一種重酒石酸去甲腎上腺素的製備方法與流程

2024-04-15 23:48:05

1.本發明涉及醫藥技術領域，涉及已知化合物的異構體分離技術，具體涉及一種分離去甲腎上腺素異構體的方法。


背景技術：

2.去甲腎上腺素，又稱「正腎上腺素」，是腎上腺素去掉n-甲基後形成的物質，在化學結構上屬於兒茶酚胺，目前藥用的是人工合成的左旋異構體，常用其重酒石酸鹽。重酒石酸去甲腎上腺素(norepinephrine bitartrate)，化學名為(r)-4-(2-氨基-1-羥基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸鹽一水合物，其結構如下式所示：
[0003][0004]
重酒石酸去甲腎上腺素，西藥名。常見劑型有注射液。為腎上腺素受體激動藥。用於治療急性心肌梗死、體外循環等引起的低血壓；對血容量不足所致的休克、低血壓或嗜鉻細胞瘤切除術後的低血壓，本品作為急救時補充血容量的輔助治療，以使血壓回升，暫時維持腦與冠狀動脈灌注，直到補充血容量治療發生作用；也可用於椎管內阻滯時的低血壓及心跳驟停復甦後血壓維持。因此，研究其合成工藝具有很大的經濟價值和社會意義。
[0005]
目前，關於重酒石酸去甲腎上腺素的合成路線的相關文獻很多，大多是以兒茶酚為原料，經過氯乙醯化、氨化、鈀碳催化氫化、l-酒石酸拆分成鹽得到。拆分的方式主要以純化水為溶劑，進行多次拆分得到。較新報導的方法(《化工技術與開發》2014年第8期，(-)-重酒石酸去甲腎上腺素的合成研究，梁大偉、王悅秋)中，手性純度最高才88.9％，此方法收率低，手性純度不夠。當前相關的專利報導的拆分方式，也是將市售的左旋去甲腎上腺素進行再拆分，無法完成外消旋體的拆分(參見發明專利申請cn201911367929.7)。
[0006]
目前在各國藥典標準(chp/ep/jp/ip/usp)中，無異構體的限制標準。可見，對於如何在提高收率的同時獲得醫藥級的異構體含量更低的重酒石酸去甲腎上腺素，在技術上仍然有很大的提升空間。


技術實現要素：

[0007]
針對現有技術中存在的不足，本發明提供了一種拆分去甲腎上腺素外消旋體來製備重酒石酸去甲腎上腺素的方法。該方法通過使用d-酒石酸與外消旋的去甲腎上腺素成鹽，接著在醇與水的混合溶劑的作用下，通過析晶溫度的控制，將r型去甲腎上腺素分離出來；然後經過打漿將其手性純度可提高到99％；再經過活性炭脫色，使用氨水游離處理；最後將得到的去甲腎上腺素與l-酒石酸成鹽得到重酒石酸去甲腎上腺素。
[0008]
具體純化方法如下：
[0009]
(1)去甲腎上腺素外消旋體與d-酒石酸成鹽後，在醇與水的混合溶液中進行拆分，得到化合物1(去甲腎上腺素d-酒石酸鹽，其中r構型的佔比≥85％)：
[0010]
在反應容器中加入去甲腎上腺素(其中(s):(r)的比例約為50:50)、d-酒石酸、純化水，室溫攪拌溶清後，加入醇，升溫至50-80℃並保溫攪拌0.5-1小時後降溫至5-45℃，保溫析晶後抽濾，將所得產物洗滌烘乾，得到化合物1。
[0011]
(2)化合物1在醇水的混合溶液中打漿得到化合物2(去甲腎上腺素d-酒石酸鹽，其中r構型的佔比可達99％)：
[0012]
在反應容器中加入化合物1、純化水，常溫攪拌溶清後，加入醇(與步驟(1)的醇相同)，升溫至10-45℃並保溫攪拌1小時後，緩慢降溫至10
±
5℃，抽濾，得到化合物2，此步驟可重複n(n≥0)次。其手性純度可以達到99％。
[0013]
(3)化合物2經活性炭脫色、氨水游離處理得到化合物3(r構型去甲腎上腺素)：
[0014]
將化合物2加入到5g/l的焦亞硫酸鈉水溶液中，再加入活性炭，升溫至15-45℃並保溫攪拌0.5小時後抽濾，得到濾液。將濾液降溫至10
±
5℃，使用氨水調節ph至9-10後，抽濾，濾餅依次使用純化水和無水乙醇洗滌，烘乾，得到化合物3。
[0015]
(4)化合物3同l-酒石酸在醇水溶液中成鹽得到重酒石酸去甲腎上腺素
[0016]
將化合物3加入到反應容器中，加入純化水和l-酒石酸，常溫攪拌溶清後緩慢加入甲醇或乙醇，得到大量固體，於5
±
5℃攪拌2小時後抽濾，濾餅洗滌、烘乾後得到重酒石酸去甲腎上腺素。
[0017]
優選地，步驟(1)中所述的醇為甲醇或乙醇，去甲腎上腺素、d-酒石酸、純化水和醇的比例為1g:(0.8～1.1)g:(2～3)ml:(10～15)ml。
[0018]
優選地，步驟(2)中化合物1、純化水和醇的比例為1g:(1～1.5)ml:(5～7.5)ml。
[0019]
優選地，步驟(3)中化合物2、焦亞硫酸鈉水溶液和活性炭的比例為1g:(2～10)ml:(0.03～0.05)g。
[0020]
優選地，步驟(4)中化合物3、純化水、l-酒石酸和甲醇/乙醇的比例為1g:(1～3)ml:(0.8～1.1)g:(10～20)ml。
[0021]
與現有技術相比，本發明方法的優點和有益效果在於：
[0022]
與現有技術相比，本發明方法可直接拆分去甲腎上腺素外消旋體，工藝簡單，易於操作，安全、環保。其異構體的含量可以根據打漿的次數進行調整，s-去甲腎上腺素的含量可穩定控制在2％以內，多次打漿後其異構體可控制在1.0％以內。
附圖說明
[0023]
圖1為中檢所購買的對照品(批號：100169-201404，id：am16-wc5q)重酒石酸去甲腎上腺素的手性hplc圖，其中r構型的保留時間為35.9min，s構型的保留時間為38.8min。
[0024]
圖2為實施例1製備的化合物1的手性純度圖。
[0025]
圖3為實施例1製備的化合物2的手性純度圖。
[0026]
圖4為實施例1製備的去甲腎上腺素重酒石酸鹽的hplc圖。
[0027]
圖5為實施例2製備的化合物1的手性純度圖。
[0028]
圖6為實施例2製備的化合物2的手性純度圖。
[0029]
圖7為實施例2製備的去甲腎上腺素重酒石酸鹽的hplc圖。
[0030]
圖8為實施例3製備的化合物1的手性純度圖。
[0031]
圖9為實施例3製備的化合物2的手性純度圖。
[0032]
圖10為實施例3製備的去甲腎上腺素重酒石酸鹽的hplc圖。
具體實施方式
[0033]
下面申請人將結合具體的實施例對本發明的方法做進一步的詳細說明，但應理解，以下實施例僅用於闡述本發明，而不是用於限制本發明權利要求書請求保護的範圍。下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規方法；所使用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業途徑得到。氨水的濃度為25.0～28.0wt％。
[0034]
去甲腎上腺素外消旋體：參照文獻journal of the american pharmaceutical association(scientific ed.)，1946，35(10)：306-309的方法製備得到。
[0035]
實施例1：
[0036]
一種重酒石酸去甲腎上腺素的製備方法，其步驟如下：
[0037]
步驟一：將10g(59.11mmol)去甲腎上腺素外消旋體加入到反應器中，再加入9.05g(60.30mmol)d-酒石酸與25ml的純化水，室溫下攪拌0.5h至溶液溶清後，加入125ml無水甲醇，升溫至回流，保溫攪拌0.5小時後，緩慢降溫至20
±
2℃，保溫攪拌1小時，抽濾，將產物用10ml無水乙醇洗滌，烘乾，得到5.5g化合物1，收率為29.14％，手性純度hplc(圖2)，手性純度為93.26％。
[0038]
步驟二：取5g(15.66mmol)化合物1加入到反應器中，加入6.25ml純化水，常溫攪拌溶清後，加入31.25ml無水甲醇，20
±
2℃下攪拌1小時後，緩慢降溫至10
±
2℃，抽濾，得濾餅，重複一次步驟二的操作，然後將所得產物烘乾，得3.6g化合物2，收率為72.00％，手性純度hplc(圖3)，手性純度為98.61％。
[0039]
步驟三：取3g(9.40mmol)化合物2加入到20ml的5g/l的焦亞硫酸鈉水溶液中，再加入活性炭(3wt％)0.15g，20
±
2℃下攪拌0.5小時後抽濾，得到濾液。將濾液降溫至10
±
2℃，使用氨水調節ph至9-10，抽濾，濾餅依次使用4ml純化水和4ml無水乙醇泡洗後，烘乾，得到1.51g化合物3，收率為94.98％。
[0040]
步驟四：取1.5g(8.86mmol)步驟三所得固體加入到反應瓶中，加入1.5ml純化水，再加入1.33g(8.86mmol)l-酒石酸，常溫攪拌溶清後，加入15ml的無水甲醇，於5
±
2℃攪拌2小時後抽濾，將濾餅使用甲醇淋洗並烘乾，得到去甲腎上腺素重酒石酸鹽2.6g，收率為86.67％，液相hplc(圖4)，液相純度99.65％。
[0041]
實施例2：
[0042]
一種重酒石酸去甲腎上腺素的製備方法，其步驟如下：
[0043]
步驟一：將10g(59.11mmol)去甲腎上腺素外消旋體加入到反應器中，再加入9.05g(60.30mmol)d-酒石酸與25ml的純化水，室溫下攪拌0.5h至溶液溶清後，加入125ml無水乙醇，升溫至75
±
2℃，保溫攪拌1小時後，緩慢降溫至10
±
2℃，保溫攪拌1.5小時，抽濾，將產物用10ml無水乙醇洗滌，烘乾，得到7.5g化合物1，收率為39.74％，手性純度hplc(圖5)，手性純度為89.61％。
[0044]
步驟二：取5g(15.66mmol)化合物1加入到反應器中，加入6.25ml純化水，常溫攪拌溶清後，加入31.25ml無水乙醇，升溫至40
±
2℃並保溫攪拌1小時後，緩慢降溫至10
±
2℃，抽濾，得濾餅，重複一次步驟二的操作，然後將所得產物烘乾，得4.1g化合物2，收率為82.00％，手性純度hplc(圖6)，手性純度為99.18％。
[0045]
步驟三：取4g(12.53mmol)化合物2加入到20ml的5g/l的焦亞硫酸鈉水溶液中，再加入活性炭(3wt％)0.2g，升溫至40
±
2℃並保溫攪拌0.5小時後抽濾，得到濾液。將濾液降溫至10
±
2℃，使用氨水調節ph至9-10，抽濾，濾餅依次使用4ml純化水和4ml無水乙醇泡洗後，烘乾，得到2.01g化合物3，收率為94.86％。
[0046]
步驟四：取2.0g(11.82mmol)步驟三所得固體加入到反應瓶中，加入2ml純化水，再加入1.77g(11.82mmol)l-酒石酸，常溫攪拌溶清後，加入20ml的無水乙醇，於5
±
2℃攪拌2小時後抽濾，將濾餅用乙醇淋洗並烘乾，得到去甲腎上腺素重酒石酸鹽3.6g，收率為90.00％，液相hplc(圖7)，液相純度100％。
[0047]
實施例3：
[0048]
一種重酒石酸去甲腎上腺素的製備方法，其步驟如下：
[0049]
步驟一：將200g(1.182mol)去甲腎上腺素外消旋體加入到反應器中，加入178g(1.186mol)d-酒石酸與500ml的純化水，室溫下攪拌0.5h至溶液溶清後，加入2500ml無水乙醇，升溫至60
±
2℃，保溫攪拌1小時後，緩慢降溫至40
±
2℃，保溫攪拌1.5小時，抽濾，將產物用100ml無水乙醇洗滌，烘乾，得到123g化合物1，收率為32.59％，手性純度hplc(圖8)，手性純度為93.26％。
[0050]
步驟二：取123g(0.385mol)化合物1加入到反應器中，加入154ml純化水，常溫攪拌溶清後，加入769ml無水乙醇，升溫至40
±
2℃並保溫攪拌1小時後，緩慢降溫至10
±
2℃，抽濾，得濾餅，烘乾，得107g化合物2，收率為86.99％，手性純度hplc(圖9)，手性純度為99.25％。
[0051]
步驟三：取107g(0.335mol)化合物2加入到430ml的5g/l的焦亞硫酸鈉水溶液中，再加入活性炭(3wt％)3.22g，升溫至40
±
2℃並保溫攪拌0.5小時後抽濾，得到濾液。將濾液降溫至10
±
2℃，使用氨水64.5g調節ph至9-10，抽濾，濾餅依次使用107ml純化水和107ml無水乙醇泡洗後，烘乾，得到55g化合物3，收率為97.00％。
[0052]
步驟四：取55g(0.325mol)步驟三所得固體加入到反應瓶中，加入55ml純化水，再加入49g(0.326mol)l-酒石酸，常溫攪拌溶清後，加入550ml的無水乙醇，再於2
±
2℃攪拌2小時後抽濾，將濾餅用乙醇淋洗並烘乾，得到去甲腎上腺素重酒石酸鹽105g，收率為95.45％。液相hplc(圖10)，液相純度99.97％。