製備地來西坦的方法
2024-03-03 23:00:15 1
專利名稱：製備地來西坦的方法
技術領域：
本發明涉及以高純度和良好產率獲得該化合物的地來西坦新製造方法。
背景技術：
WO 93/09120描述了一種製備地來西坦(2，5-二氧代六氫-1H-吡咯並[1，2_a]咪唑)1和相關化合物的方法。5-乙氧基-2-吡咯烷酮與氨基甲酸苄酯及催化量的對甲苯磺酸反應獲得5-苄氧基羰基氨基-2-吡咯烷酮。該化合物隨後在乙腈中用氫化鈉在吡咯烷氮處脫質子，並與溴乙酸乙酯反應以獲得5-苄氧基羰基氨基-2-氧代-1-吡咯烷-乙酸乙酯2。隨後在該乙酯和/或苄氧基羰基保護基團分離後在多種環化劑的存在下可以進行環化。
權利要求
1.製造式I的地來西坦的方法，其特徵在於式(I)的4-氧代-丁酸酯，其中R是低級烷基，與式(II)的甘氨醯胺或其酸加成鹽在具有受控pH的一罐反應中縮合。
2.權利要求1的方法，其中該4-氧代-丁酸酯(I)與甘氨醯胺(II)或其酸加成鹽在水溶液中縮合。
3.要求I的方法，其中該4-氧代-丁酸酯(I)與甘氨醯胺(II)或其酸加成鹽在無水低級醇溶液中縮合。
4.要求I至3任一項的方法，其中該4-氧代-丁酸酯(I)是4-氧代丁酸乙酯。
5.要求I至4任一項的方法，其中該甘氨醯胺(II)酸加成鹽是甘氨醯胺鹽酸鹽。
6.要求2、4或5的方法，其中該pH保持為pH5. 5至7. 5。
7.要求2、4、5或6的方法，其中該反應溫度保持在大約100°C下O.5至10小時。
8.要求7的方法，其中該反應溫度保持在大約100°C下I至3小時。
9.要求2、4、5、6、7或8的方法，其中對於一摩爾當量的甘氨醯胺(II)使用I至3摩爾當量的4-氧代丁酸酯(I)。
10.要求3、4或5的方法，其中該低級醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇和異戊醇。
11.要求10的方法，其中該低級醇是正丙醇。
12.要求3、4、5、10或11任一項的方法，其中在反應的最終步驟中加入氨。
13.要求3、4、5、10、11或12任一項的方法，其中該反應溫度保持在90至120°C下2至10小時。
14.要求12的方法，其中添加氨後的反應溫度保持在30至90°C下10至24小時。
15.要求12的方法，其中添加氨後的反應溫度保持在60至70°C下16至20小時。
全文摘要
本發明涉及製造地來西坦(2,5-二氧代六氫-1H-吡咯並[1,2-a]咪唑)的方法，其特徵在於4-氧代-丁酸酯與甘氨醯胺在具有受控pH的一罐反應中縮合。該反應可以在水溶液中或在無水低級醇溶液中進行。
文檔編號C07D487/04GK103052638SQ201180036551
公開日2013年4月17日 申請日期2011年7月25日 優先權日2010年7月26日
發明者C.法裡納, J.羅萊託, S.戈巴託 申請人:神經協調股份公司