白細胞三烯拮抗劑的旋光異構體的結晶的製作方法

2023-10-11 19:03:59 2

專利名稱：白細胞三烯拮抗劑的旋光異構體的結晶的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些白細胞三烯拮抗劑的胺鹽和利用胺製備這些鹽類和選擇性結晶上述白細胞三烯拮抗劑的旋光異構體的方法。
「過敏性的緩慢反應物」(SRS-A)是一種在抗原激發下主要由肥大細胞和嗜鹼細胞釋放的高效支氣管收縮物質。人們認為SRS-A是人氣喘的主要介質。SRS-A除了影響肺組織外，還使皮膚產生滲透性變化，它還可能與急性皮膚過敏性反應有關。此外SRS-A還具有使心室收縮機能衰退和增強組胺的心血管影響的作用。
為了減輕由這些物質引起或產生的病情，業已研製了對付SRS物質的拮抗劑。通常，研製的若干化合物是以外消旋混合物的形式製成的，儘管主要是、或完全是僅有一種旋光體異構體具有活性。拆分這些混合物雖不是必要的但是在製備適於治療這些疾病有效製劑時是有用的步驟。現已發現藉助於(S)-a-甲基苯甲胺很容易並且可廉價地製備下列某些化合物。上述這種胺是唯一適合於拆分下列化合物的某些對映體、的化合物由此可以得到適用於治療SRS有關疾病的具有最大活性的異構體。
本發明化合物是式Ⅰ的(S)-a-甲基苯甲胺鹽類
式Ⅰ中A是1，和X是1或2;
R1是C8-C13烷基，C7-C12烷氧基，C7-C12烷硫基、C10-C121-炔基，10-十一碳炔氧基，11-十二碳炔基，苯基-C4-C10烷基、苯基-C3-C9烷氧基、具有可用溴、氯、三氟甲基、C1-C4烷氧基，甲硫基或三氟甲硫基任選單取代的苯基的苯硫基-C3-C9烷基、呋喃基-C4-C19烷基、三氟甲基-C7-C12烷基或環己基-C4-C10烷基;
q是0.1或2，但條件是q為1或2時R1不能是烷硫基或苯硫基烷基;
y是(CH2)mCOR3或(CH2)m-四唑-5-基;
R3是0-，氨基，或C1-C6烷氧基;
m是0，1或2;
R是(CH2)nCOR6;
n是0-6;
R6是0-、氨基、或C1-C6烷氧基;
但必須Y或R之一應分別具有一個R3或R6基團，R3或R6為0-。
本發明還涉及從式Ⅱ的化合物或其鹽的外消旋混合物中分離R或S異構體的方法
其中R、R1、q和Y如上定義，R3和R6必須是R3′和R6′，R3′和R6′分別是-OH、氨基、或C1-C6烷氧基進而至少一個R3′或R6′必須是-OH，該方法包括用相對於式Ⅱ羧酸基數的約0.5-1.5當量的S-(a)-甲基苯甲胺處理式Ⅱ外消旋混合物，回收晶狀鹽並將該鹽轉行為酸或藥物上可接受的鹽。式Ⅱ每羧酸基團最好使用0.75-1.25當量(1.1是最佳)胺。該方法可從外消旋混合物中得到基本上純的單對映體。
優選的鹽類是式(ⅠA)的那些鹽類
其中A是1、X是1或2，R1和R如上所述。
這些鹽類中更優選的是式(ⅠB)的3-芳基丙酸鹽類，
其中R1如上定義，特別是R1為苯烷基，X為2。最優選的該種鹽類是(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2(1-十二烷基〕苯丙酸的雙-(S)-a-甲基苯甲胺鹽;和(S)-b〔2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸的雙-(S)-a-甲基苯甲胺鹽;
另一類優選的鹽類是式(ⅠC)的芳基乙酸鹽
其中R1如上所述，特別是R1是苯烷基，X是2。
式(ⅠC)的鹽類的實例為下列化合物(R)-a-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-十二烷基)苯乙酸的雙-(S)-a-甲基苯甲胺鹽;和(R)-a-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯乙酸的雙-(S)-a-甲基苯甲胺鹽。
在拆分式Ⅱ外消旋物的方法中優選下列一組普通和特定的化合物。
一組優選的外消旋物是式(ⅡB)的那些
比較優選的外消旋物是R1是苯基-C4-C10烷基的那些，最優選的式(ⅡB)的外消旋物是用(S)-a-甲基苯甲胺處理，經進一步處理後的異構體(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-十二烷基)苯丙酸和(S)-b-〔2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸。
另一組優選的外消旋物是式ⅡC的那些
比較優選的那些為R1是苯基-C4-C10烷基的外消旋物，最優選的式(ⅡC)外消旋物為用(S)-a-甲基苯甲胺處理，經進一步處理後的異構體(R)-a-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-十二烷基)苯乙酸和(R)-a-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯乙酸。
本發明的外消旋體可用於1989年4月11日授權的美國專利4，820，719公開的方法製備。本發明引入上述專利細詳公開的內容，並將其作為本發明參考文獻中的一部分。胺(S)-a-甲基苯甲胺可通過商購途徑以游離胺如從Schweizerhall Inc得到。
對於從式Ⅱ化合物的外消旋混合物中分離出特定的異構體來說，該胺是一種特別有效的拆分劑。在胺和羧酸鹽官能團之間生成了鹽，該鹽可分級地晶化，得到包括胺和僅一個酸異構體的鹽。2-丙醇的乙腈溶劑是結晶的優選溶劑體系。30%2-丙醇和70%乙腈(體積/體積)的混合物是最佳混合物。乙酸異丁酯、乙酸異丙酯和乙酸乙酯(未稀釋的)也可用來代替2-丙醇/乙腈混合物。
這些鹽類可通過用稀酸將它們轉化成相應的酸。或用鹼處理離析的鹽溶液將它們轉化成另一種鹽諸如鹼金屬鹽。例如在室溫或近於室溫下用稀無機酸如0.5NHCL，處理該鹽溶液，將該鹽轉化為游離酸。然後將該混合物用合適有機溶液劑萃取或用其他常用分離方法處理，在除去溶劑後得到以游離酸形式的純異構體。
下列實施例說明製備本發明化合物的方法。這些實施例不應認為是對附加的權利要求中發明內容的限制。
實施例1用(S)-a-甲基苯甲胺(1∶2)製備(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸。
將外消旋的b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸67.2克(74.7%，113.4毫摩爾)溶於203毫升2-丙醇和474毫升乙腈中並用30.5克(99%，249毫摩爾)的(S)-a-甲基苯甲胺處理。在氮氣氛下將混合物加熱回流30分鐘，然後在約2.5小時內讓其冷卻到室溫。在37℃下加入0.5克確定的具有(S)-a-甲基苯甲胺(1∶2)化合物的(S)-b-〔2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸晶種。在將混合物冷卻到0-5℃前，在室溫下攪拌約38小時。在0-5℃下攪拌4小時後將產生的固體通過過濾離析。手性HPLC分析表明含97.8%要求的S對映體。從2-丙醇(30%)在乙腈(70%)中的溶液中重結晶後，S對映體的含量可達＞99.0%。
實施例2絕對構型的測定和確定將(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)-苯丙酸與二摩爾當量的(R)-4-碘-a-甲基苯甲胺反應產生高度結晶的鹽。用單晶X-射線分析方法明確地確定該鹽二酸部分的絕對構型。
為了使上述分析結果與實施例1所得到的鹽相關，將該鹽用含水酸處理並用乙酸乙酯萃取。通過用HPLC柱〔用纖維素三-(3.5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相塗在矽膠上〕分析該萃取物，並與真正的外消旋體樣品比較保留時間，可確定實施例1鹽的二酸部分具有S-構型。
權利要求
1.一種式Ⅰ的鹽
其中A是1和X是1或2；R1是C8-C13烷基，C7-C12烷氧基，C7-C12烷硫基，C10-C121-鏈炔基，10-十一碳炔氧基，11-十二碳炔基苯基-C4-C10烷基，苯基-C3-C9烷氧基，具有可用溴、氯、三氟甲基，C1-C4烷氧基，甲硫基或三氟甲硫基任意單取代苯基的苯硫基C3-C9烷基、呋喃基-C4-C10烷基，三氟甲基C7-C12烷基或環已基C4-C10烷基；q是0、1或2但當q是1或2時R1不是烷硫基或苯硫基烷基。y是(CH2)mCOR3或(CH2)m四唑-5基；R3是0-、氨基或C1-C6烷氧基；m是0、1、或2；R是(CH2)nCOR6；n是0-6；R6是0-、氨基、或C1-C6烷氧基；y或R至少必須分別具有一個R3或R6基團，R3或R6為O-。
2.一種權利要求1的鹽，該鹽用式(ⅠA)表示
其中R1是苯烷基;
3.一種權利要求2的鹽，其中R是(CH2)1-3COR6。
4.一種權利要求3的鹽，該鹽為用式(ⅠB)表示的3芳基丙酸鹽，其中x是2。
5.一種權利要求4的鹽，其中R1是苯基-C4-C10烷基。
6.一種權利要求5的鹽，該鹽是(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸的雙-(S)-a-甲基苯甲胺鹽。
7.一種從式Ⅱ化合物的外消旋混合物或其鹽中分離單一異構體的方法;
(式Ⅱ)中R1是C8-C18烷基，C7-C12烷氧基，C7-C12烷硫基，C10-C121-鏈炔基，10-十一碳炔氧基、11-十二碳炔基、苯基C4-C10烷基，苯基C3-C9烷氧基，具有可用溴、氯、三氟甲基、C1-C4烷氧基，甲硫基或三氟甲硫基任意單取代的苯基的苯硫基-C3-C9烷基，呋喃基-C4-C10烷基，三氟甲基-C7-C12烷基或環己基-C4-C10烷基;q是0、1或2，當q是1或2時R1不是烷硫基或苯硫基烷基;y是(CH2)mCOR3或(CH2)m-四唑-5-基;R3′是OH、氨基、或C1-C6烷氧基m是0、1、或2;R是(CH2)mCOR6′;n是0-6;R6′是OH、氨基，或C1-C6烷氧基;至少一個R3′或R6′必須是-OH，該方法包括(ⅰ)用相對於式(Ⅱ)羧酸基數的約0.5-1.5當量(S)-a-甲基苯基苯甲胺處理式Ⅱ外消旋混合物。(ⅱ)回收結晶鹽;和(ⅲ)將該鹽轉化為酸或藥物上可接受的鹽;
8.權利要求7方法其中分離的異構體是式
的化合物
9.權利要求8的方法，其中R1是苯基-C4-C10烷基。
10.權利要求9方法，其中異構體是(S)-b-〔2-羧乙基)硫代〕-2(1-十二烷基)苯丙酸，或(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸。
全文摘要
本發明涉及白(細胞)三烯拮抗劑的某些鹽類和利用特定的胺製備這些鹽類作為選擇地晶化上述白細胞三烯拮抗劑旋光異構體的方法。
文檔編號C07D407/10GK1074212SQ9211538
公開日1993年7月14日 申請日期1992年12月12日 優先權日1991年12月12日
發明者R·J·米爾斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司