治療青光眼的眼用製劑及其製備方法
2023-10-22 03:55:02 1
專利名稱：治療青光眼的眼用製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及治療青光眼的眼用製劑及其製備方法，具體地說是一種主要由虹膜M受體激動劑左沙託烷構成的眼用製劑及其製備方法。
背景技術：
青光眼的臨床分類比較複雜，絕大多數無明確的全身或眼部繼發性病因，被稱為原發性青光眼。原發性青光眼又可分為閉角型和開角型兩大類，它們都具有一定的遺傳傾向。在我國，閉角型青光眼的病人比較多，其與開角型青光眼的患病比例約為3.7比1。目前，開角型青光眼雖有增加的趨勢，但是，閉角型青光眼的患者數量仍然不容樂觀。
治療急性閉角型青光眼的藥物主要為膽鹼能受體激動劑、碳酸酐酶抑制劑和高滲透劑。膽鹼能受體激動劑的經典藥物為毛果芸香鹼，其作用機理是通過引起睫狀肌收縮，牽拉鞏膜突並拉緊小梁網，以增加房水外流。碳酸酐酶抑制劑有乙醯唑胺與醋甲唑胺，醋甲唑胺又名尼目克司，其作用機理是直接降低睫狀上皮的碳酸酐酶，從而減少房水的生成。其中，碳酸酐酶抑制劑屬於磺胺類衍生物，其口服或靜脈注射製劑常用來治療青光眼急性發作的病情，例如急性閉角型青光眼。但是，由於碳酸酐酶抑制劑對患者會產生明顯的副作用，易導致腎結石，因而不宜長期使用，它僅用來治療用其它抗青光眼藥物治療後眼壓仍不能控制的慢性患者。而膽鹼能受體激動劑的經典藥物毛果芸香鹼對閉角型青光眼的治療效果較好，在傳統的治療中應用的比較廣泛，至今已有逾百年的歷史，但是，它同樣存在副作用較大的缺點。因此，開發降壓效果好，副作用小的治療閉角型青光眼的藥物可以提高青光眼的治療效果，減少藥物副作用的產生，為廣大青光眼患者送去福音。
發明內容本發明的目的在於克服現有治療青光眼藥物的不足，提供一種使用劑量小、不良反應少、療效明顯、使用方便的治療青光眼的眼用製劑；本發明的另一個目的在於提供一種治療青光眼眼用製劑的製備方法。
本發明治療青光眼的眼用製劑採用左沙託烷為主要起效成分，其化學名稱為左旋3α-烷醯氧基-6β-烷醯氧基莨菪烷。該化合物是上海交通大學醫學院自主研發的新型化學實體，其製備工藝見中國專利CN1098850，為方便表述上海交通大學醫學院將其命名為左沙託烷。左沙託烷具有化學結構明確、性質穩定、合成簡便、來源充足、成本相對較低的優點，實驗表明重量百分比0.06％的左沙託烷水溶液對虹膜M受體具有較強的激動作用，降眼壓療效明顯優於傳統老藥2％的毛果芸香鹼，效價強度為其33倍以上，視力恢復程度較好，不良反應小。左沙託烷除強烈激動睫狀體M膽鹼受體、增加房水排出、降低眼壓外，還具有直接保護視神經的作用。
本發明治療青光眼的眼用製劑，主要成分為左沙託烷，輔助成分可採用醫用親水高分子材料、水溶性滲透壓調節劑、pH值調節劑、保溼劑和抑菌劑。所述的親水高分子材料為羥丙基甲基纖維素(HPMC)、透明質酸納、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羥甲基纖維素鈉(CMC)中的一種或並用其中的兩種；所述的滲透壓調節劑為甘露醇、氯化鈉、山梨醇、蔗糖和葡萄糖中的一種或並用其中的兩種；所述的pH值調節劑為磷酸鹽緩衝系統、硼酸鹽緩衝系統、醋酸鹽緩衝系統、或枸櫞酸鹽緩衝系統中的一種；所述的保溼劑為丙三醇、丙二醇、山梨醇中的一種或兩種；所述的抑菌劑為抗微生物劑，是苯甲醇、汞鹽、硫柳汞、洗必泰、三氯叔丁醇、對羥基苯甲酸乙酯中的一種或並用其中的兩種。
本發明治療青光眼的眼用製劑含有的親水性高分子材料羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、透明質酸鈉對眼睛有潤滑作用，對淚膜有穩定作用；含有的保溼劑甘油具有滋潤作用；這些作用對治療某些眼科疾病，如眼乾症是有益的。本發明中還含有的pH值調節劑，它有利於主效藥左沙託烷的貯存。
治療青光眼的眼用製劑，由重量百分比為0.03～0.12％的虹膜M受體激動劑左沙託烷、0.01～0.3％的透明質酸鈉、0.05～5％的羥丙基甲基纖維素、0.1～1％氯化鈉、0.02～10％甘露醇、以及眼用製劑中常規用量的保溼劑、抑菌劑以及pH值調節劑混勻製成。
本發明治療青光眼眼用製劑的製備方法含有以下步驟按重量百分比秤取親水性高分子材料，在攪拌狀態下分散於pH值調節劑中溶解，放置過夜使其充分溶脹溶解，再按配比加入左沙託烷、水溶性滲透壓調節劑、保溼劑、抑菌劑混勻後製得；用以上方法製備眼用製劑的組分為取重量百分比為0.03～0.12％的左沙託烷、0.01～0.3％的透明質酸鈉、0.05～5％的羥丙基甲基纖維素、0.1～1％氯化鈉、0.02～10％甘露醇、以及眼用製劑中常規用量的抑菌劑、水溶性輔劑以及pH值調節緩衝劑混勻製成；所述的親水高分子材料為羥丙基甲基纖維素、透明質酸納、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羥甲基纖維素鈉中的一種或並用其中的兩種；所述的水溶性滲透壓調節劑為甘露醇、氯化鈉、山梨醇、蔗糖和葡萄糖中的一種或並用其中的兩種；所述的pH值調節劑為磷酸鹽緩衝系統、硼酸鹽緩衝系統、醋酸鹽緩衝系統、或枸櫞酸鹽緩衝系統中的一種；所述的保溼劑為丙三醇、丙二醇、山梨醇中的一種或兩種；所述的抑菌劑為抗微生物劑，是苯甲醇、汞鹽、硫柳汞、洗必泰、三氯叔丁醇、對羥基苯甲酸乙酯中的一種或並用其中的兩種。
本發明治療青光眼的眼用製劑與現有藥物相比，具有使用劑量小，不良反應少，降眼壓效果好的優點；另外，細胞學實驗表明，本發明的眼用製劑具有直接的視神經保護作用，是目前治療高眼壓及青光眼的一種較為理想的藥物，且該眼用製劑和製備方法具有製備工藝簡單、穩定性佳、便於貯存、使用方便的優點。
具體實施方式以下提供本發明治療青光眼的眼用製劑的四個實施例。但本發明不限於以下所述的實施例。
實施例1取重量百分比為0.5％的羥丙基甲基纖維素(HPMC)，在攪拌狀態下分散於pH 5.8的磷酸鹽緩衝系統中溶解，放置過夜使其充分溶脹溶解，再加入重量百分比為0.03％的左沙託烷、0.8％氯化鈉、10％的丙三醇、0.05％的苯扎溴胺，混勻，製得本發明的眼用製劑。
實施例2取重量百分比為1％的羥丙基甲基纖維素(HPMC)，在攪拌狀態下分散於pH 6.2的枸櫞酸鹽緩衝系統中溶解，放置過夜使其充分溶脹溶解，再加入重量百分比為0.06％的左沙託烷、0.8％氯化鈉、10％的丙三醇、0.01％的對羥基苯甲酸乙酯，混勻，製得本發明的眼用製劑。
實施例3取重量百分比為0.1％的透明質酸鈉，在攪拌狀態下分散於pH6.8的磷酸鹽緩衝系統中溶解，放置過夜使其充分溶脹溶解，再加入重量百分比為0.12％的左沙託烷、5％的甘露醇、6％的丙三醇、0.5％的苯扎溴胺，混勻，製得本發明的眼用製劑。
實施例4取重量百分比為2％的羥甲基纖維素鈉(CMC)，在攪拌狀態下分散於pH6.5的磷酸鹽緩衝系統中溶解，放置過夜使其充分溶脹溶解，再加入重量百分比為0.12％的左沙託烷、0.8％的氯化鈉、0.5％丙三醇、0.01％的對羥基苯甲酸乙酯，混勻，製得本發明的眼用製劑。
眼刺激性實驗用本發明實施例1至4製得的眼用製劑滴入家兔的左眼，同時給家兔的右眼滴入生理鹽水進行對照實驗，連續給藥10天，記錄刺激反應。根據眼刺激性評價標準，無襲擊範圍為0～3.00。本實驗分值均在此範圍內，實驗表明本發明的眼用製劑對家兔眼睛無刺激性。
眼壓降壓實驗分別採用水負荷和玻璃體內注射法製造家兔高眼壓模型，然後給實驗家兔的眼睛滴入本發明實施例1至4製得的眼用製劑，同時設立家兔的用藥空白對照組和使用匹羅卡品的對照組，觀察各組實驗家兔眼壓降壓的效果。實驗結果表明本發明的眼用製劑與匹羅卡品的療效相當，但本發明的眼用製劑用量小，不良反應小。實驗證明本發明實施例1至4製得的眼用製劑具有較好的降眼壓的效果。
本發明治療青光眼的眼用製劑有望開發成為治療青光眼的新藥並申報國家一類新藥。
權利要求
1.治療青光眼的眼用製劑，含有藥用輔助成分親水高分子材料、水溶性滲透壓調節劑、pH值調節緩衝劑、保溼劑、抑菌劑，其特徵在於，眼用製劑的主要成分為左沙託烷，其組分為由重量百分比為0.03～0.12％的左沙託烷、0.01～0.3％的透明質酸鈉、0.05～5％的羥丙基甲基纖維素、0.1～1％氯化鈉、0.02～10％甘露醇、以及眼用製劑中常規用量的抑菌劑、水溶性輔劑以及pH值調節劑混勻製成；所述的親水高分子材料為羥丙基甲基纖維素、透明質酸納、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羥甲基纖維素鈉中的一種或並用其中的兩種；所述的滲透壓調節劑為甘露醇、氯化鈉、山梨醇、蔗糖和葡萄糖中的一種或並用其中的兩種；所述的pH值調節劑為磷酸鹽緩衝系統、硼酸鹽緩衝系統、醋酸鹽緩衝系統、或枸櫞酸鹽緩衝系統中的一種；所述的保溼劑為丙三醇、丙二醇、山梨醇中的一種或兩種；所述的抑菌劑為抗微生物劑，是苯甲醇、汞鹽、硫柳汞、洗必泰、三氯叔丁醇、對羥基苯甲酸乙酯中的一種或並用其中的兩種。
2.根據權利要求1所述的治療青光眼的眼用製劑，其特徵在於，由重量百分比為0.03％的左沙託烷、0.5％的羥丙基甲基纖維素、0.8％氯化鈉、10％的丙三醇、0.05％的苯扎溴胺，在pH 5.8的磷酸鹽緩衝系統中混勻製成。
3.根據權利要求1所述的治療青光眼的眼用製劑，其特徵在於，由重量百分比為0.06％的左沙託烷、1％的羥丙基甲基纖維素、0.8％氯化鈉、10％的丙三醇、0.01％的對羥基苯甲酸乙酯，在pH 6.2的枸櫞酸鹽緩衝系統中混勻製成。
4.根據權利要求1所述的治療青光眼的眼用製劑，其特徵在於，由重量百分比為0.12％的左沙託烷、0.1％的透明質酸鈉、5％的甘露醇、6％的丙三醇、0.5％的苯扎溴胺、在pH6.8的磷酸鹽緩衝系統中混勻製成。
5.根據權利要求1所述的治療青光眼的眼用製劑，其特徵在於，由重量百分比為0.12％的左沙託烷、2％的羥甲基纖維素、0.8％的氯化鈉、0.5％丙三醇、0.01％的對羥基苯甲酸乙酯、在pH6.5的磷酸鹽緩衝系統中混勻製成。
6.治療青光眼的眼用製劑的製備方法，其特徵在於含有以下步驟按重量百分比秤取親水性高分子材料，在攪拌狀態下分散於pH值調節劑中溶解，放置過夜使其充分溶脹溶解，再按配比加入左沙託烷、水溶性滲透壓調節劑、保溼劑、抑菌劑混勻後製得；眼用製劑的組分為取重量百分比為0.03～0.12％的左沙託烷、0.01～0.3％的透明質酸鈉、0.05～5％的羥丙基甲基纖維素、0.1～1％氯化鈉、0.02～10％甘露醇、以及眼用製劑中常規用量的抑菌劑、水溶性輔劑以及pH值調節緩衝劑混勻製成；所述的親水高分子材料為羥丙基甲基纖維素、透明質酸納、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羥甲基纖維素鈉中的一種或並用其中的兩種；所述的水溶性滲透壓調節劑為甘露醇、氯化鈉、山梨醇、蔗糖和葡萄糖中的一種或並用其中的兩種；所述的pH值調節緩衝劑為磷酸鹽緩衝系統、硼酸鹽緩衝系統、醋酸鹽緩衝系統、或枸櫞酸鹽緩衝系統中的一種；所述的保溼劑為丙三醇、丙二醇、山梨醇中的一種或兩種；所述的抑菌劑為抗微生物劑，是苯甲醇、汞鹽、硫柳汞、洗必泰、三氯叔丁醇、對羥基苯甲酸乙酯中的一種或並用其中的兩種。
7.根據權利要求6所述的治療青光眼的眼用製劑的製備方法，其特徵在於眼用製劑的組分為由重量百分比為0.03％的左沙託烷、0.5％的羥丙基甲基纖維素、0.8％氯化鈉、10％的丙三醇、0.05％的苯扎溴胺，在pH 5.8的磷酸鹽緩衝系統中混勻製成。
8.根據權利要求6所述的治療青光眼的眼用製劑，其特徵在於眼用製劑的組分為由重量百分比為0.06％的左沙託烷、1％的羥丙基甲基纖維素、0.8％氯化鈉、10％的丙三醇、0.01％的對羥基苯甲酸乙酯，在pH 6.2的枸櫞酸鹽緩衝系統中混勻製成。
9.根據權利要求6所述的治療青光眼的眼用製劑，其特徵在於眼用製劑的組分為由重量百分比為0.12％的左沙託烷、0.1％的透明質酸鈉、5％的甘露醇、6％的丙三醇、0.5％的苯扎溴胺、在pH6.8的磷酸鹽緩衝系統中混勻製成。
10.根據權利要求6所述的治療青光眼的眼用製劑，其特徵在於眼用製劑的組分為由重量百分比為0.12％的左沙託烷、2％的羥甲基纖維素、0.8％的氯化鈉、0.5％丙三醇、0.01％的對羥基苯甲酸乙酯、在pH6.5的磷酸鹽緩衝系統中混勻製成。
全文摘要
本發明治療青光眼的眼用製劑，由重量百分比為0.03～0.12％的左沙託烷、0.01～0.3％的透明質酸鈉、0.05～5％的羥丙基甲基纖維素、0.1～1％氯化鈉、0.02～10％甘露醇、以及眼用製劑常規用量的保溼劑、抑菌劑以及pH值調節劑混勻製成。本發明治療青光眼眼用製劑的製備方法含有以下步驟按重量百分比秤取親水性高分子材料，在攪拌狀態下分散於pH值調節緩衝劑中溶解，放置過夜使其充分溶脹溶解；再加入左沙託烷、滲透壓調節劑、保溼劑、抑菌劑混勻後製得。本發明的眼用製劑具有使用劑量小，不良反應少，療效好的優點，此外，還具有製取工藝簡單、穩定性好、便於貯存、使用方便的優點。
文檔編號A61P27/00GK101045056SQ20071004040
公開日2007年10月3日 申請日期2007年4月30日 優先權日2007年4月30日
發明者陳紅專, 馮雪梅, 楊麗敏, 陸陽, 朱亮, 崔永耀 申請人:上海交通大學醫學院