過潮溼硅藻土過濾，並將硅藻土以EtOH洗滌。使濾液在真空下濃縮，而產生4-(6-氨基-5-羥基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯(2.3克，9.3毫摩爾，31％)。
1H NMR(MeOD，300MHz)δ3.90(s，3H)，7.21(d，1H，J，1.9Hz)，7.62(d，2H，J，8.5Hz)，7.76(d，1H，J，1.9Hz)，8.04(d，2H，J，8.5Hz).
4.於4-(6-氨基-5-羥基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯(2.3克，9.3毫摩爾)在CH2Cl2(180毫升)中的正在攪拌溶液內，添加N，N-二異丙基乙胺(3.2毫升，0.019摩爾)、氯化4-甲基-苯磺醯(2.66克，0.014摩爾)及PS-DMAP(催化量)。將反應物於環境溫度下攪拌6小時，然後過濾以移除樹脂。將樹脂以CH2Cl2(3×20毫升)洗滌，並將合併的離份以10％檸檬酸(100毫升)、飽和NaCl(100毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2SO4)，並過濾，並在真空中濃縮。使所形成的粗製物質通過管柱層析純化(矽膠，100％CH2Cl2至95∶5CH2Cl2∶MeOH)，並合併含有所要產物的洗脫級份，並在真空中濃縮，而產生4-[6-氨基-5-(甲苯-4-磺醯氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸甲酯(3.3克，8.2毫摩爾，88％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.47(s，3H)，3.93(s，3H)，4.81-4.88(brs，2H)，7.36-7.44(m，5H)，7.81(d，2H，J， 8.3Hz)，8.05(d，2H，J，8.4Hz)，8.19-8.27(brs，1H).
5.於1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙醇(2.0克，9.6毫摩爾)在無水DMF(500毫升)中的經攪拌溶液內，在0℃及N2大氣下，添加NaH(0.38克，9.6毫摩爾)。將反應物攪拌0.5小時。將4-[6-氨基-5-(甲苯-4-磺醯氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸甲酯(3.8克，9.6毫摩爾)在無水DMF(30毫升)中的溶液添加至反應混合物中，使其慢慢地回復至環境溫度，並在此溫度下攪拌21小時。將反應物以EtOAc(500毫升)與H2O(100毫升)稀釋。分離出有機層，並將水溶液進一步以EtOAc(1×200毫升)萃取。合併有機層，並以鹽水(1×100毫升)洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，並在真空下濃縮至乾涸。使粗製混合物通過管柱層析純化(矽膠，40∶60至70∶30 EtOAc∶己烷)，並合併含有產物的洗脫級份，並在真空中濃縮，而產生4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸甲酯(1.4克，3.2毫摩爾，34％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.73(d，3H，J，6.2 Hz)，3.91(s，3H)，4.87-4.64(brs，2H)，5.81(q，1H，J，6.1，6.3Hz)，6.92(d，1H，J，1.8Hz)，7.38(d，2H，J，8.5Hz)，7.46-7.66(m，3H)，7.93(d，1H，J，1.8Hz)，8.02(d，2H，J，8.5Hz).
6.於4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸甲酯(1.4克，3.2毫摩爾)在溫熱IPA(72毫升)中的經攪拌溶液內，添加含有LiOH(0.68克，16.2毫摩爾)的H2O(38毫升)。將反應物加熱至回流，歷經3.5小時。在冷卻時，中和反應物，並以EtOAc(200毫升)稀釋，及萃取。將有機層以鹽水(50毫升)洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，並在真空下濃縮，而產生4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸(1.2克，2.8毫摩爾，88％)。
1H NMR(MeOD，300MHz)δ1.75(d，3H，J，6.2Hz)，4.88-4.93(m，1H)，7.01(d，1H，J，1.8Hz)，7.39(d，2H，J，8.3Hz)，7.52-7.67(m，3H)，7.80(d，1H，J，1.8Hz)，7.97(d，2H，J，8.3Hz).
7.醯胺化合物的製備將4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸(50毫克，0.12毫摩爾)、EDC(27.0毫克，0.13毫摩爾)及HOBt(18.0毫克，0.13毫摩爾)在DMF(2毫升)中的正在攪拌溶液，添加至含有NHR1R2(0.12毫摩爾)的二英錢小玻瓶中。將反應物在室溫下攪拌18小時。然後將反應物以CH2Cl2(3毫升)稀釋，並以H2O分配。分離有機物，以飽和NaCl(1×2毫升)與飽和NaHCO3(1×2毫升)洗滌。使有機物在真空下濃縮至乾涸。將物質使用管柱層析純物化(矽膠，99∶1至95∶5 CH2Cl2/MeOH)。使含有產物的洗脫級份於真空下濃縮，而產生醯胺化合物。
一般方法14
1於1-(2-氯乙基)四氫吡咯鹽酸鹽(200毫克，1.18毫摩爾)與4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-苯基]-1H-吡唑(229毫克，1.19毫摩爾)在DMF(6毫升)中的混合物內，添加Cs2CO3。將混合物於室溫下攪拌過夜。然後將水(10毫升)添加至混合物中。將產物以EtOAc(3×10毫升)萃取。接著將合併的萃取液以鹽水(5×10毫升)洗滌，以移除DMF，然後以Na2SO4脫水乾燥，及濃縮(142毫克，41％產率)。
2於3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-碘-吡啶-2-基胺(200毫克，0.468毫摩爾)、頻哪醇硼烷酯(1.2當量)、Na2CO3(149毫克，1.41毫摩爾)在水(1.25毫升)與二甲基乙基二醇(3.75毫升，0.1M)中的混合物內，在微波反應容器中，添加Pd(PPh3)2Cl2(16毫克，0.020毫摩爾)。使系統脫氣，並充氮氣。將混合物於160℃下，在微波裝置中攪拌15分鐘。使混合物冷卻至室溫，接著添加水(10毫升)。將產物以EtOAc(3×20毫升)萃取，以Na2SO4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物通過逆相HPLC，以水與乙腈中的0.1％TFA純化。
一般方法15 1於3H-唑並[4，5-b]吡啶-2-酮(13.6克，100毫摩爾)在乙腈(600毫升)與醋酸(120毫升)中的溶液內，添加N-溴琥珀醯亞胺(21.4克，120毫摩爾)。將混合物於室溫下攪拌4小時，並以Na2S2O5溶液使反應淬滅。於蒸發後，使殘留物於醋酸乙酯與水之間進行分液處理。將有機層以2N NaOH溶液、鹽水洗滌，並以Na2SO4脫水乾燥。使粗產物於矽膠管柱上純化，以提供6-溴-3H-唑並[4，5-b]吡啶-2-酮(11.5克，55％產率)。
2使6-溴-3H-唑並[4，5-b]吡啶-2-酮(21.5克，100毫摩爾)懸浮於NaOH溶液(2N，250毫升，500毫摩爾)中。使混合物回流過夜，並獲得透明溶液。於冷卻至室溫後，使反應溶液中和至pH～7。釋出大量CO2，且亦發現沉澱物。過濾產物，以水洗滌，並在高真空下乾燥，以提供2-氨基-5-溴-吡啶-3-醇，為灰白色固體(17.8克，98％產率)。
3於2-氨基-5-溴-吡啶-3-醇(358毫克，1.89毫摩爾)在DMF(8毫升)中的溶液內，添加Cs2CO3(620毫克，1.89毫摩爾)。將混合物於室溫及氮氣下攪拌1小時。於反應混合物中，慢慢地添加DMF(5毫升)中的溴化合物(0.9當量)。將反應溶液於氮氣下攪拌五小時，然後於水與醋酸乙酯之間進行分液處理。將有機層以鹽水洗滌三次，以MgSO4脫水乾燥。使粗產物於矽膠管柱上純化，以己烷-醋酸乙酯(4∶1)洗脫，以提供產物，具有70％-80％產率。
一般方法16使用美國專利申請案序號10/786,610(PCT/US2004/005495)的實施例1-488 1.於3-苄氧基-5-溴-吡啶-2-基胺(1克，3.58毫摩爾)在二甲亞碸(7毫升)中的溶液內，相繼地添加雙(頻哪醇基)二硼烷(1.0克，3.94毫摩爾)、醋酸鉀(1.05克，10.7毫摩爾)、與二氯甲烷複合的[1，1′-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)(1∶1)(146毫克，0.18毫摩爾)。將混合物加熱至80℃，歷經16小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，及過濾。將濾液以水(2×50毫升)洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。在真空中濃縮，產生粗製二羥基硼烷酯，為褐色固體(1.13克，97％)。1H NMR(CDCl3)δ1.32(s，12H)，5.08(s，2H)，5.44(brs，2H)，7.33-7.42(m，6H)，8.03(s，1H).
2.於18毫升反應容器中裝填粗製3-苄氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-吡啶-2-基胺(161毫克，0.49毫摩爾)、二甲氧基乙烷(3毫升)及2-溴吡啶(117毫克，0.74毫摩爾)。於此溶液中添加與二氯甲烷複合的[1，1′-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)(1∶1)(20毫克，0.05毫摩爾)及碳酸銫在水中的2M溶液(0.75毫升，1.5毫摩爾)。使反應器在氮氣氣氛下溫熱至80℃，歷經66小時，然後冷卻至室溫。使反應混合物於醋酸乙酯(5毫升)與水(5毫升)之間進行分液處理。將有機層以另外的水(5毫升)洗滌，並以二甲基甲醯胺(5毫升)稀釋。將聚合體結合的磺酸(0.5克，2.1毫摩爾)添加至有機溶液中，並將所形成的混合物溫和地攪拌2小時。過濾樹脂，並以二甲基甲醯胺、甲醇及二氯甲烷(各溶劑3×5毫升)洗滌。然後使聚合體與甲醇中的2M氨反應1小時。過濾樹脂，並以另外的甲醇中的2M氨(2×5毫升)洗滌，並使合併的濾液在真空中濃縮。使粗產物通過急驟式管柱層析純化，產生52.2毫克產物，為黃褐色固體(38％產率)。
一般方法17
1.於3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-吡啶-2-基胺(方法16)(10.0克，24.3毫摩爾)在叔丁基醇(50毫升)中的溶液內添加boc酐(5.83克，26.7毫摩爾)，並將反應物在室溫下攪拌過夜。添加另外的boc酐(2.25克，10.3毫摩爾)，並將反應物再攪拌過夜。使物質濃縮成粘稠黑色油，並以本身使用。
2.將THF(150毫升)中的粗製二羥基硼烷酯(理論上24.3毫摩爾)添加至碳酸氫鈉(16.3克，194毫摩爾)在水(150毫升)與丙酮(23毫升)中的溶液內。使混合物冷卻至2℃，並慢慢地添加生氧劑(oxone)(13.5克，21.9毫摩爾)，保持溫度低於8℃。於添加完成時，將反應物攪拌5分鐘，然後，以水(28毫升)中的亞硫酸氫鈉(14.2克)使反應淬滅。添加醋酸乙酯(200毫升)，並分離液層。使水層以6N HCl中和，並以醋酸乙酯(2×200毫升)萃取。將合併的有機物質以水(250毫升)與鹽水(250毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2SOr)，及濃縮成粗製黑色油。矽膠層析(醋酸乙酯/己烷)，獲得產物，為淡褐色泡沫物(4.78克，49.0％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.74(d，3H)，5.75(q，1H)，6.61(d，1H)，76.89(dt，1H)，6.94-7.04(m，2H)，7.26(d，1H)，8.19(bs，1H). MS m/z 401(M+H)+.
3.於2英錢小玻瓶中的碳酸銫內，添加無水DMF(1毫升)中的[3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-5-羥基-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(100毫克，0.25毫摩爾)，接著添加溴化苄(89.2微升，0.75毫摩爾)。將小玻瓶加蓋，並於90℃下攪拌過夜。使反應物經過以水(3.5毫升)預潤溼的5毫升Chem-Elut管過濾，並以1∶1醋酸乙酯∶二氯甲烷洗脫。在部份濃縮後，添加二氧六環中的4N HCl(1-2毫升)，並使溶液濃縮。逆相層析(水∶乙腈，0.05％TFA)，接著為冷凍乾燥，獲得所需產物，為灰白色非晶質固體(25.3毫克，20.0％)與雙-加成產物，為黃褐色非晶質固體(35.2毫克，23.7％)。
一般方法18
於氮氣氛圍下，將硼氫化鈉(1.5摩爾當量)添加至酮(3.89毫摩爾)在10毫升乙醇中的溶液內。將所形成的混合物於室溫下攪拌12小時。然後將混合物置於冰浴中，並以稀HCl水溶液使反應淬滅。蒸發乙醇，並添加EtOAc以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並使濾液蒸發，得到油殘留物，化合物A5。使用此殘留物，而無需進一步純化。
將3-羥基-2-硝基吡啶(1.1摩爾當量)與三苯膦(1.5摩爾當量)添加至化合物A5(1.1毫摩爾)在10毫升THF中的溶液內。然後將反應混合物置於冰浴中，並添加偶氮二羧酸二異丙酯(1.5摩爾當量)。移除冰浴，並將混合物於室溫下攪拌12小時。蒸發溶劑，得到黃色油殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(己烷中的EtOAc洗脫)，得到化合物A1。
將2M HCl(0.2毫升)添加至化合物A1(0.97毫摩爾)在2毫升乙醇中的溶液內。然後將混合物置於冰浴中，並慢慢添加Fe粉末(365毫克)。將反應物加熱至85℃，歷經1小時，並冷卻至室溫。添加硅藻土(0.5克)且攪拌，並使所形成的混合物經過硅藻土床過濾，及以乙醇衝洗。蒸發濾液，得到褐色油殘留物，化合物A2。使用此殘留物，而無需進一步純化。
將過碘酸(0.25摩爾當量)、碘(0.5摩爾當量)、H2O(0.5毫升)及濃硫酸(0.03毫升)添加至化合物A2在3毫升醋酸中的溶液內。將反應混合物加熱至85℃，歷經5小時。然後使反應混合物在冰浴中冷卻，並以飽和Na2CO3水溶液鹼化至pH值3-4。添加醋酸乙酯以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到褐色油殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(以EtOAc與己烷洗脫)，得到所需產物，化合物A3。
一般方法19
將二羥基硼烷酯或二羥基硼烷(1.3摩爾當量)添加至化合物A3(0.47毫摩爾)在5毫升DME中的溶液內。將混合物用氮氣吹掃數次，然後添加二氯雙(三苯基膦基)鈀(II)(0.05摩爾當量)。將1毫升H2O中的碳酸鈉(3摩爾當量)添加至反應混合物中，並將所形成的溶液加熱至85℃，歷經12小時。將水添加至反應混合物中，以使反應淬滅。接著添加EtOAc以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到深褐色油殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脫)，得到所需產物，化合物A4。
一般方法20 化合物A6使用一般方法19製成。於氮氣氛圍下，將五氟化磷O-(7-氮苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基(HATU)(1.1摩爾當量)、二異丙基乙胺(5摩爾當量)及胺(1.3摩爾當量)添加至化合物A6(0.17毫摩爾)在3毫升DMF中的溶液內。將反應物在室溫下攪拌12小時。將飽和NaHCO3添加至反應混合物中，以使反應淬滅。然後添加EtOAc以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並使濾液蒸發，得到褐色油殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(以EtOAc與己烷洗脫)，得到所要的醯胺產物，化合物A7，為黃色油。
一般方法21
於室溫下，將酸(16摩爾當量或較少)添加至化合物A7(0.13毫摩爾)中。將所形成的溶液於室溫下攪拌，或加熱至60℃，歷經12小時。蒸發反應混合物，並使殘留物通過矽膠層析純化(以CH3OH、EtOAc及CH2Cl2洗脫)，得到所要的醯胺產物，化合物A8，為淡黃色至白色固體。
一般方法22 化合物A9使用一般方法19製成。將二碳酸二叔丁酯(3摩爾當量)與4-(二甲氨基)吡啶(0.14摩爾當量)添加至化合物A9(3毫摩爾)在20毫升DMF中的溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌12小時。將水添加至反應混合物中，以使反應淬滅。然後添加EtOAc以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到褐黃色油殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(以己烷中的25→30％EtOAc洗脫)，得到所需產物，化合物A10，為淡黃色油(87.8％產率)。於-78℃下，使臭氧起泡通過化合物A10在50毫升CH2Cl2中的溶液，並添加硫化二甲烷，以使反應淬滅。將飽和氯化鈉添加至反應混合物中，並添加EtOAc以萃取水溶液。使合併的EtOAc層以Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到黃色油殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(以己烷中的35→40％EtOAc洗脫)，得到所需產物，化合物A11，為淡黃色油(58.4％產率)。
一般方法23還原胺化作用
於氮氣氛圍下，將胺鹽酸鹽(1.2摩爾當量)、醋酸鈉(2摩爾當量，對該胺鹽酸鹽)添加至化合物A11(0.45毫摩爾)在4毫升CH3OH中的溶液內。將分子篩(0.5克)添加至反應混合物中，然後添加氰基硼氫化鈉(2摩爾當量)。將所形成的混合物於室溫及氮氣氣氛下攪拌12小時。使反應混合物經過硅藻土床過濾，並使濾液蒸發，及通過矽膠層析純化(CH3OH、EtOAc及CH2Cl2洗脫)，得到所需產物，化合物A12，為油狀物(52.6％產率)。於室溫下，將酸(16摩爾當量或較少)添加至化合物A12(0.17毫摩爾)中。將所形成的溶液於室溫下攪拌，或加熱至60℃，歷經12小時。蒸發反應混合物，並使殘留物通過矽膠層析純化(以CH3OH、EtOAc及CH2Cl2洗脫)，得到所需產物，化合物A13。
一般方法24 將O-苯基二胺(1.2摩爾當量)與亞硫酸氫鈉(2.1摩爾當量)添加至化合物A11(0.41毫摩爾)在5毫升DMA中的溶液內。將所形成的溶液加熱至110℃，歷經12小時。將水添加至反應混合物中，以使反應淬滅。然後添加EtOAc以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到褐色黃色油殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(以己烷中的EtOAc洗脫)，得到所需產物，化合物A14。於室溫下，將酸(16摩爾當量或較少)添加至化合物A14(0.16毫摩爾)中。將所形成的溶液於室溫下攪拌，或加熱至60℃，歷經12小時。蒸發反應混合物，並使殘留物通過矽膠層析純化(以CH3OH、EtOAc及CH2Cl2洗脫)，得到所要的醯胺產物，化合物A15。
一般方法25 將二碳酸二叔丁酯(3摩爾當量)、4-(二甲氨基)吡啶(0.14摩爾當量)添加至化合物A3b(2毫摩爾)在10毫升DMF中的溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌12小時。將水添加至反應混合物中，以使反應淬滅。然後添加EtOAc以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到褐黃色油殘留物(化合物a16)。使用此殘留物，而無需進一步純化。
將雙(頻哪醇基，pinacolato)二硼(1.2摩爾當量)與醋酸鉀(3.4摩爾當量)添加至化合物a16在4毫升DMSO中的溶液內。將混合物用氮氣吹掃數次，然後添加二氯雙(三苯基膦基)鈀(II)(0.05摩爾當量)。將所形成的溶液加熱至80℃，歷經12小時。將水添加至反應混合物中，以使反應淬滅。接著添加EtOAc以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到深褐色油殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(以己烷中的30％EtOAc洗脫)，得到所需產物，化合物A17(76％產率)。將HCl(5摩爾當量)添加至化合物A17(0.43毫摩爾)在4毫升CH2Cl2中的溶液內。將所形成的混合物加熱至50℃，歷經12小時。將飽和NaHCO3添加至反應混合物中，以中和反應。然後添加EtOAc以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到所需產物(化合物A18)，為黃色固體(75％產率)。
一般方法26 將化合物A17(1.3摩爾當量)添加至芳基滷化物(0.36毫摩爾)在3毫升DME中的溶液內。將混合物用氮氣吹掃數次，然後添加二氯雙(三苯基膦基)鈀(II)(0.05摩爾當量)。將0.8毫升H2O中的碳酸鈉(3摩爾當量)添加至反應混合物中，並將所形成的溶液加熱至85℃，歷經12小時。將水添加至反應混合物中，以使反應淬滅。接著添加EtOAc以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到深褐色油殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(以己烷中的EtOAc洗脫)，得到所需產物，化合物A19(74.4％產率)。將HCl(5摩爾當量)添加至化合物A19(0.26毫摩爾)在10毫升異丙醇中的溶液內。將所形成的混合物加熱至50℃，歷經12小時。蒸發溶劑，得到所需產物，化合物A20。
一般方法27 將化合物A18(1.3摩爾當量)添加至芳基滷化物(0.21毫摩爾)在3毫升DME中的溶液內。將混合物用氮氣吹掃數次，然後添加二氯雙(三苯基膦基)鈀(II)(0.05摩爾當量)。將0.6毫升H2O中的碳酸鈉(3摩爾當量)添加至反應混合物中，並將所形成的溶液加熱至85℃，歷經12小時。將水添加至反應混合物中，以使反應淬滅。然後添加EtOAc以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到深褐色油殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脫)，得到所需產物，化合物A21。
一般方法28 將胺(1.5摩爾當量)與K2CO3(1.5摩爾當量)添加至4-滷苄基滷化物(1.0摩爾當量)在2毫升甲苯中的溶液內。將所形成的混合物使用Smithsynthesizer微波(150℃，1小時)。將水添加至反應混合物中，以使反應淬滅。然後添加EtOAc以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到所需產物，化合物A23。將殘留物使用於方法11中，無需進一步純化，以合成化合物A22。
一般方法29 於氮氣氛圍下，將胺(1.2摩爾當量)與二異丙基胺(5摩爾當量)添加至氯化4-溴苯磺醯(0.77毫摩爾)在5毫升CHCl3中的溶液內。將所形成的混合物於室溫下攪拌4小時。將水添加至反應混合物中，以使反應淬滅。然後添加EtOAc以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到所需產物，化合物A25。將殘留物使用於方法11中，無需進一步純化，以合成化合物A24。
一般方法30
於氮氣氛圍下，將二羥基硼烷酯或二羥基硼烷(1.2摩爾當量)添加至1-氯-4-碘苯(0.84毫摩爾)在10毫升(DME)中的溶液內。將混合物用氮氣吹掃數次，然後添加二氯雙(三苯基膦基)鈀(II)(0.05摩爾當量)。將1.8毫升H2O中的碳酸鈉(3摩爾當量)添加至反應混合物中，並將所形成的溶液加熱至85℃，歷經12小時。將水添加至反應混合物中，以使反應淬滅。接著添加EtOAc以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到深褐色油殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脫)，得到所需產物，化合物A27。將化合物A27使用於方法11中，以合成化合物A26。
一般方法31，關於外消旋物的手性分離外消旋樣品使用預備的超臨界流體層析SFC-MS純化。舉例的純化條件管柱-Chiralpak AD-H，250×21毫米，5微米，100A管柱(管柱#ADHOCCJ-C1003)；柱溫35℃；流動相35％甲醇(具有0.1％異丙胺)-改變的CO2；預備的流率52毫升/分鐘；等壓在120巴下。
一般方法32使用(4-{6-氨基-5-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 於4-[4-(6-氨基-5-羥基-吡啶-3-基)-苯甲醯基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100毫克，0.23毫摩爾)與1-(1-溴-乙基)-3-三氟甲基-苯(64毫克，0.25毫摩爾)在DMF(2毫升)中的混合物內，在0℃下，添加NaH(12毫克，0.47毫摩爾)。將混合物攪拌過夜。LCMS顯示反應完成，移除DMF與水。將TFA(2毫升)添加至殘留物中，並於室溫下攪拌3小時。移除TFA，接著添加甲醇。使殘留物通過製備型HPLC純化，得到(4-{6-氨基-5-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(30毫克，產率25.7％)。
一般方法33使用(4-{6-氨基-5-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 於4-[4-(6-氨基-5-羥基-吡啶-3-基)-苯甲醯基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50毫克，0.12毫摩爾)與1-(1-溴-乙基)-2-三氟甲基-苯(32毫克，0.12毫摩爾)在DMF(2毫升)中的混合物內，添加2MCs2CO3(0.18毫升，0.35毫摩爾)，接著添加水(0.5毫升)，將混合物攪拌過夜，然後在70℃下加熱8小時，LCMS顯示反應完成。移除DMF與水。將TFA(2毫升)添加至殘留物中，並於室溫下攪拌3小時。移除TFA，接著添加甲醇。使殘留物通過製備型HPLC純化，得到(4-{6-氨基-5-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(20毫克，產率34.2％)。
一般方法34使用{4-[6-氨基-5-(2-甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 於(2R，6S)-4-[4-(6-氨基-5-羥基-吡啶-3-基)-苯甲醯基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100毫克，0.23毫摩爾)與1-溴甲基-2-甲基-苯(47毫克，0.25毫摩爾)在DMF(2毫升)中的混合物內，添加2MCs2CO3(0.35毫升，0.7毫摩爾)，接著添加水(0.5毫升)。將混合物於室溫下攪拌過夜。LCMS顯示反應完成，移除DMF，接著添加二氧六環中的4N HCl(2毫升)，並將反應物在室溫下攪拌3小時。移除揮發性物質，接著添加甲醇。使此溶液通過製備型HPLC純化，得到{4-[6-氨基-5-(2-甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(47毫克，產率46.6％)。
一般方法35使用(6-氨基-3-氮-雙環並[3.1.0]己-3-基)-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮 於[3-(4-碘-苯甲醯基)-3-氮-雙環並[3.1.0]己-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(100毫克，0.234毫摩爾)與3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-吡啶-2-基胺(100毫克，0.234毫摩爾)在DME(2毫升)中的混合物內，添加Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(10毫克，0.012毫摩爾)與Cs2CO3(351毫克，0.702毫摩爾)。用氮氣使混合物起泡10分鐘，然後於150℃下微波30分鐘。LCMS確認反應已完成。將粗製反應混合物以醋酸乙酯稀釋，接著以水與鹽水洗滌。使溶液以MgSO4脫水乾燥。通過製備型HPLC純化，獲得固體。將固體在室溫下與4N HCl/二氧六環(3毫升)一起攪拌3小時。移除揮發性物質，獲得殘留物，使其通過製備型HPLC純化，得到(6-氨基-3-氮-雙環並[3.1.0]己-3-基)-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮(30毫克，產率26％)。
一般方法36使用5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-6′-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-[3，3′]聯吡啶基-6-基胺
於6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-[3，3′]聯吡啶基-6-醇(78毫克，0.20毫摩爾)、三苯膦(63毫克，0.24毫摩爾)及2-嗎啉-4-基-乙醇(0.026毫升，0.22毫摩爾)的混合物中，添加DEAD(0.034毫升，0.22毫摩爾)。於攪拌過夜後，添加更多PPh3(63毫克，0.24毫摩爾)與更多DEAD(0.034毫升，0.22毫摩爾)。數小時後，添加更多醇(0.026毫升，0.22毫摩爾)。再過幾個小時後，添加更多PPh3(63毫克，0.24毫摩爾)與更多DEAD(0.034毫升，0.22毫摩爾)。於攪拌過夜後，使混合物於二氯甲烷與半飽和鹽水之間進行分液處理。分離液相，並將水相以二氯甲烷萃取。使合併的有機相以Na2SO4脫水乾燥，及通過迴轉式蒸發濃縮。使殘留物通過矽膠層析純化，使用二氯甲烷、甲醇的梯度洗脫液，得到5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-6′-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-[3，3′]聯吡啶基-6-基胺(53毫克，53％)。
一般方法37使用美國專利申請案序號10/786,610(PCT/US2004/005495)的實施例1-650 3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-5-噻唑-2-基-吡啶-2-基胺於裝有攪拌棒的微波管件中，添加碘-吡啶基起始物質(300毫克，0.702毫摩爾)、四(三苯膦)鈀(0)(40毫克，5摩爾％)及四氫呋喃(無水，6毫升)。將小玻瓶加蓋，並用氮氣吹掃5分鐘。然後通過注射器添加2-噻唑基溴化鋅(0.5M，在THF中，1.4毫摩爾，2.8毫升)。將小玻瓶在微波中加熱至120℃，歷經10分鐘。TLC(1∶1醋酸乙酯∶二氯甲烷)顯示大量起始物質殘留。添加另外的2-噻唑基溴化鋅(0.5M，在THF中，500微升)，並將小玻瓶在微波中加熱至120℃，歷經20分鐘。TLC(1∶1醋酸乙酯∶二氯甲烷)顯示大量起始物質仍然留下。添加另外的2-噻唑基溴化鋅(0.5M，在THF中，500微升)，並將小玻瓶在微波中加熱至120℃，歷經60分鐘。TLC(1∶1醋酸乙酯∶二氯甲烷)又再顯示大量起始物質仍然殘留，而且已變得極混亂。將小玻瓶內含物倒入飽和NH4Cl溶液(10毫升)中，並將此溶液以醋酸乙酯(2×30毫升)萃取。使合併的醋酸乙酯層以Na2SO4脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物裝填至10克預先裝填的矽膠管柱上，並使用1∶1醋酸乙酯∶二氯甲烷洗脫所需產物(40毫克，15％)。
一般方法38使用美國專利申請案序號10/786,610(PCT/US2004/005495)的實施例1-652 3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基胺於50毫升圓底燒瓶中，使N-甲基咪唑(92毫克，1.1毫摩爾)溶於四氫呋喃(無水，4毫升)內。在氮氣氣氛下，以乾冰/丙酮浴使燒瓶冷卻。通過注射器，以100微升部份添加N-丁基鋰(2.5M，562微升，1.4毫摩爾)，歷經5分鐘。將反應物於-70℃下攪拌30分鐘。添加固體氯化鋅(無水，383毫克，2.8毫摩爾)，並將反應物攪拌15分鐘。然後移除冰浴，並使反應物溫熱至室溫。一旦所有氯化鋅在室溫下均溶解於溶液及反應物中，添加四氫呋喃(無水，4毫升)中的碘骨架(400毫克，0.936毫摩爾)，接著添加四(三苯膦)鈀(0)(108毫克，10摩爾％)，及將反應物加熱至回流。通過LC/MS監測反應，直到所有起始碘骨架被消耗為止。使反應物冷卻，然後以飽和NH4Cl溶液(20毫升)稀釋。將此溶液以醋酸乙酯(2×50毫升)萃取。使合併的醋酸乙酯層以Na2SO4脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物裝填至10克預先裝填的矽膠管柱上，並使用10％甲醇∶醋酸乙酯洗脫所需產物(25毫克，7％)。
一般方法39使用美國專利申請案序號10/786,610(PCT/US2004/005495)的實施例1-657 於0℃下，使70毫升無水甲醇中的6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-菸鹼腈(400毫克，1.23毫摩爾)以HCl氣體起泡3分鐘。於3℃下攪拌過夜。移除揮發性物質，並以乙醚洗滌固體，而定量地產生醯亞氨酸酯。於4毫升甲醇中的200毫克醯亞氨酸酯內，在0℃下，添加THF中的2N甲胺(837微升)。將其在0℃下攪拌約1小時，然後溫熱至室溫過夜。移除揮發性物質，並使殘留物以10-20％甲醇/二氯甲烷層析，而產生70毫克產物。
一般方法40 1.6-硝基-5-羥基菸鹼酸(B2)於5-羥基菸鹼酸(B1)(7.0克，50毫摩爾)在濃H2SO4中的溶液內，添加9毫升發煙HNO3(90％)(9毫升)。將反應混合物於55-60℃下，在密封管中攪拌四天。然後將混合物倒入冰中，並將pH值以50％NaOH調整至3。將MgSO4添加至飽和含水混合物中，接著將其以異丙醇(4×45毫升)萃取。在減壓下移除異丙醇後，獲得5.93克(64％產率)B2，為黃色固體。
MS(APCI)，(M+H)+182.1HNMR(DMSO-d6)□8.01(d，1H，Ar-H)，8.41(d，1H，Ar-H).
2.2，6-二氯苄基-6-硝基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基]菸鹼酸鹽(B3)於250毫升圓底燒瓶中，使6-硝基-5-羥基菸鹼酸(B2)(3.4克，18.5毫摩爾)、2，6-二氯溴化苄(8.88克，37毫摩爾)、DIPEA(5.5克，42.5毫摩爾)溶於DMF(25毫升)內，並將反應物在室溫下攪拌4.5小時，然後在減壓下濃縮。將所形成的混合物倒入冰中，並過濾。使已收集的固體在減壓下乾燥，得到4.25克(46％產率)B3。
MS(APCI)(M+H)+503.1HNMR(DMSO-d6)□5.47(s，2H，ArCH2O)，5.71(s，2H，ArCH2O)，7.24-7.43(m，6H，Ar-H)，8.26(d，1H，Ar-H)，8.66(d，1H，Ar-H).
3.2，6-二氯苄基-6-氨基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基]菸鹼酸鹽(B4)將2，6-二氯苄基-6-硝基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基]菸鹼酸鹽(B3)(5.5克，10.96毫摩爾)、鐵粉(0.92克，16.43毫摩爾)、冰醋酸(20毫升)及甲醇(17毫升)的混合物，於85℃下攪拌三小時。使反應混合物濃縮至幾乎乾涸，並添加氫氧化銨(30％)以中和混合物。添加最少量的DMF以溶解反應混合物，使其通過急驟式管柱層析儀純化(洗脫劑∶EtOAc-EtOH，9∶1)，得到4.5克(87％)B4，為淡黃色固體。MS(APCI)(M+H)+473。
4.6-氨基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基]菸鹼酸(B5)將2，6-二氯苄基-6-氨基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基]菸鹼酸鹽(B4)(3.5克，7.4毫摩爾)、氫氧化鋰(0.41克，17毫摩爾)、水(22毫升)及甲醇(30毫升)的混合物攪拌，並於85℃下回流5小時。使混合物在減壓下濃縮至乾涸。使所形成的殘留物溶於水中，以Et2O/己烷(1∶1，4×25毫升)混合物萃取，以1N HCl中和，以形成白色沉澱作用，將其過濾，並在減壓下乾燥，以提供1.83克(79％)B5，為白色固體。
MS(APCI)(M+H)+313.1HNMR(DMSO-d6)□5.26(s，2H，ArCH2O)，6.37(s，2H，NH2)，7.43-7.48(t，1H，Ar-H)，7.54(s，2H，Ar-H)，7.56(s，1H，Ar-H)，8.18(s，1H，Ar-H).

在96-孔板中，於一系列400微升不同胺類在DMF中的0.2M溶液內，添加400微升(0.2M，在DMF中)4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、80微升三乙胺(1M，在DMF中)及160微升HATU(0.5M，在DMF中)，並將反應物於70℃下攪拌2小時。使用SpeedVac裝置移除溶劑，並使粗製反應混合物再溶解於DMSO中，及使用液體處理器轉移至1毫升96-孔板中，得到最後理論濃度～10mM。分析反應物，並使用LC/MS進行正產物確認。將母液稀釋至50nM，並在50nM下檢測c-MET的抑制百分比。
一般方法41 在96-孔板中，於一系列400微升不同胺類在DMF中的0.2M溶液內，添加400微升(0.2M，在DMF中)6-氨基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基]菸鹼酸、80微升三乙胺(1M，在DMF中)及160微升HATU(0.5M，在DMF中)，並將反應物於70℃下攪拌2小時。使用SpeedVac裝置移除溶劑，並使粗製反應混合物再溶解於DMSO中，及使用液體處理器轉移至1毫升96-孔板中，得到最後理論濃度～10mM。分析反應物，並使用LC/MS進行正產物確認。將母液稀釋至1nM並檢測。
一般方法42使用2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N-(3-二甲氨基-丙基)-異丁醯胺
於4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(5克，25.77毫摩爾)與2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(12.6克，27.06毫摩爾)在DMF(85毫升)中的溶液內，添加Cs2CO3(12.6克，38.65毫摩爾)。將反應混合物於油浴中加熱至90℃過夜。使反應溶液冷卻至室溫，並於水與醋酸乙酯之間進行分液處理。將合併的醋酸乙酯溶液以水洗滌五次，以Na2SO4脫水乾燥，及濃縮，得到產物2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-吡唑-1-基]丙酸甲酯(4.776克，63％產率)。
於3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-碘-吡啶-2-基胺(6.363克，14.901毫摩爾)與2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-吡唑-1-基]丙酸甲酯(4.6克，15.64毫摩爾)在DME(27毫升)中的溶液內，添加CsF(6.79克，44.7毫摩爾)在水(9.3毫升)中的溶液。使反應混合物用N2脫氣3次。添加Pd(dppf)CH2Cl2，並使反應混合物用N2脫氣3次。將反應物於微波中加熱至120℃(接著在30分鐘間隔內添加Pd，直到反應已完成)。添加水，並將反應物以EtOAc萃取，以Na2SO4脫水乾燥，及濃縮，得到2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲酯。使粗產物通過矽膠管柱層析純化，使用25％-50％EtOAc/己烷梯度液，以提供2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲酯(1.46克，21％產率)，具有Rf0.11(50％EtOAc/己烷)。
於甲酯(2.92克，6.25毫摩爾)在MeOH(31毫升)中的溶液內，添加LiOH(450毫克，18.76毫摩爾)在水(6.25毫升)中的溶液。將反應物加熱至60℃，直到LCMS顯示完成水解作用為止(約45分鐘)。於真空中移除MeOH，並添加MeOH(2.5毫升)與水(1毫升)。將pH值以1N HCl調整至pH5，於其中沉澱析出產物。在過濾後，獲得2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸產物(2.825克，定量)。
於2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸(1.00克，2.20毫摩爾)在DMF(5.5毫升)中的溶液內，添加HOBT(300毫克，2.20毫摩爾)、EDC(633毫克，3.30毫摩爾)及N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺(225毫克，2.20毫摩爾)。將反應物在室溫下攪拌過夜。然後，使反應物通過逆相C-18製備型HPLC純化，以具有0.1％醋酸的乙腈/水洗脫，得到2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N-(3-二甲氨基-丙基)-異丁醯胺(170毫克，14％產率)。
一般方法43使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基胺
於3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-碘-吡啶-2-基胺(100毫克，0.23毫摩爾)與3-甲基-1H-吡唑(59毫克，0.70毫摩爾)在DMSO(1毫升)中的經攪拌溶液內，添加K3PO4(101毫克，0.47毫摩爾)、十二烷(0.015毫升，0.05毫摩爾)、環己烷二胺(0.009毫升，0.07毫摩爾)及碘化銅(CuI)(14毫克，0.07毫摩爾)。用氮氣使溶液起泡5分鐘，然後於150℃下以微波輻射2小時，LCMS確認反應已完成，使混合物通過製備型HPLC純化，以留下3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基胺(30毫克)，產率34.2％。
一般方法44 使2，5-二溴吡啶(1摩爾當量)溶於無水甲苯(0.085M)中，並冷卻至-78℃。慢慢添加n-BuLi(1.2摩爾當量)，歷經5分鐘，然後將所形成的混合物於-78℃下攪拌。2小時後，添加R1COR2(1.3摩爾當量)，並將溶液保持於-78℃下。1小時後，添加飽和NH4Cl水溶液，並使溶液溫熱至室溫。將產物以EtOAc(3X)萃取，並合併有機萃取液，脫水乾燥(Na2SO4)，濃縮，及通過管柱層析純化(10％EtOAc/己烷-100％EtOAc)，得到粗產物。將其直接使用於一般方法27中，得到25。
一般方法45 於3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(1.8克，6.04毫摩爾)、氰化鋅98％(2.07克，12.07毫摩爾)及1，1′-雙(二苯基膦基)-二環戊二烯鐵97％(0.4克，0.712毫摩爾)在DMF(48毫升)中的溶液內，添加與二氯甲烷複合的[1，1′-雙(二苯基膦基)-二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)(1∶1)(0.25克，0.30毫摩爾)。將反應混合物在氮氣氣氛下加熱至150℃過夜。將反應物以EtOAc(50毫升)稀釋，以4∶1∶4飽和NH4Cl/28％NH4OH/H2O(2×28毫升)洗滌，以Na2SO4脫水乾燥。使粗製混合物以矽膠管柱純化，以25％-50％(EtOAc/己烷)的線性梯度洗脫液，以提供2-[1-(2-氨基-吡啶-3-基氧基)-乙基]-3-氯-4-二甲氨基-苯甲腈，為黃色固體(37％產率)與2-[1-(2-氨基-吡啶-3-基氧基)-乙基]-4-二甲氨基-異苯二甲腈，為深褐色固體(33％產率)。
一般方法46 於4-溴-咪唑(995毫克，6.77毫摩爾)、氫氧化鉀(380毫克，6.77毫摩爾)、碳酸鉀(936毫克，6.77毫摩爾)及四-正-丁基溴化銨(109毫克，0.339毫摩爾)在二氯甲烷(7毫升)中的混合物內，添加溴醋酸叔丁酯(0.50毫升，3.4毫摩爾)。於攪拌過夜後，過濾反應物。使濾液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及通過迴轉式蒸發濃縮。使殘留物通過矽膠層析純化，使用二氯甲烷、醋酸乙酯的梯度洗脫液，得到(4-溴-咪唑-1-基)-醋酸叔丁酯(696毫克，79％)。
一般方法47 將鹽酸在二氧六環中的4M溶液(0.22毫升，0.89毫摩爾)添加至(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-咪唑-1-基)-醋酸叔丁酯(86毫克，0.18毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液內。在攪拌兩天後，使反應物通過迴轉式蒸發濃縮，並使殘留物溶於最少量的甲醇中。將此溶液逐滴添加至醚中，並使所形成的混合物靜置過夜。過濾混合物，並將沉澱物以醚洗滌，及風乾，得到(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-咪唑-1-基)-醋酸(83毫克，93％)。
一般方法48 將4-溴-咪唑(217毫克，1.48毫摩爾)與碳酸銫(875毫克，2.69毫摩爾)在二甲基甲醯胺(5毫升)中的混合物攪拌30分鐘。添加4-(2-氯-乙基)-嗎啉鹽酸鹽(250毫克，1.34毫摩爾)，並將混合物加熱至50℃。在加熱過夜後，使反應物通過迴轉式蒸發濃縮。使殘留物懸浮於二氯甲烷與甲醇的混合物中，及過濾。使濾液通過迴轉式蒸發濃縮。使殘留物通過矽膠層析純化，使用二氯甲烷、甲醇的梯度洗脫液，得到4-[2-(4-溴-咪唑-1-基)-乙基]-嗎啉(148毫克，42％)。
一般方法49 將異唑(0.64毫升，10毫摩爾)添加至N-碘琥珀醯亞胺(2.3克，10毫摩爾)在三氟醋酸(20毫升)中的溶液內。於攪拌過夜後，將水(50毫升)、己烷(50毫升)及亞硫酸氫鈉添加至反應物中。分離液相，並使有機相以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及通過迴轉式蒸發濃縮，得到4-碘-異唑(218毫克，11％)。
一般方法50
將三氟醋酸(5毫升)添加至6′-溴-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-[3，3′]聯吡啶基-6-基-雙-(叔丁氧羰基)-胺(1.3克，2.0毫摩爾)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液內。3小時後，添加相等部份的水與飽和碳酸氫鈉水溶液。分離液相，並將水相以二氯甲烷萃取。使合併的有機相以Na2SO4脫水乾燥，及通過迴轉式蒸發濃縮，得到6′-溴-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-[3，3′]聯吡啶基-6-基胺(968毫克，106％)。
於管件中裝填6′-溴-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-[3，3′]聯吡啶基-6-基胺(92毫克，0.20毫摩爾)、4-四氫吡咯-1-基-哌啶(0.62克，4.0毫摩爾)及N-甲基四氫吡咯酮(0.8毫升)。將管件密封，並將混合物在80℃下加熱過夜。使溫度增加至100℃，歷經5.5小時，然後停止加熱。使反應物於醋酸乙酯與水之間進行分液處理。分離液相，並將水相以醋酸乙酯萃取。使合併的有機相以MgSO4脫水乾燥，及通過迴轉式蒸發濃縮。使殘留物通過矽膠層析純化，使用二氯甲烷、甲醇、氫氧化銨的梯度洗脫液，得到5″-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-4-四氫吡咯-1-基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′；5′，3″]三吡啶-6″-基胺(53毫克，50％)。
一般方法51 將氫化鈉(56毫克，2.3毫摩爾)添加至哌啶-4-醇(214毫克，2.11毫摩爾)在DMSO(8毫升)中的溶液內。於攪拌30分鐘後，添加2，5-二溴吡啶。在攪拌24小時後，添加氫化鈉(56毫克，2.3毫摩爾)。再攪拌24小時後，使反應物於醋酸乙酯與水之間進行分液處理。分離液相，並將水相以醋酸乙酯萃取。使合併的有機相以MgSO4脫水乾燥，及通過迴轉式蒸發濃縮。使殘留物通過矽膠層析純化，使用二氯甲烷、甲醇、氫氧化銨的梯度洗脫液，得到5-溴-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶(316毫克，58％)。
一般方法52 於管件中裝填2，5-二溴吡啶(0.24克，1.0毫摩爾)、4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.22克，1.1毫摩爾)、二-異丙基乙胺(0.19毫升，1.1毫摩爾)及N-甲基四氫吡咯酮(1.0毫升)。將管件密封，並將混合物在80℃下加熱過夜。使溫度增加至120℃，並加熱過夜。使反應物於醋酸乙酯與水之間進行分液處理。分離液相，並將水相以醋酸乙酯萃取。使合併的有機相以MgSO4脫水乾燥，及通過迴轉式蒸發濃縮。使殘留物通過矽膠層析純化，使用醋酸乙酯與己烷的梯度洗脫液，得到4-(5-溴-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(36毫克，10％)。
一般方法53 4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-乙氧基苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲醯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯於4毫升DMSO中，添加0.124毫升乙醇，接著添加32毫克NaH。於攪拌30分鐘後，添加250毫克4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲醯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，並將反應物加熱至40℃。三小時後，使反應物冷卻，並倒入水中以沉澱。在中和至pH6後，分離200毫克黃褐色固體，77％。
一般方法54 (4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-羥基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮於140毫克4-[4-(6-氨基-5-{1-[2，6-二氯-3-(2，4，6-三甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙氧基}-吡啶-3-基)-苯甲醯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(得自一般方法53)中，添加1毫升TFA，溶液立即轉變成帶紅色，3秒後，接著添加100微升三乙基矽烷。溶液轉變成黃色。在攪拌四小時後，添加5毫升甲苯，並於真空中移除溶劑。以10％MeOH/CH2Cl2至0.5％至1％NH4OH/9.5至9％MeOH/90％CH2Cl2層析，獲得55毫克白色固體，62％產率。
一般方法55 2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)乙醇(8a))於惰性大氣下，將碳酸鉀(1.4克，10毫摩爾)添加至碳酸乙烯酯(1.8克，20毫摩爾)與4-溴-2-甲氧基酚(1.05克，5毫摩爾)在5毫升甲苯中的溶液內。將反應物於115℃下加熱12小時。將水(50毫升)與醋酸乙酯(2×100毫升)添加至反應混合物中，以攪拌。合併有機層，脫水乾燥，過濾及蒸發，得到黃色油殘留物。使殘留物通過急驟式層析純化(以己烷中的40→45％EtOAc洗脫)，得到化合物8a，為淡褐黃色油(1克；4.13毫摩爾；82.6％產率)；MS(APCI)(M+H)+246.1H NMR(400MHz，氯仿-D)□ppm 2.83(t，J＝6.3Hz，1H)3.84(s，3H)3.89-4.01(m，2H)4.03-4.13(m，2H)6.78(d，J＝8.3Hz，1H)6.99(d，1H)7.02(d，1H).
4-溴-1-(2-氯乙氧基)-2-甲氧基苯(8b)於冰浴中，將二氯化亞硫醯(0.3毫升)添加至化合物1在1毫升吡啶中的溶液內。將反應物在冰浴中攪拌10分鐘，然後加熱至100℃，歷經2小時。使反應物冷卻至室溫，並以稀HCl(1M)中和。添加CH2Cl2(2×100毫升)以萃取水溶液。使合併的有機層以Na2SO4脫水乾燥，然後在真空下濃縮。使殘留物通過急驟式層析純化(以己烷中的10→15％EtOAc洗脫)，得到化合物8b，為無色油(485毫克；1.84毫摩爾；50.3％產率)；MS(APCI)(M+H)+264.1HNMR(400 MHz，氯仿-D)□ppm3.81(t，J＝6.2Hz，2H)3.85(s，3H)4.23(t，J＝6.2Hz，2H)6.78(d，J＝8.6Hz，1H).
化合物9式9化合物可通過按照下述舉例的方法形成將化合物A18(1.3摩爾當量)添加至芳基滷化物(0.51毫摩爾)在7毫升DME中的溶液內。將混合物用氮氣吹掃數次，然後添加二氯雙(三苯膦基)鈀(II)(0.05摩爾當量)。將1.5毫升H2O中的碳酸鈉(3摩爾當量)添加至反應混合物中，並將所形成的溶液加熱至85℃，歷經12小時。將水(20毫升)添加至反應混合物中，以使反應淬滅。接著添加EtOAc(50毫升×2)以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到深褐色油殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脫)，得到所需產物，化合物9。
化合物10式10化合物可通過下述舉例的方法形成將胺(7摩爾當量)添加至化合物9(0.17毫摩爾)在3毫升2-甲氧基乙醇中的溶液內。將所形成的溶液加熱至85℃，歷經12小時。將水(20毫升)添加至反應混合物中，以使反應淬滅。然後，著添加EtOAc(50毫升×2)以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到淡褐色油殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脫)，得到所需產物，化合物10。
一般方法56 化合物14式14化合物可通過下述舉例的方法形成將六甲基二矽氮化鋰(1.2摩爾當量；1M，在THF中)添加至醇(1毫摩爾)在2毫升THF中的溶液內。將混合物在室溫及氮氣氣氛下攪拌30分鐘，然後添加5-溴-2-氯嘧啶(1摩爾當量)。將所形成的溶液加熱至75℃，歷經12小時。將水(20毫升)添加至反應混合物中，以使反應淬滅。接著添加EtOAc(50毫升×2)以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到油狀殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(以己烷中的EtOAc洗脫)，得到所需產物，化合物14。
化合物11將化合物A18(1.3摩爾當量)添加至5-溴-2-氯嘧啶或化合物14(1毫摩爾)在24毫升DME中的溶液內。將混合物用氮氣吹掃數次，然後添加二氯雙(三苯基膦基)鈀(II)(0.05摩爾當量)。將3毫升H2O中的碳酸鈉(3摩爾當量)添加至反應混合物中，並將所形成的溶液加熱至85℃，歷經12小時。將水(50毫升)添加至反應混合物中，以使反應淬滅。接著添加EtOAc(100毫升×2)以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到深褐色油殘留物。殘留物通過急驟式層析純化(以己烷中的40→55％EtOAc洗脫)，得到化合物11。
化合物12將胺(2摩爾當量)添加至化合物11在3毫升正-丁醇中的溶液內。使反應混合物於微波中，在120℃下照射30分鐘。將所形成的混合物倒入H2O與EtOAc的混合物(100毫升；v∶v1∶1)中。使有機層脫水乾燥，過濾，並蒸發，得到淡褐色油殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脫)，得到所需產物，化合物12。
化合物13於室溫下，將酸(16摩爾當量或較少)添加至化合物12(0.14毫摩爾)中。將所形成的溶液於室溫下攪拌，或加熱至60℃，歷經12小時。蒸發反應混合物，並使殘留物通過矽膠層析純化(以CH3OH、EtOAc及CH2Cl2洗脫)，得到所要的醯胺產物，化合物13，為淡黃色至白色固體。
一般方法57 化合物15將氫化鈉(1.3摩爾當量)與RX(1.1摩爾當量)添加至2-氨基-5-溴吡啶(0.84毫摩爾)在3毫升DMF中的溶液內。使反應混合物於微波中，在100℃下照射20分鐘。將所形成的混合物倒入H2O與EtOAc的混合物(100毫升；v∶v1∶1)中。使有機層脫水乾燥，過濾，並蒸發，得到淡褐色油殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脫)，得到所需產物，化合物15。
化合物16將化合物A18(1.3摩爾當量)添加至化合物15(0.25毫摩爾)在5毫升DME中的溶液內。將混合物用氮氣吹掃數次，然後添加二氯雙(三苯基膦基)鈀(II)(0.05摩爾當量)。將0.8毫升H2O中的碳酸鈉(3摩爾當量)添加至反應混合物中，並將所形成的溶液加熱至85℃，歷經12小時。將水(50毫升)添加至反應混合物中，以使反應淬滅。接著添加EtOAc(100毫升×2)以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到深褐色油殘留物。使殘留物通過急驟式層析純化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脫)，得到所需產物，化合物16。
化合物17於室溫下，將酸(16摩爾當量或較少)添加至化合物16(0.114毫摩爾)中。將所形成的溶液於室溫下攪拌，或加熱至60℃，歷經12小時。蒸發反應混合物，並使殘留物通過矽膠層析純化(以CH3OH、EtOAc及CH2Cl2洗脫)，得到所要的醯胺產物，化合物17，為淡黃色至白色固體。
一般方法58 使1-(叔丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸(1-1)(AXL016917，1000毫克，4.97毫摩爾)溶於MeOH(5毫升)/甲苯(20毫升)中，然後冷卻至0℃。接著逐滴添加TMSCHNN(三甲基矽烷基重氮甲烷)(7.45毫摩爾)，歷經15分鐘，並發現部份起泡。顏色開始透明，並慢慢轉變成黃色。將溶液在0℃下攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫，歷經30分鐘。接著使溶液濃縮，並泵送以移除甲苯，得到1.055克氮雜環丁烷-1，3-二羧酸1-叔丁基3-甲酯(1-2)，將其直接使用於下一步驟中，無需純化(99％粗產率)。
使氮雜環丁烷-1，3-二羧酸1-叔丁基3-甲酯(1055毫克，4.90毫摩爾)溶於THF(17毫升)中，然後冷卻至0℃。相繼地添加MeOH(0.397毫升，9.80毫摩爾)與LiBH4(14.7毫摩爾)。使反應物溫熱至室溫，歷經3小時。接著添加10％酒石酸鉀鈉四水合物水溶液(Rochelle氏鹽)(30毫升)與EtOAc(30毫升)，並將溶液於室溫下攪拌30分鐘。分離有機層，然後脫水乾燥(Na2SO4)，及濃縮，得到674毫克3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(1-3)，為粗產物(透明油)。將產物直接使用於下一步驟中，無需純化。
使3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(674毫克，3.60毫摩爾)溶於CH2Cl2(13毫升，0.25M)中，然後在0℃下，相繼地添加Et3N(1.0毫升，7.20毫摩爾)、DMAP(44毫克，0.360毫摩爾)及氯化甲烷磺醯(0.31毫升，3.96毫摩爾)，並慢慢地進行添加MsCl。使溶液溫熱至室溫，歷經1小時。15小時後，添加飽和NaHCO3水溶液(50毫升)，接著將產物以CH2Cl2(2×50毫升)萃取，並將合併的有機萃取液以鹽水(50毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2SO4)，濃縮，並通過急驟式層析純化(BiotageHorizon-10％EtOAc/己烷-100％EtOAc)，得到962毫克(1-4)，為油狀物(定量)。
於N2及室溫下，將NaH(95％，96毫克，3.99毫摩爾)在DMF(10毫升)合併。然後添加4-溴吡唑(533毫克，3.63毫摩爾)，並將混合物於室溫下攪拌。30分鐘後，添加(1-4)，並將溶液加熱至95℃。2小時後，添加飽和NH4Cl水溶液(50毫升)，接著添加EtOAc(50毫升)。使有機萃取液脫水乾燥(Na2SO4)，及濃縮，然後通過矽膠短墊片，使用50％EtOAc/己烷，得到846毫克粗製(1-5)，將其直接使用於下一步驟(74％粗產率)。
將(1-5)(846毫克，2.68毫摩爾)、(1-6)(815毫克，3.21毫摩爾)、[1，1′-雙(二苯基膦基)-二環戊二烯鐵]二氯鈀(108毫克，0.133毫摩爾)及KOAc(893毫克，9.10毫摩爾)在DMSO(10毫升，用氮氣吹掃10分鐘)中合併，然後使溶液溫熱至80℃。16小時後，使溶液經過硅藻土過濾，接著添加H2O(50毫升)與EtOAc(50毫升)。萃取有機相，並脫水乾燥(Na2SO4)，濃縮，然後通過矽膠填充柱，使用50％EtOAc/己烷。使溶劑濃縮，得到1.22克粗製(1-7)，直接使用於下一步驟中。
將二羥基硼烷酯(1-7)(4144毫克，11.4毫摩爾)、(1-8)(2890毫克，7.60毫摩爾)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(534毫克，0.760毫摩爾)、DME(40毫升，用N2脫氣30分鐘)及1N Na2CO3(40毫升，用N2脫氣30分鐘)合併，並加熱至80℃。16小時後，使反應物冷卻至室溫，並添加EtOAc(80毫升)。使溶液經過硅藻土過濾，然後添加水(80毫升)。分離有機層，脫水乾燥(Na2SO4)，及濃縮。使產物通過急驟式層析純化，得到1486毫克(1-9)，為黃褐色固體(36％)。
1克DOWEX 50WX2-400離子交換樹脂通過將其以H2O(500毫升)、1∶1H2O/MeOH、MeOH(5×250毫升)、CH2Cl2(500毫升)及己烷(500毫升)洗滌而製成。然後，使DOWEX於真空烘箱中，在40℃下乾燥1天。使(1-9)溶於MeOH中，接著添加DOWEX(588毫克，1.096毫摩爾)。將此溶液在室溫下攪拌2小時。然後過濾溶液，並將樹脂以MeOH(3×200毫升)洗滌，並拋棄洗液。接著將樹脂以3.5M NH3/MeOH洗滌，並收集。然後使溶液濃縮，得到374毫克(1-10)，為膠粘固體(78％)。
可按照下述舉例的方法以形成式(1-11)化合物。使1摩爾當量(1-10)溶於DMF或CH2Cl2中，然後添加鹼(3摩爾當量)及/或偶合試劑(1.5摩爾當量)。於溶液中，添加X-R(1.1摩爾當量)，其中X為例如Cl、Br、I、OMs、COCl、CO、COOH、乙烯或碳酸酯，且R為所要的基團，例如於本文實施例中所顯示的，或類似基團。將所形成的溶液在室溫下攪拌4小時。添加H2O與EtOAc，並萃取有機相，脫水乾燥(Na2SO4)，及濃縮。粗產物可通過製備型HPLC或其它本領域已知的方法純化，得到產物(1-11)。
一般方法59
3-氮雜環丁烷醇(2-2)使N-二苯甲基氮雜環丁烷-3-醇HCl鹽(2.76克，10.0毫摩爾)與氫氧化鈀20％Pd(乾燥為基礎)於C(400毫克)上，在50毫升MeOH中的反應混合物，於55psi下氫化48小時。使反應混合物經過硅藻土墊過濾，並以MeOH充分洗滌。使濾液於真空下，在室溫水浴下濃縮。將殘留物以醚(3×30毫升)處理，並將溶劑傾析。使固體風乾，得到571毫克HCl鹽產物(2-2)，為白色固體(52％產率)。
NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm3.33(s，1H)3.63-3.80(m，2H)3.93-4.09(m，2H)4.40-4.58(m，1H)6.18(d，J＝6.32Hz，1H).
3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(3-3)於化合物(2-2)(570毫克，5.20毫摩爾)在10毫升EtOH中的冷(0℃浴液)經攪拌溶液內，添加Et3N(1.8毫升，13.0毫摩爾)與二碳酸二叔丁酯(1.702克，7.38毫摩爾)。將所形成的透明溶液混合物於室溫下攪拌過夜。使反應混合物通過真空濃縮。使殘留物在EtOAc(200毫升)與0.5N檸檬酸溶液(30毫升)、鹽水(30毫升)之間分配。使有機層脫水乾燥(Na2SO4)，然後通過真空濃縮，得到899毫克(2-3)，為透明油(52％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，9H)3.78(dd，J＝9.47，4.42Hz，2H)4.13(dd，J＝9.35，6.57Hz，2H)4.49-4.63(m，1H).
3-甲烷磺醯氧基-氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(2-4)於化合物(2-3)(466毫克；2.69毫摩爾)與Et3N(0.75毫升；5.38毫摩爾)及4-(二甲氨基)-吡啶(33毫克，0.269毫摩爾)在10毫升CH2Cl2中的溶液內，在0℃下，添加氯化甲烷磺醯(0.25毫升，3.23毫摩爾)。將所形成的褐色溶液混合物在0℃至室溫下攪拌過夜。以NaHCO3使反應混合物淬滅，然後於CH2Cl2(200毫升)與飽和NaHCO3溶液(50毫升)之間進行分液處理。使有機層脫水乾燥(Na2SO4)，接著經過矽膠墊過濾，以己烷∶EtOAc/1∶1洗脫；使濾液通過真空濃縮，得到614毫克(2-4)，為黃色油(91％產率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.43(s，9H)3.05(s，3H)4.08(dd，J＝10.36，4.29Hz，2H)4.26(dd，J＝10.36，6.82Hz，2H)5.11-5.26(m，1H).
1-(3-氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯)-4-溴吡唑(2-6)於5毫升微波管件中裝填化合物(2-4)(304毫克，1.21毫摩爾)；4-溴吡唑(2-5，178毫克，1.21毫摩爾)及礦物油中的60％NaH(73毫克，1.82毫摩爾)與2毫升DMF。使所形成的混合物於110℃下微波30分鐘。使反應混合物於EtOAc(200毫升)與飽和NaHCO3溶液(2×50毫升)；鹽水(50毫升)之間進行分液處理。使有機層脫水乾燥(Na2SO4)，然後通過真空濃縮，得到360毫克(2-6)，為黃色油(98％)。1HNMR(400MHz，DM1H NMR(400 ppm1.36-MHz，DMSO-D6)δppm 1.36-1.43(m，9H)4.08(s，2H)4.18-4.31(m，2H)5.12-5.22(m，1H)7.67(s，1H)8.14(s，1H).
3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二酮基硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(2-8)將化合物(2-6)(225毫克，0.74毫摩爾)及雙(頻哪考酸酯)二硼(2-7，227毫克，0.89毫摩爾)與KOAc(247毫克，2.52毫摩爾)在3毫升DMSO中的反應混合物，用氮氣吹掃15分鐘，然後添加PdCl2(dppf)2CH2Cl2(30毫克，2.52毫摩爾)。將所形成的混合物於80℃及N2下攪拌過夜。在使其冷卻至室溫後，使混合物經過硅藻土墊過濾，並以EtOAc充分洗滌。將濾液以H2O(2×50毫升)、鹽水(50毫升)萃取。使有機層脫水乾燥(Na2SO4)，然後通過真空濃縮。接著使殘留物經過矽膠墊過濾，以己烷∶EtOAc/3∶2洗脫。使濾液通過真空濃縮，得到250毫克(2-8)，為透明油(97％產率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.18-1.27(m，9H)1.28-1.34(m，6H)1.41-1.49(m，6H)4.22-4.33(m，2H)4.36(t，J＝8.59Hz，2H)4.98-5.13(m，1H)7.83(s，2H).
3-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(2-10)將化合物(2-8)(459毫克；1.31毫摩爾)與3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基1-5-碘吡啶-2-胺(2-9)(374毫克；0.88毫摩爾)在13毫升無水乙二醇二甲基醚(DME)中的反應混合物，用氮氣吹掃15分鐘，然後添加Pd(II)(PPh3)2Cl2(46毫克，0.07毫摩爾)，並持續以N2再滌氣15分鐘。在用氮氣吹掃15分鐘後，添加另一份1.0N Na2CO3溶液(3.9毫升；3.9毫摩爾)。將所形成的混合物於85℃及N2下攪拌過夜。使反應混合物經過硅藻土墊過濾，並以MeOH充分洗滌。使濾液通過真空濃縮。使殘留物於EtOAc(200毫升)與飽和NaHCO3溶液(2×50毫升)；鹽水(50毫升)之間進行分液處理。使有機層脫水乾燥(Na2SO4)，然後通過真空濃縮。使殘留物通過Biotage系統(25M，100％CH2Cl2；100％CH2Cl2至90％CH2Cl2與10％MeOH)純化，收集所要的洗脫級份，得到421毫克(2-10)，為褐色油脂(92％產率)。
(m，9H1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.17-1.26(m，9H)1.80-1.87(m，3H)4.04-4.18(m，2H)4.20-4.33(m，2H)4.34-4.41(m，1H)4.79(s，2H)5.02(d，J＝7.58Hz，1H)7.04(t，J＝8.46Hz，1H)7.33-7.41(m，1H)7.44-7.52(m，1H)7.53-7.58(m，1H)7.59-7.65(m，1H)7.72-7.78(m，1H)；LCMS calcd for C24H26Cl2FN5O3(M+H)523，found 523.
對C24H26Cl2FN5O3(M+H)的LCMS計算值523，實測值523。
5-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺(2-11)將化合物(2-10)(421毫克；0.81毫摩爾)與二氧六環中的4.0M HCl(2.0毫升；8.1毫摩爾)在5毫升CH2Cl2中的反應混合物，於室溫下攪拌2.0小時。使反應混合物通過真空濃縮。將殘留物以EtOAc處理。將已沉澱的固體濾出，並以EtOAc、己烷充分洗滌，然後在真空下乾燥，得到275毫克(2-11)，為HCl鹽的砂色固體(81％產率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.79-1.89(m，3H)3.56(s，1H)4.35(s，4H)5.40(s，1H)6.23(d，J＝6.57Hz，2H)7.09(s，1H)7.40-7.54(m，1H)7.59(dd，J＝8.84，5.05Hz，1H)7.73-7.83(m，1H)7.86(s，1H)8.12(s，1H)9.20(s，1H).
對C19H18Cl2FN5O(M+H)的LCMS計算值423，實測值423。
式2-12化合物可通過下述舉例的方法製成於化合物(2-11)(1.0當量)與Et3N(2.0當量)在2.0毫升DMF中的反應混合物，在室溫下，添加烷基溴化物(1.1當量)。將所形成的混合物於N2及室溫下攪拌過夜。使反應混合物於EtOAc(200毫升)與飽和NaHCO3溶液(2×50毫升)、鹽水(50毫升)之間進行分液處理。使有機層脫水乾燥(Na2SO4)，然後通過真空濃縮。使殘留物通過Dionex系統(5％至95％MeCN∶H2Ow 0.1％HOAc緩衝劑)純化，收集所要的洗脫級份得到(2-12)。
或者，式2-12化合物可通過下述舉例的方法製成於烷基胺(1.0當量)與iPr2EtN(二異丙基乙胺)(3.0當量)在2.0毫升DMF中的反應溶液內，添加HATU(1.5當量)。於攪拌30分鐘後，添加化合物(2-11)(1.0當量)。將所形成的混合物於室溫下攪拌過夜。使反應混合物於EtOAc(200毫升)與飽和NaHCO3溶液(2×50毫升)及鹽水(50毫升)之間進行分液處理。使有機層脫水乾燥(Na2SO4)，及通過真空濃縮。使殘留物通過Dionex系統(5％至95％McCN∶H2O w 0.1％HOAc)純化，收集所需產物，得到(2-12)。
一般方法60
1-氧-6-氮螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(3-2)二甲基氧化鋶甲基化物的溶液繫於N2下起始於NaH在礦物油中的60％分散液(440毫克；11.0毫摩爾)與5毫升無水DMSO中的碘化三甲基硫 (2.421克；11.0毫摩爾)。逐滴添加另一份1-Boc-4-酮基-1-哌啶羧酸(3-1，1-993克；10.0毫摩爾)在5毫升DMSO中的溶液。將所形成的混合物於55℃下攪拌6小時。將已冷卻的反應混合物倒入冰-H2O中，並以EtOAc(2×20O毫升)萃取。將合併的有機層以H2O(50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2SO4)，接著通過真空濃縮，得到1.4791克(3-2)，為黃色油(69％產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.37-1.52(m，11H)1.7-1.84(m，2H)2.63-2.72(m，2H)3.35-3.49(m，2H)3.62-3.78(m，2H).
4-羥基-4-{[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3-4)將化合物(3-2)(214毫克；1.0毫摩爾)及4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(3-3，194毫克；1.0毫摩爾)與NaH在礦物油中的60％分散液(60毫克；1.5毫摩爾)在3毫升DMF中的反應混合物，於90℃下攪拌3小時。使反應混合物於EtOAc(200毫升)與飽和NaHCO3溶液(50毫升)及鹽水(50毫升)之間進行分液處理。使有機層脫水乾燥(Na2SO4)，及通過真空濃縮，得到361毫克(3-4)，為黃色油脂(89％產率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.21-1.34(m，4H)3.1412H)1.39-1.50(m，9H)1.56-1.78(m，4H)3.14(s，2H)3.72-3.91(m，J＝32.34Hz，2H)4.05(s，2H)7.65(s，1H)7.80(s，1H)8.00(s，1H).
對C20H34BN3O5(M+H)的LCMS計算值408，實測值408.HPLC純度85％。
4-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3-6)將化合物(3-4)(361毫克；0.89毫摩爾)與3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-碘吡啶-2-胺(3-5)(378毫克；0.89毫摩爾)在9.0毫升無水乙二醇二甲基醚(DME)中的反應混合物，用氮氣吹掃15分鐘，然後添加Pd(II)(PPh3)2Cl2(32毫克，0.05毫摩爾)，並持續以N2再滌氣15分鐘。在用氮氣吹掃15分鐘後，添加另一份1.0N Na2CO3溶液(3.9毫升；3.9毫摩爾)。將所形成的混合物於85℃及N2下攪拌過夜。使反應混合物經過硅藻土墊過濾，並以MeOH充分洗滌。使濾液通過真空濃縮。使殘留物於EtOAc(200毫升)與飽和NaHCO3溶液(2×50毫升)、鹽水(50毫升)之間進行分液處理。使有機層脫水乾燥(Na2SO4)，然後通過真空濃縮。使殘留物通過Dionex系統(25％至95％MeCN∶H2O w 0.1％HOAc緩衝劑)純化，收集所要的洗脫級份，得到147毫克(3-6)，為白色固體(28％產率)。
1HNM1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.34-1.39(m，9H)1.70-1.77(m，2H)1.79(d，J＝6.57Hz，3H)3.06(d，J＝12.63Hz，2H)3.62(s，2H)4.03(s，2H)4.79(s，1H)5.66(s，2H)6.08(d，J＝6.82Hz，1H)6.86(d，J＝1.52Hz，1H)7.44(t，J＝8.72Hz，1H)7.51-7.58(m，2H)7.58-7.65(m，2H)7.73(d，J＝1.52Hz，1H)7.78(s，1H).
對C27H32Cl2FN5O4(M+H)的LCMS計算值581，實測值581.HPLC純度87％。
4-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-4-醇(3-7)將化合物(3-6)(145毫克；0.25毫摩爾)與二氧六環中的4.0M HCl(2.0毫升；8.1毫摩爾)在5毫升CH2Cl2中的反應混合物，於室溫下攪拌2.0小時。使反應混合物通過真空濃縮。使殘留物通過Dionex系統(5％至95％MeCN∶H2O w 0.1％HOAc緩衝劑)純化，收集所要的洗脫級份，得到76毫克(3-7)，為黃色油脂(63％產率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.41-1.55(m，2H)1.59-1.71(m，2H)1.81(d，J＝6.57Hz，3H)2.88-3.00(m，2H)3.02-3.14(m，2H)4.08(s，2H)5.17(s，2H)6.14-6.27(m，J＝6.57Hz，1H)7.05(s，1H)7.40-7.49(m，J＝8.72，8.72Hz，1H)7.51-7.60(m，J＝9.09，4.80Hz，1H)7.63(s，1H)7.76(s，1H)7.91(s，1H)8.51(s，1H)8.81(s，1H).
對C22H24Cl2FN5O2(M+H)的LCMS計算值481，實測值481.HPLC純度98％.分析(C22H24Cl2FN5O2x2.2HOAcx2.3H2O)C，H，N。
一般方法61 2-[(4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基]環丙烷羧酸乙酯(4-3)於2-(羥甲基)環丙烷羧酸乙酯(4-1)(577毫克；4.0毫摩爾)與Et3N(1.1毫升；8.0毫摩爾)及DMAP(49毫克；0.4毫摩爾)在12毫升CH2Cl2中的反應溶液內，在0℃下，添加氯化甲烷磺醯(0.4毫升；4.8毫摩爾)。將所形成的褐色懸浮混合物在0℃至室溫及N2下攪拌過夜。以NaHCO3使反應混合物淬滅，然後於CH2Cl2(200毫升)與飽和NaHCO3溶液(50毫升)、鹽水(50毫升)之間進行分液處理。使有機層脫水乾燥(Na2SO4)，然後經過矽膠墊過濾，以己烷∶EtOAc/1∶1洗脫。使濾液通過真空濃縮，得到880毫克2-{[(甲磺醯基)氧基]甲基}環丙烷羧酸乙酯，為黃色油(99％產率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.91-1.02(m，1H)1.26(q，J＝6.99Hz，3H)1.29-1.36(m，1H)1.63-1.74(m，1H)1.79-1.92(m，1H)3.02(s，3H)3.99-4.24(m，4H).
使2-{[(甲磺醯基)氧基]甲基}環丙烷羧酸乙酯(880毫克；4.0毫摩爾)、4-溴吡唑(4-2，588毫克，4.0毫摩爾)及礦物油中的60％NaH(240毫克，6.0毫摩爾)與3.0毫升DMF的反應混合物形成。將所形成的混合物於90℃及N2下攪拌四小時。使反應混合物於EtOAc(200毫升)與飽和NaHCO3溶液(2×50毫升)、鹽水(50毫升)之間進行分液處理。使有機層脫水乾燥(Na2SO4)，然後通過真空濃縮，得到812毫克(4-3)，為黃色油(74％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm0.85(dd，J＝7.96，3.16Hz，1H)0.88-0.98(m，1H)1.18-1.29(m，3H)1.56-1.71(m，1H)1.79-1.94(m，1H)3.96-4.08(m，2H)4.07-4.17(m，2H)7.45(d，J＝3.79Hz，2H).
對C10H13BrN2O2(M+H)的LCMS計算值274，實測值274.HPLC純度95％。
2-{[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二酮基硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}環丙烷羧酸乙酯(4-4)將化合物(4-3)(812毫克，2.97毫摩爾)及雙(頻哪考酸酯)二硼(906毫克，3.57毫摩爾)與KOAc(991毫克，10.10毫摩爾)在10.0毫升DMSO中的反應混合物，用氮氣吹掃15分鐘，然後添加PdCl2(dppf)2CH2Cl2(122毫克，0.15毫摩爾)。將所形成的混合物於80℃及N2下攪拌過夜。在冷卻至室溫後，使混合物經過硅藻土墊過濾，並以EtOAc充分洗滌。將濾液以H2O(2×50毫升)、鹽水(50毫升)萃取。使有機層脫水乾燥(Na2SO4)，然後通過真空濃縮。然後使殘留物經過矽膠墊過濾，並以己烷∶EtOAc/3∶1洗脫。使濾液通過真空濃縮，得到945毫克(4-4)，為黃色油(98％產率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.85(dd，J＝7.83，3.03Hz，1H)0.90-0.96(m，1H)1.20-1.24(m，3H)1.29-1.34(m，12H)1.62-1.71(m，1H)1.84-1.97(m，1H)3.96-4.07(m，1H)4.06-4.14(m，2H)4.15-4.23(m，J＝14.27，6.44Hz，1H)7.73(s，1H)7.77(s，1H).
2-[(4-(6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]環丙烷羧酸乙酯(4-6)將化合物(4-4)(643毫克；2.01毫摩爾)與3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-碘吡啶-2-胺(4-5)(572毫克；1.34毫摩爾)在20.0毫升無水乙二醇二甲基醚(DME)中的反應混合物，用氮氣吹掃15分鐘，然後添加Pd(II)(PPh3)2Cl2(71毫克，0.1毫摩爾)，並持續以N2再滌氣15分鐘。在用氮氣吹掃15分鐘後，添加另一份1.0N Na2CO3溶液(6.0毫升；6.0毫摩爾)。將所形成的混合物於85℃及N2下攪拌過夜。使反應混合物經過硅藻土墊過濾，並以MeOH充分洗滌。使濾液通過真空濃縮。使殘留物於EtOAc(200毫升)與飽和NaHCO3溶液(2×50毫升)、鹽水(50毫升)之間進行分液處理。使有機層脫水乾燥(Na2SO4)，然後通過真空濃縮。使殘留物通過Biotage系統(25M CH2Cl2100％；CH2Cl2100％至90％CH2Cl2∶10％MeOH)純化，收集所要的洗脫級份，得到600毫克(4-6)，為褐色油脂(91％產率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.96-1.10(m，2H)1.15(t，J＝7.07Hz，2H)1.74(s，3H)1.79(d，J＝6.57Hz，3H)3.95-4.14(m，4H)5.66(s，2H)6.08(d，J＝6.57Hz，1H)6.88(s，1H)7.43(t，J＝8.72Hz，1H)7.49-7.62(m，2H)7.73(s，1H)7.88(s，1H).
對C23H23Cl2FN4O3(M+H)的LCMS計算值494，實測值494.HPLC純度95％。
2-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]環丙烷羧酸(4-7)於化合物(4-6)(377毫克，0.76毫摩爾)在5.0毫升MeOH中的反應溶液內，在室溫及N2下，添加另一份2.0N NaOH(2)(1.5毫升，3.04毫摩爾)的溶液。將所形成的混合物於80℃下攪拌3小時。使反應混合物通過真空濃縮，以移除大部份MeOH，並通過2M HCl酸化至pH4.0。將混合物以CH2Cl2(2×200毫升)萃取；將有機層以鹽水(50毫升)洗滌，並脫水乾燥(Na2SO4)，及通過真空濃縮，得到324毫克(4-7)，為黃色固體。(92％產率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.92-1.04(m，2H)1.57-1.72(m，2H)1.76-1.90(m，3H)3.98-4.18(m，2H)6.46(s，2H)6.89-7.02(m，1H)7.29-7.52(m，2H)7.52-7.63(m，2H)7.73(d，J＝1.52Hz，1H)7.94(s，1H)12.19(s，1H).
對C21H19Cl2FN4O3(M-H)的LCMS計算值463，實測值463.HPLC純度87％。
2-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基環丙烷羧醯胺(4-8)(R＝Me，R′＝H)於(4-7)(1.0當量)與iPr2EtN(2.0當量)在1.0毫升DMF中的反應溶液內，添加HATU(1.5當量)。於攪拌30分鐘後，添加烷基胺(1.1當量)。將所形成的混合物於室溫下攪拌過夜。使反應混合物於EtOAc(200毫升)與飽和NaHCO3溶液(2×50毫升)及鹽水(50毫升)之間進行分液處理。使有機層脫水乾燥(Na2SO4)，及通過真空濃縮。通過在EtOAc(200毫升)與飽和NaHCO3溶液(50毫升)及鹽水(50毫升)之間分配，使樣品自由鹼化。使有機層脫水乾燥(Na2SO4)，及通過真空濃縮。將殘留物以1.0毫升H2O處理，並凍幹，得到(4-8)。
一般方法62
於5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(12.83克，33.76毫摩爾)在無水DMF(100毫升)中的溶液內，添加二碳酸二叔丁酯(21.25克，97.35毫摩爾)與4-二甲氨基吡啶(0.793克，6.49毫摩爾)。將反應物於環境溫度及氮氣下攪拌18小時。於混合物中，添加飽和NaHCO3溶液(300毫升)，並以EtOAc(3×250毫升)萃取。將合併的萃取液以水(5×100毫升)、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，然後以Na2SO4脫水乾燥。在過濾、蒸發及高真空乾燥後，獲得二-boc保護的5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺，為灰白色泡沫固體(19.59克，100％產率)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(d，1H)，7.83(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.48(t，1H)，6.25(q，1H)，1.75(d，3H)，1.39(s，9H)，1.19(s，9H).
於二-boc保護的5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(19.58克，33.76毫摩爾)在DMSO(68毫升)中的溶液內，添加醋酸鉀(11.26克，114.78毫摩爾)與雙(頻哪醇基)二硼(10.29克，40.51毫摩爾)。使混合物脫氣，並充氮氣三次，然後添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.38克，1.69毫摩爾)。使反應混合物脫氣，並充氮氣三次，接著於80℃油浴下，在氮氣下攪拌12小時。使反應物冷卻至環境溫度，以醋酸乙酯稀釋(100毫升)，並經過以醋酸乙酯洗滌過的硅藻土墊過濾。將合併的醋酸乙酯溶液(700毫升)以水(5×100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，並以Na2SO4脫水乾燥。在過濾與濃縮後，使殘留物於矽膠管柱上純化，以EtOAc/己烷(0％-50％)洗脫，提供二-boc保護的3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-吡啶-2-基胺，為泡沫固體(20.59克，97％產率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(d，1H)，7.70(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.47(t，1H)，6.20(q，1H)，1.73(d，3H)，1.50-1.13(m，30H).
於二-boc保護的3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-吡啶-2-基胺(20.34克，32.42毫摩爾)在CH2Cl2(80毫升)中的溶液內，添加二氧六環中的無水HCl(4N，40.5毫升，162毫摩爾)溶液。將反應溶液於40℃油浴下，在氮氣下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，以EtOAc(400毫升)稀釋，然後小心但迅速地以飽和NaHCO3洗滌，直到水層為鹼性(pH＞8)。將有機層以鹽水洗滌，並以Na2SO4脫水乾燥。在過濾、蒸發及高真空乾燥後，獲得3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-吡啶-2-基胺，為灰白色泡沫固體(13.48克，97％產率)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.03(t，1H)，6.12(q，1H)，5.08(bs，2H)，1.81(d，3H)，1.30(s，6H)，1.28(s，6H).
於3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-吡啶-2-基胺(4.2711克，10.0毫摩爾)與4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(參閱方法11)(3.9628克，12.0毫摩爾)在DME(40毫升)中的經攪拌溶液內，添加Na2CO3(3.1787克，30.0毫摩爾)在水(10毫升)中的溶液。使溶液脫氣，並充氮氣三次。於此溶液中，添加Pd(PPh3)2Cl2(351毫克，0.50毫摩爾)。使反應溶液脫氣，並再充氮氣三次。將反應溶液於87℃油浴下攪拌約16小時(或直到硼烷頻哪考酯被消耗為止)，冷卻至環境溫度，並以EtOAc(200毫升)稀釋。使反應混合物經過硅藻土墊過濾，並以EtOAc洗滌。將EtOAc溶液以鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化，以EtOAc/己烷系統(0％EtOAc至100％EtOAc)洗脫，得到4-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.4167克，65％產率，～95％純度)，具有Rf為0.15(50％EtOAc/己烷)。MS m/e 550(M+1)+。
於4-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(566.7毫克，1.03毫摩爾)在甲醇(5毫升)或二氯甲烷(30毫升)中的溶液內，添加4N HCl/二氧六環(15毫升)。將溶液攪拌約1小時，或直到去除保護完成為止。蒸發溶劑，並使殘留物溶於甲醇中，及於逆相C-18製備型HPLC上純化，以具有0.1％醋酸的乙腈/水，從5％至30％，以線性梯度洗脫。於凍幹後，獲得3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺乙酸鹽，為白色固體(410毫克，78％產率，100％HPLC純度，96.4％ee)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.84(s，1H)，7.68(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.46(s，1H)，7.37(t，1H)，6.83(d，1H)，6.02(q，1H)，5.57(bs，2H)，4.09(m，1H)，2.98(m，2H)，2.53(m，2H)，1.88(m，2H)，1.82(s，3H)，1.73(d，3H)，1.70(m，2H).MS m/e450(M+1)+一般方法63 在作成HCl鹽的3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(方法6)(150毫克，0.288毫摩爾)於CH2Cl2(2毫升)中的懸浮液內，添加NEt3(0.121毫升，0.863毫摩爾)，並在室溫下攪拌30分鐘。使反應物冷卻至0℃，並添加醋酸氯羰基甲酯，並在室溫下攪拌1小時。通過LC-MS監測反應，並在完全轉化成所需產物後，添加水(2毫升)。將反應物以EtOAc(4×10毫升)萃取，以Na2SO4脫水乾燥，及濃縮，得到定量產率的醋酸2-[4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-酮基-乙酯(164毫克，定量)。
於醋酸2-[4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-酮基-乙酯(164毫克，0.298毫摩爾)在MeOH(4毫升)中的溶液內，添加已溶於1毫升水中的LiOH(7毫克，0.298毫摩爾)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，其中LC-MS顯示完全轉化成1-[4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羥基-乙酮。使產物於逆相C-18製備型HPLC上純化，以具有0.1％醋酸的乙腈/水，從10％至40％洗脫。
一般方法64 使具有攪拌棒的100毫升燒瓶在烘箱中乾燥，並於乾燥氮氣氣氛中冷卻。將燒瓶裝上橡膠注射器罩蓋。使燒瓶於氮氣下浸沒在冰水浴中，並引進1.6毫升(1.6毫摩爾)1.0M硼烷在THF中的溶液。然後，引進無水THF(1.0毫升)中的2-(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸(方法5)(0.1克，0.221毫摩爾)。將所形成的混合物於環境溫度及氮氣下攪拌5小時，並慢慢添加6NHCl(1.1毫升)，接著引進H2O(1.1毫升)與MeOH(7.4毫升)。將反應混合物持續攪拌過夜。在真空中蒸發大部份溶劑，然後使用1N NaOH溶液，以調整pH至11。添加水，並將溶液以EtOAc(3×30毫升)萃取，及以Na2SO4脫水乾燥。在過濾與濃縮後，使粗產物以逆相製備型HPLC純化，以含有0.1％醋酸的乙腈/水，從10％至60％洗脫。於純洗脫級份凍幹後，獲得醋酸2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-1-醇酯，為白色固體(21毫克，22％產率)。
一般方法65 於4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.94克，39.45毫摩爾)在CH2Cl2(100毫升)中，已冷卻至0℃的經攪拌溶液內，慢慢添加NEt3(5.54毫升，39.45毫摩爾)，接著添加氯化甲烷磺醯(3.06毫升，39.45毫摩爾)與DMAP(48毫克，0.39毫摩爾)。將混合物於室溫下攪拌過夜。於混合物中，添加水(30毫升)。以CH2Cl2(3×30毫升)萃取，接著脫水乾燥(Na2SO4)，並在真空中移除溶劑，獲得4-甲烷磺醯氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯為白色固體(11.00克，＞99％產率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.89(m，1H)，3.69(m，2H)，3.31(m，2H)，3.04(s，3H)，1.95(m，2H)，1.83(m，2H)，1.46(s，9H).
於4-溴-吡唑(10.44克，71.03毫摩爾)在無水DMF(96毫升)中，已冷卻至0℃的經攪拌溶液內，慢慢添加NaH(60％，在礦物油中)(3.13克，78.133毫摩爾)。將溶液在0℃下攪拌1小時。慢慢添加4-甲烷磺醯氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(19.82克，71.03毫摩爾)，並將反應物加熱至100℃過夜，或直到通過NMR得知吡唑被消耗為止。使反應物冷卻至室溫，並添加水(20毫升)，接著以EtOAc萃取。將合併的萃取液以飽和NaCl水溶液(4×20毫升)洗滌，以Na2SO4脫水乾燥及濃縮，得到4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，為橘色油。將此油使用矽膠層析純化，以10％EtOAc/己烷至25％EtOAc/己烷洗脫，提供4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，為白色固體(10.55克，45％產率)，具有Rf＝0.4(25％EtOAc/己烷，使用碘作為著色料)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.46(s，1H)，7.43(s，1H)，4.23(m，3H)，2.88(m，2H)，2.10(m，2H)，1.88(m，2H)，1.47(s，9H).
於4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(500毫克，1.515毫摩爾)在CH2Cl2(3毫升)中的溶液內，添加TFA(3毫升)。將反應物在室溫下攪拌，直到LCMS顯示反應已完成。在真空中移除溶劑，並使殘留物溶於MeOH(15毫升)中。將溶液的pH值以氫氧化物樹脂調整至9，得到4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶。
於4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶(375毫克，1.63毫摩爾)在DMF(3.26毫升)中的溶液內，添加NEt3(230微升，1.63毫摩爾)，並攪拌5分鐘。添加碘化甲烷(MeI)(1.63毫升，1M MeI，在DMF中，剛製成)，並將反應物在室溫下攪拌過夜。添加水，並將溶液以EtOAc(4×10毫升)萃取。將有機溶液以鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，濃縮，並在真空中乾燥，得到4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-甲基-哌啶(251毫克，63％產率)。
一般方法66
於3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺(295毫克，0.80毫摩爾)在無水DMF(4毫升)中的溶液內，添加NaH(60％，在礦物油中，30.7毫克，0.80毫摩爾)。將混合物於環境溫度及氮氣下攪拌0.5小時，然後引進4-甲烷磺醯氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(223.5毫克，0.80毫摩爾)。將反應混合物於氮氣下，在油浴中加熱至90℃，歷經0.5小時，並冷卻至環境溫度。將水慢慢添加至混合物中，將其以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，並以Na2SO4脫水乾燥。使粗產物於矽膠管柱上純化，提供4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，為白色固體(265毫克，59％產率)。
於4-(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(265毫克，0.48毫摩爾)在CH2Cl2中的溶液內，添加4N HCl/二氧六環(4毫升)。將混合物於環境溫度下攪拌一小時。於蒸發後，使殘留物溶於甲醇(2.5毫升)中，並於逆相C-18製備型HPLC純化，以含有0.1％醋酸的乙腈/水，使用10％-40％的線性梯度洗脫。在凍幹後，獲得3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺乙酸鹽，為白色固體(125毫克，51％產率)。
一般方法67 將五氟化磷O-(7-氮苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基(HATU)(66毫克，0.17毫摩爾)添加至2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙酸(69毫克，0.16毫摩爾)、三乙胺(0.024毫升，0.17毫摩爾)及3-二甲氨基-丙胺(0.022毫升，0.17毫摩爾)在1.6毫升DMF中的溶液內。在攪拌3小時後，使反應物通過迴轉式蒸發濃縮。使殘留物通過矽膠層析純化，使用二氯甲烷、甲醇、氫氧化銨的梯度洗脫液，獲得2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N-(3-二甲氨基-丙基)-丙醯胺。(41毫克，50％)。
一般方法68 將偶氮二羧酸二乙酯(0.48毫升，3.1毫摩爾)添加至三苯膦(0.80克，3.1毫摩爾)在THF(20毫升)中的0℃溶液內。在攪拌5分鐘後，添加4-溴-吡唑(0.30毫克，2.0毫摩爾)。再攪拌5分鐘後，添加(2-羥乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.45克，2.6毫摩爾)。使反應溫熱至室溫，並攪拌過夜。使反應物冷卻至0℃，及過濾。使濾液通過迴轉式蒸發濃縮。使殘留物通過矽膠層析純化，使用二氯甲烷、醋酸乙酯的梯度洗脫液，獲得[2-(4-溴-吡唑-1-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(541毫克，87％)。
一般方法69 將氫化鈉(0.12克，4.9毫摩爾)添加至4-溴-4H-吡唑(0.60克，4.1毫摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液內。在攪拌10分鐘後，添加2-氯-丙酸甲酯在DMF中的溶液(4毫升)。在攪拌4小時後，使反應物於醋酸乙酯與水之間進行分液處理。分離液相，並將水相以醋酸乙酯萃取。使合併的有機相以MgSO4脫水乾燥，及通過迴轉式蒸發濃縮。使殘留物通過矽膠層析純化，使用醋酸乙酯與己烷的梯度洗脫液，獲得2-(4-溴-吡唑-1-基)-丙酸甲酯(733毫克，77％)。
一般方法70 將LiOH(34毫克，1.4毫摩爾)在水(0.4毫升)中的溶液添加至2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙酸甲酯(70毫克，0.15毫摩爾)在THF(1.5毫升)與MeOH(0.4毫升)的混合物中的溶液內。於攪拌過夜後，使反應物於二氯甲烷與半飽和鹽水之間進行分液處理。添加少量乙醇，並將pH值以1MHCl調整至7。分離液相，並將水相以二氯甲烷萃取。使合併的有機相以Na2SO4脫水乾燥，過濾及通過迴轉式蒸發濃縮，得到2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙酸(69毫克，100％)。
一般方法71 於4-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-四氫吡咯-2-羧酸甲酯(105毫克，0.21毫摩爾)在THF(5毫升)中的經攪拌溶液內，添加THF中的2M CH3NH2(1.06毫升，2.12毫摩爾)，將混合物攪拌，並於55℃下加熱18小時，LCMS確認反應已完成，移除THF，使殘留物通過製備型HPLC純化，留下4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-四氫吡咯-2-羧酸甲基醯胺(30毫克)，產率28.6％。
一般方法72 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(21-1)將二碳酸二-叔丁酯(7.2摩爾當量)、4-(二甲氨基)吡啶(0.84摩爾當量)添加至4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧硼戊環(6毫摩爾)在40毫升DMF中的溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將水添加至反應混合物中，以使反應淬滅。然後添加EtOAc以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並使濾液蒸發，得到褐黃色油殘留物，為化合物21-1(1.32克；4.56毫摩爾；76％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.32(s，12H)1.63(s，9H)7.91(s，1H)8.37(s，1H)。將殘留物用於下一步驟反應中，無需進一步純化。
化合物21-3，以3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(21-3a)的具體實施例顯示 將化合物21-1(1.0摩爾當量)添加至化合物21-2a(化合物21-2，具有R取代基，得到2，6-二氯-3-氟苯基)(1.92毫摩爾)在20毫升DME中的溶液內。將混合物於室溫及氮氣氣氛下攪拌30分鐘，然後添加二氯雙(三苯基膦基)鈀(II)(0.05摩爾當量)。將4毫升H2O中的碳酸鈉(3摩爾當量)添加至反應混合物中，並將所形成的溶液加熱至85℃，歷經12小時。所使用的替代鹼為CsF與Cs2CO3，使用1或2當量的二羥基硼烷酯，並在室溫下(CsF)或80℃(全部)。將水添加至反應混合物中，以使反應淬滅。然後添加EtOAc(150毫升×2)以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到深褐色油殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(以醋酸乙酯中的0→10％MeOH洗脫)，得到所需產物，化合物21-3a(2.05克，53.6％產率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.60(s，1H)1.84(d，J＝6.57Hz，3H)5.07(s，2H)6.06(q，J＝6.57Hz，1H)6.89(d，J＝1.77Hz，1H)6.96-7.06(m，1H)7.22-7.33(m，1H)7.67(s，2H)7.80(d，J＝1.52Hz，1H).
可使用下述舉例的方法以製造式21-4化合物將氫化鈉(1.2摩爾當量)添加至化合物21-3(0.87毫摩爾)在10毫升DMF中的溶液內。將混合物在室溫及氮氣氣氛下攪拌30分鐘，然後添加化合物21-6(1摩爾當量)。將所形成的溶液加熱至85-90℃，歷經12小時。將水(20毫升)添加至反應混合物中，以使反應淬滅。然後添加EtOAc(50毫升×2)以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並使濾液蒸發。使殘留物通過矽膠層析純化(以己烷中的EtOAc洗脫)，得到所需產物，化合物21-4(20-50％產率)。
一般方法73 L＝Br，Cl，COOH，COCl，OMs，碳酸乙烯酯，醛式22-3化合物可通過下述舉例的方法製成將化合物22-2(1.2摩爾當量)添加至化合物22-1(0.24毫摩爾)與鹼(3-5摩爾當量)及/或偶合試劑(1摩爾當量)在5毫升DMF中的溶液內。將混合物在氮氣氣氛下攪拌12小時。將水(20毫升)添加至反應混合物中，以使反應淬滅。然後添加EtOAc(50毫升×2)以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並使濾液蒸發。使殘留物通過矽膠層析純化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脫)，得到所需產物，化合物22-3。
一般方法74下述方法可用以製備哌啶-吡唑-2-氨基吡啶衍生物。
4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(23-1a)於4℃下，將NaH(1.2當量，0.68毫摩爾)分次添加至4-碘吡唑(0.57毫摩爾)在DMF(2升)中的經攪拌溶液內。將所形成的混合物於4℃下攪拌1小時，然後添加化合物23-4(1.1當量，0.63毫摩爾)。將所形成的混合物加熱至100℃，歷經12小時。以H2O使反應淬滅，並以EtOAc萃取數次。使合併的有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮，得到橘色油。使殘留物通過矽膠層析純化(以戊烷中的5％EtOAc洗脫)，得到化合物23-1a，為白色固體(140克，66％)。
4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(23-1b)將雙(頻哪醇基)二硼(1.4當量，134克，0.52摩爾)與醋酸鉀(4當量，145克，1.48摩爾)相繼地添加於化合物23-1a(140克，0.37摩爾)在1.5升DMSO中的溶液內。將混合物用氮氣吹掃數次，然後添加二氯雙(三苯基膦基)鈀(II)(0.05當量，12.9克，0.018摩爾)。將所形成的混合物在80℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並經過硅藻土床過濾，及以EtOAc洗滌。將濾液以飽和NaCl(500毫升×2)洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物通過矽膠層析純化(以己烷中的5％EtOAc洗脫)，得到化合物23-1b，為白色固體(55克，40％)。
將化合物23-2(1.0摩爾當量)添加至化合物23-1b(1.3摩爾當量)在15毫升DME中的溶液內。將混合物用氮氣吹掃數次，然後添加二氯雙(三苯基膦基)鈀(II)(0.05摩爾當量)。將4毫升H2O中的碳酸銫(3摩爾當量)添加至反應混合物中，並將所形成的溶液加熱至85℃，歷經12小時。將水(10毫升)添加至反應混合物中以使反應淬滅。接著添加EtOAc(150毫升×2)以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到深褐色油殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(以己烷中的75→100％EtOAc洗脫)，得到化合物23-3a(61％產率)。
將鹽酸鹽(19當量，12毫摩爾)添加至化合物23-3a(0.63毫摩爾)在MeOH(4毫升)中的溶液內。將混合物於室溫下攪拌12小時。蒸發溶劑，並添加H2O(10毫升)。添加飽和NaHCO3(水溶液)以中和溶液至pH7。添加醋酸乙酯(100毫升×2)以萃取水溶液。使合併的有機層以Na2SO4脫水乾燥，過濾，並蒸發，得到化合物23-5a，為固體殘留物(0.6毫摩爾，95％產率)。
式23-7化合物可根據下述一般方法形成將化合物23-8(1.2摩爾當量)添加至化合物23-5a(0.24毫摩爾)與鹼(3-5摩爾當量)及/或偶合試劑(1摩爾當量)在5毫升DMF中的溶液內。將混合物在氮氣氣氛下攪拌12小時。將水(20毫升)添加至反應混合物中，以使反應淬滅。然後添加EtOAc(50毫升×2)以萃取水溶液。將EtOAc層用Na2SO4脫水乾燥。濾出Na2SO4，並蒸發濾液，得到油狀殘留物。使殘留物通過矽膠層析純化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脫)，得到所需產物，化合物23-7a。
一般方法75 3-甲氧基化合物可通過下述一般方法，起始於其相應的3-氟化合物。於4毫升DMSO中，添加0.124毫升乙醇，接著添加32毫克NaH。於攪拌30分鐘後，添加250毫克24-1，並將反應物加熱至40℃。三小時後，使反應物冷卻，並倒入水中沉澱。在中和至pH6後，分離產物24-2。
一般方法76 於3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺(150毫克，0.31毫摩爾)在THF(3毫升)與H2O(2毫升)中的經攪拌溶液內，在0℃下，添加TFA(2毫升)，將混合物攪拌，並溫熱至室溫，然後在50℃下加熱5小時，LCMS確認反應已完成，移除THF，使殘留物通過製備型HPLC純化，留下3-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙烷-1，2-二醇(102毫克)，產率74.2％。
一般方法77 於4-溴-1H-吡唑在DMF中的經攪拌溶液內，在室溫下，添加氫化鈉。將混合物攪拌30分鐘，添加[1，3]二氧戊環-2-酮，將混合物攪拌，並慢慢地溫熱至室溫。通過TLC監測反應。於反應完成後，添加EtOAc，以飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾及濃縮。使殘留物通過矽膠純化，洗脫劑EtOAc與DCM10％，得到2-(4-溴-吡唑-1-基)-乙醇0.22克，產率34％。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 7.49(s，1H)7.46(s，1H)4.18-4.23(m，2H)3.93-3.98(m，2H)3.09(s，1H).
實施例15-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺 標題化合物根據方法2，起始於(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(s，1H)，7.48(m，1H)，7.39(t，1H)，6.48(s，2H)，6.41(q，1H)，1.74(d，3H)；LCMS381[M+1]；c-Met Ki0.796μM.
實施例24-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸
標題化合物根據方法3製成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.84(d，2H)，7.77(d，2H)，7.53(m，1H)，7.37(t，1H)，6.64(s，2H)，6.53(q，1H)，1.78(d，3H)；LCMS422[M+1]；c-Met Ki0.154μM.
實施例3(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮 標題化合物根據方法4製成。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，7.73(d，2H)，7.53(m，1H)，7.37(t，1H)，7.31(d，2H)，6.55(m，3H)，3.51(br，2H)，3.32(br，2H)，2.67(br，4H)，1.77(d，3H)；LCMS490[M+1]；c-Met Ki0.027μM.
實施例44-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲醯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
標題化合物根據方法16，接著為方法20製成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.72(d，2H)，7.50(m，1H)，7.33(t，3H)，6.55(m，3H)，3.51(br，2H)，3.39(m，3H)，3.32(br，3H)，1.77(d，3H)，1.40(s，9H)；LCMS590[M+1]；c-Met Ki0.335μM.
實施例53-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]吡啶-2-胺 標題化合物根據方法20，接著為方法21，以外消旋混合物製成，具有實施例119的相應S對映異構體，接著通過手性層析分離。標題化合物亦以對映異構體純的化合物，自手性起始物質開始而製成。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.83(d，J＝6.57Hz，3H)3.35(s，4H)3.69(s，4H)6.24(q，J＝6.57Hz，1H)6.91-7.08(m，2H)7.10(d，J＝1.26Hz，1H)7.46(t，J＝8.72Hz，1H)7.50(s，4H)7.58(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.91(d，J＝1.77Hz，1H)9.35(s，2H)；LCMS490[M+1]；c-Met Ki0.01μM.
實施例64-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲醯胺 標題化合物根據方法20製成。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.80(d，J＝6.82Hz，3H)1.97(s，3H)2.19(s，3H)2.30-2.42(m，J＝1.77Hz，2H)2.93(s，3H)3.22-3.29(m，1H)3.44-3.61(m，1H)5.95(s，2H)6.14(q，J＝6.57Hz，1H)6.98(d，J＝1.01Hz，1H)7.30-7.39(m，2H)7.40-7.47(m，3H)7.51-7.62(m，1H)7.87(d，J＝1.77Hz，1H)；LCMS506[M+1]；c-Met Ki0.01μM.
實施例7(4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}苯基)甲醇 標題化合物根據方法27製成。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.84(d，J＝6.57Hz，3H)4.49(d，J＝5.81Hz，2H)5.20(t，J＝5.81Hz，1H)6.25(q，J＝6.57Hz，1H)6.46-6.88(m，2H)7.04(d，J＝1.52Hz，1H)7.34(s，4H)7.46(t，J＝8.72Hz，1H)7.59(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.76(d，J＝1.52Hz，1H)；LCMS408[M+1]；c-Met Ki0.051μM.
實施例84-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基苯甲醯胺
標題化合物根據方法27製成。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.60-1.73(m，2H)1.80(d，J＝6.57Hz，3H)1.94(s，3H)2.13(s，3H)2.20-2.29(m，2H)2.92(s，3H)3.36-3.50(m，2H)5.96(s，2H)6.14(q，J＝6.57Hz，1H)6.98(s，1H)7.37(s，2H)7.40-7.51(m，3H)7.55(dd，J＝8.84，4.80Hz，1H)7.86(d，J＝1.77Hz，1H)；LCMS520[M+1]；c-MetKi0.01μM.
實施例94-(4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}苯甲醯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 標題化合物根據方法20製成。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.46(s，9H)1.86(d，J＝6.82Hz，3H)3.30-3.89(m，8H)4.90(s，2H)6.11(q，J＝6.57Hz，1H)6.98(d，J＝1.52Hz，1H)7.01-7.10(m，1H)7.30(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.35-7.43(m，4H)7.88(d，J＝1.77Hz，1H)；LCMS590[M+1]；c-Met Ki0.03μM.
實施例103-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
標題化合物根據方法62，使用3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-吡啶-2-基胺與4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-甲基-哌啶(根據一般方法11製成)製成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50(s，1H)，7.31(m，1H)，7.06(m，1H)，6.87(s，1H)，6.08(m，1H)，5.50(bs，2H)，4.18(m，1H)，3.11(m，2H)，2.40(s，3H)，2.30(m，2H)，2.20(m，4H)，2.07(s，3H)，1.86(d，J8Hz，3H)；LCMS464[M+1]；c-Met Ki0.01μM.
實施例111-[4-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羥基-乙酮 標題化合物根據方法63製成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.57(s，1H)，7.47(s，1H)，7.31(m，1H)，7.06(m，1H)，6.86(s，1H)，6.08(m，1H)，5.00(bs，2H)，4.70(m，1H)，4.36(m，1H)，4.21(s，1H)，3.70(m，1H)，3.18(m，1H)，3.00(m，1H)，2.223(m，2H)，2.01(m，2H)，1.86(d，J8Hz，3H)；LCMS508[M+1]；c-Met Ki0.004μM.
實施例123-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺 標題化合物根據方法62，使用3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-吡啶-2-基胺與4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-環戊基-哌啶(根據一般方法11，使用溴環戊烷作為烷基化試劑製成)製成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.55(s，1H)，7.48(s，1H)，7.31(m，1H)，7.07(m，1H)，6.88(s，1H)，6.08(m，1H)，4.64(m，1H)，2.04(m，2H)，1.98(m，2H)，1.86(d，J8Hz，3H)，1.73(m，2H)；LCMS435[M+1]；c-Met Ki0.02μM.
實施例133-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺 標題化合物根據方法62製成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.56(s，1H)，7.50(s，1H)，7.32(m，1H)，7.07(m，1H)，6.87(m，1H)，6.07(m，1H)，5.25(bs，2H)，4.30(m，1H)，3.41(m，2H)，2.96(m，2H)，2.26(m，2H)，2.12(m，2H)，1.86(d，J 8Hz，3H)；LCMS450[M+1]；c-Met Ki0.003μM.
實施例143-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺 標題化合物根據方法66製成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(s，1H)，7.76(s，1H)，7.63(m，2H)，7.54(m，1H)，7.37(t，1H)，6.46(q，1H)，6.15(s，1H)，4.10(m，1 H)，3.01(m，2H)，1.95(m，2H)，1.85(s，2H)，1.75(d，3H)，1.67(dd，1H)；LCMS451[M+1]；c-Met Ki0.010μM.
實施例153-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺 標題化合物根據方法3，使用5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊環-2-基)-吡唑-1-羧酸叔丁酯製成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，7.79(s，1H)，7.48(m，1H)，7.36(t，1H)，6.48(q，1H)，6.12(s，2H)，1.75(d，3H)；LCMS368[M+1]；c-Met Ki0.065μM.
實施例161-[4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羥基-乙酮 標題化合物根據方法62與63，使用5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺作為起始物質製成。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.76(s，1H)，7.64(s，1H)，7.49(m，1H)，7.36(t，1H)，6.46(q，1H)，6.15(s，2H)，4.57(br，1H)，4.40(m，2H)，4.12(br，2H)，3.77(m，1H)，3.35(m，2H)，3.43(m，1H)，3.16(m，2H)，1.75(d，3H)；LCMS509[M+1]；c-Met Ki0.015μM.
實施例173-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪-2-基胺 標題化合物根據方法62，使用5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺與4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-甲基-哌啶(根據一般方法11製成)製成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.76(s，1H)，7.64(s，1H)，7.49(m，1H)，7.36(t，1H)，6.46(q，1H)，6.15(s，2H)，4.02(m，1H)，2.84(m，2H)，2.19(s，3H)，2.00(m，4H)，1.85(m，3H)，1.75(d，3H)；LCMS465[M+1]；c-Met Ki0.03μM.
實施例181-[4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮 標題化合物根據方法63製成，使用3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺，與二甲氨基醋酸偶合，於HOB t/EDC/三乙胺存在下，在DMF中，按方法5中所述，使用5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺作為起始物質。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.76(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(m，1H)，7.36(t，1H)，6.47(q，1H)，6.15(s，2H)，4.39(m，1H)，4.16(m，1H)，3.16(m，2H)，3.02(m，1H)，2.75(m，1H)，2.19(s，6H)，2.01(m，2H)，1.88(s，1H)，1.75(d，3H).；LCMS536[M+1]；c-MetKi0.015μM.
實施例193-[(R)-1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
標題化合物根據方法62，使用5-溴-3-[(R)-1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺作為起始物質(根據關於得自SynChem公司的(S)-1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙醇，以合成5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺的方法)製成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.70(s，1H)，7.50(s，1H)，7.38(m，1H)，7.25(m，1H)，6.99(s，1H)，5.88(m，1H)，5.48(bs，2H)，4.08(m，1H)，2.96(m，2H)，2.53(m，1H)，2.45(m，1H)，1.89(m，1H)，1.80(m，4H)，1.67(m，4H)；LCMS434[M+1]；c-Met Ki0.09μM.
生物學實施例應明了的是，在任何特定系列化合物中，生物學活性的範圍將被發現。在其目前優選方面，本發明涉及能夠調節、調節及/或抑制蛋白質激酶活性的新化合物。可採用下述檢測以選擇展現最適宜程度的所要活性的化合物。
檢測方法下述活體外檢測可用以測定本發明的不同化合物對於一種或多種PK的活性與作用的程度。類似檢測可使用本領域已知的技術，沿著關於任何PK的相同路線設計。提供文獻參考數據(Technikova-DobrovaZ，Sardanelli AM，Papa S FEBS Lett.1991 Nov 4；29269-72)。
一般方法系如下述將化合物與激酶檢測試劑引進試驗孔中。檢測通過添加激酶而引發。酶抑制劑會降低所測量的酶活性。
在連續偶合分光光度測定檢測中，ADP通過激酶的時間依賴性生產，通過分析NADH的消耗速率而測得，其方式是測量340毫微米下的吸光率降低。當PK產生ADP時，其通過與丙酮酸磷酸烯醇酯及丙酮酸激酶反應，被再轉化成ATP。丙酮酸酯亦在此反應中產生。丙酮酸酯接著通過與乳酸脫氫酶反應而被轉化成乳酸酯，其同時使NADH轉化成NAD。NADH在340毫微米下具有可測量吸光率，然而NAD則否。
關於對特定PK進行連續偶合分光光度測定實驗的目前優選方法，提供於下文。但是，此方法的修改以測定化合物針對其它RTK以及CTK與STK的活性，是本領域技術人員的知識範圍內已知的。
HGFR連續偶合分光光度測定檢測此項檢測是分析HGFR對於Met-2底物肽的酪氨酸激酶活性，該肽為一種衍生自HGFR活化作用圈環的肽。
物料與試劑1.得自Upstate的HGFR酶(Met，活性)目錄#14-5262.Met-2肽(HGFR活化作用圈環)Ac-ARDMYDKEYYSVHNK(MW＝1960)。溶解於200mM HEPES，pH7.5中，在10mM儲備液下。
3.1M PEP(丙酮酸磷醯基-烯醇酯)在200mM HEPES，pH7.5中4.100mM NADH(B-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸，還原形式)在200mMHEPES，pH7.5中5.4M MgCl2(氯化鎂)在ddH2O中6.1M DTT(二硫基蘇糖醇)在200mM HEPES，pH7.5中7.15單位/毫升LDH(乳酸脫氫酶)8.15單位/毫升PK(丙酮酸激酶)9.5M NaCl，已溶於ddH2O中10.Tween-20(蛋白質級)10％溶液11.1M HEPES緩衝劑(N-[2-氫乙基]哌嗪-N-[2-乙烷磺酸])鈉鹽。溶解於ddH2O中，調整pH至7.5，使體積達1升。在0.1微米下過濾。
12.HPLC級水；Burdick與Jackson#365-4，1×4升(或當量)13.100％DMSO(Sigma)14.Costar#3880-黑色透明平底半面積板，供Ki測定與％抑制15.Costar#3359-96孔聚丙烯板，圓形底部，供連續稀釋
16.Costar#3635-UV-板，透明平底板，供％抑制17.Beckman DU-650w/微細胞保持器18.Beckman 4-位置微細胞比色杯方法製備稀緩衝液(DB)供酶用(提供30毫升製劑)1.DB最後濃度為2mM DTT，25mM NaCl2，5mM MgCl2，0.01％Tween-20及50mM HEPES緩衝劑，pH7.5。
2.通過添加1.5毫升1M HEPES至28.1毫升ddH2O中，構成50mMHEPES。添加其餘試劑。於50毫升圓錐形小玻瓶中，添加60微升1MDTT，150微升5M NaCl2，150微升1M MgCl2及30微升10％Tween-20，得到總體積30毫升。
3.渦動5-10秒。
4.取出DB液份，在1毫升/管件下，並將管件標識為″DB HGFR″5.注意這可預先製備與儲存。
6.將未使用的液份在微離心管中，於-20℃冷凍庫中冷凍。
製備化合物1.對化合物稀釋板，添加4微升10mM儲備液至板的直行1中，並以100％DMSO使體積達100微升。
2.設立精密(Precision)2000稀釋法。最後濃度為200μM化合物在50％DMSO，100mM HEPES中(1∶2連續稀釋)。
製備偶合酶緩衝劑1.於檢測中的最後濃度試劑(儲備液濃度)於檢測中的最後濃度a.PEP(1M)1mMb.NADH(100mM)300μMc.MgCl2(4M) 20mMd.DTT(1M)2mMe.ATP(500mM) 300μMf.HEPES200mM(pH7.5) 100mM
g.丙酮酸激酶(PK) 15單位/毫升h.乳酸脫氫酶(LDH)15單位/毫升i.Met-2肽(10mM) 0.500mMj.HGFR 50nM2.關於10毫升反應緩衝劑，系將10微升1M PEP，33微升100mMNADH，50微升4M MgCl2，20微升1M DTT，6微升500mM ATP及500微升10mMMet-2肽添加至100mM HEPES緩衝劑pH7.5中，並渦動/混合。
3.添加偶合酶、LDH及PK至反應混合物中。通過溫和倒置進行混合。
操作樣品1.分光光度計設定i.吸光率波長(λ)340毫微米ii.誘導時間 10分鐘iii.操作時間10分鐘iv.溫度 37℃2.添加85微升CE反應混合物至檢測板的各孔中。
3.添加5微升經稀釋化合物至檢測板的孔中。
4.添加5微升供陰性對照組用的50％DMSO至檢測板的最後直行中。
5.以多通道移液器或軌道振蕩器混合。
6.在37℃下預培養10分鐘。
7.添加10微升500nM HGFR至檢測板的各孔中；最後HGFR濃度為50nM，在總最後體積為100微升中。
8.在λ＝340毫微米與37℃下，測量活性10分鐘。
下述活體外檢測可用以測定本發明不同化合物對於一種或多種PK的活性與作用的程度。類似檢測可使用本領域已知的技術，沿著關於任何PK的相同路線設計。
數種本文中所述的檢測是在ELISA(酶聯免疫吸附三明治檢測)格式中進行(Voller等人，1980，″酶聯免疫吸附檢測″，臨床免疫學手冊，第2版，Rose與Friedman，Am.Soc.Of Microbiology，Washington，D.C.，第359-371頁)。一般方法如下述將化合物引進能表達試驗激酶的細胞中，無論是以自然方式或以重組方式，歷經所選定的時間，然後，若試驗激酶為受體，則添加已知會活化該受體的配位體。使細胞溶解，並將溶胞產物轉移至ELISA板的孔中，該板預先塗覆會辨識酶磷醯化反應底物的專一抗體。將細胞溶胞產物的非底物成份洗離，而在底物上磷醯化作用的量是以專一性地辨識磷酸酪氨酸的抗體檢測，與未和待測化合物接觸的對照細胞比較。
對於特定PK進行ELISA實驗的目前優選方法，提供了於下文。但是，這樣的方法的修改，以測定化合物針對其它RTK以及CTK與STK的活性，是在本領域技術人員的知識範圍內已知的。
於本文中所述的其它檢測系測量應答試驗激酶的活化作用所製成DNA的量，其為增生應答的一般測量方式。關於此項檢測的一般方法如下述將化合物引進能表達試驗激酶的細胞中，無論是以自然方式或以重組方式，歷經所選定的時間，然後，若試驗激酶為受體，則添加已知會活化該受體的配位體。於培養至少過夜後，添加DNA標識試劑，例如5-溴脫氧尿苷(BrdU)或H3-胸苷。經標識DNA的量系以無論是抗-BrdU抗體，或通過測量放射活性檢測，並與未和待測化合物接觸的對照細胞比較。
MET轉磷醯化作用檢測此項檢測系用以測量對於聚(穀氨酸∶酪氨酸4∶1)底物的磷酸酪氨酸含量，作為確認底物的met轉磷醯化作用的催動劑/拮抗劑的一種方式。
物料與試劑1.Corning96-孔ELISA板，Corning目錄#25805-96。
2.聚(glu-tyr)，4∶1，Sigma目錄編號；P0275。
3.PBS，Gibco目錄#450-1300EB4.50mM HEPES5.阻斷緩衝劑使25克牛血清白蛋白，Sigma目錄編號A-7888，溶解於500毫升PBS中，經過4微米濾器過濾。
6.含有Met激酶功能部位的經純化GST融合蛋白質，SUGEN公司7.TBST緩衝劑。
8.10％含水(MilliQue H2O)DMSO。
9.10mM含水(dH2O)腺苷-5′-三磷酸鹽，Sigma目錄編號A-5394。
10.2X激酶稀緩衝液對100毫升，將10毫升1M HEPES在pH7.5下，與0.4毫升5％BSA/PBS、0.2毫升0.1M原釩酸鈉及1毫升5M氯化鈉在88.4毫升dH2O中混合。
11.4X ATP反應混合物對10毫升，將0.4毫升1M二氯化錳與0.02毫升0.1MATP在9.56毫升dH2O中混合。
12.4X陰性對照組混合物對10毫升，將0.4毫升1M二氯化錳在9.6毫升dH2O中混合。
13.NUNC 96-孔V型底部聚丙烯板，應用科學公司目錄#S-7209214.500mM EDTA。
15.抗體稀緩衝液對100毫升，將10毫升5％BSA/PBS、在PBS中的0.5毫升5％Carnation速溶奶粉並在88.4毫升TBST中的0.1毫升0.1M原釩酸鈉混合。
16.兔子多克隆抗磷酸酪氨酸抗體，SUGEN公司17.山羊抗兔子辣根過氧化酶共軛抗體，Biosource公司18.ABTS溶液對1升，將19.21克檸檬酸、35.49克Na2HPO4及500毫克ABTS，與足量dH2O混合，以造成1升。
19.ABTS/H2O2在使用之前五分鐘，將15毫升ABST溶液與2微升H2O2混合。
20.0.2M HCl方法1.以在100微升PBS中的2微克聚(Glu-Tyr)塗覆ELISA板，於4℃下保持過夜。
2.以150微升5％BSA/PBS，將板阻斷60分鐘。
3.以PBS洗滌板兩次，然後以50mM Hepes緩衝劑pH7.4洗滌一次。
4.添加50微升經稀釋的激酶至所有孔(經純化的激酶以激酶稀緩衝液稀釋。最後濃度應為10毫微克/孔)。
5.添加25微升待測化合物(在4％DMSO中)或供對照組用的單獨DMSO(4％，在dH2O中)至板。
6.將激酶/化合物混合物培養15分鐘。
7.添加25微升40mM MnCl2至陰性對照孔。
8.添加25微升ATP/MnCl2混合物至所有其它孔(惟陰性對照組除外)。培養5分鐘。
9.添加25微升500mM EDTA以終止反應。
10.以TBST洗滌板3x。
11.添加以1∶10,000稀釋於抗體稀緩衝液中的100微升兔子多克隆抗-Ptyr至各孔。在室溫下培養一小時，並振蕩。
12.以TBST洗滌板3x。
13.將Biosource HRP共軛抗-兔子抗體以1∶6,000稀釋於抗體稀緩衝液中。每孔添加100微升，並在室溫下培養一小時，且振蕩。
14.以PBS洗滌板1X。
15.添加100微升ABTS/H2O2溶液至各孔中。
16.若必要，則每孔添加100微升0.2M HCl，終止反應的發展。
17.在具有試驗濾光鏡在410nM下與參考濾光鏡在630nM下的Dynatech MR7000 ELISA讀取器上讀取板。
BrdU摻入檢測下述檢測使用經設計以表達所選擇受體的細胞，然後評估令人感興趣的化合物對於配位體所引致DNA合成活性的作用，其方式是測定BrdU摻入DNA中。
下述物料、試劑及方法對各下述BrdU摻入檢測是一般性的。標示出了在特定檢測中的變異。
一般物料與試劑1.適當配位體。
2.經適當工程化的細胞。
3.BrdU標識試劑10mM，在PBS中，pH7.4(Roche分子生物化學品，Indianapolis，IN)。
4.FixDenat固定溶液(Roche分子生物化學品，Indiana polis，IN)。
5.抗-BrdU-POD與過氧化酶共軛的小鼠單克隆抗體(Chemicon，Temecula，CA)。
6.TMB底物溶液四甲基聯苯胺(TMB，立即可用，Roche分子生物化學品，Indianapolis，IN)。
7.PBS洗滌溶液1XPBS，pH7.4。
8.牛白蛋白(BSA)，部份V粉末(Sigma化學公司，USA)。
一般方法1.細胞繫於8000個細胞/孔下，在10％CS，2mM Gln在DMEM中，接種於96孔板中。細胞繫於37℃，5％CO2中培養過夜。
2.24小時後，將細胞以PBS洗滌，然後在不含血清的培養基(0％CS而具有0.1％BSA的DMEM)中經血清消耗24小時。
3.於第3天，將適當配位體與待測化合物同時添加至細胞中。陰性對照孔接受不含血清而僅具有0.1％BSA的DMEM；正對照組細胞接受配位體，但無待測化合物。待測化合物是在不含血清而具有配位體的DMEM中製備於96孔板中，並連續性地稀釋，提供7種試驗濃度。
4.配位體活化18小時後，添加經稀釋的BrdU標識試劑(1∶100，在DMEM中，0.1％BSA)，並將細胞與BrdU(最後濃度為10μM)一起培養1.5小時。
5.與標識試劑一起培養後，通過傾析移除培養基，並使已倒置的板在紙巾上放液。添加FixDenat溶液(50微升/孔)，並將板在室溫下，於板振蕩器上培養45分鐘。
6.通過傾析移除FixDenat溶液，並將已倒置的板，於紙巾上放液。添加牛乳(5％脫水奶粉在PBS中，200微升/孔)作為阻斷溶液，並將板在室溫下，於板振蕩器上培養30分鐘。
7.通過傾析移除阻斷溶液，並將孔以PBS洗滌一次。添加抗-BrdU-POD溶液(1∶200稀釋於PBS，1％BSA中，50微升/孔)，並將板在室溫下，於板振蕩器上培養90分鐘。
8.通過傾析移除抗體共軛物，並以PBS衝洗孔5次，及通過倒置與放液於紙巾上使板乾燥。
9.添加TMB底物溶液(100微升/孔)，並在室溫下，於板振蕩器上培養20分鐘，直到顏色發展足供光度計檢測為止。
10.樣品的吸光率是在410毫微米下(於″雙波長″模式中，具有在490毫微米下讀取的濾光鏡，作為參考波長)於Dynatech ELISA板讀取器上測量。
HGF-引致的BrdU併入檢測物料與試劑1.重組人類HGF(目錄編號249-HG，RD系統公司，USA)。
2.BxPC-3細胞(ATCC CRL-1687)。
其餘物料與試劑均如上述。
方法1.將細胞於9000個細胞/孔下，在RPMI10％FBS中，接種於96孔板中。細胞繫於37℃，5％CO2中培養過夜。
2.24小時後，將細胞以PBS洗滌，然後在100微升不含血清的培養基(RPMI，具有0.1％BSA)中血清消耗24小時。
3.於第3天，含有配位體(於1微克/毫升下，在具有0.1％BSA的RPMI中製成；最後HGF濃度為200毫微克/毫升)與待測化合物的25微升量添加至細胞中。陰性對照孔接受25微升不含血清而僅具有0.1％BSA的RPMI；正對照組細胞接受配位體(HGF)但無待測化合物。待測化合物是在5倍其最後濃度下，在不含血清而具有配位體的RPMI中，於96孔板中製成，並連續性地稀釋，以獲得7種試驗濃度。典型地，待測化合物的最高最後濃度為100μM，且使用1∶3稀釋液(意即，最後待測化合物濃度範圍為0.137-100μM)。
4.於配位體活化18小時後，將12.5微升經稀釋的BrdU標識試劑(1∶100在RPMI，0.1％BSA中)添加至各孔中，並將細胞與BrdU(最後濃度為10μM)一起培養1小時。
5.與一般方法相同。
6.與一般方法相同。
7.通過傾析移除阻斷溶液，並將孔以PBS洗滌一次。添加抗-BrdU-POD溶液(1∶100稀釋於PBS，1％BSA中)(100微升/孔)，並將板在室溫下，於板振蕩器上培養90分鐘。
8.與一般方法相同。
9.與一般方法相同。
10.與一般方法相同。
細胞HGFR自磷醯化作用檢測將A549細胞(ATCC)使用於此項檢測中。細胞於生長培養基(RPMI+10％FBS)中，接種至96孔板中，並在37℃下培養過夜，以供吸附。使細胞曝露至飢餓培養基(RPMI+0.05％BSA)。將抑制劑的稀釋液添加至板，並在37℃下培養1小時。然後，通過添加40毫微克/毫升HGF，使細胞刺激15分鐘。將細胞以HBSS中的1mM Na3VO4洗滌一次，然後溶解。將溶胞產物以HBSS中的1mM Na3VO4稀釋，並轉移至96孔山羊抗-兔子塗覆板(Pierce)，該板預先塗覆抗-HGFR抗體(Zymed實驗室)。將板於4℃下培養過夜，並以PBS中的1％Tween 20洗滌七次。將HRP-PY20(SantaCruz)稀釋，並添加至板，歷經30分鐘培養。然後，將板再一次洗滌，並添加TMB過氧化酶底物(KirkegaardPerry)，且培養10分鐘。接著，通過添加0.09N H2SO4，使反應停止。將板在OD-450毫微米下，使用分光光度計測量。IC50值通過曲線吻合，使用四參數分析計算。
本發明化合物針對HGFR抑制活性進行測量；數據示於各實施例中。Ki數據使用HGFR連續偶合分光光度測定檢測獲得，而IC50數據使用細胞HGFR自磷醯化作用檢測獲得，此兩者均描述於上文。
雖然本發明已參考特定與優選具體實施例加以說明，但本領域技術人員將明了可經過例行實驗與本發明的實施，進行變型與改變。因此，本發明並不意欲受限於前述說明，而是被隨文所附的權利要求及其等效物所界定。
本文中所引用的所有參考數據，包括任何先前文件，均據此以其全文合併於本文供參考。
權利要求
1.一種式1對映異構體純的化合物 其中Y為N或CR12；R1選自氫、滷素、C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環烷基、3-12元雜脂環基、-O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基；且R1中的各個氫原子選擇性地被一或多個R3基團取代；R2為氫、滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，且R2中的各個氫原子選擇性地被R8取代；各R3獨立地為滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各個氫原子選擇性地被R8取代，且相鄰原子上的R3基團可結合在一起並形成C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環烷基或3-12元雜脂環基；各R4，R5，R6及R7獨立地為氫、滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基；或任意兩個結合在相同氮原子的R4，R5，R6及R7可與其所結合的氮一起合併，以形成3至12元雜脂環基或5-12元雜芳基，選擇性地含有1至3個另外的選自N、O及S的雜原子；或任意兩個結合在相同碳原子的R4，R5，R6及R7可結合在一起並形成C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基或5-12元雜芳基；且R4，R5，R6及R7中的各個氫原子選擇性地被R8取代；各R8獨立地為滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12環烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂環基)或-O-(CH2)n(5-12元雜芳基)；且R8中的各個氫原子選擇性地被R11取代；各R9與R10獨立地為氫、滷素、C1-12烷基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5；R9或R10可與A的環原子或A的取代基結合在一起以形成C3-12環烷基、3-12元雜脂環基、C6-12芳基或稠合至A的5-12元雜芳基環；且R9與R10中的各個氫原子選擇性地被R3取代；各R11獨立地為滷素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12環烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂環基)、-O-(CH2)n(5-12元雜芳基)或-CN，且R11中的各個氫原子選擇性地被滷素、-OH、-CN、可被部份或完全滷化的-C1-12烷基、可被部份或完全滷化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；R12為氫、滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，且R12中的各個氫原子選擇性地被R3取代；各R13獨立地為滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元雜脂環基)、-(CR6R7)n(C3-12環烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元雜芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，在相鄰原子上的R13基團可結合在一起並形成C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環烷基或3-12元雜脂環基，且R13中的各個氫原子選擇性地被R3取代；各m獨立地為0，1或2；各n獨立地為0，1，2，3或4；各p獨立地為1或2；或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
2.如權利要求1的化合物，其中R2為氫。
3.如權利要求1的化合物，其中Y為N。
4.如權利要求1的化合物，其中Y為N，且R2為氫。
5.如權利要求1的化合物，其中Y為CR12。
6.如權利要求1的化合物，其中Y為CR12，且R12為H。
7.如權利要求1的化合物，其中R1為呋喃、噻吩、吡咯、二氫吡咯、四氫吡咯、二氧戊環、唑、噻唑、咪唑、二氫咪唑、四氫咪唑、吡唑、二氫吡唑、四氫吡唑、異唑、異噻唑、二唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二氧六環、嗎啉、二硫雜環己烷、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、三硫雜環己烷、氮雜環丁烷或苯基，且R1中的各個氫原子選擇性地被R3取代。
8.如權利要求1的化合物，其中R1為7至12-元稠合環雜芳基，且R1中的各個氫原子選擇性地被一或多個R3基團取代。
9.如權利要求1的化合物，其中R1為氫。
10.如權利要求1的化合物，其中R1為滷素。
11.一種式1a對映異構體純的化合物 其中Y為N或CH；R1為呋喃、噻吩、吡咯、二氫吡咯、四氫吡咯、二氧戊環、唑、噻唑、咪唑、二氫咪唑、四氫咪唑、吡唑、二氫吡唑、四氫吡唑、異唑、異噻唑、二唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二氧六環、嗎啉、二硫雜環己烷、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、三硫雜環己烷、氮雜環丁烷或苯基；且R1中的各個氫原子選擇性地被R3取代；各R3獨立地為滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各個氫原子選擇性地被R8取代，且相鄰原子上的R3基團可結合在一起並形成C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環烷基或3-12元雜脂環基；各R4，R5，R6及R7獨立地為氫、滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基；或任意兩個結合在相同氮原子的R4，R5，R6及R7可與其所結合的氮一起合併，以形成3至12元雜脂環基或5-12元雜芳基，選擇性地含有1至3個另外的選自N、O及S的雜原子；或任意兩個結合在相同碳原子的R4，R5，R6及R7可結合在一起並形成C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基或5-12元雜芳基；且R4，R5，R6及R7中的各個氫原子選擇性地被R8取代；各R8獨立地為滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12環烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂環基)或-O-(CH2)n(5-12元雜芳基)；且R8中的各個氫原子選擇性地被R11取代；各R9與R10獨立地為氫、滷素、C1-12烷基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5；R9或R10可與A的環原子或A的取代基結合在一起以形成C3-12環烷基、3-12元雜脂環基、C6-12芳基或稠合至A的5-12元雜芳基環；且R9與R10中的各個氫原子選擇性地被R3取代；各R11獨立地為滷素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12環烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂環基)、-O-(CH2)n(5-12元雜芳基)或-CN，且R11中的各個氫原子選擇性地被滷素、-OH、-CN、可被部份或完全滷化的-C1-12烷基、可被部份或完全滷化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；各R13獨立地為滷素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環基、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元雜脂環基)、-(CR6R7)n(C3-12環烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元雜芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，在相鄰原子上的R13基團可結合在一起並形成C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環烷基或3-12元雜脂環基，且R13中的各個氫原子選擇性地被R3取代；各m獨立地為0，1或2；各n獨立地為0，1，2，3或4；各p獨立地為1或2；或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
12.一種對映異構體純的化合物，其選自下列化合物，包括5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺；5-碘-3-[(R)1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；5-溴-3-[1(R)-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮；4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲醯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]吡啶-2-胺；4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲醯胺；(4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}苯基)甲醇；4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基苯甲醯胺；4-(4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}苯甲醯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺；1-[4-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羥基-乙酮；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺；1-[4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羥基-乙酮；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪-2-基胺；1-[4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮；3-[(R)-1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。
13.一種如權利要求1-12中任一項所述的化合物、鹽、水合物或溶劑化物用於製備藥物的用途，所述藥物是在哺乳動物中治療異常細胞生長。
14.如權利要求13的用途，其中異常細胞生長為癌症。
15.一種藥物組合物，其包含如權利要求1-12中任一項所述的化合物、鹽、水合物或溶劑化物，及藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發明提供了式1對映異構體純的化合物以及其合成與使用方法。優選化合物為c－Met蛋白質激酶的有效抑制劑，且可用於治療異常細胞生長病症，例如癌症。
文檔編號C07D403/14GK101023064SQ200580028818
公開日2007年8月22日 申請日期2005年8月15日 優先權日2004年8月26日
發明者J·J·崔, L·A·芬克, 賈磊, 龔蓓蓓, J·J·蒙, M·D·納姆布, M·A·佩裡施, 沈紅, M·B·特蘭-杜比 申請人:輝瑞大藥廠