三取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法
2024-03-04 23:24:15 1
專利名稱：三取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一類化合物的合成方法，特別涉及一種三取代咪唑類藥物分子，如Trifenagrel (2-鄰二甲胺乙氧苯基4，5- 二苯基咪唑)及其類似物的合成方法。
背景技術：
以Trifenagrel (2-鄰二甲胺乙氧苯基4，5-二苯基咪唑)分子為代表的三取代 咪唑類化合物是一類具有很好生物活性的化合物。Trifenagrel (2-鄰二甲胺乙氧苯基4， 5-二苯基咪唑)分子本身因在動物和人身體內具有很好的抑制環氧化酶的活性而廣泛受 到關注。該類分子具有很好的藥物開發前景。現有的三取代咪唑類化合物的合成方法都是採用鄰二酮、醛和銨鹽(有機胺)三 組分縮合反應。但是該方法都需要加入諸如ZrCl4、NiCl2*6H20等金屬催化劑，該類催化劑 具有對於環境不友好、難以處理、代價昂貴等缺點。同時現有的合成三取代咪唑類化合物的 方法大多數都是採用諸如醋酸等酸性溶劑中回流1小時以上，該類溶劑因為極性較大回收 困難等原因同樣會對環境造成很大的汙染。而且長時間的回流對於能量的消耗也巨大。
發明內容
本發明的目的就在於克服現有生產技術的上述缺陷，研製一種環保的三取代咪唑 類藥物分子及其類似物的合成方法。本發明其步驟包括1)將卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽、NaOH水溶液和溶劑加入反應容器中，常溫 攪拌；2)加入有機醛，加熱攪拌或微波輻射；3)直接加入有機醛和醋酸銨後攪拌均勻；該有機醛可以與步驟2)的有機醛相同， 也可以不相同；4)加熱或微波輻射；5)將溶液與冰水混合，抽濾出固體，用乙醇重結晶即得三取代咪唑類藥物分子或 其類似物。所述步驟2)和步驟4)中微波輻射的頻率分別為150-500HZ，輻射時間分別為 10 士 5分鐘。所述步驟2)和步驟4)中加熱至混合液的溫度分別為50 100°C，保持時間分別 為30 士 10分鐘。步驟3)中攪拌時間為5 士 1分鐘。為了節約原料，所述步驟2)中，加入的有機醛與卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽 的投料質量比為200 1。所述步驟3)中，加入的有機醛與卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽的投料質量比 為 100 1。
所述NaOH水溶液的摩爾濃度為10 %，加入的NaOH水溶液與卡賓催化劑N-烷基苯 並咪唑溴鹽的投料質量比為Iml Igo所述步驟1)溶劑為極性溶劑，所述極性溶劑為水、乙醇、丙二醇或甘油。本發明的反應式為formula see original document page 4
式中，&表示N-烷基苯並咪唑溴鹽。formula see original document page 4該反應方程式表示適用於該方法的不同醛為帶有各種取代基的有機醛類化合 物。本發明的優點和效果在於1、本發明以卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽為原料，無毒、對環境無害，是一種 環境友好的催化劑。2、本發明方法中採取的溶劑是水或者簡單醇類化合物，水是一種來源廣泛，成本 較低且對環境無害的溶劑，同時三取代咪唑的產率較高。3、步驟2和4中可以採取簡單的微波輻射的方法代替常規加熱，這樣可以縮短反 應時間，降低能耗，提高合成效率。4、本發明所有步驟都在一個反應器中進行，中間不需要分離處理，屬於多步一鍋 反應，可節約生產投入設備，節省材料，節約生產成本。
具體實施例方式一、以三取代咪唑類藥物分子Trifenagrel (2_鄰二甲胺乙氧苯基4，5_ 二苯基咪 唑)的合成為例，合成步驟如下1、將卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽10mg、摩爾濃度為10%的NaOH水溶液IOml 和50ml水(或者乙醇，或者丙二醇、甘油)加入反應容器中常溫攪拌5士 1分鐘。2、向溶液中加入苯甲醛2g，加熱至混合液的溫度為50 100°C，並保溫攪拌5士 1 分鐘。也可在微波輻射的頻率為150-500HZ的條件下，輻射10士5分鐘。3、向混合溶液中加入鄰N，N-二甲胺乙氧基苯甲醛0.9g和醋酸銨lg，混合均勻。4、將溶液放置到裝有回流冷凝管的化學實驗用微波爐裡，在150-500HZ的頻率下 輻射10士5分鐘。若採用加熱攪拌的方法，可將混合溶液加熱到50 100°C下攪拌30士 10 分鐘。5、反應結束後，將溶液傾倒入IOOg冰水混合液中，抽濾出固體，用乙醇重結晶即 可得到最終的化合物_三取代咪唑類藥物分子Trifenagrel (2-鄰二甲胺乙氧苯基4，5- 二苯基咪唑)。分子結構式為
formula see original document page 52-鄰二甲胺乙氧苯基4，5-二苯基咪唑二、如果將步驟2的有機醛換成其他取代的有機醛、將步驟3中的有機醛的化合物 換成其他取代的有機醛類化合物，則可以得到各類取代基的三取代咪唑類化合物。如，以三取代咪唑類藥物分子2-苯基_4，5- 二甲基咪唑的合成為例，合成步驟如 下1、將卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽10mg、摩爾濃度為10%的NaOH水溶液IOml 和50ml水(或者乙醇，或者丙二醇、甘油)加入反應容器中常溫攪拌5士 1分鐘。2、向溶液中加入乙醛1. 5g，加熱至混合液的溫度為50 100°C，並保溫攪拌5士 1 分鐘。也可在微波輻射的頻率為150-500HZ的條件下，輻射10士5分鐘。3、向混合溶液中加入苯甲醛Ig和醋酸銨lg，混合均勻。4、將溶液放置到裝有回流冷凝管的化學實驗用微波爐裡，在150-500HZ的頻率下 輻射10士5分鐘。若採用加熱攪拌的方法，可將混合溶液加熱到50 100°C下攪拌30士 10 分鐘。5、反應結束後，將溶液傾倒入IOOg冰水混合液中，抽濾出固體，用乙醇重結晶即 可得到最終的化合物_三取代咪唑類藥物分子2-苯基-4，5- 二甲基咪唑。分子結構式為
formula see original document page 5
權利要求
三取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，其步驟包括1)將卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽、NaOH水溶液和溶劑加入反應容器中，常溫攪拌；2)加入有機醛，加熱攪拌或微波輻射；3)直接加入有機醛和醋酸銨後攪拌均勻；4)加熱或微波輻射；5)將溶液與冰水混合，抽濾出固體，用乙醇重結晶即得三取代咪唑類藥物分子或其類似物。
2.根據權利要求1所述的三取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，其特徵在於 所述步驟1)中攪拌時間為5士 1分鐘。
3.根據權利要求1所述的三取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，其特徵在於 所述步驟2)和步驟4)中微波輻射的頻率分別為150-500HZ，輻射時間分別為10士5分鐘。
4.根據權利要求1所述的三取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，其特徵在於 所述步驟2)和步驟4)中加熱至混合液的溫度分別為50 100°C，保持時間分別為30士 10 分鐘。
5.根據權利要求1所述的三取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，其特徵在於 步驟3)中攪拌時間為5士 1分鐘。
6.根據權利要求1所述的三取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，其特徵 在於所述步驟2)中，加入的有機醛與卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽的投料質量比為 200 1。
7.根據權利要求1所述的三取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，其特徵 在於所述步驟3)中，加入的有機醛與卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽的投料質量比為 100 1。
8.根據權利要求1所述的三取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，其特徵在於 所述NaOH水溶液的摩爾濃度為10 %，加入的NaOH水溶液與卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴 鹽的投料質量比為Iml Igo
9.根據權利要求1所述的三取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，其特徵在於 所述步驟1)溶劑為水、乙醇、丙二醇或甘油的極性溶劑。
全文摘要
三取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，涉及一類化合物的合成方法，先將卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽、NaOH水溶液和溶劑加入反應容器中，常溫攪拌，然後第一次加入有機醛，加熱攪拌或微波輻射；再加入有機醛和醋酸銨後攪拌均勻，經加熱或微波輻射；最後將溶液與冰水混合，抽濾出固體，用乙醇重結晶即得三取代咪唑類藥物分子或其類似物。本發明以卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽為原料，無毒、對環境無害，成本較低且對環境無害的溶劑，同時三取代咪唑的產率較高，降低能耗，提高合成效率，可節約生產投入設備，節省材料，節約生產成本。
文檔編號C07D233/64GK101805295SQ20101016989
公開日2010年8月18日 申請日期2010年5月5日 優先權日2010年5月5日
發明者吳磊, 景崤壁, 朱豔, 朱貴, 林明 申請人:揚州大學