β-內醯胺化合物和其製備方法，含該化合物的治療細菌感染的組合物及合成該化合物的...的製作方法

2023-10-30 18:36:47 3

專利名稱:β-內醯胺化合物和其製備方法，含該化合物的治療細菌感染的組合物及合成該化合物的 ...的製作方法
本項發明涉及新的β-內醯胺化合物，具體地說涉及作為抗生素用的新頭孢菌素系列化合物，它們的製備方法，其合成的中間產物以及它們的用途。
在此之前，人們已經知道β-內醯胺系列抗生素具有抗革蘭氏陽性和陰性菌的抗菌活性，而且許多這類化合物已經用於實踐。其中，被稱作為第三代頭孢菌素抗生素的系列化合物具有廣譜的抗菌作用，而且在醫療領域中特別有價值。
然而，雖然上述化合物中的一些已被用於實踐，但它們對銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的抗菌活性均很差。進而言之，它們中的一些種類對除銅綠假單胞菌之外的革蘭氏陰性菌有良好的作用，但它們的缺點是對革蘭氏陽性菌的活性差，而且伴隨著頭孢菌素使用的日益增多，接觸頭孢菌素的菌種也日漸顯示出增強了的交叉抗性。再者，許多β-內醯胺類抗生素在人血中的半衰期都相對地較短，因此每天要施用2-3次，因而以非腸胃道給藥時就會給患者造成痛苦。因此，急需的是這樣一種β-內醯胺，它在血液中是長效的，而且以小劑量使用時就可顯示出與現有藥品相似或更優越的效果。
在這種情況下，本發明者對高效、廣譜的抗菌化合物進行了廣泛地研究，其結果是，發現了式(Ⅰ)的化合物具有作為治療細菌感染疾病的藥用組合物的優良特徵，而且完成了本發明。
本發明涉及由式(Ⅰ)代表的化合物和其藥理上可接受的鹽，它們的製備方法及合成中間產物，含所述化合物作為活性組分的治療細菌感染疾病的藥用組合物。
其中R1和R2各自是氫原子或低級烷基;M是氫原子，保護基團或在人體中易於水解的離去基團;R′和R″各自是氫原子或保護基團;A是由取代的或未取代的含氮雜多環所取代的巰基或是下式(a)代表的基團;
其中的R3和R4各自是氫原子或低級烷基，如果R1和R2均為氫原子，則R3和R4就不能是氫原子。
再者，式(Ⅰ)化合物的水合物和有機溶劑化物當然也包括在本發明的範圍內。
在此，對在上述式(Ⅰ)中概述的各基團給以更詳細的描述。
對R1、R2和R′的解釋R1和R2各自是氫原子或低級烷基。R′是氫原子或保護基團。
上述的低級烷基包括直鏈或支鏈的具1-3個碳原子的烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基等等。由R所代表的保護基團包括二苯甲基，叔丁基，對硝基苄基，三甲基矽基等。
對R″的解釋作為保護基團，可提及的有例如低級醯基，如乙醯基，丙醯基等等;低級烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基等等。
對M的解釋M是氫原子，保護基團或在人體中易被水解的可去基團。
當M是保護基團時，可提及的有二苯甲基，叔丁基，對硝基苄基，三甲基矽基等等。
再者，當M是在人體中易被水解的可去基團時，可提及的有乙酸基甲基，α-乙酸基甲基，新戊醯氧甲基(pivaroyloxymethyl)，α-乙氧羰氧基甲基，α-甲氧羰氧基甲基，α-甲氧羰氧基乙基，α-乙氧羰氧基乙基，1-二氫化茚基，二苯並[c]呋喃酮基，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代-4-基-甲基等等。
對A的解釋當A由式(a)-OOCNR3R4所代表時，由R3和R4所代表的低級烷基的定義如上述對R1和R2的定義。
再者，A可以是由被取代或未被取代的含氮雜多環所取代的巰基。這種被雜環取代的巰基可提及的有如下式(b)，(c)，(d)或(e)
如果A是上述式(b)，(c)，(d)或(e)則R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13各自是氫原子，低級烷基(可被囟原子取代)，環烷基或羧基(可被保護基團或在人體中易於水解的可去基團取代)，再者，R7和R8，R10和R11，R12和R13各對可以相互之間結合而形成具3-4個碳原子的亞烷基，如果R1和R2均為氫原子，則R3和R4就不能是氫原子。另外，上述式(d)和(e)是互變異構體。
在上述中，作為可被囟原子取代的低級烷基可提及的有，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，單氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，單氟乙基，二氟乙基，三氟乙基等等。環烷基可以包括例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基等。作為可被保護基團和在人體內易於水解的可取基團所取代的羧基中的保護基團和可去基團，其定義如上述M中所述。具3-4個碳原子的亞烷基可以包括例如亞丙基，亞丁基等。
進而言之，當A是由上述式(b)，(c)，(d)和(e)所代表時，其具體的實例可包括下述基團(吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，
(3-羧基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3-羧基-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3-羧基-5，6-二甲吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3-羧基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]吡唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)硫基，(5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-羧基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-環戊基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-羧基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5，6-二甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基-2-乙基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基-2-環戊基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基-2-三氟甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-羧基-5，6-二甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5，6-二甲基-2-三氟甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)硫基，(2-羧基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)硫基，(6，7-二氫-2-甲基-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)硫基，
(6，7-二氫-2-三氟甲基-5H-環戊[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)硫基，(5，6，7，8-四氫-均三唑並[5，1-b]喹唑啉-9-基)硫基，(5，6，7，8-四氫-2-甲基-均三唑並[5，1-b]喹唑啉-9-基)硫基，(5，6，7，8-四氫-2-三氟甲基-均三唑並[5，1-b]喹唑啉-9-基)硫基，(2-羧基-5，6，7，8-四氫-均三唑並[5，1-b]喹唑啉-9-基)硫基(5-甲基-2-三氟甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-氰基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-羧基-5-三氟甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-甲基四唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5，6-二甲基四唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-甲基-6-乙基四唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基四唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基-2-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3-羧基-5-三氟甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3，5-二羧吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2，5-二甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3，5-二甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3-羧基-5，6，7，8-四氫吡唑並[5，1-b]喹唑啉-9-基)硫基，(6-羧基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(6-羧基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(6-羧基-2-三氟甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，
(6-羧基-2-環戊基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-單氟甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-羧基-5-單氟甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基-2-單氟甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基。
作為本發明β-內醯胺化合物的藥理可接受的鹽類，可提及的有其鹼金屬鹽，如鈉鹽，鉀鹽等;鹼土金屬鹽如鎂鹽，鈣鹽等;銨鹽;與有機鹼生成的鹽，如與二異丙胺，苄胺，三乙醇胺，三乙胺，N-甲基嗎啉，吡啶，哌嗪等生成的鹽;與有機酸生成的鹽，如與乙酸，甲酸，馬來酸，富馬酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等生成的鹽;與無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸等生成的鹽等等。
β-內醯胺化合物的製備方法本發明的新β-內醯胺化合物可按下述三個方法合成。
第一方法標題所述化合物可由式(Ⅱ)所代表的化合物
其中各符號定義同上與式(Ⅲ)的羧酸或其活性衍生物
其中各符號定義同上相反應而製成，如果需要可以除去保護基團。
在本方法中，作為起始化合物的式(Ⅲ)的化合物可接受下述合成。
其中各符號定義同上第二方法標題所述化合物可由式(Ⅳ)所代表的化合物
其中各符號定義同上與由式(Ⅴ)所代表的化合物或其活性衍生物，
相反應而製成，如果需要，可除去保護基團。
在這一方法中，作為起始化合物的由式(Ⅴ)所代表的化合物是新的化合物，其合成方法的一個實例可參見下述流程圖
其中R″′是保護基團，其它符號定義同上。
第三方法式(Ⅰ′)的化合物
其中A′是取代的或未取代的含氮雜多環;R1，R2，M和R′的定義同上可由式(Ⅵ)的化合物
其中J代表囟原子或乙酸基，其它符號定義同上，與式(Ⅶ)所代表的化合物
其中A′的定義同上相反應(如果需要，可除去保護基團)而製成。此外，式(Ⅶ)的化合物與式(Ⅷ)的化合物是互變異構關係。
以下將對製備本發明新的β-內醯胺化合物的方法進行詳述。
第一方法由式(Ⅲ)所代表的化合物的具體實例可包括下述化合物2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯]-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸，2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯]乙氧基亞氨基｝乙酸，2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯]甲氧基亞氨基｝乙酸，2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二乙酸基苯甲醯基)肼甲醯]-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸，2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二乙酸基苯甲醯基)肼甲醯]乙氧基亞氨基｝乙酸，2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二乙酸基苯甲醯基)肼甲醯]甲氧基亞氨基｝乙酸，化合物(Ⅱ)與Ⅲ之間的反應一般應以所需方式進行，即使用化合物Ⅲ的活性衍生物作為化合物Ⅲ。在這種情況下，應為預先將羥基變為醯酯保護起來。作為活性衍生物可提及的有，例如醯囟，混合酸酐，活性酯等。再者，如果可以使用游離羧酸的話，則以使用適宜的縮合劑為好。作為縮合劑可用的有，例如N，N′-二環己基碳化二亞胺(DCC)，N，N′-羰基二咪唑，氰尿醯氯，Vilsmeier試劑等。這些反應在青黴素化學，頭孢菌素化學和肽化學領域中是已知的。一般均使用等摩爾量的化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)。
這些反應一般均在適當的溶劑中於-10℃至30℃反應0.5至2小時，適當溶劑有二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，二噁烷，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，乙腈，丙酮，水以及上述各溶劑的混合物。反應後的各步處理，可用分離，提純等各領域中熟知的方法進行。
第二方法由式(Ⅳ)所代表的化合物的具體實例舉例如下7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-氨基甲醯氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(5-甲基四唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(2-羧基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，
7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(5-羧基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(3-羧基-5，6-二甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(3-羧基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]吡唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(3-羧基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(2-羧基[1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸。
進行化合物(Ⅳ)與
的反應，是將後者本身或將羥基用醯酯保護起來作為醯囟，也可使用混合酸酐或活性酯，或適當的縮合劑如N，N′-二環己基碳化二亞胺(DCC)，N，N′-羰基二咪唑，氰尿醯氯，Vilsmeier試劑等。這些反應可在適宜的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，二噁烷，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，乙腈，丙酮，水或上述各溶劑的混合物中，在大約-10℃至50℃進行大約0.5至2小時。一般起始化合物均以等摩爾量使用。
如此獲得的化合物(Ⅰ)可用已知方法很容易地分離出來。
第三方法式(Ⅵ)化合物的具體實例舉例如下7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-乙酸基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯)乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-乙酸基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯)甲氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-乙酸基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯)甲氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-氯代甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯)乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-氯代甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯)甲氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-氯代甲基-3-頭孢烯-4-羧酸。
由式(Ⅶ)代表的化合物可包括(舉例)下列各化合物7-巰基吡唑並[1，5-a]嘧啶，
3-羧基-7-巰基吡唑並[1，5-a]嘧啶，3-羧基-7-巰基-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶，3-羧基-7-巰基-5，6-二甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶，3-羧基-6，7-二氫-8-巰基-5H-環戊二烯並[f]吡唑並[1，5-a]嘧啶，7-巰基-均三唑並[1，5-a]嘧啶，7-巰基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶，2-羧基-7-巰基-均三唑並[1，5-a]嘧啶，2-環戊基-7-巰基-均三唑並[1，5-a]嘧啶，2-羧基-7-巰基-5-甲基-均三唑[1，5-a]嘧啶，5-羧基-7-巰基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶，7-巰基-5，6-二甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶，5-羧基-2-乙基-7-巰基-均三唑並[1，5-a]嘧啶，5-羧基-2-環戊基-7-巰基-均三唑並[1，5-a]嘧啶，5-羧基-7-巰基-2-三氟甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶，2-羧基-7-巰基-5，6-二甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶，7-巰基-5，6-二甲基-2-三氟甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶，6，7-二氫-8-巰基-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶，2-羧基-6，7-二氫-8-巰基-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶，6，7-二氫-8-巰基-2-甲基-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶，6，7-二氫-8-巰基-2-三氟甲基-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶，5，6，7，8-四氫-9-巰基-均三唑並[1，5-b]喹唑啉，
5，6，7，8-四氫-9-巰基-2-甲基-均三唑並[1，5-b]喹唑啉，5，6，7，8-四氫-9-巰基-2-三氟甲基-均三唑並[1，5-b]喹唑啉，2-羧基-5，6，7，8-四氫-9-巰基-均三唑並[1，5-b]喹唑啉，7-巰基-5-甲基四唑並[1，5-a]嘧啶，5-羧基-7-巰基-2-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶，3-羧基-7-巰基-5-三氟甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶，3，5-二羧基-7-巰基吡唑並[1，5-a]嘧啶，2，5-二甲基-7-巰基吡唑並[1，5-a]嘧啶，3，5-二甲基-7-巰基吡唑並[1，5-a]嘧啶，3-羧基-9-巰基-5，6，7，8-四氫吡唑並[1，5-b]喹唑啉，6-羧基-7-巰基-均三唑並[1，5-a]嘧啶，6-羧基-7-巰基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶，6-羧基-7-巰基-2-三氟甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶，6-羧基-2-環戊基-7-巰基-均三唑並[1，5-a]嘧啶，5-單氟甲基-7-巰基-均三唑並[1，5-a]嘧啶，2-羧基-5-單氟甲基-7-巰基-均三唑並[1，5-a]嘧啶，5-羧基-2-單氟甲基-7-巰基-均三唑並[1，5-a]嘧啶。
當-COOM是游離羧酸或其鹽時，化合物(Ⅵ)和(Ⅶ)的反應是在水中或在水與水溶性有機溶劑的混合物中進行，水溶性有機溶劑如丙酮，甲醇，乙醇，異丙醇，乙腈等。該反應最好在近似中性pH條件下進行，要使反應體系維持在近於中性，可適當地加入鹼性化合物如鹼性氫氧化物，鹼性碳酸鹽，鹼性碳酸氫鹽，鹼性磷酸二氫鹽，鹼性磷酸一氫鹽等。反應溫度一般為20-70℃。反應終點由薄層層析確定。反應時間約為0.5-24小時。由於這樣所獲的化合物(Ⅰ′)是以水溶性鹼性鹽溶於反應混合物中，所以可用吸附性樹脂如Diaion HP-20(商品名，由Mitsubishi Kasei Co.生產)和Amberlite XAD Ⅱ(商品名，由Rohm Haas Co.生產)進行吸附，分離或純化。
如果-COOM是酯，則反應在有機溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃，乙腈，二甲基甲醯胺等中進行，溫度為50-100℃，歷時0.5-3小時。
在本發明的方法中，一般均使用等摩爾的化合物(Ⅵ)和(Ⅶ)。
在本發明中，由式(Ⅰ)所代表的化合物或其藥理可接受的鹽，可由式(Ⅺ)所代表的化合物
其中R′和A的定義同上與由式(Ⅻ)所代表的化合物
其中R1和R2的定義同上或其鹽相反應而製成。
在進行涉及式(Ⅺ)的化合物的反應時，最好使用式(Ⅻ)化合物的鹽。這種鹽最好是與無機酸成的鹽，如鹽酸鹽，或有機磺酸鹽如對甲苯磺酸鹽。鹽的用量最好為約等摩爾量或稍微過量。反應最好在極性有機溶劑如二甲基甲醯胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亞碸，乙腈，水中進行，最優選的是二甲基乙醯胺。如使用這後一種溶劑，則所獲終產物中，順式產物的量特別高。反應溫度優選0℃至室溫。
在本發明中。由上述方法1，2或3中獲得的化合物(Ⅰ)，在需要時，當該化合物具有游離羧酸時，可以轉變為在人體中易於水解的酯或藥理上可接受的鹽。
本發明的β-內醯胺化合物可用已知的方法給人或動物口服，或採用非口服方式使用。
再者，所述化合物可以單獨使用，也可與藥理上可接受的輔劑，液體稀釋劑，結合劑，潤滑劑，溼潤劑等配合使用，一般採用常規的藥物形式如片劑，顆粒劑，糖衣片，粉劑，膠囊劑，明膠劑，幹糖漿劑，糖漿，安瓿瓶，懸乳劑，液劑，乳劑，油膏，糊膏，油乳，栓劑等。
但是，其它可使用的添加劑還有如溶解延緩劑，促進吸附劑，表面活性劑等。實際上，任何藥理上可接受的形式均可使用。
本發明的β-內醯胺化合物可以單獨使用，也可以兩種或更多種衍生物的混合物使用，其用量一般為藥用組合物總量的0.1-99%，優選0.5-95%。
含有本發明化合物的藥用組合物;除了含有所述化合物或其混合物之外，還可以與另外的藥用活性組分的化合物配製成劑來使用。
對患者來講，本發明新的β-內醯胺化合物的每日用量依據個體情況，動物種類，體重，和要醫治的狀態而不同，但一般而言，為每公斤體重1-1000mg，優選10-800mg。
因此，本發明所得的上述式(Ⅰ)的化合物具有良好的抗菌活性，有效劑量時無毒性(LD50為2克/公斤，小鼠靜脈注射測定)，因而是有效的藥用化合物。例如，它對很多的病原菌如革蘭氏陰性菌(包括銅綠假單胞菌)和革蘭氏陽性菌均顯示出了極好的抗菌活性。再者，本發明的化合物還對一部分獲得了抗第三代頭孢菌素抗性的細菌有效。
因此，本發明的β-內醯胺化合物可以有效地預防或治療由前述病原菌引起的人或動物的疾病。
以下參考實施例對本發明給以詳細說明。
實施例17-｛2-[2-氨基-(1，3-噻唑)-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲醯)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-氨基甲醯羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-氫氯化物的合成Ⅰ.將5.45克(11毫摩爾)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥苯甲醯)肼甲醯]-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸、氫氯化物，4.83克(11毫摩爾)的7-氨基-3-氨基甲醯羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯和2.02克(13.2毫摩爾)的1-羥基-苯並三唑溶解在40毫升的DMF中，在冰浴下加入2.72克(13.2毫摩爾)的DCC。將混合物在冰浴下攪拌30分鐘，並再於室溫下攪拌1小時。
過濾反應混合物以後，加上同等體積的氯仿，所得到的混合液在劇烈攪拌的同時滴入2升乙醚中。過濾收集沉澱，用乙醚衝洗，乾燥後獲得4.88克所期望的二苯甲酯(產率50.3%)。
Ⅱ.向冰浴的含有30毫升三氟乙酸和7.5毫升苯甲醚的混合物中加入4.88克如上獲得的二苯甲酯並攪拌30分鐘。獲得的混合物在劇烈攪拌下滴加到500毫升的乙醚中，經過濾收集沉澱，用乙醚衝洗，乾燥後得到3.49克標題化合物。(產率88.1%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，3.72(broad s，2H)，4.88(m，2H)，5.33(d，1H)，5.87-6.18(m，1H)，6.83-7.65(m，4H).
在200毫升水中含有3.29克如上獲得的氫氯化物的懸浮液中，用滴加5%碳酸氫鈉緩衝液將pH值調至7.5使懸浮液溶解。用裝有200毫升的HP-20(商品名Mitsubishi Kasei Co製造)且用水注滿的柱吸附生成的混合物，然後用水衝洗。用50%甲醇-水洗提標題化合物，並且在甲醇蒸發後，凍幹得到2.1克所需的鈉鹽。
實施例27-｛2-[2-氨基-(1，3-噻唑)-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲醯)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)-硫代甲基-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物的合成Ⅰ.4.95克(10毫摩爾)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥苯甲醯)肼甲醯]-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸·氫氯化物，7.55克(10毫摩爾)的7-氨基-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)-硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯和1.84克(12毫摩爾)的1-羥基-苯並三唑溶解在40毫升的DMF中，然後冰浴，並加入2.48克(12毫摩爾)的DCC。將混合物在冰浴下攪拌30分鐘，在室溫繼續攪拌1小時。過濾反應混合物，加上等體積的氯仿，獲得的混合物在劇烈攪拌下滴入2升乙醚中。過濾收集沉澱，用乙醚衝洗，然後乾燥，獲得9.62克所需的二苯甲酯(產率78%)。
Ⅱ.在冰浴下向含有30毫升三氟乙酸和7.5毫升苯甲醚的混合物中，加入9.62克如上獲得的二苯甲酯，攪拌30分鐘，將混合物在劇烈攪拌下滴入500毫升乙醚中，過濾收集沉澱，用乙醚衝洗，然後乾燥得到4.48克標題化合物(產率67.4%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.57(s，6H)，2.52(s，3H)，3.75(m，2H)，4.55(m，2H)，5.26(d，1H)，5.78-6.15(m，1H)，6.85-7.68(m，5H).
在300毫升水中懸浮如上獲得的4.28克氫氯化物，懸浮液通過滴入5%的碳酸氫鈉，將pH值調至7而溶解。然後pH值再用2N鹽酸調至pH5。所得混合物用裝有300毫升HP-20並注滿水的柱吸附，然後用水洗。然後，標題化合物通過50%甲醇-水洗提，甲醇蒸發後，凍幹得到3.1克所需鈉鹽。
檢驗實施例1以20mg/kg的劑量將得自實施例1的化合物對非洲猴非腸胃給藥，定時測定血液中的濃度來計算中央分布體積和組織分布體積。
結果見表1化合物的濃度根據HPLC方法被測量。Microbondapack C18(商品名，Waters Co生產)作為柱用並以8%乙腈-2%四氫呋喃-0.2%磷酸為溶劑。
表1化合物 中心分布體積 組織分布體積(ml/kg) (ml/kg)得自實施例1 144.2 294.9的化合物(鈉鹽)
檢測實施例2根據日本的化學治締合標準法測量了在實施例1和實施例2中所得到的化合物的最小抑制濃度(MIC)。結果見表2和表3。
如表2所示，本發明的化合物對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌是有效的，並且具有很寬的抗菌譜。
實施例3-12用與實例1或實例2相同的方式，合成後面的β-內醯胺。結果見表4。
實施例37-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯)甲氧基氨基]乙醯胺｝-3-氨基甲醯基羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實施例47-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯)乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-氨基甲醯基羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實施例57-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯)甲氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-甲基氨基羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實施例67-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯)乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-甲基氨基羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實施例77-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-甲基氨基羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實施例87-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯)甲氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實施例97-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯)乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實施例107-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯)甲氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(5-甲基-均三唑並[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實施例117-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯)乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(5-甲基-均三唑並[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實施例127-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(5-甲基-均三唑並[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物表4
實施例133-羧基-7-巰基-5-甲基吡唑並[1，5-a]-嘧啶的合成向19克氫硫化鈉溶於2升水中的溶液內加入19克(79毫摩爾)7-氯-3-乙氧基-羰基-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶，並且在60℃下攪拌1小時。在冰浴和攪拌下將該混合物的pH值用2N鹽酸調至2左右，用過濾法收集沉澱的結晶，並且用水衝洗。將得到結晶物加到用150毫升水和20克氫氧化鉀配成的溶液中，在60℃下攪拌2小時。然後在冰浴和攪拌下用6N鹽酸將其pH值調到2左右，用過濾法收集沉澱的結晶。用水衝洗得到的結晶物，乾燥後得到15.8克標題化合物(產率95.6%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.48(s，3H)，6.95(s，1H)，8.50(s，1H).
實施例14-16用與實施例13相同的方式合成後面的化合物。
實施例143-羧基-7-巰基吡唑並[1，5-a]嘧啶1H NMR(d6-DMSO)δ7.01(d，J＝7Hz，1H)，7.80(d，J＝7Hz，1H)，8.55(s，1H)實施例153-羧基-7-巰基-5，6-二甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶1H NMR(d6-DMSO)δ2.38(s，3H)，2.57(s，3H)，8.55(s，1H).
實施例163-羧基-6，7-二氫-8-巰基-5H-環戊二烯並[f]吡唑並[1，5-a]嘧啶1H NMR(d6-DMSO)δ1.92-2.45(m，2H)，2.75-3.38(m，4H)，8.45(s，1H).
實施例177-氨基-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑並[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成向17.3克(82.7毫摩爾)的3-羧基-5-甲基-7-巰基吡唑並[1，5-a]嘧啶的懸浮液中加入24.5克(90毫摩爾)7-ACA和200毫升的乙腈以及34毫升(0.27毫摩爾)的三氟化硼乙醚的混合物，在50℃下攪拌2小時。將這個反應混合物進行冰浴後倒入400毫升水中。這個混合物的pH值，用濃氨水調至約2，過濾收集沉澱結晶，並用水、丙酮和乙醚衝洗。乾燥後得到21.3克的標題化合物(產率61%)。
1H NMR(CF3COOD)δ2.52(s，3H)，3.38(s，2H)，4.44(ABq，J＝8Hz，14Hz，2H)，4.98(s，2H)，7.20(s，1H)，8.45(s，1H).
實施例18-20用與實施例17相同的方式，合成後面的化合物。
實施例187-氨基-3-[(3-羧基吡唑並[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(CF3COOD)δ3.92(bs，2H)，5.02(ABq，J＝12Hz，13Hz，2H)，5.53(s，2H)，7.93(d，J＝7Hz，1H)，9.01(d，J＝7Hz，1H)，9.06(s，1H).
實施例197-氨基-3-[(3-羧基-5，6-二甲基吡唑並[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成1H NMR(CF3COOD)δ2.68(s，3H)，3.07(s，3H)，3.90(bs，2H)，5.28-5.56(m，4H)，8.96(s，1H).
實施例207-氨基-3-[(3-羧基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]吡唑並[1，5-a]-嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(CF3COOD)δ2.32-2.91(m，2H)，3.08-3.63(m，4H)，3.98(bs，2H)，5.33-5.64(m，4H)，8.97(s，1H).
實施例217-氨基-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑並[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的合成向21.2克(50.3毫摩爾)的7-氨基-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑並[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的懸浮液中滴加(歷時1小時)150毫升的甲醇，450毫升二氯甲烷，用29.4克(0.15摩爾)的二苯酮腙合成的二苯基重氮甲烷、3.25克(0.15摩爾)的氧化汞(黃)、200毫升正己烷溶解在50毫升二氯甲烷中的溶液，並在室溫下攪拌12小時，這個反應的混合物被用加入的醚濃縮成結晶體。所得到的結晶體被過濾收集並乾燥，得到31.71克的標題化合物(產率83.6%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.57(s，3H)，3.38(s，2H)，4.27(bs，2H)，4.87(d，1H)，5.03(d，1H)，6.72(s，1H)，7.18(s，1H)，7.28-7.85(m，22H)，8.80(s，1H).
實施例22-24用與實施例21相同的方式，合成後面的化合物。
實施例227-氨基-3-[(3-羧基吡唑並[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯1H NMR(d6-DMSO)δ3.69(bs，2H)，4.30(bs，2H)，4.92(d，J＝5Hz，1H)，5.11(d，J＝5Hz，1H)，6.98-7.81(m，23H)，8.63(d，J＝5Hz，1H)，8.83(s，1H).
實施例237-氨基-3-[(3-羧基-5，6-二甲基吡唑並[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯1H NMR(d6-DMSO)δ2.43(s，3H)，2.60(s，3H)，3.68(bs，2H)，4.32(ABq，J＝7Hz，14Hz，2H)，4.82-5.18(m，2H)，6.59(s，1H)，7.18-7.96(m，21H)，8.77(s，1H).
實施例247-氨基-3-羧基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]吡唑並[1，5-a]-嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1H NMR(d6-DMSO)δ2.02-2.41(m，2H)，2.78-3.24(m，4H)，3.71(bs，2H)，4.41(ABq，J＝8Hz，14Hz，2H)，4.88(d，J＝6Hz，1H)，5.08(d，J＝6Hz，1H)，6.15(s，1H)，7.20-7.88(m，21H)，8.78(s，1H).
實施例257-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物的合成Ⅰ.16克(35毫摩爾)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯]-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸·氫氯化物，31.6克(42毫摩爾)的7-氨基-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯和6.43克(42毫摩爾)的1-羥基苯並三唑被溶在100毫升的DMF中，然後冰浴，加8.7克(42毫摩爾)的DCC，這個混合物在冰浴下攪拌30分鐘，然後在室溫下進一步攪拌1小時。
過濾反應混合物後，加上相同數量的氯仿，再將得到的混合物在劇烈攪拌下滴加在8升的乙醚中，用過濾收集沉澱，用乙醚衝洗，然後乾燥得到41克的二苯甲酯(產率98%)。
Ⅱ.向含有100毫升三氟乙酸和30毫升苯甲醚的冰冷卻的混合物中，加入17.2克(14.5毫摩爾)如上得到的二苯甲酯，攪拌30分鐘。得到的混合物在劇烈攪拌下滴入2升的乙醚中。過濾收集沉澱，用乙醚衝洗，然後乾燥得到9.24克的標題化合物(產率74%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.62(s，6H)，2.66(s，3H)，3.82(s，2H)，4.53(bs，2H)，5.40(d，J＝5Hz，1H)，5.83-6.23(m，1H)，6.92-7.68(m，5H)，8.78(s，1H).
如此得到的8.5克氫氧化物懸浮在500毫升水中，滴加5%的碳酸氫鈉溶液調pH值為7使懸浮液溶解，然後用2N的鹽酸將pH調至5。獲得的混合物用裝有300毫升HP-20並注滿水的柱吸附，用水洗滌，然後用5%的甲醇-水洗脫標題化合物，蒸發甲醇後，凍幹得到6.7克所需的鈉鹽。
實施例26-28用與實施例25相同的方式，合成後面的化合物。
實施例267-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(3-羧基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)-硫代甲基-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，3.82(bs，2H)，4.50(bs，2H)，5.38(d，J＝4Hz，1H)，5.82-6.16(m，1H)，6.83-7.63(m，5H)，8.68-8.91(m，2H).
實施例277-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(3-羧基-5，6-二甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)-硫代甲基-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物1H NMR(d6-DMSO)δ1.60(s，6H)，2.50(s，3H)，2.62(s，3H)，3.80(s，2H)，4.48(bs，2H)，5.19(d，J＝4Hz，1H)，5.72-6.14(m，1H)，6.82-7.63(m，4H)，8.67(s，1H).
實施例287-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(3-羧基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]吡唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物的合成1H NMR(d6-DMSO)δ1.61(s，6H)，2.02-2.48(m，2H)，2.83-3.42(m，4H)，3.84(s，2H)，4.50(bs，2H)，5.24(d，J＝5Hz，1H)，5.82-6.14(m，1H)，6.87-7.64(m，4H)，8.68(s，1H).
合成實施例17-巰基-5-甲基四唑並[1，5-a]嘧啶的合成Ⅰ.5-甲基-7-羥基四唑並[1，5-a]嘧啶的合成將51.5克(0.5摩爾)5-氨基四唑，108毫升(1摩爾)甲基乙醯乙酸酯和200毫升乙酸的混合物在85℃下攪拌18小時且冰浴。過濾收集沉澱，並用乙酸和異丙醇衝洗，乾燥後得到57.91克的標題化合物(產率42.6%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.65 and 2.67(s，3H)，6.36 and 6.38(s，1H)Ⅱ.7-氯-5-甲基四唑並[1，5-a]嘧啶的合成將67.88克(0.45毫摩爾)的5-甲基-7-羥基四唑並[1，5-a]嘧啶和300毫升的磷醯氯混合液在100℃水浴中攪拌1.5小時，然後濃縮，將所得物溶解在600毫升氯仿中，冰浴並用水衝洗，用無水硫酸鎂乾燥蒸發溶劑。加入正己烷，然後過濾收集殘留物，乾燥後可得到70.2克的標題化合物(產率92%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.58 and 3.07(s，3H)，7.47 and 7.82(s，1H).
Ⅲ.7-巰基-5-甲基四唑並[1，5-a]嘧啶的合成向108克(1.35摩爾)氫硫化鈉溶於4升水的溶液中加入70克(0.41摩爾)7-氯-5-甲基四唑並[1，5-a]嘧啶，將該混合物加熱到60℃，並且攪拌2.5小時。這個混合物的pH值用2N鹽酸在冰浴和攪拌下調至1左右。過濾收集沉澱並用水、異丙醇、然後用乙醚衝洗，乾燥後得到64克的標題化合物(產率93%)1H NMR(d6-DMSO)δ2.60 and 2.62(s，3H)，7.05 and 7.08(s，1H).
合成實施例27-氨基-3-[(5-甲基吡唑並[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成向16.72克(0.1摩爾)7-巰基-5-甲基四唑並[1，5-a]嘧啶的懸浮液裡加入27.2克(0.1摩爾)7-ACA，200毫升乙腈和37毫升(0.3毫摩爾)的三氟化硼乙醚複合物，並在50℃下攪拌2小時。將反應混合物冰浴，然後倒入400毫升水中，用濃氨水將混合物的pH值調至2，過濾收集沉澱的結晶並用水，丙酮、乙醚衝洗，乾燥後得到25克的標題化合物(產率66%)。
1H NMR(CF3COOD+D2O)δ2.98(s，3H)，3.96(bs，2H)，4.78(ABq，J＝28Hz，14Hz，2H)，5.37(s，2H)，7.25(s，1H).
合成實施例37-氨基-3-[(5-甲基四唑並[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的合成。
向25克(0.066摩爾)7-氨基-3-[(5-甲基四唑並[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的懸浮液中滴加(歷時3小時)100毫升的甲醇，300毫升二氯甲烷，用39.25克(0.2摩爾)二苯酮腙合成的二苯重氮甲烷，43.3克(0.2摩爾)的氧化汞(黃)和被溶解在50毫升二氯甲烷中的300毫升的正己烷，並在室溫下攪拌12小時。過濾得到的殘留物和隨後濃縮的反應混合物由加入異丙醚結晶。過濾收集結晶並乾燥，得到13.9克的標題化合物(產率38.6%)。
1H NMR(d6-DMSO+CDCl3)δ2.81(s，3H)，3.68(bs，2H)，4.38(ABq，J＝21Hz，14Hz，2H)，4.92-5.14(m，2H)，7.02-7.74(m，12H).
實施例297-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物Ⅰ.10.1克(22毫摩爾)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥苯甲醯基)肼甲醯]-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸·氫氯化物，13.9克(25毫摩爾)的7-氨基-3-[(-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯和3.83克(25毫摩爾)的1-羥基苯並三唑溶於60毫升DMF中，冰浴並加入5.78克(28毫摩爾)的DCC。將混合物在冰浴下攪拌30分鐘，然後在室溫下充分攪拌1小時。
這個混合物過濾後，加入等量的氯仿，並將所得的混合物在劇烈攪拌下滴入4升乙醚中，過濾收集沉澱物，並用乙醚衝洗，然後乾燥，可得到20.3克所希望的二苯甲基酯(產率93.5%)。
Ⅱ.向冰浴的含有40毫升三氟乙酸和10毫升苯甲醚的溶液加入4.15克所得的二苯甲酯並攪拌30分鐘，然後在劇烈攪拌下滴加到1升乙醚中。過濾收集沉澱，並用乙醚衝洗，然後乾燥，得到2.48克標題化合物。(產率72%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.52(s，6H)，2.81(s，3H)，3.62(bs，2H)，4.11(bs，2H)，5.18(d，J＝5Hz，1H)，5.72-6.02(m，1H)，6.83-7.68(m，5H).
實施例308-巰基-2-甲氧基羰基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶的合成Ⅰ.8-巰基-2-甲氧基羰基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶的合成將14.2克(0.1摩爾)的3-氨基-5-甲氧基羰基-1，2，4-三唑、34.3毫升(0.23摩爾)的2-氧代環戊羧酸乙酯和150毫升乙酸的混合物在回流下攪拌6小時。然後放置冷卻。過濾收集沉澱，並用甲醇再用乙醚衝洗。乾燥後得到標題化合物17.8克。(產率76%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.98-2.44(m，2H)，2.57-3.23(m，4H)，3.98(s，3H).
Ⅱ.8-氯-2-甲氧基羰基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶的合成在冰浴和不斷攪拌下，向17.73克(75.7摩爾)的8-羥基-2-甲氧基羰基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶和150毫升的磷醯氯的混合物中滴加9.6毫升(75.7毫摩爾)的N，N-二甲基苯胺，歷時10分鐘，在110℃冰浴中攪拌一小時。
濃縮混合物得到的殘留物溶解在300毫升的氯仿中，冰浴、並且在不斷攪拌下，加入100克細碎的冰，然後攪拌。待細碎冰溶解後得到一個有機層，用水衝洗後，用無水硫酸鎂乾燥蒸發溶劑。添加正己烷，過濾收集結晶的殘留物。乾燥後得到標題化合物18.6克。(產率97%)1H NMR(d6-DMSO)δ2.12-2.58(m，2H)，2.98-3.38(m，4H)，4.01(s，3H).
Ⅲ.8-巰基-2-甲氧基羰基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶的合成向17.6克的氫硫化鈉溶解於800毫升水的溶液中，再加上18.5克(73.2毫摩爾)的8-氯-2-甲氧基羰基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶，在室溫下攪拌該混合物30分鐘。這個混合物的pH值在攪拌和冰浴下，用2N鹽酸調到2左右後。過濾收集沉澱，並用水、異丙醇然後用乙醚衝洗。乾燥後得到18.0克標題化合物。(產率98%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.97-2.44(m，2H)，2.70-3.32(m，4H)，4.03(s，3H).
實施例312-羧基-8-巰基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶的合成18.8克(75毫摩爾)的8-巰基-3-甲氧基羰基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶和150毫升2N氫氧化鈉水溶液的懸浮液在室溫下攪拌3小時，並且在冰浴和攪拌下用2N鹽酸將pH值調到2左右。過濾收集沉澱並用水和丙酮然後用乙醚衝洗，乾燥後得到17.49克標題化合物。(產率98.7%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.98-2.42(m，2H)，2.68-3.24(m，4H).
實施例327-氨基-3-[(2-羧基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成向17.17克(72.7毫摩爾)的2-羧基-8-巰基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]-嘧啶的懸浮液中加入19.8克(72.7毫摩爾)的7-ACA、150毫升的乙腈和26.8毫升(0.218摩爾)的三氟化硼乙醚複合物，在50℃下攪拌2小時。
將混合物冰浴，然後倒入400毫升水中。用氨水將混合物的pH值調到2.5左右，然後攪拌1小時。過濾收集沉澱，並用水和丙酮、再用乙醚衝洗。乾燥後得到16.27克標題化合物。(產率49.9%)。
1H NMR(CF3COOD)δ1.87-2.36(m，2H)，2.72-3.15(m，4H)，3.51(s，2H)，4.40(ABq，J＝16Hz，2H)，4.97(s，2H).
實施例337-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(2-羧基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物的合成Ⅰ.將11.5克(25毫摩爾)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯]-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸·氫氯化物，23.4克(30毫升摩爾)的7-氨基-3-[(2-羧基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯和4.6克(30毫摩爾)的1-羥基苯並三唑溶在80毫升的DMF中，然後冰浴並加上6.2克的DCC。在冰浴下將混合物攪拌30分鐘，然後在室溫下再攪拌1小時。
在過濾反應混合物後，加上等量的氯仿。再將該混合物加到5升的乙醚中，在這期間不斷劇烈攪拌。過濾收集沉澱物，乾燥後可得29.3克的二苯甲基酯。(產率96%)Ⅱ.在冰浴下向含有40毫升的三氟乙酸和15毫升苯甲醚的混合物中加入6.5克所得到的二苯甲酯，攪拌30分鐘。該將混合物在劇烈攪拌下滴入1升乙醚中。過濾收集沉澱，並用乙醚衝洗，乾燥後得到3.23克標題化合物。(產率68.2%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.62(s，6H)，1.98-2.48(m，2H)，2.92-3.41(m，4H)，3.83(s，2H)，4.43(bs，2H)，5.31(d，J＝5Hz，1H)，5.82-6.14(m，1H)，6.83-7.68(m，4H).
實施例348-巰基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶的合成Ⅰ.8-羥基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶的合成將8.4克(0.1摩爾)的3-氨基-1，2，4-三唑、17.8毫升(0.12摩爾)的2-氧代環戊羧酸乙酯和50毫升乙酸的混合物在回流下攪拌2小時，然後冰浴。過濾收集沉澱的結晶，用甲醇再用乙醚衝洗。乾燥後得到13.28克標題化合物。(產率75%)1H NMR(d6-DMSO)δ2.01-2.47(m，2H)，2.61-3.22(m，4H)，8.31(s，1H).
Ⅱ.8-氯-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶的合成將13克(73.8毫摩爾)的8-羥基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶與50毫升的磷醯氯的混合物在100℃水浴下攪拌1.5小時。然後濃縮。將溶在300毫升氯仿中的殘留物冰浴並不斷攪拌，再加入100克細碎的冰，繼續攪拌。
當細碎冰溶化後，用2N氫氧化鈉水溶液將混合物的pH值調至2左右，並且充分攪拌以得到有機層。用水衝洗有機層，並用無水硫酸鎂乾燥蒸發溶劑。加入正己烷，過濾收集固化的殘留物，並且乾燥。可得到13.6克標題化合物。(產率95%)1H NMR(d6-DMSO)δ2.08-2.58(m，2H)，2.96-3.38(m，4H)，8.77(s，1H)Ⅲ.8-巰基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶的合成向17.6克(0.22摩爾)的氫硫化鈉溶於800毫升水的溶液中，加入13.5克(69毫摩爾)的8-氯-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶，將混合物在50℃下攪拌1小時。過濾後，用2N的鹽酸在冰浴和攪拌下把混合物的pH調到1左右。過濾收集沉澱，並用水、異丙醇和乙醚衝洗。乾燥後得到12.98克標題化合物。(產率97.9%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.94-2.47(m，2H)，2.65-3.19(m，4H)，8.69(s，1H).
實施例357-氨基-3-[(6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成向12.8克(66.5毫摩爾)8-巰基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶的懸浮液中加入18.1克(66.5毫摩爾)7-ACA、150毫升乙腈和25毫升(0.2摩爾)三氟化硼乙醚複合物，在50℃下攪拌2小時。
冰浴該反應混合物，然後倒入300毫升水中。用濃氨水將混合物的pH值調到2.5左右。過濾收集沉澱結晶，並用水和丙酮後再用乙醚衝洗。乾燥後得到10.71克標題化合物。(產率40%)1H NMR(CF3COOD)δ2.24-2.78(m，2H)，3.21-3.68(m，4H)，3.92(s，2H)，4.96(ABq，J＝14Hz，2H)，5.48(s，2H)，9.20(s，1H).
實施例367-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物的合成Ⅰ.將11.5克(25毫摩爾)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯]-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸·氫氯化物，14.8克(25.9毫摩爾)7-氨基-3-[6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]-均三唑並[1，5-a]-嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯和4.6克(30毫摩爾)的1-羥基苯並三唑溶解在80毫升DMF中，然後冰浴並且加入6.2克DCC。將混合物在冰浴下攪拌30分鐘，然後在室溫下再攪拌1小時。
將生成的混合物過濾後，加入等量的氯仿，然後在劇烈攪拌下滴到5升乙醚中。過濾收集結晶沉澱，並用乙醯洗，然後乾燥。可得到24克所希望的二苯甲基酯。(產率96%)Ⅱ.向冰浴的含60毫升三氟乙酸和15毫升的苯甲醚的混合物加入7.6克所得的二苯甲酯，攪拌30分鐘。在劇烈攪拌下將混合物滴入1升乙醚中。過濾收集沉澱物，並用乙醚衝洗。乾燥後得到4.1克標題化合物。(產率64.6%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.61(s，6H)，1.96-2.38(m，2H)，2.98-3.36(m，4H)，3.82(s，2H)，4.43(m，2H)，5.28(d，J＝5Hz，1H)，5.82-6.14(m，1H)，6.83-7.64(m，4H)，8.78(s，1H).
合成實施例47-巰基-5-甲氧基羰基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶的合成Ⅰ.7-氯-5-甲氧基羰基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶的合成向冰浴的30.5克(0.15摩爾)的7-羥基-5-甲氧基羰基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶和300毫升磷醯氯的混合物中滴加18毫升(0.15摩爾的N，N-二甲基苯胺，歷時5分鐘，在回流下攪拌1小時後濃縮。將得到的殘留物溶解在300毫升的氯仿中，並用水衝洗。然後用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑並向殘留物中加入正己烷。過濾收集結晶並且乾燥。得到11.19克標題化合物。(產率33.7%)1H NMR(d6-DMSO)δ2.64(s，3H)，4.03(s，3H)，8.18(s，1H).
Ⅱ.7-巰基-5-甲氧基羰基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶的合成向12克(0.15摩爾)的氫硫化鈉溶於800毫升水的溶液中，加上11克(48.5毫摩爾)的7-氯-5-甲氧基羰基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶，在室溫下攪拌該混合物40分鐘。
用2N的鹽酸將混合物的pH值調至2。過濾收集沉澱並用水衝洗，然後用異丙醇衝洗。乾燥後可得到7.77克標題化合物。(產率71%)1H NMR(d6-DMSO)δ2.60(s，3H)，3.98(s，3H)，7.65(s，1H).
合成實施例55-羧基-7-巰基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶的合成將7.7克(34毫摩爾)7-巰基-5-甲氧基羰基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶與70毫升2N的氫氧化鈉的混合物在室溫下攪拌2小時，然後冰浴。用6N的鹽酸將化合物的pH值調到2。經過濾收集沉澱物並用水然後再用丙酮衝洗，乾燥，得到標題化合物7.08克。(產率99%)
1H NMR(d6-DMSO)δ2.55(s，3H)，7.58(s，1H).
合成實施例67-氨基-3-[(5-羧基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成向7.0克(33.3毫摩爾)5-羧基-7-巰基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶的懸浮液中加入9.07克(33.3毫摩爾)7-ACA和150毫升乙腈、12.3毫升(100摩爾)三氟化硼乙醚複合物，在50℃下攪拌2小時。
反應混合物置於冰浴，然後加入到300毫升水中。用濃氨水將混合物的pH值調到2.5，經過濾收集沉澱物，並用水和丙酮衝洗，乾燥，得到標題化合物9.98克(產率70.9%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.51(s，3H)，3.40(s，2H)，4.52-4.77(m，2H)，5.02(s，2H)，8.22(s，1H).
合成實施例77-氨基-3-[(5-羧基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的合成向9.9克(23毫摩爾)7-氨基-3-[(5-羧基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的懸浮液中歷時2小時滴加70毫升甲醇和200毫升二氯甲烷，由19.63克(100克摩爾)二苯甲酮腙合成的二苯重氮甲烷，21.66克(100毫摩爾)氧化汞(黃色)和混溶於30毫升二氯甲烷的150毫升正己烷然後在室溫下攪拌12小時。
過濾後，將反應混合物濃縮並添加異丙醚使所得到的剩餘物結晶。所得結晶物經過濾和乾燥得到標題化合物11.57克(產率66.6%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.65(s，3H)，3.58-3.82(m，2H)，4.23-4.48(m，2H)，4.83-5.17(m，2H)，7.02-8.05(m，23H).
實施例377-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(5-羧基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物Ⅰ.5.52克(12毫摩爾)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯]-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸·氫氯化物，11.5克(15.2毫摩爾)7-氨基-3-[(5-羧基-2-甲基-均三唑並[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯同2.3克(15毫摩爾)1-羥基苯並三唑一起溶於40毫升DMF中，置於冰浴並加入3.1克(15毫摩爾)DCC。混合物在冰浴條件下攪拌30分鐘，然後在室溫下進一步再攪拌1小時。
反應混合物過濾後，加入等量的氯仿，並於劇烈攪拌的同時將所得混合物滴加到4升乙醚中。過濾收集沉澱物，用乙醯衝洗，乾燥後得到所需二苯甲基酯13.8克(產率9696%)。
Ⅱ.向冰浴的含30毫升三氟乙酸和10毫升苯甲醚的混合物中加入3.26克(2.7毫摩爾)如上獲得的二苯甲酯並攪拌30分鐘。在劇烈攪拌條件下將所獲的混合物滴加到1升乙醚中。過濾收集沉澱，用乙醚洗，乾燥後得到1.46克標題化合物(產率62.5%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1，60(s，6H)，2.62(s，3H)，3.81(bs，2H)，4.60(bs，2H)，5.34(d，J＝5Hz，1H)，5.82-6.22(m，1H)，6.83-7.60(m，4H)，7.93(s，1H)實施例38～41下列化合物按同實施例37相同的方法製得。
實施例387-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物1H NMR(d6-DMSO)δ1.60(s，6H)，3.78(s，2H)，4.53(m，2H)，5.38(d，J＝4Hz，1H)，5.86-6.17(m，1H)，6.78-7.66(m，5H)，8.22(m，2H).
實施例397-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[((5，6-二甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物1H NMR(d6-DMSO)δ1.62(s，6H)，2.51(s，3H)，2.63(s，3H)，3.73(s，2H)，4.43(bs，2H)，2.54(d，J＝4Hz，1H)，5.76-6.11(m，1H)，6.81-7.62(m，4H)，8.72(s，1H).
實施例40
7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[((2-羧基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實施例417-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[((2-羧基-5，6-二甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物1H NMR(d6-DMSO)δ1.63(s，6H)，2.52(s，3H)，2.68(s，3H)，3.81(s，2H)，4.45(bs，2H)，5.28(d，J＝5Hz，1H)，5.30-6.21(m，1H)，6.83-7.72(m，4H).
實驗實施例3分別用由實施例2，實施例25和實施例28得到的化合物(20毫克/千克)，對非洲猴進行非腸胃道給藥並測量化合物在其血中的半衰期。結果見於表4。
化合物的濃度按HPLC方法測量。用Novapack C18或Microbondapack C18(均為商品名，由Waters公司製造)裝柱。Cefpiramide作為對照的藥物。
表4
化合物 在非洲猴血中的半衰期(小時)取自實施例2的化合物(鈉鹽) 5.3取自實施例25的化合物(鈉鹽) 4.0取自實施例28的化合物(鈉鹽) 4.7Cefpiramide 2.5由表4明顯可見，本發明之化合物在非洲猴血中的半衰期比cefpiramide的要長。在現存的頭孢菌素中，cefpiramide是已知的在血液中為長效的一種。另外，據Y.Sawada等人的報導，β-內醯胺化合物在猴子和人類血中的半衰期是密切相關的(J.Pharmaco，Biopharma 12，241(1984))。因此，由表4所得結果說明，在人血中，本發明之化合物的半衰期比cefpiramide的長。可以預期與其它藥物比較，即使給藥的次數更少，也可得到相同或更大的醫療效果。
實驗實施例4按日本化療聯合會的標準方法，對上述各實施例中獲得的化合物的最低抑制濃度(MIC)值進行測量。其結果見表5和表6。
在表6中，頭孢唑啉(CAZ)作為對照化合物。
由表5明顯可見，本發明之化合物對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都起作用並且具備廣譜抗菌性。經與第三代頭孢菌素系列物比較，本發明之化合物尤其顯示出對葡萄糖非發酵菌包括銅綠假單頭孢菌的菌類具有更強抗菌性。
由表6明顯可見，本發表之化合物對抗頭孢唑啉臨床分離菌種顯示出強抗菌性，而頭孢唑啉是第三代系列頭孢菌素中的一樣。
表5(續)
表6(續)
合成實施例87-｛2-(2-甲醯氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[1-(3-甲醯肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的合成1.72克(5毫摩爾)2-(2-甲醯氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-甲醯肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸，4.15克(5.5毫摩爾)7-氨基-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯和0.92克(6毫摩爾)1-羥基苯並三唑一同溶於20毫升DMF中，然後置於冰浴並加1.24克(6毫摩爾)DCC。混合物在冰浴中攪拌30分鐘然後在室溫下進一步攪拌1小時。反應混合物過濾後加入等量的氯仿，然後於烈攪拌的同時將所得混合物滴加到1升乙醚中。過濾收集沉澱物，並用乙醚衝洗然後乾燥。通過矽膠層析法純化所得粗品晶體(洗提液氯仿-2%甲醇-氯仿)得到標題化合物3.3克(產率61%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，2.67(s，3H)，3.44(s，2H)，4.35(bs，2H)，5.49(d，J＝5Hz，1H)，5.94-6.42(m，1H)，6.98-7.90(m，22H)，8.25(s，1H)，8.73(s，1H)，8.96(s，1H).
實施例427-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-肼甲醯-1-甲基乙氧基亞氨基)乙醯胺]-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯·2氫氯化物的合成在40毫升冰浴甲醇溶液中加入1.38克(9毫摩爾)磷醯氯再加入3.25克(3毫摩爾)7-｛2-(2-甲醯氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[1-(3-甲醯肼甲醯-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。混合物在冰浴中攪拌1小時，並於劇烈攪拌的同時滴加到500毫升乙醚中。過濾收集沉澱物並乾燥，得到標題化合物3.28克(產率99%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.60(s，6H)，2.65(s，3H)，3.44(s，2H)，4.37(bs，2H)，5.50(d，J＝5Hz，1H)，5.92-6.38(m，1H)，6.96-7.96(m，22H)，8.98(s，1H).
實施例437-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-肼甲醯-1-甲基乙氧基亞氨基)乙醯胺]-3-[(羧基-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·2氫氯化物的合成在冰浴的包括25毫升三氟乙酸和7毫升苯甲醚的混合物中加入3.28克(3毫摩爾)7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(1-肼甲醯-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯2氫氯化物，將混合物攪拌30分鐘。於劇烈攪拌同時向所得混合物中滴加500毫升乙醚。過濾收集沉澱物，用乙醚衝洗並乾燥，得到標題化合物2.25克(產率98%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，2.63(s，3H)，3.77(s，2H)，4.45(bs，2H)，5.32(d，J＝5Hz，1H)，5.75-6.12(m，1H)，6.96-7.48(m，2H)，8.58(s，1H).
實施例447-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成向2.4克(3.14毫摩爾)7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(1-肼甲醯-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·2氫氯化物懸浮在30毫升二氯甲烷內的溶液中加入6.39克(31.4毫摩爾)N，O-雙-(三甲基甲矽烷基)乙醯胺並攪拌30分鐘。所得溶液置冰浴後，於攪拌的同時加入0.9克(3.5毫摩爾)3，4-二醋酸基苯甲酸氯化物並繼續攪拌1小時。然後邊攪拌邊將反應混合物加入到500毫升乙醚中並加入少量的甲醇。過濾收集沉澱物，用乙醚衝洗然後乾燥。得到的晶體於攪拌的用時溶於含水和5%碳酸氫鈉的溶液中，溶液的pH值用2N鹽酸調至2。過濾收集沉澱的結晶、用水衝洗然後乾燥，得到標題化合物2.52克(產率88%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.57(s，6H)，2.33(s，6H)，2.62(s，3H)，3.83(bs，2H)，4.50(bs，2H)，5.40(d，J＝5Hz，1H)，5.92-6.23(m，1H)，7.10-8.18(m，5H)，8.70(s，1H).
實施例45～50以下各化合物按與實施例44相同的方法製備。
實施例457-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，2.37(s，6H)，2.69(s，3H)，3.85(s，2H)，4.60(bs，2H)，5.44(d，J＝5Hz，1H)，5.85-6.24(m，1H)，6.84-7.71(m，5H).
實施例467-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(2-羧基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.60(s，6H)，2.35(s，6H)，3.82(s，2H)，4.57(bs，2H)，5.39(d，J＝5Hz，1H)，5.86-6.23(m，1H)，6.80-7.74(m，5H)，8.92(d，J＝4Hz，1H).
實施例477-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(3-羧基-5，6-二甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.62(s，6H)，2.34(s，6H)，2.51(s，3H)，2.64(s，3H)，3.82(s，2H)，4.50(bs，2H)，5.21(d，J＝5Hz，1H)，5.74-6.18(m，1H)，6.81-7.65(m，4H)，8.66(s，1H).
實施例487-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(5-甲基-2-三氟甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，2.36(s，6H)，2.70(s，3H)，3.83(s，2H)，4.58(bs，2H)，5.40(d，J＝5Hz，1H)，5.86-6.20(m，1H)，6.82-7.77(m，5H).
實施例497-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(2-羧基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]均三唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.63(s，6H)，1.98-2.45(m，8H)，2.88-3.42(m，4H)，3.84(s，2H)，4.48(bs，2H)，5.28(d，J＝5Hz，1H)，5.81-6.16(m，1H)，6.88-7.67(m，4H).
實施例507-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(3-羧基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[f]吡唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸
1H NMR(d6-DMSO)δ1.62(s，6H)，2.0-2.46(m，8H)，2.81-3.40(m，4H)，3.85(s，2H)，4.50(bs，2H)，5.25(d，J＝5Hz，1H)，5.83-6.15(m，1H)，6.89-7.66(m，4H)，8.68(s，1H).
實施例517-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(2，5-二甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.63(s，6H)，2.33(s，6H)，2.48(s，3H)，2.60(s，3H)，3.84(s，2H)，4.48(bs，2H)，5.44(d，J＝5Hz，1H)，5.86-6.20(m，1H)，6.45(s，1H)，6.88-7.43(m，5H).
實施例527-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，2.37(s，6H)，2.61(s，3H)，3.84(s，2H)，4.54(bs，2H)，5.44(d，J＝5Hz，1H)，5.88-6.20(m，1H)，6.74(d，J＝2Hz，1H)，6.96-7.66(m，5H)，8.37(d，J＝2Hz，1H).
實施例537-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成在200毫升水中加入2.5克(2.7毫摩爾)7-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸得到其懸浮液，由加入5%碳酸氫鈉水溶液使pH值為6使其溶解。所得混合物用載有100毫升HP-20並加滿水的(層析)柱吸收，然後用水洗脫。再用50%甲醇水溶液洗脫標題化合物，蒸發去除甲醇，冷凍乾燥製得標題化合物1.69克(產率67%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.62(s，6H)，2.36(s，6H)，2.66(s，3H)，3.84(s，2H)，4.50(bs，2H)，5.42(d，J＝5Hz，1H)，5.88-6.23(m，1H)，6.98-7.99(m，5H)，8.68(s，1H).
實施例54～58實施例54、57和58(所得)化合物製備方法同實施例25的相同，而實施例55和56所得化合物製備方法則同實施例37的相同。
實施例547-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(3-羧基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸
1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，3.78(s，2H)，4.62(bs，2H)，5.44(d，J＝5Hz，1H)，5.85-6.18(m，1H)，6.85-7.63(m，6H)，8.72(s，1H).
實施例557-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(5-甲基-2-三氟甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.63(s，6H)，2.72(s，3H)，3.82(s，2H)，4.58(bs，2H)，5.40(d，J＝5Hz，1H)，5.90-6.22(m，1H)，6.84-7.78(m，5H).
實施例567-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(2-羧基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，3.82(bs，2H)，4.53(bs，2H)，5.38(d，J＝5Hz，1H)，5.88-6.22(m，1H)，6.78-7.76(m，5H)，8.93(d，J＝4Hz，1H).
實施例577-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(2，5-二甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，2.47(s，3H)，2.58(s，3H)，3.86(s，2H)，4.48(bs，2H)，5.47(d，J＝5Hz，1H)，5.88-6.18(m，1H)，6.48(s，1H)，6.87-7.58(m，5H).
實施例587-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.52(s，6H)，2.60(s，3H)，3.84(s，2H)，4.52(bs，2H)，5.42(d，J＝5Hz，1H)，5.92-6.24(m，1H)，6.74(d，J＝2Hz，1H)，6.94-7.64(m，5H)，8.37(d，J＝2Hz，1H).
實施例597-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成5.76克7-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基乙醛醯氨基)-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸和4.57克1-(2-氧化氨基-2-甲基丙醯)-2-(3，4-二羥基苯甲醯基)聯氨-氫氯化物-並溶於80毫升二甲基乙醯胺中。24小時後，減壓濃縮該溶液。邊攪拌邊加入250毫升水。連續用水、丙酮和乙醚衝洗收集的沉澱物並在40℃下真空乾燥。其產物為7-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸。
將該產物(2.07克)溶於20毫升二甲基甲醯胺和20毫升乙醇溶液中。加入溶有乙酸乙酯鈉的2N丙酮溶液3毫升。用乙醇和正己烷衝洗所收集的沉澱的二鈉鹽並在30℃下真空乾燥。
分析碳 氫 氮 硫計算值 42.71 3.12 17.66 11.03%實測值 43.55 3.24 18.08 10.71%1-2(2-氧化氨基-2-甲基丙醯)-2-(3，4-二羥基苯甲醯基)-聯氨·氫氯化物可按下述方法製備。
1.2-甲基-2-(苯二醯亞氨氧基)丙酸-烯丙酯在冰浴條件下向1升溶有58克烯丙醇和316克吡啶的二氯甲烷溶液中，滴加230克α-溴代異丁酸溴化物。1.5小時後，將得到的混合物加入到1升3N的鹽酸中分離有機物，分別連續用1升0.5N的鹽酸、1升0.5M的碳酸氫鈉水溶液和1升水對其進行衝洗。然後將溶劑蒸發。將剩餘物加入1升含有146.8克N-苯鄰二甲醯亞胺、165.8克碳酸鉀和20克碘化鉀的DMSO懸浮液中。混合物於60℃下攪拌4小時。冷卻後混合物加入到6升水中，再用3升乙酸乙酯將產物萃取。用0.5升氯化鈉溶液衝洗兩次以後，將溶劑蒸發然後用0.6升叔丁基甲基醚及1.5升己烷使剩餘物結晶，得到產物，熔點51°～53℃。
2.2-甲基-2-(苯二醯亞氨氧基)丙酸把由步驟1得到的烯丙酯(187.6克)溶在1.5升乙腈中。加入1克(Ⅱ)醋酸鈀、6.5毫升亞磷酸三乙酯和62.4克N-甲基吡咯烷後，將混合物於室溫下攪拌2小時。蒸發除去溶劑，殘餘物在0.5升水和0.5升乙酸乙酯之間分層。然後用150毫升3N的鹽酸水溶液將水相的pH值調至3～4。冷卻後，將產物過濾。熔點為133°～135℃。
3.2-甲基-2-(苯二醯亞氨氧基)丙酸-2-苯並噻唑硫代酯將2升含有148.2克亞磷酸三乙酯和187.9克雙-(苯並噻唑-2-基)二硫化物的二氯甲烷於室溫下攪拌2小時。冷卻至0°～5℃後，加入由步驟2得到的酸98克並在0～5℃進一步攪拌3小時。濾掉非溶物質，蒸發過濾液。用1升乙酸乙酯將剩餘物結晶。過濾後，將晶體懸浮於1升異丙醇中，再經抽吸法過濾並乾燥。所得產物之熔點170°～172℃。
4.3，4-二羥基苯酸甲酯將含有180克3，4-二羥基苯酸、360毫升二氯乙炔、142毫升甲醇和18克對-甲苯磺酸的混合物置於脫水器中煮沸，直至餾出物澄清為止。蒸發掉溶劑，用1.5升二乙醚與剩餘物摻合在一起，並且用1升飽和的碳酸氫鈉水溶液衝洗，用0.4升氯化鈉水溶液衝洗二次。再經蒸發後，剩餘物在3升甲苯液中再結晶，得到產物。熔點為136°～137℃。
5.3，4-二羥基苯並醯肼把120克3，4-二羥基苯甲酸甲酯於室溫下同340毫升甲醇和340毫升水合肼一起進行反應3天。然後加入340毫升水並將溶劑用真空法蒸發。加水然後蒸發重複兩次。結果產物在340毫升水中形成結晶。熔點260℃(分解)。
C7H8N2O3C49.70% 計算值 50.00%，H4.87% 計算值 4.80%，N16.40% 計算值 16.66%，
6.1-(3，4-二羥基苯甲醯基)-2-[2-甲基-(2-苯二醯亞氧基)-丙醯基]醯肼在1升含有23.3克3，4-二羥基苯並醯肼的二氯甲烷溶液中加入56.1克雙-三甲基甲矽烷基乙醯胺，然後將該混合物回流煮沸加熱2小時。降至室溫後，加入55克2-甲基-2-(苯二醯亞氨氧基)丙酸-2-苯並噻唑硫羥酸酯，室溫下攪拌24小時。溶劑蒸發掉以後，剩餘物置於0.5升乙醇中煮沸加熱數分鐘然後真空蒸發。用乙醇重結晶得到產物。熔點233°～235℃。
C19H17N3O7碳C57.11% 計算值 57.14%，氫H4.41% 計算值 4.29%，氮N10.49% 計算值 10.52%，7.1-[2-(氧化氨基)-2-甲基丙醯基]-2-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼·氫氯化物在400毫升含有46.7克1-(3，4-二羥基苯甲醯基)-2-[2-甲基-(2-苯二醯亞氨氧基)丙醯]肼的乙醇懸浮液中加入5.85克水合肼，並在室溫下將混合物攪拌1小時。濾掉非溶物後，蒸發掉溶劑。剩餘物再與120毫升乙醇化合，過濾後加入23.4毫升5N的乙醇鹽酸溶液並滴加0.5升二乙醚。用140毫升乙醇化結晶物使其重結晶並得到所需產物。熔點198°～201℃(分解)。
C11H15N3O5.HCl.C2H5OHC43.91%，calc.44.39%，H6.28%，calc.6.30%，N12.04%，calc.11.95%，Cl10.01%，calc.10.08%.
7-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基-乙醛醯胺-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸可按下述方法合成在240毫升懸浮有20克7-氨基頭孢子菌酸和20克7-巰基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-2-羧酸的乙腈溶液加入120毫升20%的三氟化硼乙腈溶液。所得溶液在室溫下放置12小時，然後向其中加入600毫升水。用氨水將其pH值調至2。收集沉澱物，連續用水、四氫呋喃和乙醚衝洗然後於40℃下真空乾燥。即獲得7-氨基-3-羧基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸。
分析碳 氫 氮 硫計算值 42.65 3.34 19.89 15.18%實測值 41.94 3.67 20.64 15.10%29.5克7-氨基-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸在700毫升二氯甲烷中。向其中加入50.4毫升N，O-雙-(三甲基矽烷基)乙醯胺，將反應混合物攪拌90分鐘。將溶液冷卻至5℃，加入31.5克5-(2-苯並噻唑)-2-氨基硫代-4-噻唑二羥醋酸鹽，然後將反應混合物於室溫下攪拌2小時。溶液體積濃縮至100毫升，再加入500毫升甲醇。收集沉澱物在40℃下真空乾燥。即獲得7-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基-乙醛醯胺)-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸。
分析碳 氫 氮 硫計算值 41.66 2.8 19.43 16.68%實測值 41.87 2.87 19.24 16.51%
實施例607-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺]-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成在15毫升含1.0克7-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基-乙醛醯胺)-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基]硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的N，N-二甲基乙醯胺溶液中加入0.69克1-(2-氧化氨基-2-甲基丙醯基)-2-(2，3-二羥基苯甲醯基)肼-氫氯化物。24小時後，於30℃下將溶劑真空蒸發掉。向其中加15毫升水，粗產物沉澱。使其再溶於10毫升甲醇和0.5毫升三乙基胺中。加入1.75毫升1N的2-乙基己酸乙酯鈉水溶液並用乙酸乙酯沉澱鈉鹽，再溶於10毫升水中。加入2.3毫升1N鹽酸得到無色固體產物，用乙醇和乙醚衝洗並乾燥。產物是7-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸。
1H NMR(D6-DMSO)δ1.49(s，3H)，1.52(s，3H)，2.61(s，3H)，3.64(d，1H)，3.82(d，1H)，4.37(d，1H)，4.56(d，1H)，5.22(d，1H)，5.88(dd，1H)，6.87(s，1H)，7.42(s，1H)，6.76(m，1H)，6.96(m，1H)，7.37(s，1H)，9.63(d，1H).
採用同實施例59類似的方法，1-(2-氧化氨基-2-甲基丙醯基)-2-(2，3-二羥基苯甲醯基)肼·氫氯化物可由2，3-二羥基苯酸製得。熔點208°～211℃(分解)。
實施例61～63下列化合物的製取方法類似實施例59。
實施例617-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(2-氰基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸MS809(M+H+)IR(KBr)1770cm-11H NMR(d6-DMSO)δ1.46(s，3H)，1.51(s，3H)，2.61(s，3H)，3.42(d，1H，J＝17.5Hz)，3.76(d，1H，J＝17.5Hz)，4.41(d，1H，J＝12.5Hz)，4.62(d，1H，J＝12.5Hz)，5.10(d，1H，J＝5Hz)，5.76(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，6.76(d，1H，J＝7.5Hz)，7.22(dd，1H，J＝7.5Hz，J＝2.5Hz)，7.29(d，1H，J＝2.5Hz，this is superimposed on a(s，2H))，7.91(s，1H)，9.24(s，H，broad)，9.56(d，1H，J＝8Hz)，9.60(d，1H，J＝8Hz)，9.60(s，1H，broad)，9.90(s，1H，broad)，10.0(s，1H，broad).
實施例627-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(3-羧基-5-三氟甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸MS881(M+H+)IRKBr 1772cm-11H NMR(d6-DMSO)δ1.47(s，3H)，1.50(s，3H)，3.60(d，1H，J＝17.5Hz)，3.70(d，1H，J＝17.5Hz)，4.55(s，2H，broad)，5.23(d，1H，J＝5Hz)，5.87(dd，1H，J＝5Hz，J＝2Hz)，7.30(d，1H，J＝2Hz)，7.30(d，1H，J＝2Hz)，7.30(s，2H，broad)，7.76(s，1H)，8.79(s，1H)，9.24(s，1H)，9.30(s，1H，broad)，9.56(s，1H，broad)，9.64(d，1H，J＝8Hz)，10.00(s，1H)，13.0(s，1H，broad)，14.0(s，1H，broad).
實施例637-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(2-羧基-5-三氟甲基-均唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr)1774cm-11H NMR(d6-DMSO)δ1.47(s，3H)，1.49(s，3H)，3.66(d，1H，J＝17.5Hz)，3.84(d，1H，J＝17.5Hz)，4.60(s，2H，broad)，5.24(d，1H，J＝5Hz)，5.92(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，6.74(d，1H，J＝7Hz)，6.87(s，1H)，7.24(dd，1H，J＝8Hz，J＝2Hz)，7.28(d，1H，J＝2Hz)，7.30(s，2H)，7.95(s，1H)，9.22(s，2H，broad)，9.68(d，1H，J＝8Hz)，10.01(s，1H)，14.10(s，2H，very broad).
作為製備實施例61～63之化合物的中間產物，7-(2-氨基1，3-噻唑-4-基)-乙醛醯胺)中間產物，可按與實施例59相同的方法製取。
實施例64按與實施例13相同的方法合成下列化合物。
2，5-二甲基-7-巰基吡唑並[1，5-a]嘧啶1H NHR(d6-DMSO)δ2.36(s，3H)，2.42(s，3H)，6.28(s，1H)，6.75(s，1H).
實施例65按與實施例13相同的方法合成下列化合物。
7-巰基-5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶1H NHR(d6-DMSO)δ2.42(s，3H)，6.44(d，J＝2Hz，1H)，6.83(s，1H)，8.21(d，J＝2Hz，1H).
實施例66按與實施例17相同的方法合成下列化合物。
7-氨基-3-[(2，5-二甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸
1H NMR(d6-DMSO)δ2.68(s，3H)，2.92(s，3H)，3.90(s，2H)，4.95(broad s，2H)，5.93(s，2H)，6.79(s，1H)，7.38(s，1H).
實施例67按與實施例17相同的方法合成下列化合物。
7-氨基-3-[(5-甲基吡唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NHR(d6-DMSO)δ2.90(s，3H)，3.88(s，2H)，4.80-5.03(m，2H)，5.49(s，2H)，7.00(d，J＝2Hz，1H)，7.48(s，1H)，8.64(d，J＝2Hz，1H).
實施例68按與實施例34相同的方法合成下列化合物。
7-氨基-5-甲基-2-三氟甲基-均三唑並-[1，5-a]嘧啶1H NHR(d6-DMSO)δ2.38(s，3H)，7.10(s，1H).
實施例69按與實施例35相同的方法合成下列化合物。
7-氨基-3-[(5-甲基-2-三氟甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NHR(d6-DMSO)δ3.01(s，3H)，3.92(s，2H)，5.00(ABq，J＝7Hz，12Hz，2H)，5.60(m，2H)，7.92(s，1H).
試驗實施例5按日本化療聯合會標準方法對以上所述各實施例中所獲化合物的最低抑制濃度(MIC)分別進行測定。結果見表7和表8。
由表7明顯可見，本發明之化合物對革蘭氏陰性和陽性菌都有效並具廣譜抗菌性。特別是經與第三代頭孢菌素系列物比較，本發明之化合物尤其顯示出對葡萄糖非發酵菌包括銅綠假單孢菌具有更強的抗菌活性。
由表8明顯可見，本發明之化合物顯示出對那些抗頭孢唑啉的臨床分離菌種有強抗菌活性，該藥品是第三代頭孢子菌屬系列之一。
實施例64製備下列注射藥品。
注射藥品17-｛2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-氨基甲醯氧化甲基-3-頭孢烯-4-羧酸·鈉鹽取自實施例1-500毫克無菌蒸餾水-使總量達到5毫升注射藥品27-｛2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲醯基)肼甲醯)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙醯胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑並[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽取自實施例2-500毫克無菌蒸餾水-使總量達到5毫升將以上化合物分別溶在無菌蒸餾水中，得到注射藥品1和2。
權利要求
1.一種製備由式(Ⅰ)
其中R1和R2各自是氫原子或低級烷基；M是氫原子，保護基團或在人體內易於水解的離去基團；R′和R″各自是氫原子或保護基團；A是由取代的或未取代的含氮雜多環取代的巰基或由下式(a)所代表的基團；其中的R3和R4各自是氫原子或低級烷基，如果R1和R2均為氫原子則R3和R4就不能是氫原子。所代表的β-內醯胺化合物或其藥理上可接受的鹽的方法，它包括將式(Ⅱ)
其中M和A的定義同上代表的化合物與由式(Ⅲ)
其中的R1，R2，R′和R″的定義同上所代表的羧酸或其活性衍生物相反應，如果需要時可除去保護基團。
2.一種製備權利要求
1所述β-內醯胺化合物的方法，其中所述的由取代或未取代含氮雜多環所取代的巰基是由下式(b)，(c)，(d)或(e)所代表
其中R3和R4各自是氫原子或低級烷基;R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13各自代表氫原子、氰基，低級烷基(可被囟原子取代)，環烷基，氨基甲醯基(可被低級烷基或羧基取代，羧基又可被保護基團或在人體中易於水解的離去基團取代)，R7和R8，R10和R11，R12和R13可以各自互相結合形成具3-4個碳原子的亞烷基。
3.一種製備由式(Ⅰ)所代表的述β-內醯胺化合物或其藥理上可接受的鹽的方法，
其中R1和R2各自是氫原子或低級烷基;M是氫原子，保護基團或在人體內易於水解的離去基團;R′和R″各自是氫原子或保護基團;A是由取代的或未取代的含氮雜多環取代的巰基，或是由下式(a)所代表的基團其中R3和R4各自是氫原子或低級烷基，如果R1和R2均是氫原子，則R3和R4就不能是氫原子，該方法包括將由式(Ⅳ)所代表的化合物，
其中R1，R2，M，R′和R″的定義同上與由式(Ⅴ)所代表的化合物或其活性衍生物
其中R″的定義同上，相反應，如果需要時，可除去保護基團。
4.一種製備如權利要求
3所述β-內醯胺化合物的方法，其中所述的由取代或未取代含氮雜多環所取代的巰基是由下式(b)，(c)，(d)或(e)所代表的基團
其中R3和R4各自是氫原子或低級烷基;R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13各自代表氫原子、氰基，低級烷基(可被囟原子取代)，環烷基，氨基甲醯基(可被低級烷基或羧基取代，羧基又可被保護基團或在人體中易於水解的離去基團取代)，再者，R7和R8，R10和R11，R12和R13各對之間可以相互結合形成具3-4個碳原子的亞烷基。
5.一種製備由式(Ⅰ′)所代表的化合物或其藥理上可接受的鹽的方法，
其中R1和R2各自是氫原子或低級烷基;M是氫原子，保護基團或在人體內易於水解的離去基團;R′和R″各自是氫原子或保護基團;A是由取代的或未取代的含氮雜多環取代的基團，該方法包括將式(Ⅵ)所代表的化合物，
其中R1，R2，M，R′和R″的定義同上，J是囟原子或乙酸基，與由式(Ⅶ)所代表的化合物或其活性衍生物其中A′代表由取代的或未取代的含氮雜多環所取代的基團相反應，如果需要時，可除去保護基團。
6.一種製備式(Ⅰ)所代表的化合物或其藥理上可接受的鹽的方法，
其中R1和R2各自是氫原子或低級烷基;M是氫原子，保護基團或在人體內易於水解的離去基團;R′和R″各自是氫原子或保護基團;A是由取代或未取代的含氮雜多環取代的巰基，或是由下式(a)所代表的基團;其中R3和R4各自是氫原子或低級烷基，如果R1和R2均是氫原子，則R3和R4就不能是氫原子，該方法包括將式(Ⅺ)所代表的化合物，
其中R′和A的定義同上，與由式(Ⅻ)所代表的化合物或其鹽相反應，
其中R1和R2的定義同上。
7.一種製備如權利要求
1所述β-內醯胺化合物的方法，其中所述的由取代或未取代含氮雜多環所取代的巰基是由式(b)，(c)，(d)或(e)所代表的基團，
其中R3和R4各自是氫原子或低級烷基;R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13各自代表氫原子、氰基，低級烷基(可被囟原子取代)，環烷基，氨基甲醯基(可被低級烷基或羧基取代，羧基又可被保護基團或在人體中易於水解的離去基團取代)，再者，R7和R8，R10和R11，R12和R13各對之間可相互結合形成具3-4個碳原子的亞烷基。
專利摘要
本發明揭示了製備式(I)β-內醯胺化合物或其藥理上可接受的鹽的方法，式(I)中的R
文檔編號C07DGK87104995SQ87104995
公開日1988年3月9日 申請日期1987年7月21日
發明者清水繁夫, 高野博之 申請人:三惠藥品株式會社, 有限會社日本醫藥開發研究所導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan