β－咔啉化合物的製作方法

2023-10-25 21:16:57 5

專利名稱：β－咔啉化合物的製作方法
背景技術：
本發明涉及式(I)和(II)的化合物以及含選擇性地結合抑生長素受體亞型的上述化合物的組合物，本發明還涉及上述化合物用於治療通過抑生長素受體亞型來調節的醫學疾病的應用。已經證實抑生長素(生長激素釋放抑制因子，SRIF)，即最初從牛視丘下部[Brazeau，P.等，《科學》(Science)179，77-79，1973]分離出的一種十四肽激素，其對各種激素具有廣泛的調節作用，例如生長激素、催乳激素、胰高血糖素、胰島素、促胃酸激素[Bloom，S.R.和Poldack，J.M.，《英國醫學雜誌》(Brit.Med.J.)295，288-289，1987]。另外，已經弄清了在人的轉移性前列腺癌[Parmar，H.等，《臨床轉移瘤實驗》(Clin.Exp.Metastasis)10，3-11，1992]和一些其它神經內分泌腫瘤[Anthony，L.等，《腫瘤學報》(Acta Oncol)，32，217-223，1993]中抑生長素類似物的抗增殖特性[Reichlin，S.，《新英格蘭醫學雜誌》(N.Engl.J.Med.)309，1495-1501，1983]。通過氨基肽酶和羧基肽酶的抑生長素的代謝可產生短的作用期。
抑生長素的作用是通過膜結合受體而調節的。其生物功能的異種性使得人們去研究確定抑生長素受體上的肽類似物的結構-活性關係，結果發現了五種受體亞型(Yamada等，《美國國家科學委員會會刊》[Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A)89，251-255，1992；Raynor，K.等，《分子藥理學》(Mol.Pharmacol)44，385-392，1993]。這些受體的功能作用在進一步研究中。與抑生長素亞型的不同型的結合與下列情況和/或疾病的治療有關。2和5型的激活與生長激素抑制有關、尤其是與GH分泌性腺瘤(肢端肥大症)和TSH分泌性腺瘤有關。2型而不是5型的激活與治療催乳激素分泌性腺瘤相關。與抑生長素亞型激活相關的其它適應徵是再狹窄、胰島素和/或胰高血糖素的抑制，尤其是糖尿病、高脂血症、胰島素不敏感、X綜合症、血管病、增生性視網膜病、黎明現象和腎病；胃酸分泌的抑制且尤其是消化性潰瘍、腸皮膚瘻和胰管皮膚瘻、過敏性大腸綜合症、傾倒綜合症、水樣腹瀉綜合症、AIDS相關性腹瀉、化療相關性腹瀉、急性或慢性胰腺炎和胃腸激素分泌性腫瘤；諸如肝細胞瘤的癌症的治療；血管生成的抑制、諸如關節炎的炎性疾病的治療；慢性同種移植排斥；血管成形術；預防移植脈管出血或胃腸出血。抑生長素興奮劑也可用於減輕患者的體重。
在藥物研究中，關鍵之處是通過研製高效能的可選擇性藥物分子而使副作用最小。對非肽結構的近期研究工作[Hirschmann，R.等，《美國醫學會雜誌》(J.Am.Chem.Soc.)115，12550-12568，1993；Papageorgiou，C.和Borer，X.，Bioorg.Med.Chem.Lett.6，267-272，1996]已經描述了具有低抑生長素受體親和力的化合物。
而且，式I和II化合物是鈉通道阻斷劑，因此，它具有有用的藥理學特性，尤其是用於減輕神經病疼痛。可以將神經病疼痛認為是與周圍或中樞神經系統的損傷或永久性改變相關的疼痛。神經病疼痛的臨床表現包括燒灼感或電擊感、身體變形、異常性疼痛和痛覺過敏。
有報導鈉通道阻斷劑可有效地治療各種疾病。它們尤其可用作局部麻醉劑和用於治療心律失常。多年來還有報導鈉通道阻斷劑可用於治療疼痛，包括神經病疼痛，參見如Tanelian等，《疼痛論壇》(Pain Forum.)，4(2)，75-80，(1995)。有證據認為鈉通道阻斷劑可選擇性地抑制受損神經的異位神經發熱(firing)，正是通過這種機制，它們被認為可用於減輕疼痛。但是，對眾所周知的鈉通道阻斷劑例如醯胺咪嗪、苯妥英、利多卡因、脈律定(mexiletine)等所進行的研究表明這些阻斷劑在中等劑量水平時對神經病疼痛的治療不是十分有效，而且在這些中等劑量水平時甚至會出現一定範圍的不必要的副作用，例如眩暈、噁心、嗜睡、震顫、縮簡言語等。前期臨床試驗證實了鈉通道阻斷劑可選擇性地抑制受損的周圍和中樞神經的異常異位神經發熱(firing)，正是通過這種機制，它們認為被可用於減輕疼痛。與這些假設相一致，已證實鈉通道在周圍神經的軸突損傷部位堆積[Devor等，《神經科學雜誌》(J.Neurosci)1993，132，1976-1992]。因此，帶有受損神經的鈉通道的表達或分布的水平的改變主要影響與此類型損傷相關的疼痛的病理生理。用鈉通道調節劑(如抗驚厥藥、局部麻醉劑)治療神經成形術疼痛的相對成功支持了此觀點。但是，疼痛減輕常常伴有許多副作用和/或功效的限制，該限制對這些藥物具有局限的耐受性。可見仍需要一種有效治療神經病疼痛而副作用很小的口服活性劑。
本發明另一方面涉及式I和II化合物用於治療對鈉通道阻斷劑治療有效的哺乳動物的神經病疼痛性疾病的應用，上述疾病包括外周神經病，例如三叉神經痛、治療後疼痛、神經根病和繼發於轉移性滲透的神經病、痛性肥胖症和燒傷痛；和繼發於中風、丘腦損傷和多發性硬化的中樞疼痛性疾病，其是通過給予哺乳動物治療有效量的式I和II化合物。
因此，本發明化合物適於治療涉及穀氨酸鹽釋放的病原學的任何病變、紊亂或臨床疾病，包括精神病學疾病(例如精神分裂症、抑鬱症、焦慮症、恐慌發作、注意力缺乏和識別性疾病、離群症)、激素疾病(過量的GH，例如，在治療糖尿病、血管病和肢端肥大症，或LH分泌，例如衰竭性肥大、絕經後綜合症、緊張性皮質酮分泌)、代謝導致的大腦損傷(低血糖、非酮病血甘氨酸過多(甘氨酸腦病)、亞硫酸氧化酶缺乏、與肝臟衰竭有關的肝腦病變)、嘔吐、痙攣、耳鳴、疼痛(如癌性疼痛、關節炎)以及藥物(乙醇、鴉片製劑、包括具有鴉片樣作用的合成劑如度冷丁、美沙酮等、古柯鹼、安非他明、巴比妥酸鹽和其它鎮靜藥、苯並二氮類)濫用和停藥。
而且，本發明化合物適用於治療包括神經元損傷在內的任何病變，例如神經變性疾病，如阿爾茨海默病、亨廷頓病或帕金森病、病毒(包括HIV)-誘導的神經變性、肌萎縮性側索硬化(ALS)、核上麻痺、橄欖體-腦橋小腦萎縮(OPCA)和周圍性、外源性神經毒素的作用。
發明概要一方面，本發明涉及一種式(I)化合物， 上述式(I)化合物的外消旋-非對映的混合物和光學異構體，其藥學上可接受的鹽或前體藥物或上述前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中-------代表任意鍵；X為N或N-R4，當同時具有兩個任意鍵時，X為N；當沒有任意鍵時，X為N-R1；R1為H、-(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1、-(CH2)m-O-Z1或(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3；Z1是選自(C1-C12)烷基、苯並[b]噻吩、苯基、萘基、苯並[b]呋喃基、噻吩、異噁唑基、吲哚基、 和 的選擇性取代的部分；R2為(C1-C12)烷基、(C0-C6)烷基-C(O)-O-Z5、(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3或者選擇性取代的苯基；Z5是H、(C1-C12)烷基或(CH2)m-芳基；Z3是氨基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-NH-C(O)-(CH2)m-苯基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)烷基或者選自咪唑基、吡啶基和嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、呋喃基和噻吩的選擇性取代的部分；R3為H；R4為H、-C(＝Y)-N(X1X2)、C(＝O)X2或X2；Y為O或S；X2為-(CH2)m-Y1-X3；X3為H或者選自(C1-C12)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C12)烷氧基、芳氧基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-CH-二-(C1-C12)烷氧基或苯基的選擇性取代的部分；R5為(C1-C12)烷基、-(CH2)m-Y1-(CH2)m-苯基-(X1)n、(C3-C12)環烷基、-(CH2)m-S-(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基-S-S-(C1-C12)烷基、-(CH2)m-(C1-C12)鏈烯基或者選自苯基、呋喃基、噻吩、吡咯基、吡啶基和 的選擇性取代的部分；Y1為O、S、NH或一種鍵；R6為H或SO2-苯基；R7為H、用烷氧基或二烷基氨基選擇性取代的烷基；其中選擇性取代的部分或者選擇性取代的苯基是指可被一個或多個取代基選擇性取代，它們各自分別選自Cl、F、Br、I、CF3、NO2、OH、SO2NH2、CN、N3、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X1)n、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-S-苯基-(X1)n、-O-(CH2)m-苯基-(X1)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基和-(C0-C12)烷基-(X1)n；每次出現的X1彼此獨立地選自H、Cl、F、Br、I、NO2、OH、-CF3、-OCF3、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-氨基、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-苯基和-(CH2)m-NH-(C3-C6)環烷基；每次出現的m彼此獨立地是0或1-6的整數；和每次出現的n彼此獨立地是1-5的整數。
優選的式(I)化合物是其中X為NH；R1為H；R2為-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)m-Z3，R2定義中的m為1、2或3；Z3為咪唑基、吡啶基、嗎啉或N，N-二-乙基氨基；R5為丙基、正丁基、正戊基、-(CH2)-O-(CH2)-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、對-t-Bu-苯基、間-OMe-苯基、鄰-OMe-苯基、對-硝基-苯基、-(CH2)2-S-Me、環己基、間-Br-苯基、對-S-Me-苯基、對-N，N-二甲基氨基-苯基、間-甲基-苯基或 R6為H；和R7為H。
式(I)化合物的另一個優選是其中X為NH；R1為H；R2為苯基；R5為丙基、正丁基、正戊基、正庚基、異丁基、新戊基、環丙基、環己基、-(CH2)2-S-Me、苯基、-(CH2)-O-(CH2)-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、對-t-Bu-苯基、鄰-OMe-苯基、間-OMe-苯基、對-OMe-苯基、3，4，5-三-OMe-苯基、對-丁氧基-苯基、3-乙氧基-4-甲氧基-苯基、鄰-硝基-苯基、對-硝基-苯基、對-OCF3-苯基、鄰-OCF3-苯基、3-F-4-OMe-苯基、鄰-F-苯基、鄰-Br-苯基、間-Br-苯基、對-Br-苯基、2，4-二-Cl-苯基、3，4-二-Cl-苯基、對-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-苯基、-(CH2)2-S-Me、環己基、對-(Me-CO-NH-)-苯基、對-t-Bu-苯基、對-OH-苯基、對-(-S-Me)-苯基、對(-S-t-Bu)-苯基、對-N，N-二甲基氨基-苯基、間-甲基-苯基、3-OH-4-OMe-苯基、對-苯基-苯基、 或 R6為H；和R7為H。
式(I)化合物還有一個優選是其中X為NH；R1為H；R2為對-OMe-苯基或對-硝基-苯基；R5為正丁基、正戊基、正己基、異丁基、環己基、-(CH2)2-S-Me、苯基、間-OMe-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、對-硝基-苯基、對-t-Bu-苯基、對-硫代甲基-苯基、間-Br-苯基、2-OMe-4-二甲基氨基-苯基、對-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-苯基、對-二甲基氨基-苯基、3-硝基-4-Cl-苯基、-(CH2)-O-(CH2)-苯基或 R6為H；和R7為H。
另一方面，本發明涉及一種式(II)化合物， 上述式(II)化合物的外消旋-非對映的混合物和光學異構體，其藥學上可接受的鹽或前體藥物或上述前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中-------代表任意鍵；J1為N-R6或S；J2為N-R1、O或S；X為N或N-R4，當同時具有兩個任意鍵時，X為N；當沒有任意鍵時，X為N-R4；R1為H、-(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1、-(CH2)m-Z1、-(CH2)m-O-Z1或(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3；Z1是選自(C1-C12)烷基、苯並[b]噻吩、苯基、萘基、苯並[b]呋喃基、噻吩、異噁唑基、吲哚基、 和 的選擇性取代的部分；R2為(C1-C12)烷基、(C0-C6)烷基-C(O)-O-Z5、(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3或者選擇性取代的苯基；Z5是H、(C1-C12)烷基或(CH2)m-芳基；Z3是氨基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-NH-C(O)-(CH2)m-苯基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)烷基或者選自苯基、咪唑基、吡啶基和嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、呋喃基和噻吩的選擇性取代的部分；R3為H、(C1-C6)烷基或選擇性取代的苯基；R1為H、-C(＝Y)-N(X1X2)、C(＝O)X2或X2；Y為O或S；X2為H或-(CH2)m-Y1-X2；
X3為H或者選自(C1-C12)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C12)烷氧基、芳氧基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-CH-二-(C1-C12)烷氧基或苯基的選擇性取代的部分；R5和R8分別獨立地為選自H、(C1-C12)烷基、-(CH2)m-Y1-(CH2)m-苯基-(X1)n、(C3-C12)環烷基、(C3-C12)環烯基、-(CH2)m-S-(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基-S-S-(C1-C12)烷基、-(CH2)m-(C1-C12)鏈烯基和選自苯基、呋喃基、噻吩、吡咯基、吡啶基和 的選擇性取代的部分，條件是R5和R8不同時為H；或者R5和R8以C原子連在一起、它們相連形成 螺(C4-C12)環烷基、 或 Y1為O、S、NH或一種鍵；A為一種鍵、-CO-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(S)NH-或-SO2-；B為一種鍵或-(CH2)q-，其中q為1-6的整數；J3為H，(C1-C6)烷基，選擇性取代的苯基、選擇性取代的雜芳基或N(R9R10)、其中R9和R10各自分別獨立地選自(C1-C6)烷基、選擇性取代的苯基，或者R9和R10都帶有氮、它們結合形成一個包括R9和R10所附著的氮原子的5-8節環，其中一個環的原子數可以任選是氧原子或NR11，NR11是(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-N(V1V2)、-C(S)-N(V1V2)、或選擇性取代的苯基-(C0-C6)烷基-、其中V1和V2各自分別獨立地是H、(C1-C6)烷基或選擇性取代的苯基-(C0-C6)烷基；R6為H或SO2-苯基；R7為H、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、OH、SO2NH2、CN、N3、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X1)n、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C12)烷基、-S-苯基-(X1)n、-O-(CH2)m-苯基-(X1)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基和-(C0-C12)烷基-(X1)n；其中選擇性取代的部分或者選擇性取代的苯基是指被一個或多個取代基選擇性取代，它們各自分別選自Cl、F、Br、I、CF3、NO2、OH、SO2NH2、CN、N3、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X1)n、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C12)烷基、-S-苯基-(X1)n、-O-(CH2)m-苯基-(X1)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基和-(C0-C12)烷基-(X1)n；每次出現的X1分別獨立地選自H、Cl、F、Br、I、NO2、OH、-CF3、-OCF3、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-氨基、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-苯基和-(CH2)m-NH-(C3-C6)環烷基；每次出現的m分別獨立地是0或1-6的整數；和每次出現的n分別獨立地是1-5的整數。
式(II)化合物的優選化合物組是那些具有式(IIa)的化合物 其中R3為氫或甲基；R4為H或甲基；R5為H、甲基、乙基、丁基、戊基或己基；
R8為乙基、丁基、戊基、己基或環己基；或者R5和R8以C連在一起、它們結合形成螺環己基、螺環庚基、螺金剛烷基、 或 ；其中A為一種鍵或-C(O)O-；B為一種鍵、-(CH2)-或-(CH2)2-；J3為H或苯基；和R7為H、Me、F、Cl、OH、-O-甲基或-O-CH2-苯基。
式(IIa)化合物的更優選的化合物組是那些化合物，其中R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構型、或為其鹽酸鹽；R3為甲基，R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構型、或為其鹽酸鹽；R3和R4各自為H，R7為6-O-CH2-苯基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構型，或為其鹽酸鹽；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構型；R3和R7各自為H，R4為甲基，R5和R8各自為正丁基，咪唑基呈R構型；R3和R4各自為H，R7為7-氟基，R5和R8各自為正戊基，咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正己基，咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5為H，R8為S構型中的己基且咪唑基呈R構型，或為其延胡索酸鹽；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈R構型、或為其延胡索酸鹽；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均 且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈S構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為乙基且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正戊基且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5為甲基，R8為環己基且咪唑基呈R構型；R3和R4各自為H，R7為6-甲基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為7-氟基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-甲氧基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-羥基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-氟基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物，或其鹽酸鹽；R3和R4各自為H，R7為8-甲基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-甲基，R5和R8各自為正戊基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-氯基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物。
式(IIa)化合物更好的優選是選自下組的那些化合物R3、R4和R7各自為H，R5為H，R8為S構型中的己基且咪唑基呈R構型，或為其延胡索酸鹽；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈R構型，或為其延胡索酸鹽；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈S構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為乙基且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正戊基且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5為甲基，R8為環己基且咪唑基呈R構型；R3和R4各自為H，R7為6-甲基，R5和R8各自為正丁基，咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為7-氟基，R5和R8各自為正丁基，咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-甲氧基，R5和R8各自為正丁基，咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-羥基，R5和R8各自為正丁基，咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-氟基，R5和R8各自為正丁基，咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物或其鹽酸鹽；
R3和R4各自為H，R7為8-甲基，R5和R8各自為正丁基，咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-甲基，R5和R8各自為正戊基，咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；和R3和R4各自為H，R7為6-氯基，R5和R8各自為正丁基，咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物。
另一方面，本發明涉及包含如上所述的一種或多種式(I)或式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的載體的藥物組合物。
還有一方面，本發明涉及一種引起一種或多種抑生長素亞型受體對需要治療的患者的興奮作用的方法，它包括給予上述患者如上所述的式(I)或式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明涉及一種引起一種或多種抑生長素亞型受體對需要治療的患者的拮抗作用的方法，它包括給予上述患者如上所述的式(I)或式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明涉及一種在需要治療的患者中結合一種或多種抑生長素亞型受體的方法，它包括給予上述患者如上所述的式(I)或式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明涉及一種對需要治療的患者治療其肢端肥大症、再狹窄、局限性迴腸炎(Crohn’s disease)、系統硬化症、胰腺外和胰腺內的假性囊腫和腹水、血管活性腸多肽腫瘤、胰島細胞增殖症、胰島素分泌過多、胃泌素瘤、佐林格-埃利森綜合症、腹瀉、AIDS相關性腹瀉、化療相關性腹瀉、硬皮病、過敏性腸綜合症、胰腺炎、小腸梗阻、胃食管反流、十二指腸胃反流、庫欣綜合症、促性腺激素瘤、甲狀旁腺機能亢進、格雷夫斯病、糖尿病性神經病、佩吉特病、多囊性卵巢疾病、癌症、癌性惡病質、低血壓、餐後低血壓、焦慮發作、GH分泌性腺瘤或TSH分泌性腺瘤的方法，它包括給予上述患者如上所述的式(I)或式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明提供了一種對需要治療的患者治療其糖尿病、高脂血症、胰島素不敏感、X綜合症、血管病、增殖性視網膜病、黎明現象、腎病、胃酸分泌的抑制且尤其是消化性潰瘍、腸皮膚瘻和胰皮膚瘻、傾倒綜合症、水樣腹瀉綜合症、急性或慢性胰腺炎、胃腸激素分泌性腫瘤、血管生成的抑制、諸如關節炎的炎性疾病的治療、慢性同種移植排斥、血管成形術、移植脈管出血或胃腸出血的方法，它包括給予上述患者如上所述的式(I)或式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明提供了一種抑制需要治療的患者的幽門螺旋菌增殖的方法，它包括給予上述患者如上所述的式(I)或式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明提供了一種阻斷需要治療的患者的鈉通道的方法，它包括給予上述患者式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明提供了一種阻斷需要治療的患者的鈉通道的方法，它包括給予上述患者式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明提供了一種減輕需要治療的患者的神經病疼痛的方法，它包括給予上述患者式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明提供了一種減輕需要治療的患者的神經病疼痛的方法，它包括給予上述患者式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明提供了一種用作局部麻醉劑的藥物組合物，它包括式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的任意稀釋劑。
另一方面，本發明提供了一種用作局部麻醉劑的藥物組合物，它包括式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的任意稀釋劑。
另一方面，本發明提供了一種對需要治療的患者治療其涉及穀氨酸鹽釋放的病原學的任何病變、紊亂或臨床疾病的方法，它包括給予上述患者式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。前面所述方法的優選方法是其中病變、紊亂或臨床疾病是選自精神病學疾病、激素疾病、代謝導致的大腦損傷、亞硫酸氧化酶缺乏、與肝臟衰竭有關的肝腦病變、嘔吐、痙攣、耳鳴、疼痛以及藥物濫用和停藥。
另一方面，本發明提供了一種對需要治療的患者治療其涉及穀氨酸鹽釋放的病原學的任何病變、紊亂或臨床疾病的方法，它包括給予上述患者式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽。前面所述方法的優選方法是其中病變、紊亂或臨床疾病是選自精神病學疾病、激素疾病、代謝導致的大腦損傷、亞硫酸氧化酶缺乏、與肝臟衰竭有關的肝腦病變、嘔吐、痙攣、耳鳴、疼痛以及藥物濫用和停藥。
另一方面，本發明提供了一種對需要治療的患者治療其涉及神經元損傷的任何病變的方法，它包括給予上述患者式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。前面所述方法的優選方法是其中病變是選自阿爾茨海默病，亨廷頓病，帕金森病，病毒(包括HIV)誘導的神經變性，肌萎縮性側索硬化(ALS)，核上麻痺，橄欖體腦橋小腦萎縮(OPCA)和周圍性、外源性神經毒素的作用。
另一方面，本發明提供了一種對需要治療的患者治療其涉及神經元損傷的任何病變的方法，它包括給予上述患者式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽。前面所述方法的優選方法是其中病變是選自阿爾茨海默病，亨廷頓病，帕金森病，病毒(包括HIV)誘導的神經變性，肌萎縮性側索硬化(ALS)，核上麻痺，橄欖體腦橋小腦萎縮(OPCA)和周圍性、外源性神經毒素的作用。
另一方面，本發明提供了一種治療需要治療的患者的心率失常的方法，它包括給予上述患者式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明提供了一種治療需要治療的患者的心率失常的方法，它包括給予上述患者式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明提供了一種治療需要治療的患者的癲癇的方法，它包括給予上述患者權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
還有一方面，本發明提供了一種治療需要治療的患者的癲癇的方法，它包括給予上述患者權利要求12所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明的詳細說明一個本領域普通技術人員都知道當本發明所列出的某些取代基相互結合或與化合物中的雜原子結合時，這樣的化合物的化學穩定性降低，這些化合物不是優選的化合物。
一般來說，式(I)和(II)化合物可通過化學領域已知的化合物的製備方法來製備。製備式(I)和式(II)化合物的某些方法可作為本發明的更進一步的特徵、且可用下列反應式和實施例進行舉例說明。
整個公開說明書中所引證的所有參考文獻和專利在此引作參考。
在上述結構式和本申請中，除非另有說明，下列術語具有所指明的含義烷基包括那些指定長度的直鏈或支鏈構型的烷基基團。這些烷基基團的實例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等。
當定義中出現C0-烷基時，它是指單個共價鍵。
上面所述的烷氧基包括那些指定長度的直鏈或支鏈構型的烷氧基基團。這些烷氧基的實例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基等。
術語滷素或滷包括滷原子氟、氯、溴和碘。
術語環烷基包括本領域技術人員公知的具有已知碳原子數的單環烷基(如環戊基、環己基等)、二環烷基(如二環[2.2.1]庚-2，5-二烯等)或三環烷基(如金剛烷基等)，其中可選擇性具有雙鍵或三鍵。
術語芳基包括本領域已知的芳環，可以是單環、雙環或三環，例如苯基、萘基、茚基、薁基和蒽。
術語雜環包括具有諸如氧、氮和/或硫的一個或多個雜原子的單環、雙環和三環系統。這種環系統可以是芳族環，例如吡啶、吲哚、喹啉、嘧啶、噻吩(也叫做噻吩基)、呋喃、苯並噻吩、四唑、二氫吲哚、吲唑、N-甲醯吲哚、苯並咪唑、噻唑和噻二唑。該環系統可以是非芳族環，例如吡咯烷、哌啶、嗎啉等。
下面所述的是出現在權利要求書中的含義R9和R10以氮連接在一起、它們結合形成一個包括R9和R10所附著的氮原子的5-8節環，其中一個環原子可以任選氧原子或NR11，其中NR11是(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-C6)烷基、-C(O)-N((C1-C6)烷基)2、-C(S)-NH2、-C(S)-NH-(C1-C6)烷基、-C(S)-N((C1-C6)烷基)2、或選擇性取代的苯基-(C0-C6)烷基-」，其是指得到的下列類型 其中R11如上所述、弧代表環的碳原子數(但是弧的對稱並不是表示它們具有相等的碳原子數)。
本領域普通化學工作者都知道，在生理條件下，在本發明所述化合物中所列出的含雜原子的取代基的某些結合將會更不穩定。因此，不優選這些化合物。
當本文的化學結構從中發出箭頭時，該箭頭表示附著點。例如，結構 是戊基。當箭頭是從環部分畫出的，該箭頭表示可在任何可達到的結合點附著環部分，例如， 表示苯基可以按鄰位、間位或對位與X基團結合。當箭頭是從二環或三環部分畫出的，該箭頭表示可在任何環的任何可達到的結合點附著二環或三環部分，例如， 表示吲哚是通過環的苯基部分或含氮的環部分結合的。
在對式(II)的定義中，其中R5和R8以它們所附著的C原子連在一起，例如 環中的*表示它是R5和R8所附著的碳原子、這樣形成螺化合物。
具有下列中心結構的本發明化合物是根據下列方案編號的 「治療」是指對哺乳動物、尤其是人的疾病的任何治療，包括(i)預防出現在易感染的患者中的疾病，但這種疾病還沒有診斷清楚；(ii)控制疾病，即阻止其發展；或(iii)減輕疾病，即減輕疼痛症狀。
術語「患者」是指本發明化合物的接受者，優選哺乳動物，最好優選是人。
「通過給予鈉通道阻斷劑可治療的病情」包括所有本領域公知的一般常用鈉通道阻斷劑治療的病情，已發現這些病情通常採用我們發明的特殊鈉通道阻斷劑-式(I)或(II)化合物進行治療。這些病情包括但不局限於外周神經痛，例如三叉神經痛、帶狀皰疹神經痛、糖尿病神經病、舌咽神經痛、腰和頸神經根病、反射交感神經營養障礙和灼痛、以及繼發於轉移性滲透的神經病、痛性肥胖症和燒傷痛；和繼發於中風、丘腦損傷和多發性硬化的中樞疼痛疾病。
「治療有效量」是指當對需要這種治療的患者給藥時，式(I)或(II)化合物或其藥學上可接受的鹽足以治療如上所述疾病的數量。這種治療有效量將根據被治療的患者和疾病狀態、病痛的嚴重性和給藥方式而確定，也可由本領域的普通技術人員按常規決定。術語「治療有效量」隱含有以本發明方法給藥的化合物的數量、或者指當上述化合物是本發明藥物組合物的一個組分時該化合物的數量。
本發明化合物至少有一個如上述結構式(I)和(II)中的星號所示的不對稱中心。根據分子中的各種取代基的特性的不同，分子中可以有其它不對稱中心。每個這種不對稱中心將產生兩個光學異構體、且預期所有這些光學異構體例如單獨的純光學異構體或部分純化光學異構體、其外消旋混合物或非對映混合物都包含在本發明範圍內。
本發明化合物通常可以按其藥學上可接受的酸加成鹽的形式分離，例如來源於使用無機酸和有機酸的鹽。這些酸例如有鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、醋酸、丙酸、馬來酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、丙二酸、甲磺酸等。另外，含諸如羧基的酸性官能團的某些化合物可以按其無機鹽的形式分離，其中抗衡離子可選自鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等，也可以選自有機鹼。
藥學上可接受的鹽是通過將大約1當量式(I)或(II)化合物與約1當量這種鹽所需的相應的酸結合。對於本領域普通技術人員來說，所得到的鹽的處理和分離是眾所周知的。
正如本領域所公知的，抑生長素的興奮劑和拮抗劑對治療各種醫學情形和疾病是有用的，例如抑制幽門螺旋菌增殖的抑制、肢端肥大症、再狹窄、局限性迴腸炎、系統硬化症、胰腺外和胰腺內的假性囊腫和腹水、血管活性腸多肽腫瘤、胰島細胞增殖症、胰島素分泌過多、胃泌素瘤、佐林格-埃利森綜合症、腹瀉、AIDS相關性腹瀉、化療相關性腹瀉、硬皮病、過敏性大腸綜合症、胰腺炎、小腸梗阻、胃食管反流、十二指腸胃反流，以及用於治療內分泌的疾病和/或情形，例如庫欣綜合症、促性腺激素瘤、甲狀旁腺機能亢進、格雷夫斯病、糖尿病性神經病、佩吉特病、多囊性卵巢疾病；用於治療各種類型的癌症，例如甲狀腺癌、肝細胞瘤、白血病、腦膜瘤和與癌症相關的疾病例如癌性惡病質；用於治療諸如低血壓的疾病，如直立性低血壓、餐後低血壓和焦慮發作；GH分泌性腺瘤(肢端肥大症)或TSH分泌性腺瘤。2型而不是5型亞型受體的激活與治療催乳激素分泌性腺瘤相關。與抑生長激素亞型相關的其它適應徵是胰島素和/或胰高血糖素的抑制，尤其是糖尿病、高脂血症、胰島素不敏感、X綜合症、血管病、增生性視網膜病、黎明現象和腎病；胃酸分泌的抑制且尤其是消化性潰瘍、腸皮膚瘻和胰管皮膚瘻、傾倒綜合症、水樣腹瀉綜合症、急性或慢性胰腺炎胃腸激素分泌性腫瘤；血管生成的抑制；諸如關節炎的炎性疾病的治療；慢性同種移植排斥；血管成形術；預防移植脈管出血或胃腸出血。抑生長素興奮劑也可用於減輕患者的體重。因此，本發明化合物可用於前面所述的方法。
因此，本發明包括在其範圍內的藥物組合物，該組合物包括作為活性成分的至少一種(I)或(II)化合物以及一種藥學上可接受的載體。
本發明化合物可以通過口服、腸道外(如肌內、腹膜內、靜脈內或皮下注射、或灌輸)、鼻腔、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑進行給藥，也可以與藥學上可接受的載體配製以提供適於每種給藥途徑的劑型。
口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種藥學上可接受的惰性載體例如蔗糖、乳糖或澱粉混合。正如通常實踐所使用，這些劑型也可包括除惰性稀釋劑之外的附加物質，例如，諸如硬脂酸鎂的潤滑劑。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，該劑型也可包括緩衝劑。片劑和丸劑可添加腸衣進行製備。
口服給藥的液體劑型包括含本領域通常使用的惰性稀釋劑例如水的藥劑學上可接受的乳劑、溶液、懸浮劑、糖漿劑、酏劑。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含輔劑，例如潤溼劑、乳化劑和懸浮劑、以及甜味劑、調味劑、芳香劑。
用於腸道外給藥的本發明製劑包括無菌水溶液或非水溶液、懸浮液或乳狀液。非水溶劑或載體的例子有丙二醇、聚乙二醇、諸如橄欖油和玉米油的植物油、明膠和諸如油酸乙酯的可注射的有機酯。這些劑型也可包含輔劑例如防腐劑、潤溼劑、乳化劑和分散劑。它們可以通過下列方法滅菌，例如通過留菌濾器過濾、通過在該組合物中加入滅菌劑、通過照射組合物、或者通過加熱組合物。也可將它們製備成無菌固體組合物的形式，使用前其可立即溶於無菌水或一些其它無菌可注射的介質中。
用於直腸或陰道給藥的組合物優選栓劑，除活性成分外，它可包含諸如可可脂或栓蠟的賦形劑。
也可用本領域公知的標準賦形劑製備用於鼻腔或舌下給藥的組合物。
另外，本發明式(I)或式(II)化合物可以以持續釋放組合物的形式給藥，例如在下列專利中所述的組合物美國專利5,672,659號描述了含生物活性劑和聚酯的持續釋放組合物。美國專利5,595,760號描述了含可成凝膠形式的生物活性劑的持續釋放組合物。1997年9月9日申請的美國專利申請08/929,363號描述了含生物活性劑和脫乙醯殼多糖的聚合物持續釋放組合物。1996年11月1申請的美國專利申請08/740,778號描述了含生物活性劑和環糊精的持續釋放組合物。1998年1月29日申請的美國專利申請09/015,394號描述了含生物活性劑的可吸收持續釋放組合物。前面專利的描述和應用在此被引作參考。
一般來說，在本發明組合物中的式(I)或(II)化合物的有效量可以不同；但是，活性成分的量必須足以獲得適合的劑型。可選擇的劑量根據所需的治療作用、給藥途徑和治療周期而決定，所有這些都是在本領域普通技術人員的知識範圍內。通常，可以按0.0001-100mg/kg體重/天的劑量水平對人和其它動物如哺乳動物進行給藥。
優選的劑量範圍是0.01-10.0mg/kg體重/天，可以單劑量或分成多種劑量給藥。
根據下列測定法可以評價本發明化合物與抑生長素亞型受體的結合能力。
人抑生長素亞型受體結合研究通過測定[125I-Tyr11]SRIF-14與CHO-K1轉染細胞結合的抑制，確定化合物對人抑生長素亞型受體1-5(分別為sst1、sst2、sst3、sst4和sst5)的親和力。
將人sst1受體基因克隆為基因組片段。通過Bg1ll接頭加入對含100bp的5-非翻譯區、1.17Kb的全編碼區和230bp的3-非翻譯區的1.5KbPstl-Xmnl節段進行修飾。將所得到的DNA片段亞克隆入pCMV-81的BamHl部位以產生哺乳動物表達質粒(由芝加哥大學Graeme Bell博士提供)。通過用磷酸鈣共同沉澱法轉染入CHO-K1細胞(ATCC)得到穩定表達sst1受體的克隆細胞系。質粒pRSV-neo(ATCC)為可選擇的標記。在含0.5mg/ml的G418(Gibco)的RPMI 1640培養基中選擇克隆細胞系、進行環形克隆並擴展到培養基中。
分離為1.17Kb BamHl-Hindlll基因組DNA片段且亞克隆入質粒載體pGEM3Z(Promega)的人sst2抑生長素受體基因由G.Bell博士友好提供(芝加哥大學)。通過將1.17Kb BamHl-Hindll片段插入質粒pCMV5中的匹配限制核酸內切酶部位構建哺乳動物細胞表達載體。通過用磷酸鈣共同沉澱法轉染入CHO-K1細胞得到克隆細胞系。質粒pRSV-neo為可選擇的標記。
在基因組片段上分離人sst3，全編碼序列包含在2.4KbBamHl/Hindlll片段中。通過在修飾末端和加入EcoR1接頭後將2.0KbNcol-Hindll片段插入pCMV載體的EcoR1部位來構建哺乳動物表達質粒pCMV-h3。通過用磷酸鈣共同沉澱法轉染入CHO-K1細胞(ATCC)得到穩定表達sst3受體的克隆細胞系。質粒pRSV-neo(ATCC)為可選擇的標記。在含0.5mg/ml的G418(Gibco)的RPMI 1640培養基中選擇克隆細胞系、進行環形克隆並擴展到培養基中。
人sst4受體表達質粒pCMV-HX由Graeme Bell博士友好提供(芝加哥大學)。載體含1.4Kb Nhel-Nhel基因組片段，該片段編碼人sst4受體、456bp的5『-非翻譯區和200bp的3『-非翻譯區，克隆入PCMV-HX的Xbal/EcoR1部位。通過用磷酸鈣共同沉澱法轉染入CHO-K1細胞(ATCC)得到穩定表達sst4受體的克隆細胞系。質粒pRSV-neo(ATCC)為可選擇的標記。在含0.5mg/ml的G418(Gibco)的RPMI 1640培養基中選擇克隆細胞系、進行環形克隆並擴展到培養基中。
用入基因組克隆作為模板、通過PCR獲得人sst5基因，該基因由Graeme Bell博士友好提供(芝加哥大學)。所得到的1.2Kb PCR片段含5『-非翻譯區的21個鹼基對、全部編碼區和55bp的3『-非翻譯區。將克隆插入質粒pBSSK(+)的EcoR1部位。將該插入片段恢復為用於克隆入pCVM5哺乳動物表達載體的1.2Kb Hindlll-Xbal片段。通過用磷酸鈣共同沉澱法轉染入CH0-K1細胞(ATCC)得到穩定表達sst5受體的克隆細胞系。質粒pRSV-neo(ATCC)為可選擇的標記。在含0.5mg/ml的G418(Gibco)的RPMI 1640培養基中選擇克隆細胞系、進行環形克隆並擴展到培養基中。
穩定地表達一種人sst受體的CHO-K1細胞在含10％胎牛血清和0.4mg/ml遺傳黴素的RPMI 1640中生長。用0.5mM EDTA收集細胞，並在約4℃以500g離心約5分鐘。將沉澱再懸浮在pH 7.4的50mMTris中，並在約4℃以500g離心兩次約5分鐘。通過超聲處理將細胞裂解、並在約4℃以39000g離心約10分鐘。將沉澱再懸浮在同樣的緩衝液中，並在約4℃以50000g離心約10分鐘並將所得到的沉澱中的膜於-80℃儲存。
在聚丙烯96孔平板中重複[125I-Tyr11]SRIF-14結合的競爭抑制實驗。在大約37℃、於50mM HEPES(PH 7.4)、0.2％BSA、5mM MgCl2、200KIU/ml抑肽酶(Trasylol)、0.02mg/ml桿菌肽和0.02mg/ml苯基甲基磺醯氟化物中，用[125I-Tyr11]SRIF-14(0.05nM)培養細胞膜(10μg蛋白/孔)約60分鐘。
用Filtermate 196(Packard)細胞收集器、通過經用0.1％聚乙烯亞胺(P.E.I)預浸的GF/C玻璃纖維濾板(Unifilter，Packard)的立即過濾對游離[125I-Tyr11]SRIF-14的結合進行分離。用50mM HEPES在約0-4℃洗滌濾膜約4秒鐘、並用Packard Top Count進行放射性測定。
通過從總結合中扣除非特異性結合(在有0.1μM SRIF-14存在下所測定的)得到特異性結合。用計算機輔助非線性回歸分析(MDL)分析結合數據、並確定抑制常數(Ki)值。
通過下列測定法確定本發明化合物是否是興奮劑或拮抗劑。
功能測定cAMP細胞內產物的抑制將表達人抑生長素(SRIF-14)亞型受體的CHO-K1細胞種在含10％FCS和0.4mg/ml遺傳黴素的RPMI培養基中的24-孔組織培養多平皿中。實驗前一天更換培養基。
通過含有用0.5mM(1)3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)補充的0.2％BSA的0.5ml新鮮RPMI洗滌105細胞/孔上的細胞2次、並在約37℃培養約5分鐘。
·通過加入1mM毛喉素(FSK)在約37℃刺激環AMP產物約15-30分鐘。
·通過同時加入FSK(1μM)、SRIF-14(10-12M至10-6M)和試驗化合物(10-10M至10-5M)測定化合物的興奮作用。
·通過同時加入FSK(1μM)、SRIF-14(1-10nM)和試驗化合物(10-10M至10-5M)測定化合物的拮抗作用。
除去反應培養基並加入200ml 0.1N HCl。用放射免疫測定法(試劑盒FlashPlate SMP001A，New England Nuclear)測定cAMP。
可以測試本發明化合物阻斷鈉通道的活性。本發明化合物可與藜蘆定敏感的鈉通道結合。至於結合方法，參見例如J.B.Brown《神經科學雜誌》(Journal of Neuroscience)6，2064-2070(1986)，其內容在此被引作參考。在大鼠海馬趾切片製備中它們可阻斷藜蘆定誘導的穀氨酸釋放。根據M.J.Leach等在《癲癇》(Epilepsia)27，490-497(1986)和《中風》(Stroke)24，1063-1067(1993)中所述的修飾、用外源穀氨酸進行實驗。
通過下列方法和實施例合成本發明化合物。
β-咔啉四氫-β-咔啉
一般方法在大約20-80℃、於含酸或不含酸的質子或非質子傳遞溶劑中用乙醛處理式(a)的胺約5-72小時，該熔劑優選含TFA的氯仿。通過水加工、然後進行在矽膠上的閃蒸色譜可分離所得到的咔啉(得到的是非對映異構體的混合物)、或者通過在反應混合物中加入承載在諸如氨基甲基聚苯乙烯樹脂的聚合物(截獲過量的乙醛)上的親核試劑、再過濾、然後在矽膠墊上快速純化所得到的殘餘物(用Altech矽柱體和Altech歧管)來分離所得的咔啉。
實施例11，2，3，4-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-3(S)-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-9H-吡啶並[3，4-b]吲哚的C1上的非對映混合物 向2-[1(S)-氨基-2-(3-吲哚基)乙基]-4-苯基-1H-咪唑(100mg，1當量)的氯仿溶液(0.8mL)中連續加入對-茴香醛(80mL，2當量)和TFA(256mL，10當量)。在約20℃攪拌約2天後，在減壓下濃縮混合物，並在THF(5mL)中溶解殘餘物。加入氨基甲基聚苯乙烯樹脂(Novabiochem，填充量＝1.2mmol/g，550mg，2當量)、在約20℃將混合物攪拌過夜、然後過濾。然後在減壓下濃縮濾液，再用乙酸乙酯作為洗脫液、通過矽膠墊(Altech矽柱體)上的快速過濾進行純化、以提供作為非對映異構體混合物的四氫-β-咔啉(65∶35)(產率＝78％)。NMR(1H，400MHz，CDCl3)12.2(m，1H，NH)，7.77-6.83(m，5H，Harom，NH)，5.29，5.17(2s，1H，H1)，4.42(m，1H，H3)，3.82，3.78(2s，3H，OCH3)，3.49(m，1H，H4)，3.17(m，1H，H4)，1.90(s，1H，NH)，LC/MS計算的MW＝420.51，m/z＝421.05(M+H)，m/z＝419.07(M-H)。
實施例2-1303使用適當的起始物質、按與實施例1所述的類似方法製備下列化合物，上述起始物質可由市售獲得、或根據本領域熟練技術人員已知的方法合成、或通過本文的教導獲得。因此，合成了或可以合成如下所示的R2和R5的每種組合，通過相乘(R2(21個取代基))(R5(62個取代基))計算出組合的例數＝1302。 N-取代的四氫-β-咔啉 一般方法在20-70℃下，式(b)化合物可與異氰酸鹽、異硫氰酸鹽、N-氨基甲酸琥珀醯亞胺酯、醯基氯或活性羧酸在非質子傳遞溶劑中反應2-18小時。通過蒸發混合物、再進行矽膠上的閃蒸色譜可分離得到的衍生物、或者通過在反應混合物中加入承載在諸如氨基甲基或硫代甲基聚苯乙烯樹脂的聚合物上的親核試劑、再過濾來分離所得的衍生物。
對於被保護鹼性衍生物(R4＝(CH2)nNHBoc)，通過在酸性條件下(DCM/TFA 10％)處理N-被保護化合物得到相應的去保護的化合物(R4＝(CH2)nNH2)。
實施例13041，2，3，4-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-2-[(苯基氨基)羰基]-3(S)-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-9H-吡啶並[3，4-b]吲哚的C1上的非對映混合物 向1，2，3，4-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-3(S)-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-9H-吡啶並[3，4-b]吲哚(50mg)的非對映異構體的氯仿溶液(700mL)中加入苄基異氰酸鹽。在約20℃將混合物攪拌過夜，然後用氯仿(2mL)稀釋。在混合物中加入氨基甲基聚苯乙烯樹脂(Novabiochem，填充量1.2mmol/g，198mg，2當量)。在約20℃搖動約15小時後、過濾混合物、然後在減壓下濃縮濾液、得到標題化合物(60mg，產率92％)。NMR(1H，400MHz，CDCl3)δ9.2-6.7(m，22H，arom.H，NH)，6.25(m，1H，H1)，5.80(m，1H，H3)，4.52-4.32(m，2H，CH2Ph)，3.81-3.28(m，5H，OCH3，H4，H4′)；
實施例1305-1332使用適當的起始物質、按與實施例1304所述的類似方法製備下列化合物，上述起始物質可由市售獲得、或根據本領域熟練技術人員已知的方法合成、或通過本文的教導獲得。因此，合成了或可以合成如下所示的R4和R5的每種組合，通過相乘(R4(9個取代基))(R5(3個取代基))計算出組合的例數＝27。
一般方法在20-80℃下，使用諸如甲苯或二甲苯的非質子傳遞溶劑中的碳或DDQ上的鈀、質子傳遞溶劑中的鉻酸、THF中的KMnO4或優選氯仿的非質子傳遞溶劑中的二氧化鎂，將式(c)的四氫-β-咔啉氧化2-48小時生成相應的全芳構化β-咔啉。
實施例13331-丁基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-9H-吡啶並[3，4-b]吲哚 將1，2，3，4-四氫-1-丁基-3(R)-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-9H-吡啶並[3，4-b]吲哚(100mg，1當量)和氯仿(7mL)中的二氧化鎂(600mg)的混合物在約40℃加熱約3小時。將混合物冷卻至約20℃、通過CELITE墊過濾。在減壓下濃縮濾液、得到定量的全芳構化β-咔啉(97mg)。NMR(1H，400MHz，CDCl3)10.8(s，1H，NH)，8.77-7.25(m，11H，arom.H，NH)，3.07(t，2H，3J＝8Hz，CH2)，1.85(m，2H，CH2)，2.42(m，2H，CH2)，0.91(t，3H，3J＝8Hz，CH3)；LC/MS計算的MW＝366.46，m/z＝367.19(M+H)，m/z＝479.15(M+TFA)。
實施例1334-1336使用適當的起始物質、按與實施例1333所述的類似方法製備下列化合物，上述起始物質可由市售獲得、或根據本領域熟練技術人員已知的方法合成、或通過本文的教導獲得。 實施例1337-1493使用適當的起始物質、基本上按與實施例1333所述的類似方法製備下列實施例，上述起始物質可由市售獲得、或根據本領域熟練技術人員已知的方法合成、或通過本文的教導獲得。通過相乘(R2(4個取代基))(R5(39個取代基))計算出組合的例數＝156。
實施例1494(1R)-1-(4，5-二甲基-1，3-噁唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-鹽酸乙胺 在室溫下攪拌叔-丁基(1R)-1-(4，5-二甲基-1，3-噁唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)氨基甲酸乙酯(3g，8.4mmol)的HCl/AcOEt 1N(80ml)溶液約2.5小時。在減壓下濃縮混合物、加入二乙醚、通過過濾收集白色沉澱物、並用二乙醚洗滌得到所需產品的鹽酸鹽(2.4g)。熔點172-174℃。
(3R)-1，1-二丁基-3-(4，5-二甲基-1，3-噁唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-鹽酸咔啉 向(1R)-1-(4，5-二甲基-1，3-噁唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-鹽酸乙胺(1.2g，3.6mmol)的異丙醇(20ml)溶液中加入5-壬酮(3.1ml，20mmol)、將混合物回流24小時。在減壓下蒸發溶劑。在殘餘物中加入水(20ml)、再加入NaHCO3(10％)溶液直至中性pH，然後加入乙酸乙酯(3×15ml)。傾析和提取後，用水(20ml)洗滌被結合的有機提取物、經MgSO4乾燥。在減壓下蒸發溶劑得到一種油，用乙酸乙酯/庚烷7∶3作為洗脫劑通過柱色譜上的矽膠純化這種油。在乙酸乙酯(15ml)中溶解所得到的油、在約20℃緩慢加入HCl的乙酸乙酯(1N)溶液得到沉澱物。將懸浮液攪拌幾分鐘，通過過濾收集沉澱、用二乙醚洗滌、乾燥得到0.14g所需產品的鹽酸鹽。熔點128-134℃。
實施例1495(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1』-苯甲醯基-螺[1H-β-咔啉-1，4』-哌啶]鹽酸鹽 向(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-乙胺鹽酸鹽(1g，2.65mmol)的異丙醇(15ml)溶液中加入N-苯甲醯基-4-哌啶酮(2.64g，13mmol)。將溶液回流約1小時、冷卻至約20℃。在減壓下除去溶劑。用二氯甲烷(30ml)處理殘餘物、在約20℃攪拌約30分鐘。通過過濾收集所得到的沉澱物、用二氯甲烷和二乙醚洗滌、乾燥得到1.2g標題產品的鹽酸鹽。熔點240-244℃。
實施例1496(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1』-(叔-丁氧基羰基)-螺[1H-β-咔啉-1，4』-哌啶] 向(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-乙胺鹽酸鹽(14g，35mmol)的異丙醇(210ml)溶液中加入1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶酮(35g，170mmol)、將混合物回流約2小時。在減壓下蒸發溶劑。在殘餘物中加入水(150ml)、再加入10％NaHCO3溶液直至中性pH，然後用乙酸乙酯(4×50ml)提取。用水(2×50ml)洗滌被結合的有機提取物、經MgSO4乾燥。在減壓下除去溶劑得到一種油，該油在加入二異丙基醚(150ml)時固化。通過過濾收集沉澱物、用二異丙基醚洗滌、乾燥得到13.5g所需產品。熔點118-120℃。
實施例1497(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-螺[1H-β-咔啉-1，4』-哌啶] 採用冰浴使(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1』-(叔-丁氧基羰基)-螺[1H-β-咔啉-1，4』-哌啶](13.5g，28mmol)的乙酸乙酯(400ml)溶液冷卻至約0℃，並通過無水鹽酸氣流處理2小時。在減壓下除去溶劑得到半固體。用丙酮研製得到白色固體，通過過濾收集並用丙酮和二乙醚洗滌。用10％NaHCO3溶液將鹽酸鹽轉化為游離鹼，然後用乙酸乙酯(3×50ml)提取含水層。用水(2×50ml)洗滌被結合的有機提取物、乾燥(MgSO4)、過濾並蒸發得到10g所需產品。熔點＞250℃。
實施例1498(1R)-2-(1-苯並噻吩-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-乙胺鹽酸鹽 將叔-丁基(1R)-2-(1-苯並噻吩-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸酯(4g，9.5mmol)的70ml的1N HCl/AcOEt溶液加熱1小時至約50℃。濃縮混合物、加入二乙醚(50ml)。通過過濾收集得到的白色沉澱物、並用二乙醚洗滌得到所需產品的鹽酸鹽(3g)。熔點190-192℃。
(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1』-[N-(3-吡啶基)硫代碳化醯胺(carbothioamide)]螺[1H-β-咔啉-1，4』-哌啶] 向(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-螺[1H-β-咔啉-1，4』-哌啶](0.38g，10mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-吡啶基異硫氰酸酯(0.136g，10mmol)、將混合物在約20℃下回流約30分鐘，通過過濾收集得到的沉澱物、用二氯甲烷和乙醚洗滌得到0.38g所需產品。熔點234-236℃。
實施例1499(3R)-1，1-二丁基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫[1]苯並噻吩並[2，3-c]吡啶 向(1R)-2-(1-苯並硫代苯-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-乙胺(1g，2.5mmol)的正丁醇(20ml)溶液中加入5-壬酮(2.2ml，13mmol)、將混合物回流過夜。在減壓下去除溶劑。在殘餘物中加入水(15ml)、再加入10％NaHCO3溶液直至pH為中性、然後用乙酸乙酯(3×20ml)提取。用水(2×10ml)洗滌被結合的有機提取物、經MgSO4乾燥、過濾。在減壓下蒸發溶劑得到一種油，用乙酸乙酯/庚烷1∶1作為洗脫劑通過矽膠柱色譜純化這種油。去除溶劑後，在殘餘物中加入二異丙基醚。過濾掉得到的白色沉澱、用二異丙基醚洗滌、得到0.1g標題產品。熔點198-200℃。
實施例1500(3R)-1，1-二丁基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉延胡索酸酯 將(10g，33mmol)的(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-乙胺鹽酸鹽、正丁醇(150ml)和5-壬酮(23.44g，165mmol)的混合物回流約4小時、然後用Dean-Stark裝置去除10ml正丁醇。再回流約2小時後，將混合物在約100℃加熱過夜。蒸發溶劑、將所得到的殘餘物分配在乙酸乙酯(100ml)和10％NaHCO3溶液(50ml)之間。傾析後，用10％NaHCO3溶液(50ml)和水洗滌有機層、經MgSO4乾燥。蒸發溶劑得到棕色殘餘物，通過矽膠上的閃蒸色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1)純化此殘餘物。收集純化部分、用二異丙基醚洗滌後濃縮得到3.6g作為游離鹼的標題化合物。熔點160-162℃。
將游離鹼(1.3g，3mmol)溶於丙酮(5ml)，加入延胡索酸(448mg，3mmol)，將混合物加熱至約50℃得到一溶液，在儲藏過夜後，出現了白色結晶。加入乙醚(20ml)、通過過濾收集到乾燥的化合物(1.05g)。熔點為168-170℃。
實施例1501(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-螺[1H-β-咔啉-1，1-環己基]
在(0.75g，2.5mmol)的(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-乙胺中加入20ml的1，2-二氯乙烷、三氟乙酸(2ml，25mmol)和環庚酮(560mg，5mmol)。將混合物回流約4小時。再加入三氟乙酸(1ml)和環庚酮(560mg)、連續回流約4小時。在減壓下蒸發溶劑。向殘餘物中加入20ml乙酸乙酯和10％NaHCO3溶液。傾析後，用水洗滌有機層、並經MgSO4乾燥。蒸發溶劑得到殘餘物，通過矽膠上的閃蒸色譜(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯3∶7)純化此殘餘物。收集純化部分、濃縮得到80mg標題化合物。熔點208-210℃。
實施例1502(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1』-[3-(4-甲基苯基)-1-丙醯]螺[1H-β-咔啉-1，4』-哌啶] 在20ml無水四氫呋喃中加入(192mg，1mmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和(0.14ml，1mmol)三乙胺。將混合物攪拌約15分鐘、然後加入(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-螺[1H-β-咔啉-1，4』-哌啶](383mg，1mmol)和3-(4-甲基苯基)丙酸(164mg，1mmol)。將反應混合物加熱至約40℃、並在此溫度下攪拌過夜。在減壓下去除溶劑。將殘餘物分配在乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之間。傾析後，用10％NaHCO3溶液和水洗滌有機層、經MgSO4乾燥。蒸發溶劑得到殘餘物，通過矽膠上的閃蒸色譜(洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)純化此殘餘物。收集純化部分並濃縮。用乙醚洗滌所得到的白色固體、通過過濾收集、得到100mg標題化合物。熔點180-182℃。
實施例1503(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1』-[N-(4-四氟甲基苯基)甲醯胺(carboxamide)]螺[1H-β-咔啉-1，4』-哌啶] 在(383mg，1mmol)的(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-螺[1H-β-咔啉-1，4』-哌啶]的二氯甲烷溶液中加入(187mg，1mmol)4-四氟甲基苯基異氰酸酯。將混合物攪拌約1小時、然後用20ml乙醚稀釋。通過過濾收集淺乳色沉澱物、用乙醚洗滌、得到140mg標題產品。熔點222-224℃。
實施例1504叔-丁基(1R)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代乙基氨基甲酸酯 在反應器中於200psi壓力下，加入(6.2g，22mmol)的甲基(2R)-2-[(叔-丁氧羰基)氨]-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯和120ml含NH3的飽和甲醇。在約85℃攪拌溶液約24小時。冷卻後，蒸發溶液，通過加入二異丙基醚使殘餘物沉澱。過濾得到5.4g白色粉末狀的標題產品。熔點142-143℃。
叔-丁基(1R)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫代氧代乙基氨基甲酸酯 在約45分鐘的期間內，向(5g，160mmol)的叔-丁基(1R)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代乙基氨基甲酸酯的85ml的1，2-二甲氧基乙烷溶液中加入5.2g(62mmol)NaHCO3、再加入(7.3g，32mmol)的P2S5。將混合物攪拌過夜、並蒸發溶劑。將殘餘物懸浮在乙酸乙酯中、並用水、10％NaHCO3水溶液洗滌。經MgSO4乾燥後，濃縮有機層，通過加入異戊烷/二異丙基醚1∶1沉澱粗製品。過濾得到4.3g乳色粉末狀的標題產品。MS320.2(MH+)TLCRf＝0.7(CH2Cl2/MeOH 90∶10)。
叔-丁基(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙基氨基甲酸酯 將(2.24g，7mmol)叔-丁基(1R)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫代氧代乙基氨基甲酸酯和(1.4g，7mmol)α-溴代苯乙酮的混合物加熱至完全熔化(90℃)。將溫度在約90℃維持約10分鐘，冷卻後加入乙酸乙酯(50ml)和水(25ml)。傾析有機層，用10％NaHCO3溶液和水洗滌、經MgSO4乾燥。蒸發溶劑得到殘餘物，通過矽膠上的閃蒸色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5)純化此殘餘物。收集純化部分並濃縮得到1.1g乳色粉末狀的所需產品。MS420.2(MH+)；TLCRf＝0.7(SiO2；CH2Cl2/EtOAc 95∶5)。
(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙胺鹽酸鹽 在(1.2g，2.85mmol)叔-丁基(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙基氨基甲酸酯中加入乙酸乙酯(10ml)和20ml的乙酸乙酯中的1N HCl溶液。在約20℃下攪拌該溶液約2小時、然後在約50℃下攪拌約2小時。通過過濾收集冷卻中形成的結晶、用乙醚洗滌得到1g桔黃色粉末狀的標題產品。熔點170-172℃。
(3R)-1，1-二丁基-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉 在(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙胺鹽酸鹽(210mg，0.59mmol)的正丁醇(15ml)溶液中加入0.45ml(2.5mmol)的5-壬酮。在回流下將混合物加熱約2小時、然後通過Dean-Stark去除5ml正丁醇。連續回流約3小時。在減壓下濃縮該混合物、將殘餘物分配在15ml乙酸乙酯和15ml的10％NaHCO3溶液之間。傾析後，用水洗滌有機層、並經MgSO4乾燥。蒸發溶劑得到殘餘物，通過矽膠上的閃蒸色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯97∶3)純化此殘餘物。收集並濃縮純化的部分，將殘餘物溶解在乙醚中，加入乙酸乙酯中的1N HCl。通過過濾收集鹽酸、並用乙醚洗滌、得到85mg桔黃色粉末狀的標題產品。熔點134-136℃。
製備方法1叔-丁基(1R)-2-(1-苯並硫代吩-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸酯 在Boc-D-3-苯並噻吩基丙氨酸(5g，15mmol)的無水酒精(60ml)和水(20ml)的溶液中加入碳酸銫(2.4g，7.5mmol)，在約20℃攪拌混合物約2小時。在減壓下去除溶劑得到白色粉末，該粉末溶解在二甲基甲醯胺(100ml)中並用2-溴代苯乙酮(3g，15mmol)處理。在約20℃攪拌過夜後，在減壓下濃縮溶劑。用乙酸乙酯(100ml)處理殘餘物、過濾掉如此得到的沉澱物(CsBr)、用乙酸乙酯洗滌、再在減壓下濃縮濾液得到淺棕色固體。將該固體溶解在二甲苯(100ml)中，加入醋酸銨(23g，300mmol)、然後將混合物回流約2小時。冷卻至20℃後，加入水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)。傾析掉有機層，用水(50ml)、10％NaHCO3溶液(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，再經MgSO4乾燥。在減壓下蒸發溶劑。在殘餘物中加入異戊烷(60ml)，然後過濾得到4g白色粉末狀的標題化合物。熔點116-120℃。
製備方法2叔-丁基(1R)-1-(4，5-二甲基-1，3-噁唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸酯 在Boc-D-TRP-OH(15g，34mmol)的無水酒精(80ml)溶液中加入碳酸銫(5.5g，17mmol)。在約20℃攪拌混合物約1小時，並在減壓下濃縮得到白色粉末，將該粉末溶解於二甲基甲醯胺(100ml)中並用3-溴-2-丁醇(3.56ml，34mmol)處理。在約20℃攪拌約2小時後，在減壓下去除溶劑得到一種懸浮液，該懸浮液用乙酸乙酯處理。過濾掉沉澱物(CsBr)、並蒸發濾液得到一種油，將該油溶解在二甲苯(400ml)中。加入醋酸銨(52g，680mmol)、然後將混合物回流約45分鐘。冷卻至20℃後，加入水(150ml)和乙酸乙酯(100ml)。傾析後，用水(100ml)、10％NaHCO3溶液(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌有機層，再經MgSO4乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。用乙酸乙酯/庚烷1∶1作為洗脫劑通過矽膠上的柱色譜純化此殘餘物得到3g白色粉末狀的所需產品。熔點138-140℃。
下表的化合物舉例說明了合成的本發明的一些化合物、並提供了每個化合物的以分鐘計的HPLC保留時間和質譜結果。
質譜是在0.8Da分辨的單個四極電噴質譜儀(Micromass，Platformmodel)上獲得的。採用碘化鈉和碘化銣的異丙醇/水(1/1Vol.)溶液進行每月的校準，該校準在80-100Da之間。
HPLC保留時間是在HPLC系統上獲得裝有光電二極體矩陣UV檢測器的HP 1100(Hewlett-Packard)。
HPLC條件如下所述，用於下表每個化合物的條件如柱標題所示。條件A溶劑A水+0.02％三氟乙酸B乙腈
流速1.1ml/分注入體積5μL柱Uptisphere ODS 3μm 33*4.6mm i.d溫度40℃波長220nm條件A是用於表中式2、3和4化合物的化合物HPLC分析。條件B溶劑A水+0.04％三氟乙酸B乙腈
流速1.1ml/分注入體積5μL柱Uptisphere ODS 3μm 33*4.6mm i.d溫度40℃波長220nm條件B是用於表中式1化合物的化合物HPLC分析。條件C溶劑A水+0.04％三氟乙酸B乙腈
流速1.1ml/分注入體積5μL柱Uptisphere ODS 3μm 33*4.6mm i.d溫度40℃波長250nm條件C是用於表中式5化合物的化合物HPLC分析。
權利要求
1.一種式(I)化合物， 外消旋-非對映的混合物和上述式(I)化合物的光學異構體，其藥學上可接受的鹽或前體藥物或上述前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中-------代表任意鍵；X為N或N-R4，當同時具有兩個任意鍵時，X為N；當沒有任意鍵時，X為N-R4；R1為H、-(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1、-(CH2)m-Z1或(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3；Z1是選自(C1-C12)烷基、苯並[b]噻吩、苯基、萘基、苯並[b]呋喃基、噻吩、異噁唑基、吲哚基、 和 的選擇性取代的部分；R2為(C1-C12)烷基、(C0-C6)烷基-C(O)-O-Z5、(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3或者選擇性取代的苯基；Z5是H、(C1-C12)烷基或(CH2)m-芳基；Z3是氨基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-苯基、-NH-C(O)-(CH2)m-(C1-C6)烷基或者選自咪唑基、吡啶基和嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、呋喃基和噻吩的選擇性取代的部分；R3為H；R4為H、-C(＝Y)-N(X1X2)、C(＝O)X2或X2；Y為O或S；X2為-(CH2)m-Y1-X3；X3為H或者選自(C1-C12)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C12)烷氧基、芳氧基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-CH-二-(C1-C12)烷氧基或苯基的選擇性取代的部分；R5為(C1-C12)烷基、-(CH2)m-Y1-(CH2)m-苯基-(X1)n、(C3-C12)環烷基、-(CH2)m-S-(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基-S-S-(C1-C12)烷基、-(CH2)m-(C1-C12)鏈烯基或者選自苯基、呋喃基、噻吩、吡咯基、吡啶基和 的選擇性取代的部分；Y1為O、S、NH或一種鍵；R6為H、SO2-苯基；R7為H、可用烷氧基或二烷基氨基選擇性取代的烷基；其中選擇性取代的部分或者選擇性取代的苯基是指被一個或多個取代基選擇性取代，它們各自分別獨立選自Cl、F、Br、I、CF3、NO2、OH、SO2NH2、CN、N3、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X1)n、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-S-苯基-(X1)n、-O-(CH2)m-苯基-(X1)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基和-(C0-C12)烷基-(X1)n；每次出現的X1分別獨立選自H、Cl、F、Br、I、NO2、OH、-CF3、-OCF3、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-氨基、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-苯基和-(CH2)m-NH-(C3-C6)環烷基；每次出現的m分別獨立的是0或1-6的整數；和每次出現的n分別獨立的是1-5的整數。
2.根據權利要求1的化合物，其中X為NH；R1為H；R2為-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)m-Z3，R2定義中的m為1、2或3；Z3為咪唑基、吡啶基、嗎啉或N，N-二-乙基氨基；R5為丙基、正丁基、正戊基、-(CH2)-O-(CH2)-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、對-t-Bu-苯基、間-OMe-苯基、鄰-OMe-苯基、對-硝基-苯基、-(CH2)2-S-Me、環己基、間-Br-苯基、對-S-Me-苯基、對-N，N-二甲基氨基-苯基、間-甲基-苯基或 R6為H；和R7為H。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中X為NH；R1為H；R2為苯基；R5為丙基、正丁基、正戊基、正庚基、異丁基、新戊基、環丙基、環己基、-(CH2)2-S-Me、苯基、-(CH2)-O-(CH2)-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、對-t-Bu-苯基、鄰-OMe-苯基、間-OMe-苯基、對-OMe-苯基、3，4，5-三-OMe-苯基、對-丁氧基-苯基、3-乙氧基-4-甲氧基-苯基、鄰-硝基-苯基、對-硝基-苯基、對-OCF3-苯基、鄰-OCF3-苯基、3-F-4-OMe-苯基、鄰-F-苯基、鄰-Br-苯基、間-Br-苯基、對-Br-苯基、2，4-二-Cl-苯基、3，4-二-Cl-苯基、對-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-苯基、-(CH2)2-S-Me、環己基、對-(Me-CO-NH-)-苯基、對-t-Bu-苯基、對-OH-苯基、對-(-S-Me)-苯基、對(-S-t-Bu)-苯基、對-N，N-二甲基氨基-苯基、間-甲基-苯基、3-OH-4-OMe-苯基、對-苯基-苯基、 R6為H；和R7為H。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中X為NH；R1為H；R2為對-OMe-苯基或對-硝基-苯基；R5為正丁基、正戊基、正己基、異丁基、環己基、-(CH2)2-S-Me、苯基、間-OMe-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、對-硝基-苯基、對-t-Bu-苯基、對-硫代甲基-苯基、間-Br-苯基、2-OMe-4-二甲基氨基-苯基、對-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-苯基、對-二甲基氨基-苯基、3-硝基-4-Cl-苯基、-(CH2)-O-(CH2)-苯基或 R6為H；和R7為H。
5.一種藥物組合物，其包括權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的載體。
6.一種引起一種或多種抑生長素亞型受體對需要治療的患者的興奮作用的方法，其包括給予上述患者權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
7.一種引起一種或多種抑生長素亞型受體對需要治療的患者的拮抗作用的方法，其包括給予上述患者權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
8.一種在需要治療的患者中結合一種或多種抑生長素亞型受體的方法，其包括給予上述患者權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
9.一種對需要治療的患者治療其肢端肥大症、再狹窄、局限性迴腸炎、系統硬化症、胰腺外和胰腺內的假性囊腫和腹水、血管活性腸多肽腫瘤、胰島細胞增殖症、胰島素分泌過多、胃泌素瘤、佐林格—埃利森綜合症、腹瀉、AIDS相關性腹瀉、化療相關性腹瀉、硬皮病、過敏性腸綜合症、胰腺炎、小腸梗阻、胃食管反流、十二指腸胃反流、庫欣綜合症、促性腺激素瘤、甲狀旁腺機能亢進、格雷夫斯病、糖尿病性神經病、佩吉特病、多囊性卵巢疾病、癌症、癌性惡病質、低血壓、餐後低血壓、焦慮發作、GH分泌性腺瘤或TSH分泌性腺瘤的方法，其包括給予上述患者權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
10.一種對需要治療的患者治療其糖尿病、高脂血症、胰島素不敏感、X綜合症、血管病、增殖性視網膜病、黎明現象、腎病、消化性潰瘍、腸皮膚瘻和胰皮膚瘻、傾倒綜合症、水樣腹瀉綜合症、急性或慢性胰腺炎、胃腸激素分泌性腫瘤、血管發生、炎性疾病、慢性同種移植排斥、血管成形術、移植脈管出血或胃腸出血的方法，其包括給予上述患者權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
11.一種抑制需要治療的患者的幽門螺旋菌增殖的方法，其包括給予上述患者權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
12.一種式(II)化合物， 外消旋-非對映的混合物和上述式(II)化合物的光學異構體，其藥學上可接受的鹽或前體藥物或上述前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中-------代表任意鍵；J1為N-R6或S；J2為N-R1、O或S；X為N或N-R4，當同時具有兩個任意鍵時，X為N；當沒有任意鍵時，X為N-R1；R1為H、-(CH2)m-C(O)-(CH2)x-Z1、-(CH2)m-Z1、-(CH2)m-O-Z1或(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3；Z1是選自(C1-C12)烷基、苯並[b]噻吩、苯基、萘基、苯並[b]呋喃基、噻吩、異噁唑基、吲哚基、 和 的選擇性取代的部分；R2為(C1-C12)烷基、(C0-C6)烷基-C(O)-O-Z5、(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3或者選擇性取代的苯基；Z5是H、(C1-C12)烷基或(CH2)m-芳基；Z3是氨基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-苯基、-NH-C(O)-(CH2)m-(C1-C6)烷基或者選自苯基、咪唑基、吡啶基和嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、呋喃基和噻吩的選擇性取代的部分；R3為H、(C1-C6)烷基或選擇性取代的苯基；R4為H、-C(＝Y)-N(X1X2)、C(＝O)X2或X2；Y為O或S；X2為H、-(CH2)m-Y1-X3；X3為H或者選自(C1-C12)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C12)烷氧基、芳氧基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-CH-二-(C1-C12)烷氧基或苯基的選擇性取代的部分；R5和R8分別獨立地為選自H、(C1-C12)烷基、-(CH2)m-Y1-(CH2)m-苯基-(X1)n、(C3-C12)環烷基、(C3-C12)環烯基、-(CH2)m-S-(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基-S-S-(C1-C12)烷基、-(CH2)m-(C1-C12)鏈烯基或者選自苯基、呋喃基、噻吩、吡咯基、吡啶基和 的選擇性取代的部分，條件是R5和R8不同時為H；或者R5和R8以C原子連在一起、它們結合形成 螺(C4-C12)環烷基、 或 Y1為O、S、NH或一種鍵；A為一種鍵、-CO-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(S)NH-或-SO2-；B為一種鍵或-(CH2)q-，其中q為1-6的整數；J3為H、(C1-C6)烷基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的雜芳基或N(R9R10)、其中R9和R10各自分別獨立地選自(C1-C6)烷基、選擇性取代的苯基，或者R9和R10以氮連接在一起、它們結合形成一個包括R9和R10所附著的氮原子的5-8節環，其中一個環原子可以任選是氧原子或NR11，其中NR11是(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-N(V1V2)、-C(S)-N(V1V2)、或選擇性取代的苯基-(C0-C6)烷基-、其中V1和V2各自分別獨立地是H、(C1-C6)烷基或選擇性取代的苯基-(C0-C6)烷基。R6為H或SO2-苯基；R7為H、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、OH、SO2NH2、CN、N3、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X1)n、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C12)烷基、-S-苯基-(X1)n、-O-(CH2)m-苯基-(X1)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基和-(C0-C12)烷基-(X1)n；其中選擇性取代的部分或者選擇性取代的苯基是指被一個或多個取代基選擇性取代，它們各自分別獨立地選自Cl、F、Br、I、CF3、NO2、OH、SO2NH2、CN、N3、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X1)n、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C12)烷基、-S-苯基-(X1)n、-O-(CH2)m-苯基-(X1)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基和-(C0-C12)烷基-(X1)n；每次出現的X1分別獨立地選自H、Cl、F、Br、I、NO2、OH、-CF3、-OCF3、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-氨基、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-苯基和-(CH2)m-NH-(C3-C6)環烷基；每次出現的m分別獨立地是0或1-6的整數；和每次出現的n分別獨立地是1-5的整數。
13.根據權利要求12所述的具有式(IIa)的化合物 其中R3為氫或甲基；R4為H或甲基；R5為H、甲基、乙基、丁基、戊基或己基；R8為乙基、丁基、戊基、己基或環己基；或者R5和R8以C連在一起、它們結合形成螺環己基、螺環庚基、螺金剛烷基、 或 ；其中A為一種鍵或-C(O)O-；B為一種鍵、-(CH2)-或-(CH2)2-；J3為H或苯基；和R7為H、Me、F、Cl、OH、-O-甲基或-O-CH2-苯基。
14.根據權利要求13所述的化合物，其中R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構型；R3、R4和RU各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構型、或為其鹽酸鹽；R3為甲基，R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構型、或為其鹽酸鹽；R3和R4各自為H，R7為6-O-CH2-苯基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構型、或為其鹽酸鹽；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構型；R3和R7各自為H，R4為甲基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈R構型；R3和R4各自為H，R7為7-氟基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正己基且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5為H，R8為S構型中的己基且咪唑基呈R構型、或為其延胡索酸鹽；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈R構型、或為其延胡索酸鹽；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈S構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為乙基且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正戊基且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5為甲基，R8為環己基且咪唑基呈R構型；R3和R4各自為H，R7為6-甲基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為7-氟基，R5和R8各自為正丁基，咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-甲氧基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-羥基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-氟基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為8-甲基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-甲基，R5和R8各自為正戊基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-氯基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物。
15.根據權利要求14所述的化合物，其中所述化合物選自下組化合物R3、R4和R7各自為H，R5為H，R8為S構型中的己基且咪唑基呈R構型、或為其延胡索酸鹽；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈R構型、或為其延胡索酸鹽；R3、R4和R7各自為H，R5和R8均為 且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正丁基且咪唑基呈S構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為乙基且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5和R8各自為正戊基且咪唑基呈R構型；R3、R4和R7各自為H，R5為甲基，R8為環己基且咪唑基呈R構型；R3和R4各自為H，R7為6-甲基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為7-氟基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-甲氧基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-羥基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-氟基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物、或為其鹽酸鹽；R3和R4各自為H，R7為8-甲基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-甲基，R5和R8各自為正戊基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物；R3和R4各自為H，R7為6-氯基，R5和R8各自為正丁基且咪唑基為S-和R-構型的外消旋混合物。
16.一種藥物組合物，其包含權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
17.一種引起一種或多種抑生長素亞型受體對需要治療的患者的興奮作用的方法，其包括給予上述患者權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽。
18.一種引起一種或多種抑生長素亞型受體對需要治療的患者的拮抗作用的方法，其包括給予上述患者權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽。
19.一種在需要治療的患者中結合一種或多種抑生長素亞型受體的方法，其包括給予上述患者權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽。
20.一種對需要治療的患者治療其肢端肥大症、再狹窄、局限性迴腸炎、系統硬化症、胰腺外和胰腺內的假性囊腫和腹水、血管活性腸多肽腫瘤、胰島細胞增殖症、胰島素分泌過多、胃泌素瘤、佐林格-埃利森綜合症、腹瀉、AIDS相關性腹瀉、化療相關性腹瀉、硬皮病、過敏性腸綜合症、胰腺炎、小腸梗阻、胃食管反流、十二指腸胃反流、庫欣綜合症、促性腺激素瘤、甲狀旁腺機能亢進、格雷夫斯病、糖尿病性神經病、佩吉特病、多囊性卵巢疾病、癌症、癌性惡病質、低血壓、餐後低血壓、焦慮發作、GH分泌性腺瘤或TSH分泌性腺瘤的方法，其包括給予上述患者權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽。
21.一種對需要治療的患者治療其糖尿病、高脂血症、胰島素不敏感、X綜合症、血管病、增生性視網膜病、黎明現象、腎病、消化性潰瘍、腸皮膚瘻和胰管皮膚瘻、傾倒綜合症、水樣腹瀉綜合症、急性或慢性胰腺炎、胃腸激素分泌性腫瘤、血管發生、炎性疾病、慢性同種移植排斥、血管成形術、移植脈管出血或胃腸出血的方法，其包括給予上述患者權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽。
22.一種抑制需要治療的患者的幽門螺旋菌增殖的方法，其包括給予上述患者權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽。
23.一種阻斷需要治療的患者的鈉通道的方法，其包括給予上述患者權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
24.一種阻斷需要治療的患者的鈉通道的方法，其包括給予上述患者權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽。
25.一種減輕需要治療的患者的神經病疼痛的方法，其包括給予上述患者權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
26.一種減輕需要治療的患者的神經病疼痛的方法，其包括給予上述患者權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽。
27.一種用作局部麻醉劑的藥物組合物，其包括權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的任意載體。
28.一種用作局部麻醉劑的藥物組合物，其包括權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的任意載體。
29.一種對需要治療的患者治療其涉及穀氨酸鹽釋放的病原學的任何病變、紊亂或臨床疾病的方法，其包括給予上述患者權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
30.一種對需要治療的患者治療其涉及穀氨酸鹽釋放的病原學的任何病變、紊亂或臨床疾病的方法，其包括給予上述患者權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽。
31.根據權利要求29所述的方法，其中所述病變、紊亂或臨床疾病是選自精神病學疾病、激素疾病、代謝導致的大腦損傷、亞硫酸氧化酶缺乏、與肝臟衰竭有關的肝腦病變、嘔吐、痙攣、耳鳴、疼痛以及藥物濫用和停藥。
32.根據權利要求30所述的方法，其中病變、紊亂或臨床疾病是選自精神病學疾病、激素疾病、代謝導致的大腦損傷、亞硫酸氧化酶缺乏、與肝臟衰竭有關的肝腦病變、嘔吐、痙攣、耳鳴、疼痛以及藥物濫用和停藥。
33.一種對需要治療的患者治療其涉及神經元損傷的任何病變的方法，其包括給予上述患者權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
34.一種對需要治療的患者治療其涉及神經元損傷的任何病變的方法，其包括給予上述患者權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽。
35.根據權利要求33所述的方法，其中所述病變是選自阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病、病毒(包括HIV)誘導的神經變性、肌萎縮性側索硬化(ALS)、核上麻痺、橄欖體腦橋小腦萎縮(OPCA)和周圍性、外源性神經毒素的作用。
36.根據權利要求34所述的方法，其中所述病變是選自阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病、病毒(包括HIV)誘導的神經變性、肌萎縮性側索硬化(ALS)、核上麻痺、橄欖體腦橋小腦萎縮(OPCA)和周圍性、外源性神經毒素的作用。
37.一種治療需要治療的患者的心率失常的方法，其包括給予上述患者權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
38.一種治療需要治療的患者的心率失常的方法，其包括給予上述患者權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽。
39.一種治療需要治療的患者的癲癇的方法，其包括給予上述患者權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
40.一種治療需要治療的患者的癲癇的方法，其包括給予上述患者權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)化合物,其中變量如說明書所定義,該化合物與抑生長素受體結合併阻斷鈉通道。
文檔編號A61P25/04GK1308632SQ99808161
公開日2001年8月15日 申請日期1999年6月8日 優先權日1998年6月12日
發明者克裡斯多佛·A·杜裡依, 利迪·F·波伊土特, 馬裡·O·哥錫拉, 克裡斯多佛·P·莫尼特, 湯瑪斯·D·高登, 貝裡·摩根, 丹尼斯·C·H·畢格, 傑昆斯·波米爾 申請人:研究及應用科學協會股份有限公司