用於治療和控制皮膚疾病和病症的含免疫調節化合物的組合物和使用方法

2023-10-05 00:29:29 1

專利名稱：用於治療和控制皮膚疾病和病症的含免疫調節化合物的組合物和使用方法
1.發明領域本發明涉及治療、預防和控制角化病、硬皮病、皮膚脈管炎以及以表皮增生為特徵的皮膚疾病或病症、痤瘡或皺紋的方法。該方法包括單獨給予或與已知治療聯合給予免疫調節化合物。本發明還涉及藥物組合物和劑量方案。
2.發明背景2.1皮膚疾病的類型2.1.1角化病角化病涉及多種類型的皮膚疾病或病症，其特徵為表皮損傷，表現為存在皮膚角質層局限性增生。角化病的具體類型包括但不限於光化性角化病、脂溢性角化病、角化棘皮瘤、毛囊角化病(達裡耶病)、內翻性毛囊角化病、掌蹠角化病(PPK，也稱作掌蹠肌角化病)、毛髮角化病和灰泥樣角化病。Stedman，Medical Dictionary，1990，第25版，823。
光化性角化病也稱作老年角化病、老年性角化病、老年疣、老年性扁平疣、日光性角化病或角皮病。Stedman，Medical Dictionary，1990，第25版，823；和Clay J.Cockerell，J.Am.Acad.Dermatol.2000，42S11-7。光化性角化病以鱗片狀紅色的皮膚損傷為特徵，可發展成惡性非黑素瘤皮膚癌。Steven R.Feldman等，J.Am.Acad.Dermatol.1999，4043-7。損傷典型地具有被鱗片覆蓋的紅斑基底(角化過度症)。Steven R.Feldman等，J.Am.Acad.Dermatol.1999，4043-7。光化性角化病以表皮分化紊亂為特徵。患有光化性角化病的表皮可能萎縮或者厚度正常，也可能由於異常分化的表皮細胞伸展成乳頭狀表皮而厚度增加。隨著時間推移，光化性角化病可以發展成為具有侵襲性的皮膚性或皮膚癌。Richard G.Glogau，J.Am.Acad.Dermatol.2000，42S23-4。
光化性角化病可以由致癌物和紫外線照射引起，主要發生在臉、耳、前臂和手背的陽光照射區域。Lynn A.Drake等，J.Am.Acad.Dermatol.1995，3295-8。然而，光化性角化病也可能發生在長期或頻繁暴露於陽光中的部位，例如脊背、胸部和腿部。紫外線照射對於腫瘤抑制基因p53的特異性效果表明了紫外線照射和在光化性角化病中所觀察到的最早期突變存在因果關係。David J.Leffell，J.Am.Acad.Dermatol.2000，42S18-22。而且，據報導，皮膚白皙、紅頭髮的和金髮碧眼的患者對光化性角化病具有遺傳易感性，這類患者經常被灼傷和嚴重曬黑。Stuart J.Salasche，J.Am.Acad.Dermatol.2000，42S4-7。除了因為男性進行更多戶外活動而接受更多的陽光照射外，光化性角化病並未發現性別偏好。年齡是決定形成光化性角化病的最重要因素之一。流行病學研究表明光化性角化病發病率隨年齡增長而增高。出處同上S5。發病年齡跟皮膚類型和陽光損害量有關。因而，當光化性角化病在20-30歲的患者中有發生的話，那麼在30-60歲患者中發病會更常見。
脂溢性角化病，也稱作皮脂溢性疣或老年疣，是一種在老年人和中年人群中常見的良性腫瘤。Merck Index，1999(第17版)，841。家族誘因明顯為常染色體遺傳。脂溢性角化病也可能是炎性皮膚病或惡性腫瘤的結果。它的典型特徵在於顏色從青到暗褐色變化的隆起的丘疹狀損傷。脂溢性角化病可能是光滑的或是可見的疣樣蝕損斑。通常的發病部位包括臉、軀體和四肢(出處同上)。一種已知為黑色丘疹性皮膚病的變型發生在黑色皮膚的年輕個體的前額和面頰，並且比在皮膚白皙病人中的變型要小和光滑。刺激性脂溢性角化病是一種亞型。其特徵為扁平細胞呈鬥形紋表面的基底細胞佔優勢。所有的脂溢性角化病特徵為基底細胞呈現不同程度的棘皮症、乳頭狀瘤病、過度角化症和色素沉積過度(出處同上)。
另一類型的角化病為內翻性毛囊角化病，其被認為是脂溢性角化病的炎症變型。它通常發生在老年病人的臉部和日光照射區域。典型地，這種損傷位於上瞼。該損傷趨向於是單一的，形狀如丘疹或小瘤。該損傷的特點是呈現大量鱗狀旋渦。可見到乳頭瘤和棘皮病的外觀，邊緣是分離的且缺少角化棘皮瘤中發現的炎症組分(eMedicine Website，良性皮膚損傷)。
另一類型角化病為角化棘皮瘤，其特徵為圓形的、堅實的、通常肉色的小瘤，邊緣呈銳利坡度，特徵性潰瘍龕含角蛋白物質。Merck Index，1999(第17版)，842。角化棘皮瘤快速的生長速率通常足以讓臨床醫師將其與惡性腫瘤區分開來，因為它比惡性腫瘤長得快得多(出處同上)。角化棘皮瘤男性發病率高於女性，男女比例為3-4∶1。角化棘皮瘤似乎是毛囊動脈圓錐的產物。當該病發生的時候，各種感染包括病毒源會交織發生。而且，礦物油和焦油似乎與該病發生有關，雖然最常見的起因似乎是日光照射(出處同上)。
毛囊角化病，也稱作達裡耶病(DD)或達-懷二氏病，是一種顯性遺傳的遺傳性皮膚病，其特徵為皮脂豐富區丘疹過度角化和各種指甲異常。BurgeSM，J.Am.Acad.Dermatol，1992，27(1)40-50。異常的細胞間粘連和畸形的皮膚角質化是它的首要特徵。大多數達裡耶病患者均有清晰的疾病家族史。遺傳模式與常染色體顯性狀態一致。第一次皮膚損傷一般發生在十幾歲，並經常伴有瘙癢症。炎熱、潮溼、緊張、光照和紫外線B照射被認為會加重這種症狀。儘管達裡耶病的嚴重程度隨時間波動，但達裡耶病是一種慢性的連續性疾病。
另一類型角化病是掌蹠角化病(PPK，也稱作掌蹠肌角化病)，該病形成一組異質性病症，其特徵為發病個體手掌和足底變厚。Lucker GP等，Br.J.Dermatol，1994，131(1)1-14。該病症可再細分為遺傳型、獲得型和以PPK為聯合特徵的綜合症。遺傳型可局限於手和腳，或者與其它更常見的皮膚病症聯合發生。Ratnavel RC等，Br.J.Dermatol.1997，137(4)485-90。PPK的彌散圖案表現為均勻地分布在整個掌蹠的表面，而灶性角化病局部於過度角化區域，主要位於壓覺點，且插入的皮膚角質層的特徵為手掌和足底有小的過度角化丘疹、小穗或小瘤。獲得性PPK可分成表現為反應性/炎症性的、傳染性的、藥物相關的、全身性疾病、絕經期角皮病和與體內惡性腫瘤相關的PPK。
毛髮角化病是一種常見的良性角質化毛囊病症。Merck Index，1999(第17版)，833。該疾病特徵為成簇的、角質的角化濾泡性丘疹，主要位於臀部、上臂和大腿的外側。除了影響容貌外觀外，通常無其它症狀(出處同上)。一些研究表明毛髮角化病影響50-80％的青少年。該病症具有家系關係，為常染色體顯性遺傳(出處同上)。
另一類型角化病為灰泥樣角化病，以通常發現於男性的肢端的角化性丘疹為特徵。Willoughby C.等，Arch.Dermatol.1972，105(6)859-61。該損傷通常發現於老年病人中。這種損傷無明顯症狀，其名稱「灰泥樣角化病」源自於其「粘附」的損傷外觀。灰泥樣角化病由表皮增厚引起，典型特點為皮膚增生，通常為無發育異常的外部生長。
2.1.2以表皮增生為特徵的皮膚疾病2.1.2.1與乳頭瘤病毒有關的感染由乳頭瘤病毒引起的感染是常見皮膚疾病，以表皮增生為特徵。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版，第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。表現形式包括但不限於尋常疣(verrucae vulgaris)、掌蹠疣、扁平疣(verrucae plana)、口腔疣、表皮增生病灶、疣狀表皮發育不良(EDV)、生殖器疣(尖銳溼疣)、鮑恩丘疹病、鮑恩病、黏膜表面乳頭瘤和表皮內瘤樣變。所述病毒感染表皮基底角質化細胞，可能是通過破壞皮膚或黏膜表面而感染。在該位置，該病毒以環狀游離基因的形式潛伏。當表皮細胞發生分化並移動到表面時，該病毒被激活進行複製和成熟。該病毒的複製過程破壞表皮特徵，導致產生稱為疣的表皮或黏膜小瘤。
根據臨床上產生的損傷位置，人乳頭瘤病毒(HPV)被廣義地劃分為表皮型和黏膜型。儘管有些重疊，大多數乳頭瘤病毒有明顯的解剖學偏好，僅感染某些表皮位點，例如皮膚和生殖器黏膜。許多基因型的病毒具有轉化細胞的潛能並與表皮惡性腫瘤有關。轉化的機制尚不清楚，但很明顯地病毒DNA整合進了宿主細胞的基因組。尖銳溼疣的組織學通常顯示出表皮破壞，顆粒層過度角質化、含有角膜透明蛋白粗顆粒和中空細胞。有扁平疣的表皮或黏膜表現出棘皮症。HPV感染的典型細胞學特徵是中空細胞，中空細胞是含有深藍色固縮核的角質化細胞，該固縮核被孔環和含有少量角膜透明蛋白顆粒的澄清細胞質所包圍。鮑恩樣丘疹病的組織學表明表皮發生牛皮癬樣增生和過度角質化。在所有的表皮水平可發現越來越多的有絲分裂像。角質化細胞含有增大的多形深色細胞核。普通表皮的組織學表現出顯著的過度角質化、棘皮症、周圍角化病和乳頭狀瘤病。有三個特徵可用於將疣與其它乳頭瘤區分開，包括存在中空細胞、角化不全的垂直柱和成群的角膜透明蛋白顆粒的病灶。
2.1.2.2砷角化病砷角化病表現出厚的、緻密的過度角質化和角化不全，類似於肥大光化性角化病。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版.第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。一些表皮角質化細胞可能呈現非典型的組織學特徵。存在許多含空泡的角質化細胞和缺乏日光性彈性組織變性雖不能完全確定為砷角化病，但有一定參考意義。
2.1.2.3累-特二氏徵累-特二氏徵可以更精確地定義為由相關癌症引起的、突然出現的、數目和大小迅速增加的多重脂溢性角化病。Wyngaarden，James B.等，CecilTextbook of Medicine，第18版.第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。該定義與惡性黑棘皮病的定義類似，兩者都是專性的瘤外症候群。但矛盾的是多重脂溢性角化病和黑棘皮病都通常幾乎不與癌症相關。累-特二氏徵應當歸為通常與黑棘皮症相關的體內惡性腫瘤的範圍。與之伴隨的惡性腫瘤通常是惡性的且嚴重預後不良。然而無論惡性黑棘皮病還是惡性腫瘤引起的多重脂溢性角化病都不是癌性的。這種症候群包括表皮過度角化、乳頭狀瘤病和囊內包含角質物質的棘皮症(如角質假囊腫)。
2.1.2.4疣角化不良瘤疣角化不良瘤(WD)是一種單生的、良性的、角化病的表皮增生，經常表現為臍形損傷，通常局限於頭、頸或臉。該損傷有時與卵泡單元有關。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。黏膜(口腔和生殖器表面)發病和多重損傷也有報導。
2.1.2.5毛囊多毳角栓病在患毛囊多毳角栓病(TS)時，成簇毫毛嵌入毛囊，在臉或軀幹部形成隆起的、黑色的丘疹。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。TS不時偶然會發現，並且經常與毛髮角化病或黑頭粉刺混淆。
用氫氧化鉀處理可溶解角拴，留下眾多成簇的絨毛。如果得到活檢標本，顯微鏡檢查可發現濾泡表皮發生過度角質化和棘皮症的膨脹的毛囊。炎症並不是TS的特徵。
2.1.2.6變異性紅角皮病變異性紅角皮病(EKV)是一種伴有非炎症紅斑的角化病症。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。存在顯著的過角質化，可能是因為角質化細胞增殖加速和分化被擾亂。
2.1.2.7.胎兒魚鱗病丑角樣魚鱗病是先天性魚鱗癬症的最嚴重形式，其特徵為胎兒皮膚的角質層相當肥厚。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。被影響的新生兒天生就有大塊的高密度盤子般的鱗片狀角質殼和異常收縮的眼睛、耳朵、嘴和肢體。這層盔甲限制了運動，削弱了皮膚的保護屏蔽，使新生兒易於代謝異常和受到感染。「丑角」一詞源於新生兒的面部表情和三角狀及菱形的過度角化圖案。新生兒的嘴被牽拉而大張，像模仿小丑的微笑。其潛在的生物化學和遺傳學異常尚未了解。
對皮膚的免疫組織細胞化學檢查發現層粒結構和表皮角質素表達異常。角質層厚而緻密。與濾泡間表皮相比，毛囊周圍角質化可能更加顯著。可能存在角化不全和正角化，特別是手指和腳趾。角質層中細胞被異常角質化。顆粒狀的、棘狀的基底細胞層似乎並不顯著。炎症細胞可能浸潤入乳頭狀真皮。
電子顯微鏡一般顯示在顆粒層角質化細胞中層粒缺失或異常。在顆粒細胞層和角質化細胞層之間的細胞間隙缺少薄層。在角質層的異常角質化細胞的細胞之中可見稠密的脂滴和空泡。這些脂質包含物遍及整個皮膚表面，但在手掌和足底更明顯。角質透明蛋白粒可能缺乏、正常或異常地小和呈現球形。顆粒細胞中的角蛋白中間絲的密度可能減少。
2.1.2.8.指拐墊組織學分析表明，指拐墊表皮和真皮都發生了變化。表皮異常包括過度角化和輕度棘皮症。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。真皮變化包括成纖維細胞和乳頭狀真皮中的毛細血管輕微增生。出現變厚不規則化的膠原束，但很少伴有炎症。這些變化類似於在掌腱膜纖維瘤病觀察到的情況。
2.1.2.9.表皮黑棘皮瘤表皮黑棘皮瘤經顯微鏡觀察，發現位於表皮的角質化細胞和黑素細胞發生增生。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。可見到棘皮症、過度角化症、乳頭狀瘤病和小角珠。含大量黑素顆粒的巨大樹突狀黑素細胞散布於表皮。另外，小基底細胞樣的和/或棘狀的角質化細胞明顯存在於馬爾皮基皮層。
2.1.2.10.汗孔角化病非典型角質化細胞的無性系高度增生導致角樣板的形成，角樣板向周圍擴展，在異常和正常角質化細胞之間形成隆起的邊界。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。在有遺傳偏好的個體中，局部或全身性免疫抑制可能可以形成非典型角質化細胞克隆。有人提出雜合子丟失是有彌散的表面光化性汗角化病(DSAP)個人或家族史的線狀汗孔角化病的發病機制。
2.1.2.11.鱗狀表皮細胞癌鱗狀表皮細胞癌可以是新生成的或源於癌前損傷，例如光化性角化病或表皮內癌(原位癌)。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。鱗狀表皮細胞癌以全層表皮異型(細胞異型、極性消失、多形和/或細胞核濃染、有絲分裂像及角化不全)為特徵。
2.1.2.12.融合性網狀乳頭瘤在融合性網狀乳頭瘤(CRP)中，表皮表現出緻密的過角質化，經常伴有存在糠秕孢子菌屬酵母菌(Pityrosporum yeast)。Wyngaarden，James B.等，CecilTextbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。其它特徵一致性差些，包括顆粒細胞層減少或缺失、乳頭狀瘤病和從棘皮症樣到萎縮變化的棘層。真皮可能包括血管周圍的淋巴細胞性浸潤。在電子顯微鏡下，一些損傷表現為角質化細胞排列和結構改變、過渡細胞層增加、顆粒層板層狀小體數量增加和角質層黑素體數量增加。
2.1.2.13.軟垂疣軟垂疣以棘皮症樣的、扁平的或葉狀的表皮為特徵。增生的表皮表現為乳頭狀瘤病、過度角化症和位於結構鬆散的膠原纖維和許多毛細血管上的棘皮症。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。乳頭樣真皮由結構鬆散的膠原纖維和擴張的毛細血管及淋巴管組成。一般不存在附屬物。儘管一項纖維表皮息肉的彈性組織的研究並未發現該組織缺少彈性纖維，但人們認為軟垂疣以彈性纖維顯著減少為特徵。口腔黏膜的纖維表皮息肉經常有稍扁平的表皮和堅實的膠原質，但缺乏豐富的成纖維細胞。
2.1.2.14.皮角皮角包括緻密的過度角質化和角化不全。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版，第二卷，第二十四部分皮膚疾病，第2300-2340頁。基底的損傷具有形成皮角的病理學特徵。
2.1.2.15.考登病(多發性錯構瘤症候群)考登病(CD)的黏膜與皮膚特徵包括毛膜瘤、口黏膜的乳頭狀瘤、肢端角化病和掌蹠角化病。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版，第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。CD常伴有某些類型的惡性腫瘤，因此對帶有這種症候群病人的確診很重要。特別地在女性中乳腺癌和在男性和女性中甲狀腺癌的發病率顯著提高。據報導患有CD的病人有可能還伴有其它幾種惡性腫瘤。
2.1.2.16.黑色丘疹性皮膚病黑色丘疹性皮膚病(DPN)是一種在黑人中常見的良性皮膚病。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第二十四部分皮膚疾病，第2300-2340頁。其特徵為在成年黑人的臉部呈現眾多小的、色素沉著過度的無症狀丘疹。組織學特徵上，DPN與脂溢性角化病相似。這種疾病對於病人在容貌上是不利於的。
DPN的損傷具有脂溢性角化病的組織學特徵；它們表現出過度角化症、不規則的棘皮症、含角質素的表皮內陷(角囊腫)和基底層色素顯著沉著。儘管大多損傷呈棘皮症樣，並且表皮細胞呈現相互交織的束，但是它們具有網狀的模式，在這種模式中束由雙排的基底細胞樣的細胞組成。
2.1.2.17.表皮痣症候群根據臨床、組織病理學和遺傳標準，表皮痣症候群(ENS)分為四種類型線狀脂腺痣(LSN)、線狀粉刺樣痣(NC)、線狀表皮痣(LEN)和炎性線形疣狀表皮痣(ILVEN)。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。每一種類型都可以看作全身性症候群的一部分。
典型的組織學檢驗表明LEN具有過度角化症、乳頭狀瘤病和牛皮癬狀表皮突延伸的明顯的棘皮症。同時也可以觀察到表皮鬆解性角化過度病、棘層松解性角化不良以及尋常疣和粉刺形成的病變。
ILVEN的組織學檢查發現類似的表皮牛皮癬狀增生、不含顆粒層的交替性角化不全和擁有增厚的顆粒層的正角化。偶爾可以觀察到表皮鬆解性角化過度病、棘層松解性角化不良以及尋常疣和粉刺形成的病變。
在NC中，原基的毛囊膨大形成表皮內陷，其在同心片層中充滿角蛋白。囊壁由幾層角質化細胞構成，有時呈現為表皮鬆解性角化過度病。早期樣本中可觀察到散在的發柄和小裂片，晚期樣本中不存在發柄和裂片以及立毛肌。濾泡間表皮經常呈現乳頭瘤狀和過度角化，真皮中可觀察到骨化。
LSN包含表皮、囊、皮脂和頂泌腺異常。它反映了在嬰兒期、兒童期和青春期可見的正常皮質元素。這樣，在生命的早期，由於母體激素的表達，這種損傷良好發育。在兒童期這些損傷發育受到限制，大小和數目都降低。在這一階段，具有顯著角蛋白填充的漏鬥和畸形的毛基質的，不完全和未分化的毛髮結構可作為診斷關鍵依據。
2.1.2.18.普通鱗癬遺傳性魚鱗病和後天性魚鱗病的組織學表現實際上是一樣的。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。角質層表現出緻密的過角質化，雖然有些區域可能是層狀的。可以見到補丁似的角化不全和偶見的毛囊性栓。顆粒層通常很厚或不存在。表皮發生層通常完整，但具有一個縮小的網格乳頭狀模式。外分泌腺和皮脂腺如果存在的話，非常小且萎縮，數目減少。汗腺和毛囊明顯。大多數情況下，上部真皮呈現輕微的，血管周圍的淋巴組織細胞浸潤。魚鱗病樣類肉瘤，即類肉瘤病人中後天性魚鱗病的表現形式，在真皮中還存在其它眾多的非乾酪化肉芽瘤。
超微結構研究顯示存在於顆粒層的角質透明蛋白粒減少或缺失。看起來像海綿狀或易碎的樣子，很可能是由於缺乏角質透明蛋白合成。角質層的過角質化部分具有標準的角蛋白模型。
2.1.2.19.傳染性軟疣傳染性軟疣的損傷具有特異性的組織病理學特徵。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。在發育完全的損傷中，潰瘍龕接近表面，然後擴展進含軟疣體(即Henderson-Paterson體)的小葉，直徑大約35mm。軟疣體是含大量MC病毒的膜結合囊。被結締組織包被的表皮突向下增殖形成潰瘍龕。增大的深紫色角質化細胞在表皮的基底細胞層發育。這些增大的角質化細胞包含病毒粒子，該粒子隨細胞向上推進而增大。最終大量的病毒粒子將細胞核擠壓到細胞的一側，形成新月形的核。完整的損傷很少或沒有炎症病變。
軟疣體真皮內破裂的損傷表現出強烈的皮膚炎症浸潤，包括淋巴細胞、巨噬細胞和偶見的多核異物巨細胞。
2.1.2.20.結節性痒疹在組織學上，結節性痒疹表現出伴有棘皮症和角化不全的皮膚過角化。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。表皮突延長而且不規則，伴有強烈的包括中性粒細胞、嗜酸性細胞、巨噬細胞和單核細胞在內的皮膚浸潤。同樣可見真皮中的神經纖維增厚和帶有增厚膠原束的纖維症。
在電鏡下可見增厚的神經纖維膨脹。施萬細胞呈空泡化和退化，不再含有可見的線粒體。軸突和施萬細胞都高度增殖。
2.1.2.21.黑棘皮症黑棘皮症(AN)很可能主要由刺激表皮角質化細胞和真皮成纖維細胞增殖的因子所引起。Wyngaarden，James B.等，Cecil Textbook of Medicine，第18版。第二卷，第24部分皮膚疾病，第2300-2340頁。在良性AN中，這種因子可能是刺激表皮細胞增殖的胰島素或胰島素樣生長因子。在惡性AN中，這種刺激因子據推測是腫瘤分泌的或者對腫瘤響應而分泌的物質。轉化生長因子在結構上與表皮生長因子相似，是一種可能的候選刺激因子。外源性藥物也可能是病原因子。
2.1.3硬皮病硬皮病是一種影響許多器官的全身性疾病。在皮膚部位最為顯著。然而，在胃腸道、呼吸器官、腎臟、心血管和泌尿生殖系統以及眾多的脈管結構也經常發病。該症狀源於組織纖維化的積累和由於I型III型膠原產生過量並沉積引起的脈管系統阻塞。隨該疾病的發展，皮膚拉緊，變得有光澤和色素沉著過度。臉面變成面具樣；手指、胸部、臉部、唇部和舌部出現毛細血管擴張。指尖和骨的隆起部發生皮下鈣化。The Merck Manual，第17版，第431頁。
近端硬皮病以手指和鄰近掌指或蹠趾關節的皮膚均稱地加厚、勒緊和硬化為特徵。這些病變可能影響整個肢體、臉部、頸部和軀幹(胸部和腹部)。指端硬化包含上述重要特徵標準，但僅限於指部。
2.1.4皮膚脈管炎皮膚脈管炎是一種皮膚血管炎症。脈管炎可能由各種病原機制引起，但僅限於組織學異常。這種炎症經常是局部的，擁有散在的嚴重炎症病灶。在受影響的部位經常發生不同程度的細胞浸潤和壞死或帶有一層或多層血管壁的瘢痕。The Merck Manual，第17版，第437頁。
任何類型和大小的脈管都可能發病。然而，大多數的病理生理特徵可歸為動脈炎症，具有局部或全部血管閉塞和組織壞死的可能性。內膜和外膜周纖維對於強烈血管壁炎症的頻繁應答使得脈管相對初始狀態來回伸展。在組織學上，內膜肥大和纖維化或者血管周炎表明附近有炎症區域。
2.1.5痤瘡痤瘡是紅的刺激性皮疹，主要影響青少年和青年人。然而，任何年齡的人都有可能發生。美國皮膚病研究院羅氏實驗室AcneNet.2000。典型的痤瘡發生在身體的油脂產生區，例如臉部、胸部和背部。痤瘡也可能發生於頸部和上臂。若干因素可有助於痤瘡的形成。主要問題是毛囊內側細胞異常剝落導致栓形成。栓可增大甚至使毛囊破裂。破裂毛囊的油性組分和碎片溢出到皮膚，從而導致該處腫脹並引起炎症和紅腫。在本發明的技術背景中，痤瘡可包含如下兩種中的一種或兩種最為熟悉的痤瘡紅斑痤瘡和普通粉刺。但在本發明的另一實施方案中，痤瘡不包括紅斑痤瘡。
痤瘡也包括聚合性痤瘡。該病是普通痤瘡中最嚴重的形式，在男性中發病率更高。以許多大的有時連在一起的損傷為特徵，有時與泛發性黑頭粉刺並發。該病可引起嚴重的，不可恢復的皮膚損傷，以及毀壞面容的瘢痕。其發病部位有臉部、胸部、背部、臀部、上臂和大腿。聚合性痤瘡的發病年齡在18-30歲之間，該病症會活躍多年。像所有形式的痤瘡一樣，聚合性痤瘡病因尚不明確。對該病的治療包括異維甲酸，儘管有時聚合性痤瘡病對治療具有抗性，但通常可根據時間進行侵入性治療而得到控制。
痤瘡還包括暴發性痤瘡。這是一種通常困擾年輕人的突然爆發的聚合性痤瘡。發病症狀為出現嚴重結節腫脹的、通常潰瘍的痤瘡。與聚合性痤瘡相似，在極端情況下，常見毀壞面容的瘢痕。發病時發燒和關節疼痛是暴發性痤瘡的獨有特徵。暴發性痤瘡對抗生素不太敏感。異維甲酸和口服類固醇常用於該病的治療。
痤瘡還包括革蘭氏陰性桿菌毛囊炎。這種病症是以膿包和囊腫為特徵的細菌感染，可能是長期應用抗生素治療普通粉刺而導致的併發症。異維甲酸可有效用於治療革蘭氏陰性菌毛囊炎。
痤瘡還包括面部膿皮病。這種嚴重的痤瘡類型主要影響年齡在20-40歲的女性，以疼痛的大瘤、膿包和可留下瘢痕的瘡為特徵。該病發病突然，從沒長過痤瘡的婦女也可能皮膚突然發病。該病僅局限於臉部，發病不會長於一年，但會在很短時間內造成極大損傷。
痤瘡具有短期的但長期潛伏的心理學效應。自尊和自信心下降導致對社交的迴避，甚至抑鬱症。留下的未處理的嚴重痤瘡能導致毀壞面容的瘢痕，這種病症本身很難治療。
2.2.常規治療已知的治療皮膚疾病或病症的治療方法廣泛地包括從簡單的措施，例如鹽水浸泡和脫皮，到局部角質層分離劑，全身性類維生素A和通過整形外科切除角化病皮膚的方法。
藥物療法是痤瘡的主要療法。自購藥和非處方藥對輕度痤瘡是有效的，包括肥皂、洗淨劑和清潔劑。中度或重度痤瘡或者自購藥不能有效控制的痤瘡則需要處方藥的治療。處方藥例如局部類維生素A和抗生素單獨使用或與其它處方藥及非處方藥聯合用藥可有效治療痤瘡。
角化病的典型醫學控制首先要教育病人減少日光照射。隨著損傷的加重，可採用局部角質層分離，例如5-氟尿嘧啶、水楊酸、乳酸和尿素。Merck Index，1999(第17版)，827，833和842；和Habib A.Kurwa等，J.Am.Acad.Dermatol.1999，41(3)414-418。然而，這種療法會引起伴有紅斑潰瘍和硬皮形成的暫時性面容毀壞，也可能發生伴有封閉敷裹物和硬皮的炎症反應。對黏膜施用局部角質層分離治療還會引起炎症和潰瘍加重，日光暴露會更加重病情。在免疫抑制期間，例如激烈的日光照射或化療，尤其是全身性5-氟尿嘧啶，損傷症狀會更明顯。然而，這種治療的主要缺點就是病人依從性差(出處同上)。
口服類維生素A由於對表皮增殖和分化的影響而用於許多角質化病症的治療。Merck Index，1999(第17版)，827和833。局部類維生素A例如維甲酸(0.01％凝膠和0.1％乳膏)是有效的，但治療由於刺激皮膚而通常受到限制(出處同前)。局部用皮質甾類，例如曲安奈德，可以用於通過抑制多形核白細胞遷移和逆轉毛細血管滲透性來降低炎症。
對於5-氟尿嘧啶有接觸性過敏反應的病人可以考慮採用光動力學療法(PDT).Habib A.Kurwa等，J.Am.Acad.Dermatol.1999，41(3)415。但這種療法也會有痛感。
角化病可通過外科手術治療。Lynn A.Drake等，J.Am.Acad.Dermatol.1995，3295-98。冷凍療法和電外科療法破壞表皮的異常組織。冷凍療法是外科治療這些損傷的最常見形式。出處同上及J.Am.Acad.Dermatol.1994，31648-53。不幸的是病人需要定期複診以治療小的復發或新的損傷。刮除術和冷凍消融是脂溢性角化病的主要選擇。Lynn A.Drake等，J.Am.AcadDermatol.1995，3296。外科切除、刮除和電脫水法曾是治療角化棘皮瘤的傳統方法。皮膚摩擦術可以移除頭皮增厚角化病病人的損傷。出處同前及George B.Winton等，J.Am.Acad.Dermatol.1986，14661-668。雷射外科適用於治療唇部的光化性角化病。Lynn A.Drake等，J.Am.Acad.Dermatol.1995，3297。
大多已知的治療方案只是以皮膚疾病和病症的症狀為目標，只能導致短期的改善。此外，它們同時還伴有副作用。因此，仍有待研究出治療和控制疾病和病症的安全有效方法。
3.發明概述本發明包括治療、預防和控制角化病、硬皮病、皮膚脈管炎、以表皮增生為特徵的皮膚疾病或病症、痤瘡或皺紋的方法，該方法包括給予有此需要的患者治療或預防有效量的免疫調節化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、立體異構體、水合物、包合物或前藥。在本發明的一個具體實施方案中，痤瘡不包括紅斑痤瘡。
本發明的一個實施方案包括免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥與常規治療相組合的用途，該常規治療目前用於治療、預防和控制角化病、硬皮病、皮膚脈管炎、以表皮增生為特徵的皮膚疾病或病症、痤瘡或皺紋。在本發明的一個實施方案中，痤瘡不包括紅斑痤瘡。常規治療包括但不限於局部角質層分離劑、局部或全身性類維生素A、抗生素、抗炎性試劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、草藥產物、膠原和肉毒桿菌毒素、光動力學療法和外科手術。
本發明還包括適用於治療、預防和/或控制角化病、以表皮增生為特徵的皮膚疾病或病症、硬皮病、皮膚脈管炎、痤瘡或皺紋的藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒，其包含本發明的免疫調節化合物或藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構物、包合物或前藥，及一種或更多附加的活性劑。在本發明的一個具體實施方案中，痤瘡不包括紅斑痤瘡。
4.


圖1為光化性角化病病人的基線水平與使用3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮治療八周後的反應的對比。
5.發明詳述本發明的第一實施方案包括治療、預防和控制角化病的方法，該方法包括向需要這種治療、預防或控制的患者給予治療或預防有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包含物或前藥。
本文所用的術語「角化病」指以角質層局限性過度增生為特徵的任何表皮損傷，包括但不限於光化性角化病、脂溢性角化病、角化棘皮瘤、毛囊角化病(達裡耶病)、內翻性毛囊角化病、掌蹠角化病(PPK，掌蹠肌角化病)、毛髮角化病和灰泥樣角化病。術語「光化性角化病」也指老年性角化病、老年角化病、老年疣、老年性扁平疣、日光性角化病、角皮病或角質瘤。術語「脂溢性角化病」也指皮脂溢性疣、老年疣或基底細胞乳頭狀瘤。角化病有下列一個或多個症狀暴露的表面(像臉部、手部、耳朵、頸部、腿和胸)表皮粗糙、鱗片狀、紅斑丘疹、小半鞘翅、小穗或小瘤，皮角樣角蛋白小瘤，過度角化症，毛細血管擴張，彈性組織變性，含色素小痣，棘皮症，角化不全，角化不良症，乳頭狀瘤病，基底細胞色素過度沉積，細胞異型度，有絲分裂像，異常胞間粘連，密集炎症滲透和扁平細胞癌輕微傳播。
本發明的另一實施方案包括治療、預防和控制以表皮增生為特徵的皮膚疾病或病症的方法，該方法包括向有此需要的患者給予治療或預防有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包含物或前藥。
本文所用的術語「以表皮增生為特徵的皮膚疾病」指任何存在表皮增生的病狀、疾病或病症，包括但不限於與乳頭狀瘤病毒相關的感染、砷角化病、累-特二氏徵、疣角化不良瘤(WD)、毛囊多毳角栓病(TS)、變異性紅角皮病(EKV)、胎兒魚鱗病(丑角樣魚鱗病)、指拐墊、表皮黑棘皮瘤、汗孔角化病、鱗狀表皮細胞癌、融合性網狀乳頭瘤(CRP)、軟垂疣、皮角、考登病(多發性錯構瘤症候群)、黑色丘疹性皮膚病(DPN)、表皮痣症候群(ENS)、普通鱗癬、傳染性軟疣、結節性瘁疹和黑棘皮症(AN)。
本發明的另一實施方案包括治療、預防和控制硬皮病的方法，該方法包括向需要這種治療、預防和控制的患者給予治療或預防有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包含物或前藥。
本發明的另一實施方案包括治療、預防和控制皮膚脈管炎的方法，該方法包括向需要這種治療、預防和控制的患者給予治療或預防有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包含物或前藥。
本發明的另一實施方案包括治療、預防和控制痤瘡的方法，該方法包括向有此需要的患者給予治療或預防有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包含物或前藥。在本發明的一個具體實施方案中，痤瘡不包含紅斑痤瘡。
本發明的再一實施方案包括減輕、修復和控制皺紋的方法，該方法包括向有此需要的患者給予治療或預防有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包含物或前藥。
本發明又一實施方案包括治療、預防、修復和/或控制角化病、以表皮增生為特徵的皮膚疾病或病症、硬皮病、皮膚脈管炎、痤瘡或皺紋的方法，它包括向需要這種治療、預防、修復和/或控制的患者給予治療或預防有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包含物或前藥，和治療或預防有效量的第二活性試劑。在本發明的一個具體實施方案中，痤瘡不包含紅斑痤瘡。
具體的第二活性試劑包括角質層分離劑、類維生素A、抗生素、膠原、肉毒桿菌毒素、抗炎性試劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、草藥產物和其它例如在Physician′s Desk Reference，2003中記載的化學治療劑。
不囿於理論，認為免疫調節化合物在治療、預防、修復和/或控制角化病、以表皮增生為特徵的皮膚疾病或病症、硬皮病、皮膚脈管炎、痤瘡或皺紋中可與某些第二活性試劑以互補或協同的方式起作用。在本發明的一個具體實施方案中，痤瘡不包含紅斑痤瘡。還認為免疫調節化合物可以緩解或消除與某些常規治療有關的副作用，從而允許給予患者更大量的常規試劑和/或提高患者的依從性。
本發明的另一實施方案包括逆轉、降低或避免與用於治療角化病、以表皮增生為特徵的皮膚疾病或病症、硬皮病、皮膚脈管炎、痤瘡或皺紋而給予的化療和治療有關的副作用的方法，該方法包括向有此需要的患者給予治療或預防有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包含物或前藥。在本發明的一個具體實施方案中，痤瘡不包含紅斑痤瘡。
在另一具體實施方案中，本發明包括治療和/或控制角化病的方法，該方法包括與光動力學療法或外科手術療法相結合(例如之前、之中或之後)給予免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包含物或前藥。
本發明的另一實施方案包括用於治療、預防、修復和/或控制角化病、以表皮增生為特徵的皮膚疾病或病症、硬皮病、皮膚脈管炎、痤瘡或皺紋的藥物組合物，該組合物包括免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包含物或前藥。在本發明的一個具體實施方案中，痤瘡不包含紅斑痤瘡。
本發明還包括用於治療、預防、修復和/或控制角化病、以表皮增生為特徵的皮膚疾病或病症、硬皮病、皮膚脈管炎、痤瘡或皺紋的單一單位劑型，其包括免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包含物或前藥。在本發明的一個具體實施方案中，痤瘡不包含紅斑痤瘡。
本發明的另一實施方案包括用於治療、預防、修復和/或控制角化病、以表皮增生為特徵的皮膚疾病或病症、硬皮病、皮膚脈管炎、痤瘡或皺紋的試劑盒，其包括由免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包含物或前藥和第二活性試劑組成的藥物組合物。本發明還包括含有單一單位劑型的試劑盒。在本發明的一個具體實施方案中，痤瘡不包含紅斑痤瘡。
5.1.免疫調節化合物本發明中的化合物可通過商業途徑購買或根據本專利或公開於本文的專利出版物中所述的方法製備。此外，可以不對稱合成或用已知的拆分劑或手性柱以及其它標準有機化學合成技術拆分光學純的化合物。用於本發明的化合物可包括免疫調節化合物，這種化合物可以是外消旋的、富含某種立體異構體的或立體異構體純的，或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物、立體異構體、包含物和前藥。
用於本發明的優選化合物是有機小分子，其分子量小於1,000g/mol且不是蛋白質、寡肽、寡核苷酸、寡糖或其它大分子。
除非另有說明，用於本文的術語″免疫調節化合物″和″IMiDsTM″(Celgene公司)包括顯著抑制TNF-α、LPS誘導的單核細胞IL1β和IL12並部分抑制IL6產生的有機小分子。具體的免疫調節化合物如下文所述。
TNF-α是一種在急性炎症過程中由巨噬細胞和單核細胞產生的炎性細胞因子。TNF-α導致細胞內不同範圍的信號發生事件。不受理論局限，本發明的免疫調節化合物的一種生物學作用是減少TNF-α的合成。本發明的免疫調節化合物可增強TNF-αmRNA的降解。
此外，不受理論限制，本文所使用的免疫調節化合物還可以是有效的T細胞的共刺激因子並且能夠以劑量依賴性方式顯著提高細胞增殖。與CD4+T細胞亞群相比，本發明的免疫調節化合物對於CD8+T細胞亞群具有更大的共刺激作用。另外，本發明化合物優選具有抗炎症特性，並有效共刺激T細胞。而且，不受理論限制，本文所使用的免疫調節化合物可以直接通過激活細胞因子和直接對自然殺傷(「NK」)細胞發揮作用，並提高NK細胞產生有益的細胞因子，例如但不限於IFN-γ的能力。
免疫調節化合物的具體實例包括但不限於取代的苯乙烯的氰基衍生物和羧基衍生物，例如在美國專利號5,929,117中公開的衍生物；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)異吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)異吲哚啉，例如在美國專利號5,874,448和5,955,476中描述的那些；四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉，其描述於美國專利號5,798,368中；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉(例如沙利度胺的4-甲基衍生物)，包括但不限於，在美國專利號5,635,517、6,476,052、6,555,554和6,403,613中公開的那些；在吲哚啉環4-或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代異吲哚啉(如4-(4-氨基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-4-氨基甲醯丁酸)，其描述於美國專利號6,380,239中；在2-位由2，6-二氧-3-羥基哌啶-5-基取代的異吲哚啉-1-酮和異吲哚啉-1，3-二酮(例如2-(2，6-二氧代-3-羥基-5-氟代哌啶-5-基)-4-氨基異吲哚啉-1-酮)，其描述於美國專利號6,458,810中；在美國專利號5,698,579和5,877,200中公開的一類非多肽環狀醯胺；氨基沙利度胺以及氨基沙利度胺的類似物、水解產物、代謝物、衍生物和前體，以及取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞醯亞胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚，例如美國專利號6,281,230和6,316,471中描述的那些；和異吲哚-醯亞胺化合物，例如美國專利申請號09/972,487(於2001年10月5日提交)、美國專利申請號10/032,286(於2001年11月21日提交)和國際申請號PCT/US01/50401(國際公開號WO02/059106)中描述的那些。本文列出的每個專利和專利申請在此整體引入本文作為參考。免疫調節化合物不包括沙利度胺。
本發明的其它具體免疫調節化合物包括但不限於苯並環上被氨基取代的1-氧代-和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉，如美國專利5,635,517中所述，該專利被納入本文作為參考。這些化合物具有結構I 其中，X和Y其中一個是C＝O，X和Y中另一個是C＝O或CH2，R2是氫或低級烷基，尤其是甲基。具體的免疫調節化合物包括但不限於1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基異吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基異吲哚啉；1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異吲哚啉；和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異吲哚啉。
本發明的其它具體免疫調節化合物屬於一類取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞醯亞胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚，例如美國專利號6,281,230、6,316,471、6,335,349和6,476,052，和國際專利申請號PCT/US97/13375(國際公開號WO 98/03502)中描述的那些，它們分別被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
其中X和Y其中一個是C＝O，且X和Y中另一個是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3和R4各自獨立地為滷素、含有1-4個碳原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其餘的是氫；R5是氫或含有1-8個碳原子的烷基；R6是氫、含有1-8個碳原子的烷基、苄基或滷素；條件是，如果X和Y是C＝O且(i)R1、R2、R3和R4都是氟或(ii)R1、R2、R3或R4之一是氨基，則R6不是氫。
代表性的這類化合物具有下式
其中，R1是氫或甲基。在單獨的實施方案中，本發明包括使用這些化合物的對映體純的形式(例如光學純的(R)或(S)對映異構體)。
本發明的其它具體免疫調節化合物屬於異吲哚-醯亞胺類，公開於美國專利申請公開號2003/0096841和2003/0045552以及國際專利申請號PCT/US01/50401(國際公開號WO 02/059106)中，它們分別被納入本文作為參考。代表性的化合物具有式II 及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包含物、對映異構體、非對映異構體、外消旋物以及立體異構體的混合物，其中X和Y其中一個是C＝O，另一個是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；
R3和R3′獨立地為(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C5)雜芳基；R6每次出現時獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)雜芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基團可結合在一起形成雜環烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
在式II的具體化合物中，當n是0時R1是(C3-C7)環烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H或(C1-C8)烷基；和R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；以及具有相同定義的其它變化形式。
在其它具體的式II的化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在其它具體的式II的化合物中，R1是(C1-C8)烷基或苄基。
在其它具體的式II的化合物中，R1是H、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3，或 在式II化合物的另一實施方案中，R1是 其中，Q是O或S，R7每次出現獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、滷素、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5，或鄰近的R7可一起形成烷基或芳基二環。
在其它具體的式II的化合物中，R1是C(O)R3。
在其它具體的式II的化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C1-C8)烷基、芳基或(C0-C4)烷基-OR5。
在其它具體的式II的化合物中，雜芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在其它具體的式II的化合物中，R1是C(O)OR4。
在其它具體的式II的化合物中，C(O)NHC(O)的H可被(C1-C4)烷基、芳基或苄基替代。
該類化合物的其它例子包括但不限於[2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基甲基]-醯胺；(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯；4-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮；N-(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基甲基)-乙醯胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基)環丙基-羧醯胺；2-氯-N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}乙醯胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)-3-吡啶基羧醯胺；3-{1-氧代-4-(苄基氨基)異吲哚啉-2-基}哌啶-2，6-二酮；2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-4-(苄基氨基)異吲哚啉-1，3-二酮；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}丙醯胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}-3-吡啶基羧醯胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}庚醯胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}-2-呋喃基羧醯胺；{N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)氨甲醯基}乙酸甲酯；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)戊醯胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)-2-噻吩基羧醯胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基]甲基}(丁基氨基)羧醯胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基]甲基}(辛基氨基)羧醯胺；和N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基]甲基}(苄基氨基)羧醯胺。
本發明的其它具體免疫調節化合物屬於異吲哚-醯亞胺類，公開於美國專利申請號2002/0045643，國際公開號WO 98/54170，和美國專利號6,395,754中，它們都被納入本文作為參考。代表性的化合物具有式III 及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包含物、對映異構體、非對映異構體、外消旋物以及立體異構體的混合物，其中X和Y其中一個是C＝O，另一個是CH2或C＝O；R是H或CH2OCOR′；(i)R1、R2、R3或R4各自獨立地為滷素、含有1-4個碳原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是硝基或-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其餘的是氫；R5是氫或含有1-8個碳原子的烷基；R6是氫、含有1-8個碳原子的烷基、苯並、氯或氟；R′是R7-CHR10-N(R8R9)；R7是間亞苯基或對亞苯基或-(CnH2n)-，其中n為0-4；R8和R9相互獨立地為氫或含有1-8個碳原子的烷基，或R8和R9一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氫、8個碳原子的烷基或苯基；和*表示手性碳中心。
其它代表性的化合物具有下式
其中X和Y其中一個是C＝O，X和Y中另一個是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3或R4各自獨立地為滷素、含有1-4個碳原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其餘的是氫；R5是氫或含有1-8個碳原子的烷基；R6是氫、含有1-8個碳原子的烷基、苯並、氯或氟；R7是間亞苯基或對亞苯基或-(CnH2n)-，其中n為0-4；R8和R9相互獨立地為氫或含有1-8個碳原子的烷基，或R8和R9一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氫、最多8個碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的化合物具有下式 其中，
X和Y其中一個是C＝O，X和Y中另一個是C＝O或CH2；R1、R2、R3和R4各自獨立地為滷素、含有1-4個碳原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一是硝基或保護的氨基，而R1、R2、R3和R4中其餘的是氫；和R6是氫、含有1-8個碳原子的烷基、苯並、氯或氟；其它代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一個是C＝O，X和Y中另一個是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3或R4各自獨立地為滷素、含有1-4個碳原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其餘的是氫；R5是氫、含有1-8個碳原子的烷基或CO-R7-CH(R10)NR8R9，其中R7、R8、R9和R10分別如上文所定義；和R6是含有1-8個碳原子的烷基、苯並、氯或氟；所述化合物的具體例子具有下式
其中X和Y其中一個是C＝O，X和Y中另一個是C＝O或CH2；R6是氫、含有1-8個碳原子的烷基、苄基、氯或氟；R7是間亞苯基或對亞苯基或-(CnH2n)-，其中n為0-4；R8和R9相互獨立地為氫或含有1-8個碳原子的烷基，或R8和R9一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R10是氫、1-8個碳原子的烷基或苯基。
本發明最優選的免疫調節化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。所述化合物可通過標準合成法獲得(參見例如美國專利申請號5,635,517，其納入本文作為參考)。該化合物可獲自Celgene公司(WarreN，NJ)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮具有以下化學結構 化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮具有以下化學結構
在另一個實施方案中，本發明具體的免疫調節化合物包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型形式，例如公開在2003年9月4日提交的美國臨時申請60/499,723和2004年9月3日提交的美國非臨時申請10/934,863中的形式A、B、C、D、E、F、G和H，在此引入該兩專利申請作用參考。例如，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式A是非溶劑化的結晶物，其可以從非水性溶劑體系中得到。形式A的X-射線粉末衍射圖在約8、14.5、16、17.5、20.5、24和26度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約27θ℃。形式A弱吸溼或不吸溼，是至今3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的熱力學最穩定的無水多晶形。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式B是半水合結晶物，其可以從各種溶劑體系中得到，包括但不限於己烷、甲苯和水。形式B的X-射線粉末衍射圖在約16、18、22和27度2θ處包含明顯峰，DSC曲線在約146和268℃出現吸熱，通過熱臺顯微實驗證實是脫水和熔融。互變研究表明，形式B在水性溶劑體系中轉化成形式E，在丙酮和其它無水體系中轉化成其它形式。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式C是半溶劑化結晶物，其可以從溶劑例如但不限於丙酮中得到。形式C的X-射線粉末衍射圖在約15.5和25度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約269℃。形式C在低於約85％RH下不吸溼，但是在高相對溼度下可以轉化成形式B。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式D是結晶的溶劑化多晶型物，其從乙腈和水的混合物中製備。形式D的X-射線粉末衍射圖在約27和28度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約270℃。形式D弱吸溼或不吸溼，但是當在高相對溼度下壓力下，一般會轉化成形式B。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式E是二水合的結晶物，其可通過使3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在水中形成漿料，並在約9∶1的丙酮∶水的溶劑體系中緩慢蒸發3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮來獲得。形式E其X-射線粉末衍射圖在約20、24.5和29度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約269℃。形式E在丙酮溶劑體系中可以轉化成形式C，在THF溶劑體系中可以轉化成形式G。在水性溶劑體系中，形式E是最穩定的形式。形式E的反溶解實驗表明，當在約125℃加熱約5分鐘時，形式E轉化成形式B。在175℃加熱約5分鐘時，形式B轉化成形式F。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式F是非溶劑化的結晶物，其可通過使形式E脫水得到。形式F的X-射線粉末衍射圖在約19、19.5和25度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約269℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式G是非溶劑化的結晶物，其可以從形式B和E在溶劑例如但不限於四氫呋喃(THF)中的漿料中得到。形式G的X-射線粉末衍射圖在約21、23和24.5度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約267℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式H是部分水合(約0.25mol)的結晶物，其可通過使形式E暴露在0％相對溼度中得到。形式H的X-射線粉末衍射圖在約15、26和31度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約269℃。
本發明的其它具體免疫調節化合物包括但不限於，1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異吲哚啉，如在美國專利號5,874,448和5,955,476中描述的那些，這兩個專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 其中，Y是氧或H2，和R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、滷素、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、或氨基。
本發明的其它具體免疫調節化合物包括但不限於四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉，其描述於美國專利號5,798,368中，該專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 其中，R1、R2、R3和R4各自獨立地為滷素、含有1-4個碳原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基。
本發明的其它具體免疫調節化合物包括但不限於1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉，其公開於美國專利號6,403,613中，該專利在此引入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 其中Y是氧或H2，R1和R2中的一個為滷素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲醯基，R1和R2中另一個獨立地為氫、滷素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲醯基，和R3是氫、烷基或苄基。
該化合物的具體例子具有下式 其中，R1和R2中的一個為滷素、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每個烷基含有1-4個碳原子)、氰基或氨甲醯基，R1和R2中另一個獨立地為氫、滷素、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4個碳原子)、二烷基氨基(其中每個烷基含有1-4個碳原子)、氰基或氨甲醯基，和
R3是氫、含有1-4個碳原子的烷基或苄基。具體的例子包括但不限於1-氧代-2(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4甲基異吲哚啉。
其它代表性的化合物具有下式 其中，R1和R2中的一個為滷素、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每個烷基含有1-4個碳原子)、氰基或氨甲醯基，R1和R2中另一個獨立地為氫、滷素、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4個碳原子)、二烷基氨基(其中每個烷基含有1-4個碳原子)、氰基或氨甲醯基，和R3是氫、含有1-4個碳原子的烷基或苄基。
具體的化合物包括但不限於1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基異吲哚啉。
本發明的其它具體免疫調節化合物包括但不限於在吲哚啉環4-位或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代異吲哚啉，其描述於美國專利號6,380,239和於2004年7月28日提交的共同未決美國申請號10/900,270中，該專利在此引入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
其中，表示為C*的碳原子構成了手性中心(當n不是0且R1與R2不相同時)；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6個碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一個是氫；R1和R2各自獨立地為羥基或NH-Z；R3是氫、含有1-6個碳原子的烷基、滷素或滷代烷基；Z是氫、芳基、含有1-6個碳原子的烷基、甲醯基或含有1-6個碳原子的醯基；且n的值為0、1或2；條件是，如果X1是氨基且n是1或2，則R1和R2都不是羥基；以及其鹽。
其它代表性的化合物具有下式 其中，當n不是0且R1與R2不相同時，表示為C*的碳原子構成手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6個碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一個是氫；R1和R2各自獨立地為羥基或NH-Z；R3是含有1-6個碳原子的烷基、滷素或氫；Z是氫、芳基或含有1-6個碳原子的烷基或醯基；且n的值為0、1或2。
具體例子包括但不限於分別具有如下結構的2-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-4-氨基甲醯基-丁酸和4-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-4-氨基甲醯基-丁酸，和其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、和立體異構體
代表性的其它化合物具有下式 其中，表示為C*的碳原子構成了手性中心(當n不是0且R1與R2不相同時)；X1和X2之一是氨基、硝基、1～6個碳原子的烷基或NH-Z，X1或X2的另一個是氫；R1和R2各自獨立地是羥基或NH-Z；R3是1～6個碳原子的烷基、滷素或氫；Z是氫、芳基或1～6個碳原子的烷基或醯基；並且n的值為0、1或2；以及其鹽。
具體例子包括但不限於別具有如下結構的4-氨基甲醯基-4-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基}-丁酸，4-氨基甲醯基-2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基}-丁酸，2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基}-4-苯基氨基甲醯基-丁酸，和2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基}-戊二酸，和其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、和立體異構體
該化合物的其它具體例子具有下式 其中，X1和X2之一是硝基或NH-Z，而X1或X2中的另一個是氫；R1和R2各自獨立地為羥基或NH-Z；R3是含有1-6個碳原子的烷基、滷素或氫；Z是氫、苯基、含有1-6個碳原子的醯基或含有1-6個碳原子的烷基；和n的值為0、1或2；條件是，如果X1和X2之一是硝基且n是1或2，則R1和R2不是羥基；和如果-COR1和-(CH2)nCOR2不相同，則表示為C*的碳原子構成手性中心。其它代表性的化合物具有下式
其中，X1和X2之一是含有1-6個碳原子的烷基；R1和R2各自獨立地為羥基或NH-Z；R3是含有1-6個碳原子的烷基、滷素或氫；Z是氫、苯基、含有1-6個碳原子的醯基或含有1-6個碳原子的烷基；和n的值為0、1或2；和如果-COR2和-(CH2)nCOR1不相同，則表示為C*的碳原子構成手性中心。
本發明的其它具體免疫調節化合物包括但不限於在2-位用2，6-二氧代-3-羥基哌啶-5-基取代的異吲哚啉-1-酮和異吲哚啉-1，3-二酮，其描述於美國專利號6,458,810中，該專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 其中用*表示的碳原子構成手性中心；X是-C(O)-或-CH2-；R1是含有1-8個碳原子的烷基或-NHR3；
R2是氫、含有1-8個碳原子的烷基或滷素；和R3是氫；含有1-8個碳原子的烷基，未取代或被含有1-8個碳原子的烷氧基、滷素、氨基或含有1-4個碳原子的烷氨基取代；含有3-18個碳原子的環烷基；苯基，未取代或被含有1-8個碳原子的烷基、含有1-8個碳原子的烷氧基、滷素、氨基或含有1-4個碳原子的烷氨基取代；苄基，未取代或被含有1-8個碳原子的烷基、含有1-8個碳原子的烷氧基、滷素、氨基或含有1-4個碳原子的烷氨基取代，或-COR4，其中R4是氫，含有1-8個碳原子的烷基，未取代或被含有1-8個碳原子的烷氧基、滷素、氨基或含有1-4個碳原子的烷氨基取代，含有3-18個碳原子的環烷基，苯基，未取代或被含有1-8個碳原子的烷基、含有1-8個碳原子的烷氧基、滷素、氨基或含有1-4個碳原子的烷氨基取代，或苄基，未取代或被含有1-8個碳原子的烷基、含有1-8個碳原子的烷氧基、滷素、氨基或含有1-4個碳原子的烷氨基取代。
本發明的化合物可通過商業購得或按照本說明書公開專利或專利申請中所描述的方法來製備。此外，可以不對稱合成或用已知的拆分劑或手性柱以及其它標準有機化學合成技術拆分光學純的化合物。
除非另有說明，本文所使用的術語″藥學上可接受的鹽″包括該術語所涉及的化合物的無毒酸和鹼加成鹽。可接受的無毒酸加成鹽包括衍生自本領域已知的有機和無機酸或鹼的那些鹽，包括如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、栓塞酸(embolic acid)、庚酸等。
天然呈酸性的化合物能夠和各種的藥學上可接受的鹼形成鹽。可用於製備藥學上可接受的這種酸性化合物的鹼加成鹽的鹼是形成無毒鹼加成鹽的那些鹼，也就是形成含有藥理學上可接受的陽離子的鹽的鹼，這些鹽例如但不限於鹼金屬或鹼土金屬鹽，尤其是鈣、鎂、鈉、鉀鹽。適宜的有機鹼包括但不限於N，N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
除非另有說明，本文所使用的術語″溶劑化物″指本發明的化合物或其鹽，還包括化學計算量或非化學計算量的通過非共價分子間力結合的溶劑。如果溶劑是水，那麼該溶劑化物是水合物。
除非另有說明，本所明書所使用的術語「前藥」指的是化合物的衍生物，其可以在生物學條件(體外或體內)下水解、氧化或發生其它反應而提供該化合物。前藥的實例包括但不限於含有可生物水解部分如可生物水解的醯胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的醯脲和可生物水解的磷酸酯類似物的本發明的免疫調節化合物的衍生物。前藥的其它實例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本發明的免疫調節化合物的衍生物。前藥一般可以用公知的方法來進行製備，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff編，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd編，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有說明，本文所使用的術語″可生物水解的醯胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的醯脲″、″可生物水解的磷酸酯″分別表示具有以下性質的化合物的醯胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、醯脲或磷酸酯1)不幹擾該化合物的生物活性，但是在體內可賦予該化合物有利屬性，例如吸收、作用持續時間或作用起始；或2)沒有生物活性，但是在體內轉化成生物活性化合物。可生物水解的酯的實例包括但不限於低級烷基酯、低級醯氧基烷基酯(例如乙醯氧基甲基、乙醯氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊醯氧基甲基和新戊醯氧基乙基酯)，內酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低級烷氧基醯氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和異丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽鹼酯和醯基氨基烷基酯(例如乙醯氨基甲基酯)。可生物水解的醯胺的實例包括但不限於低級烷基醯胺、α-胺基酸醯胺、烷氧基醯基醯胺和烷氨基烷基羰基醯胺。可生物水解的氨基甲酸酯的實例包括但不限於低級烷基胺、取代的乙二胺、胺基酸、羥烷基胺、雜環和雜芳族胺以及聚醚胺。
除非另有說明，本文所使用的術語″立體異構體″包括所有對映體/立體異構純的和對映體/立體異構富集的本發明化合物。
除非另有說明，本文所使用的術語「立體異構體純的」或「對映體純的」是指化合物包括一種立體異構體且基本上不含有該化合物的相反立體異構體或對映體。例如，當化合物含有80％、90％、或95％或更多的一種立體異構體和20％、10％、或5％或更少的相反立體異構體時，該化合物是立體異構體或對映體純的。在某些情況下，當本發明的化合物相對於特定的手性中心是約80％ee(對映體過量)或更大，優選等於或大於90％ee，更優選相對於特定的手性中心為95％ee時，則該化合物被認為相對於手性中心是光學活性的或立體異構體/對映體純的(即，基本上R-型或基本上S-型)。
除非另有說明，本文所使用的術語「立體異構體富集的」或「對映體富集的」包括本發明化合物的立體異構體的外消旋混合物以及其它混合物(例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。本發明的各種免疫調節化合物含有一個或多個手性中心，可以以對映異構體的外消旋混合物或非對映體混合物存在。本發明包括使用這種化合物的立體異構體純的形式以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本發明的方法和組合物中使用含有等量或不等量的本發明特定免疫調節化合物的對映異構體的混合物。可以不對稱合成或使用標準技術例如手性柱或手性拆分劑拆分這些異構體。例如參見Jacques，J.等人，Enantimoers，Racematesand Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions，268頁(E.L.Eliel編，Univ.ofNotre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
需要注意的是，如果所示結構和該結構的名稱之間有差異，應以所示結構為準。此外，如果沒有用例如粗線或虛線指出結構或結構部分的立體化學，則應當理解為該結構或結構部分包括其所有立體異構體。
5.2第二活性試劑一種或多種第二活性成分可以與本發明的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥一起用於本發明的方法和組合物中。在具體實施方案中，該第二活性試劑能夠影響或抑制細胞生長或增殖，消除或改善痤瘡疤痕，或減輕、修復皺紋。
第二活性試劑可為大分子(例如，蛋白質)或小分子(例如，合成無機物分子、有機金屬分子或有機分子)。第二活性試劑包括但不限於角質分離劑、類維生素A、α-羥基酸、抗生素、膠原、肉毒桿菌毒素、幹擾素、免疫調節劑、免疫抑制劑、抗炎性試劑、草藥產物和本文所討論的其它治療劑。具體的第二活性試劑包括但不限於，Xanthium Relieve Surface(例如，含有一種或多種蒼耳果實和玉蘭花的任何組合物)、5-氟尿嘧啶、馬丙考、三氯醋酸、水楊酸、乳酸、乳酸銨、尿素、異維甲酸、抗生素、膠原、肉毒桿菌毒素、幹擾素和反式維甲酸。
在本發明的一個實施方案中，免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥可以與角質分離劑聯合使用。角質分離劑的例子包括但不限於5-氟尿嘧啶、馬丙考、三氯醋酸、水楊酸、乳酸、乳酸銨和尿素。
在本發明的另一個實施方案中，免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥可以與口服或局部用類維生素A，例如維甲酸和異維甲酸聯合使用。
在本發明的另一個實施方案中，免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥可以與草藥產物聯合使用，該草藥產物包括但不限於Xanthium Relieve Surface(例如，含有一種或多種蒼耳果實和玉蘭花的任何組合物)、夜來香油、牛蒡(Arctium lappa)、蒲公英(Taraxacum officinale)，毛喉鞘蕊花、歐亞甘草、皺葉酸模、紅三葉草、檫木、撒爾沙植物和連翹。
在本發明的另一個實施方案中，免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥可以與抗生素、抗炎性試劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、類固醇和幹擾素聯合使用。
在本發明的另一個實施方案中，免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥可以與來自人、動物或屍體皮的膠原聯合使用，該膠原包括但不限於人胎盤膠原、動物胎盤膠原、Dermalogen、AlloDerm、Fascia、Cymetra、Autologen、Zyderm、Zyplast、Resoplast和Isolagen。
在本發明的另一個實施方案中，免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥可以與通常稱為Botox的肉毒桿菌毒素聯合使用。
5.3治療和控制的方法本發明包括治療、預防、改善和/或控制角化病、及以表皮增生為特徵的皮膚疾病或病症、硬皮病、皮膚脈管炎、痤瘡或皺紋的方法。在本發明的一個實施方案中，痤瘡不包含紅斑痤瘡。除非另有說明，用於本文的術語「預防」包括但不限於抑制或防止與皮膚疾病、病狀或病症相關的症狀。與皮膚疾病、病狀或病症相關的症狀包括但不限於暴露的表面(像臉部、手部、耳朵、頸部、腿和胸)表皮粗糙、鱗片狀、紅斑丘疹、小半鞘翅、小穗或小瘤，皮角樣角蛋白小瘤，過度角化症，毛細血管擴張，彈性組織變性，含色素小痣，棘皮症，角化不全，角化不良症，乳頭狀瘤病，基底細胞色素過度沉積，細胞異型度，有絲分裂像，異常胞間粘連，密集炎症滲透和扁平細胞癌輕微傳播。除非另有說明，用於本文的術語「治療」指皮膚疾病、病狀或病症的症狀出現後給予組合物，而「預防」指尤其對有皮膚疾病、病狀或病症風險的患者而言，在症狀出現前給藥。除非另有說明，用於本文的術語「控制」包括防止已患過皮膚疾病、病狀或病症的患者的皮膚疾病、病狀或病症的復發，延長患過皮膚疾病、病狀或病症的患者處於緩解狀態的時間，和/或防止有患表皮膚疾病、病狀或病症風險的患者的發病。
本發明所包括的方法包括給予患有或有可能患有角化病、及以表皮增生為特徵的皮膚疾病或病症、硬皮病、皮膚脈管炎、痤瘡或皺紋的患者(例如人)免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。在本發明的一個實施方案中，痤瘡不包含紅斑痤瘡。具有該疾病家族史的和大量參加戶外運動或工作的個體容易患上該疾病。
在本發明的一個實施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮以約0.10-約150mg/天的單一日劑量或分開的日劑量口服給藥。在具體實施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以每天約5-25mg，或每隔一天約25-50mg的量給藥。在另一具體實施方案中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮以每天約0.10-1mg，或每隔一天約5mg的量給藥。
在本發明的一個實施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以約0.10-150mg/天的單一日劑量或分開的日劑量口服給藥，以緩解或修復皺紋。在具體實施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、1-10、3-7或4-6mg/天的量給藥。
5.3.1.與第二活性試劑聯合本發明的具體方法包括給予1)免疫調節化合物，或藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，和2)第二活性試劑或活性成分。第二活性試劑的實例在本文中有公開(見例如第5.2節)。
免疫調節化合物，或藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥與第二活性試劑的給藥可以通過相同或不同的給藥途徑同時進行或相繼進行。用於特定活性試劑的特定給藥途徑的適宜性將取決於活性試劑本身(例如其是否可以口服給藥而在進入到血液之前不分解)和被治療的疾病。免疫調節化合物，或藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥的一種優選給藥途徑是口服。本發明第二活性試劑或成分的優選給藥途徑對於本領域技術人員而言是已知的，參見例如，Physicians』Desk Reference，2003。
在一個實施方案中，所述第二活性試劑經局部、靜脈內、損傷內或皮下，以約1-1,000mg、約5-500mg、約10-350mg或約50-200mg的量給藥，每天一次或兩次。該第二活性試劑的具體量取決於所用的具體試劑、要治療或控制的疾病或病狀的類型、疾病或病狀的嚴重性和階段及同時給予患者的免疫調節化合物或藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥和任何任選的其它活性試劑的量。
在一個實施方案中，5-氟尿嘧啶、馬丙考、三氯乙酸、水楊酸、乳酸、尿素或曲安奈德(triamcinolone actonide)以乳膏、軟膏或溶液的形式局部或損傷內向受影響的部位給藥，每天一到三次，持續約2-12周。在本發明的一個具體實施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮可與口服的類維生素A聯合用藥。口服的類維生素A例如異維甲酸(Accutane)可以以30-35mg/天(0.5-1mg/kg/天)的起始劑量和25mg/天(1.8mg/kg/天)的維持劑量給藥16周，隨後至少8周的停藥期。類維生素A可以0.01％凝膠和0.1％乳膏的形式局部給予。在一個實施方案中局部用皮質甾類，例如曲安奈德0.1％乳膏(Aristocort或Kenalog)可持續用藥到炎症開始消退。
在另一個實施方案中，非處方藥物例如肥皂、洗淨劑和清潔劑可與免疫調節化合物聯合使用來治療痤瘡。非處方痤瘡治療藥物包括但不限於過氧化苯醯、水楊酸(STRI-DEX)和嗜酸乳酸桿菌(DDS-Acidophilus)。
在具體實施方案中，免疫調節化合物與膠原，例如人胎盤膠原、動物胎盤膠原、Dermalogen、AlloDerm、Fascia、Cymetra、Autologen、Zyderm、Zyplast、Resoplast和Isolagen聯合給藥。在另一個具體實施方案中，免疫調節化合物與Botox、肉毒桿菌毒素聯合給藥。這些非外科、美容方法緩解或修復了皺紋。少量的膠原或Botox被注射進引起皺紋的收縮肌肉中，強迫這些肌肉鬆弛、軟化皺紋或在某些情況下甚至使皺紋消失。
5.3.2.和光動力學療法一起使用本發明包括治療和/或控制角化病的方法，該方法包括將免疫調節化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥與光動力學療法(PDT)聯合使用。PDT用光使細胞致死。人們認為，當與PDT聯合給藥時，免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥顯示出的免疫調節活性可以增加治療效果並且減少病人諸如疼痛和受影響部位發紅的併發症。
本發明包括治療、預防或控制老年角化病的方法，該方法包括在PDT之前、之中或之後給予患者(例如，人)免疫調節化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。在PDT之前，可以局部給予5-氨基-γ-酮戊酸，其藥物優先積聚於異常細胞。PDT可採用PDT1200燈進行，該燈用二色性的截止濾光片發射580-740nm範圍的光。HabibA.Kurwa等，J.Am.Acad.Dermatol.1999，41(3)414-418。
5.3.3.和外科治療一起使用本發明包括治療和/或控制角化病的方法，該方法包括與外科治療(例如之前、之中或之後)聯合給予免疫調節化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。外科治療的實例包括但不限於使用局部的5-氟尿嘧啶、馬丙考乳膏、三氯乙酸或其它腐蝕性試劑進行的化學破壞，冷凍手術，電外科，刮除術，切除術，皮膚摩擦術和雷射治療。Lynn A.Drake等，J.Am.Acad.Dermatol.1995，3295-8。
5.3.4.周期性治療在某一實施方案中，向患者周期性給予本發明的預防性試劑或治療性試劑。周期性治療包括給予一段時間的第一試劑，接著給予一段時間該試劑和/或第二試劑，且重複該給藥順序。周期性治療可降低對一種或多種治療試劑形成的耐藥性，避免或減輕一種治療的副作用，和/或提高該治療的效果。
在具體實施方案中，預防性試劑或治療性試劑以約16周的周期給予，每天約一次或兩次。一個周期可包括給予預防性試劑或治療性試劑，和至少一(1)周或三(3)周的休息期。給藥的周期數為約1-12個周期，更具體地為約2-10個周期，更具體地為約2-8個周期。
在本發明的一個實施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮以約0.1-25mg/天的量與口服的類維生素A聯合給藥16周，隨後停藥至少8周，該口服的類維生素A的初始劑量為約30-35mg/天(0.5-1mg/kg/天)，維持劑量為約25mg/天(1.8mg/kg/天)。
5.4.藥物組合物和單一單位劑型藥物組合物可用於製備單獨的單一單位劑型。本發明藥物組合物和劑型包含免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。本發明藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種賦形劑。
本發明藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種其它的活性成分。本發明公開了任選的其它活性成分(參見例如5.2節)。
本發明的單一單位劑型適於通過口服、黏膜(例如鼻、舌下、陰道、頰或直腸)、或腸胃外(例如皮下、靜脈內、彈丸注射、肌肉內或動脈內)、透皮或經皮向患者給藥。劑型的實例包括但不限於片劑；囊片；膠囊，如彈性軟明膠膠囊；扁囊劑；含片；錠劑；分散劑；栓劑；粉末劑；氣霧劑(例如鼻噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適於對患者口服或經黏膜給藥的液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳劑或油包水液體乳劑)、溶液和酏劑；適於對患者腸胃外給藥的液體劑型；和可以重新配製以提供適於腸胃外給藥給患者的液體劑型的無菌固體(例如結晶形或無定形固體)。
本發明的劑型的組成、形狀和類型一般根據其應用而變化。例如，與用於相同疾病的慢性治療的劑型相比，用於疾病急性治療的劑型可含有更多量的一種或多種活性成分。類似地，與用於治療相同疾病的口服劑型相比，腸胃外劑型可含有更少量的一種或多種活性成分。本發明的特定劑型從一種改變為另一種的這些和其它方法對於本領域技術人員來說是顯而易見的。參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，MackPublishing，Easton PA(1990)。
典型的藥物組合物和劑型含有一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是藥學領域的普通技術人員所熟知的，合適的賦形劑的非限制性例子在本說明書中有提供。具體賦形劑是否適於摻入藥物組合物或劑型，這取決於本領域眾所周知的多種因素，包括但不限於將該劑型給予患者的方式。例如，口服劑型(如片劑)可含有不適合用於腸胃外劑型的賦形劑。具體賦形劑的適用性可取決於劑型中的特定活性成分。例如，一些賦形劑(如乳糖)，或當暴露於水時可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分對這種加速分解特別敏感。因此，本發明包括含有極少(若有的話)乳糖其它單糖或二糖的藥物組合物和劑型。在本發明中，所使用的術語″無乳糖″表示乳糖的含量(若有的話)不足以在實質上加快活性成分的降解速度。
本發明的無乳糖組合物可含有本領域熟知的賦形劑，這些賦形劑列在，例如，《美國藥典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，無乳糖組合物含有藥學上可相容的且藥學上可接受量的活性成分、粘合劑/填料和潤滑劑。優選無乳糖劑型含有活性成分、微晶纖維素、預膠凝澱粉和硬脂酸鎂。
本發明還包括含有活性成分的無水藥物組合物和劑型，因為水可能會促進某些化合物的降解。因為水會促進某些化合物的降解。例如，為了測定製劑隨時間變化的性質，如保存期或穩定性，加入水(例如5％)作為一種模擬長期儲存的方式在製藥領域是被廣泛接受的。參見例如，JensT.Carstensen，《藥物穩定性原則和實踐》(Drug StabilityPrinciples Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80頁。實際上，水和熱將加速一些化合物的分解。因此，水對於製劑的作用非常顯著，因為水分和/或溼氣在製劑的製造、處理、包裝、儲存、裝運和使用過程中經常遇到。
本發明的無水的藥物組合物和劑型可用無水或水分含量低的成分並在低溼度條件下製造。如果預計在生產、包裝和/或儲存期間會與水分和/或溼氣發生實質性接觸，那麼包含乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優選是無水的。
無水藥物組合物應以保持其無水特性的方式製備和儲存。因此，無水組合物優選用已知可防止暴露於水的材料來包裝，因此可將它們裝在合適的製劑盒中。合適的包裝的例子包括但不限於密封的薄膜、塑料、單位劑量容器(如藥瓶)、水泡包裝和窄條包裝。
本發明還包括含有一種或多種可降低活性成分分解速度的化合物的藥物組合物和劑型。這種化合物在本文稱為「穩定劑」，其包括但不限於抗氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩衝劑或鹽緩衝劑。
如同賦形劑的量和類型一樣，劑型中特定活性成分的類型和量可根據各種因素而改變，這些因素包括但不限於向患者的給藥途徑。然而，本發明的典型劑型含有約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。在具體的實施方案中，優選的劑型含有約5、10、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。在特定的實施方案中，優選的劑型含有約1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮。典型的劑型含有約1-1,000mg、約5mg-500mg、約10mg-350mg、或約50mg-200mg第二活性成分。當然，第二活性成分的具體量將取決於所用的具體試劑、所治療或控制的疾病或病症的類型以及3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮和任何任選的同時給予患者的其它活性試劑的量。
5.4.1.口服劑型適合口服給藥的本發明的藥物組合物可製成分散劑型，例如但不限於片劑(例如咀嚼片)、囊片、膠囊和液體(例如風味糖漿)。這種劑型含有預定量的活性成分，並可用本領域的普通技術人員所熟知的製藥方法來製備。通常可參見《雷明頓藥物科學》，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服劑型是按照常規藥物化合技術通過將活性成分與至少一種賦形劑充分混合而製得的。根據給藥所需的製劑形式，賦形劑可呈多種不同的形式。例如，適用於口服液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括但不限於水、二醇、油、醇、風味劑、防腐劑和著色劑。適用於固體口服劑型(例如粉劑、片劑、膠囊和膠囊形片劑)的賦形劑的實例包括但不限於澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
由於其易於給藥，使用固體賦形劑的片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型。如果需要，可通過標準的水或非水化技術將片劑包衣。這種劑型可通過任何製藥方法製得。藥物組合物和劑型一般這樣製得將活性成分與液體載體、良好分散的固體載體或二者均勻充分混合，然後如果需要的話將產物製成所需的形狀。
例如，片劑可通過壓縮或壓模來製得。壓縮片可通過在合適的機器中壓縮自由流動形式，例如粉末或顆粒形式的活性成分來製得，任選地與賦形劑混合。壓模片可通過在合適的機器中壓模粉末狀化合物的混合物來製備，該粉末狀化合物用惰性液體稀釋劑潤溼。
可用於本發明的口服劑型的賦形劑的實例包括但不限於粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適用於藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其它澱粉，明膠，天然與合成樹膠例如阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽，黃蓍膠粉末、瓜爾膠，纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預凝膠化澱粉、羥基丙基甲基纖維素(例如2208、2906、2910號)、微晶纖維素及其混合物。
微晶纖維素的適當形式包括但不限於以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-102、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105銷售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一種具體的粘合劑是以AVICELRC-581銷售的微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分含量的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
適用於本發明藥物組合物和劑型的填充劑的實例包括但不限於滑石粉、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、纖維素粉末、葡萄糖結合劑(dextrates)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預凝膠化澱粉及其混合物。本發明藥物組合物中粘合劑或填充劑以佔藥物組合物或劑型重量的約50％到約99％的量存在。
在本發明組合物中使用崩解劑以提供在暴露於水環境時發生崩解的片劑。含有太多崩解劑的片劑在儲存時可能會崩解，而含有太少崩解劑的片劑可能不會以所需速度崩解或者在所需條件下不崩解。因此，應當使用既不太多也不太少的決定性地改變活性成分的釋放的足量崩解劑以形成本發明的固體口服劑型。所用崩解劑的量隨著製劑的類型而改變，並且易於由本領域技術人員來決定。典型的藥物組合物包含約0.5％到約15％重量的崩解劑，優選約1％到約5％重量的崩解劑。
可用於本發明藥的物組合物和劑型的崩解劑包括但不限於瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚克立林鉀、羥乙酸澱粉鈉、馬鈴薯或甘薯澱粉、其它澱粉、預凝膠化澱粉、粘土、其它藻酸鹽、其它纖維素、樹膠及其混合物。
可用於本發明的藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其它的潤滑劑包括例如syloid矽膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生產)、合成二氧化矽的凝固氣霧膠(由Degussa Co.of Plano，TX銷售)、CAB-O-SIL(CabotCo.of Boston，MA銷售的燒結二氧化矽產品)及其混合物。如果完全使用，潤滑劑通常以小於其所摻入的藥物組合物或劑型重量的約1％的量使用。
本發明的優選固體口服劑型包含3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮、無水乳糖、AVICEI-PH-102、交聯羥甲纖維素鈉、硬脂酸鎂和明膠。
5.4.2.緩釋劑型本發明活性成分可以通過控釋裝置或本領域技術人員公知的遞送裝置給藥。實例包括但不限於在以下專利中描述的那些美國專利號3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其分別引入本文作為參考。通過使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、凝膠、可滲透性膜、等滲系統、多層包衣、微顆粒、脂質體、微球或其組合來產生不同比例的理想釋放效果，這種劑型可用來緩釋或控釋一種或多種活性成分。合適的控釋製劑包括本文所述的那些，其是本領域技術人員公知的，且易於選擇以與本發明的活性成分一起使用。因此，本發明包括適於控釋並適於口服給藥的單一單位劑型，包括但不限於片劑、膠囊、凝膠膠囊和膠囊形片劑。
所有控釋藥物產品都具有以下共同目標提高藥物療果以超過其非受釋產品所達到的療效。理想地，在醫療中使用最優設計的控釋製劑的特徵在於採用最少藥物，在最短的時間內治癒或控制病症。控釋製劑的優點包括延長藥物活性、降低給藥頻率和提高患者依從性。此外，控釋製劑可用於影響作用開始的時間或其它特徵，例如藥物的血液水平，以及由此影響副作用(例如不利副作用)的發生率。
大部分控釋製劑被設計成在開始時釋放出能夠立即產生所需治療效果的藥物(活性成分)量，並且逐漸和連續釋放其它藥物量以在延長的時間內維持該水平的治療或預防效果。為了在體內保持恆定的藥物水平，該藥物必須以一定的速率從劑型中釋放，該速率將彌補代謝掉的和從體內排洩出的藥物量。活性成分的控釋可通過各種條件來刺激，包括但不限於pH、溫度、酶、水或其它生理條件或化合物。
5.4.3.胃腸外劑型腸胃外劑型可通過各種途徑，包括但不限於皮下、靜脈內(包括彈丸注射)、肌內內和動脈內途徑來對患者給藥。由於其給藥一般繞過了患者對汙染物的天然防禦，所以腸胃外劑型優選是無菌的，或者能夠在對患者給藥之前滅菌。腸胃外劑型的實例包括但不限於注射溶液、可溶解或懸浮在藥學上可接受的載體中以用於注射的乾燥產品、注射懸浮液和乳劑。
可用於提供本發明的腸胃外劑型的合適的載體是本領域技術人員公知的。實例包括但不限於USP注射用水；水性載體，例如但不限於氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限於乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸苄酯。
還可以將能夠提高本文所公開的一種或多種活性成分的溶解度的化合物摻入到本發明的腸胃外劑型中。例如，可使用環狀糊精及其衍生物來提高3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮及其衍生物的溶解度。參見例如美國專利號5,134,127，其引入本文作為參考。
5.4.4.局部和黏膜用劑型本發明的局部和經黏膜給藥劑型包括但不限於噴霧劑、氣霧劑、溶液、乳劑、懸浮液、洗劑、霜劑、膏劑或本領域技術人員已知的其它劑型。參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea Febiger，Philadelphia(1985)。
在本發明的實施方案中，免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥的劑型可以製成乳膏、洗劑或軟膏而應用於局部。
可用於製備本發明的局部和經黏膜給藥劑型的合適的賦形劑(例如載體和稀釋劑)以及其它材料是製藥領域技術人員公知的，且取決於給定藥物組合物或劑型所施用到的具體組織。事實上，典型的賦形劑包括但不限於水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕桐酸異丙酯、礦物油及其混合物，以形成無毒且藥學上可接受的溶液、乳劑或凝膠劑。如果需要的話，還可以將增溼劑或溼潤劑加到藥物組合物和劑型中。這種其它成分的實例是本領域公知的。參見例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 1990)。
還可以調節藥物組合物或劑型的pH來提高一種或多種活性成分的遞送。類似地，可以調節溶劑載體的極性、其離子強度或張力來提高遞送。還可以將化合物例如硬脂酸酯加到藥物組合物或劑型中以有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性來提高遞送。在這方面，硬脂酸酯可以用作製劑的脂質載體、乳化劑或表面活性成分以及遞送促進劑或滲透促進劑。還可以使用活性成分的不同鹽、水合物或溶劑化物來調節所得組合物的性質。
5.4.5.試劑盒本發明的活性成分一般優選不在同一時間或通過相同的給藥途徑給藥。因此，本發明包括試劑盒，在由醫務人員使用時，該試劑盒可簡化向患者給予適量的活性試劑的給藥過程。
本發明的典型試劑盒包括免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥組成的劑型。本發明包括的試劑盒還可含有第二活性試劑例如抗生素、膠原、Botox、5-氟尿嘧啶、馬丙考、三氯乙酸、水楊酸、乳酸、尿素、異維甲酸、幹擾素或它們的組合。第二活性試劑的實例包括但不限於本文中所公開的那些試劑。(參見例如第5.2節)。
本發明的試劑盒還可以包含用於施用所述活性成分的裝置。這種裝置的實例包括但不限於注射器、滴液袋、貼片和吸入劑。
本發明的試劑盒還可以包含能夠用於施用一種或多種活性成分的藥學上可接受的載體。例如，如果活性成分是固體形式，且必須配製成以進行腸胃外給藥，那麼該試劑盒可以包含含有適當載體的密封容器，該活性成分可溶解在該載體中而形成適於腸胃外給藥的不含顆粒的無菌溶液。藥學上可接受的載體的實例包括但不限於USP注射用水；含水載體，例如但不限於氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限於乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水化載體，例如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸苄酯。
6.實施例以下實施例是為了舉例說明本發明。而不是限制本發明的範圍。
6.1藥理學和毒理學研究進行了一系列非臨床藥理學和毒理學研究以支持本發明的免疫調節化合物如3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮，在人體中臨床評價。除非另有說明，這些研究根據國際認可的研究設計指導原則的要求進行並符合良好實驗室質量管理規範(GLP)。
在體外研究中表徵3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮的藥理學屬性，包括與沙利度胺的活性比較。研究測定3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮或沙利度胺對各種細胞因子的產生的影響。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮顯著地抑制了前炎性細胞因子TNF-α，IL-1β和IL-6的分泌。本發明的化合物能增強了TNF-αmRNA的降解。該化合物增加了抗炎性細胞因子IL-10的分泌，誘導了T-細胞增殖、IL-2和IFN-γ的產生。在所有研究中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮比沙利度胺有效至少50-2000倍。
另外，在狗中進行了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮的安全性藥理學研究。測定了該化合物在麻醉的狗中對心血管和呼吸功能的影響。一組Beagle犬(2/性別/組)只接受三劑量的載體，另一組接受該化合物的三個上升劑量(2、10和20mg/kg)。在這一研究中沒有動物死亡。與載體對照組相比，該化合物誘導的心血管和呼吸變化在所有劑量水平都最小。在給予2mg/kg劑量的該化合物後引起動脈血壓的小的暫時上升，但是在較高劑量時沒有發現這種現象。大腿血流、呼吸參數和QTc間隔方面的偏差在對照組和治療組中普遍存在，且認為是不與治療相關。
6.2細胞因子生成的調節體外研究了免疫調節化合物，如3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮或沙利度胺對LPS-刺激後的人PBMC和人全血生成TNF-α的抑制。4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮對LPS-刺激後的PBMC和人全血的TNF-α生成的抑制IC50分別為～24nM(6.55ng/mL)和～25nM(6.83ng/mL)，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮對LPS-刺激後的PBMC和人全血的TNF-α生成的抑制IC50分別為～100nM(25.9ng/mL)和～480nM(103.6ng/mL)，相對應，沙利度胺對LPS-刺激後的PBMC的TNF-α生成的抑制IC50為～194μM(50.1μg/mL)。
體外研究表明，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮的藥理學活性屬性與沙利度胺相似，但要強50-2,000倍。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮的藥理學作用源自其作為受體誘發的營養信號(例如IGF-1、VEGF、環加氧酶-2)的細胞應答抑制劑的作用和其它活性。因此，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮抑制炎性細胞因子的生成，下調粘附分子和細胞凋亡抑制蛋白(例如cFLIP、cIAP)，提高對死亡受體誘發的程序性細胞死亡的敏感性並抑制血管生成應答。
此外，該研究顯示，在初級誘導激活T-細胞受體(TCR)後在刺激T-細胞的增殖方面，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮比沙利度胺強約50-100倍。在TCR激活PBMC(IL-2)或T-細胞(IFN-γ)之後在提高IL-2和IFN-γ的產生方面，這些化合物比沙利度胺強約50-100倍。此外，這些化合物對PBMCLPS-刺激產生前炎性細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6表現出劑量依賴性抑制，同時增加抗炎性細胞因子IL-10的產生。
6.3臨床研究6.3.1角化症患者的臨床研究以每天1-25mg的劑量給予角化病患者3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮8周，隨後評估患者的反應。例如，在光化性的或老年性的角化病患者中進行3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的臨床研究。患者接受每天口服25mg該化合物的連續治療，並對基線水平和治療8周後患者的反應進行評價，結果見圖1。該結果顯示了該化合物對光化性的或老年性的角化病患者具有顯著的臨床效果。
6.3.2角化症患者的臨床研究以每天1-25mg的劑量給予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮以減輕或修復患者的皺紋。例如，在患有皺紋的患者中進行3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的臨床研究。患者接受每天口服5mg該化合物的連續治療，該結果顯示該化合物對患有皺紋的患者中具有顯著的臨床效果。
6.3.3角化症患者的臨床研究以每天1-25mg的劑量給予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮以治療痤瘡。患者接受每天口服5mg該化合物的連續治療，該結果顯示痤瘡病狀明顯改善，例如痤瘡形狀變小和可見的表皮感染和/或丘疹數目減少。
本文所述的本發明的實施方案只是舉例說明本發明。參考所附權利要求書可更好地理解本發明的全部範圍。
權利要求
1.治療、預防或控制以表皮增生為特徵的皮膚疾病或病症、角化病、不包括紅斑痤瘡的痤瘡、或皺紋的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者治療或預防的有效量的免疫調節化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、立體異構體。
2.治療、預防或控制老年角化病的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預防或控制的患者治療或預防的有效量的免疫調節化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、立體異構體。
3.根據權利要求1的方法，所述方法還包括給予患者治療或預防的有效量的第二活性成分。
4.根據權利要求3的方法，其中所述第二活性成分能影響或抑制細胞生長或增殖，消除或改善痤瘡疤痕，或減輕、修復皺紋。
5.根據權利要求3的方法，其中所述第二活性成分是角質分離劑、類維生素A、抗炎性試劑、免疫抑制劑、草藥產物、抗生素、膠原、肉毒桿菌毒素、幹擾素或免疫調節劑。
6.根據權利要求3的方法，其中所述第二活性成分是蒼耳果實、玉蘭花、5-氟尿嘧啶、馬丙考、三氯醋酸、水楊酸、乳酸、乳酸銨、尿素、異維甲酸、α-羥基酸、曲安奈德、膠原、肉毒桿菌毒素或幹擾素。
7.治療或控制角化病的方法，所述方法包括在所述患者進行光動力學治療或手術之前、期間或之後，給予需要這種治療或控制的患者治療或預防的有效量的免疫調節化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、立體異構體。
8.根據權利要求1的方法，其中所述免疫調節化合物是4-氨基-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮。
9.根據權利要求8的方法，其中所述免疫調節化合物是對映體純的。
10.根據權利要求1的方法，其中所述免疫調節化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
11.根據權利要求10的方法，其中所述免疫調節化合物是對映體純的。
12.根據權利要求1的方法，其中所述免疫調節化合物具有式(I) 其中X和Y之一是C＝O，X和Y中的另一個是C＝O或CH2，和R2是氫或低級烷基。
13.根據權利要求12的方法，其中所述免疫調節化合物是對映體純的。
14.根據權利要求1的方法，其中所述免疫調節化合物具有式(II) 其中X和Y其中一個是C＝O，另一個是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3′獨立地為(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C8)雜芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C5)雜芳基；R6每次出現時獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)雜芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基團可結合在一起形成雜環烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
15.根據權利要求14的方法，其中所述免疫調節化合物是對映體純的。
16.根據權利要求1的方法，其中所述免疫調節化合物是取代苯乙烯的氰基或羧基衍生物，1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)異吲哚啉，1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)異吲哚啉或四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉。
17.根據權利要求16的方法，其中所述免疫調節化合物是對映體純的。
18.藥物組合物，其包含免疫調節化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、立體異構體，和能影響或抑制細胞生長或增殖，消除或改善痤瘡疤痕，或減輕、修復皺紋的第二活性成分。
19.根據權利要求18的藥物組合物，其中所述第二活性成分是角質分離劑、類維生素A、抗炎性試劑、抗生素、膠原、肉毒桿菌毒素、幹擾素、草藥產物、免疫抑制劑或免疫調節劑。
20.根據權利要求19的藥物組合物，其中所述第二活性成分是蒼耳果實、玉蘭花、5-氟尿嘧啶、馬丙考、三氯醋酸、水楊酸、乳酸、乳酸銨、尿素、異維甲酸、α-羥基酸、曲安奈德、膠原、肉毒桿菌毒素或幹擾素。
21.單一單位劑型，其含有如權利要求19所述的藥物組合物。
22.試劑盒，其包含包含免疫調節化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、立體異構體的藥物組合物；和包含角質分離劑、類維生素A、抗炎性試劑、抗生素、膠原、肉毒桿菌毒素、幹擾素、草藥產物、免疫抑制劑或免疫調節劑的藥物組合物。
23.根據權利要求22的試劑盒，其包含包含3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物的藥物組合物；以及胎盤膠原或肉毒桿菌毒素。
24.根據權利要求1的方法，其中所述痤瘡不包括紅斑痤瘡。
全文摘要
本發明公開了治療、預防、改善和/或控制以表皮增生為特徵的皮膚疾病和病症、角化病、硬皮病、皮膚脈管炎、痤瘡或皺紋的方法。具體的實施方案包括單獨或與第二活性試劑聯合給予免疫調節化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化合物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。具體的第二活性試劑能夠影響或抑制細胞生長或增殖，消除或改善痤瘡疤痕，或減輕、緩解皺紋。還公開了適用於本發明的方法的藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒。
文檔編號A61K36/575GK1956718SQ200580016344
公開日2007年5月2日 申請日期2005年3月18日 優先權日2004年3月22日
發明者傑羅米·B·傑奧迪斯, 羅伯特·J·哈裡裡 申請人:細胞基因公司