二肽基肽酶-iv抑制劑的新晶形的製作方法

2023-07-24 19:56:56

二肽基肽酶-iv抑制劑的新晶形的製作方法
【專利摘要】(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺的新晶形是二肽基肽酶IV的有效抑制劑，並且可用於治療非胰島素依賴的(2型)糖尿病。本發明還涉及含有這些新晶形的藥物組合物，製備這些晶形和它們的藥物組合物的方法，以及其用於治療2型糖尿病的用途。
【專利說明】二肽基肽酶-1V抑制劑的新晶形
發明領域
[0001] 本發明涉及二肽基肽酶-1V抑制劑的新晶形。更具體地，本發明涉及{2R, ?,S, 57?) -2- (2，5- 二氟苯基)-5- [2-(甲基磺醯基)-2，6- 二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-5(4/? -基]四氫-2H-吡喃-3-胺的新晶形，其為二肽基肽酶-1V的有效的、長效抑制劑。這些新晶形可用於治療和預防需要二肽基肽酶-1V抑制劑的疾病和病況，尤其是2型糖尿病、肥胖症和高血壓。本發明還涉及包含本發明的新晶形的藥物組合物以及用於製備這種晶形和它們的藥物組合物的方法，所述藥物組合物用於治療2型糖尿病、肥胖症和高血壓。
[0002]發明背景
二肽基肽酶-1V抑制劑(DP-1V)是一種可以滅活葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)的酶，代表了一種新的治療和預防2型糖尿病(也被稱為非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))的方法。DP-1V抑制劑治療2型糖尿病的治療潛力已經綜述於:C.F.Deacon 和 J.J.Holst, 「Dipeptidyl peptidase IV inhibition asan approach to the treatment and prevention of Type 2 diabetes: a historicalperspective, 」 Biochem.Biophys.Res.Commun., 294: 1-4 (2000) ；K.Augustyns,等人,「Dipeptidyl peptidase IV inhibitors as new therapeutic agents for thetreatment of Type 2 diabetes, 」 Expert.0pin.Ther.Patents, 13: 499-510 (2003)；D.J.Drucker, 「Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors forthe treatment of Type 2 diabetes, 」 Expert Opin.1nvestig.Drugs, 12: 87-100(2003);和 M.A.Nauck 等人，「Incretins and Their Analogues as New AntidiabeticDrugs, 」 Drug News Perspect., 16: 413-422 (2003)。
[0003]屬於Merck & C0.的WO 2010/056708 (公開於2010年5月20日)描述了一類有效的DP-1V抑制劑氨基四氫吡喃類，因此可用於治療2型糖尿病。特別地，WO 2010/056708公開了(2/?，57?)-2-(2，5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)_2，6-二氫吡咯並[3，4_c]吡唑-5 (4/? -基]四氫-2H-吡喃-3-胺。
[0004]然而，本 申請人:目前已經公開了(27?，57?)-2-(2，5-二氟苯基)-5_[2-(甲基磺醯基)-2，6- 二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-5 (妨)-基]四氫-W-吡喃-3-胺(化合物I)的
新晶形。
[0005]發明概述
本發明涉及二肽基肽酶-1V(DP-1V)抑制劑(27?，3^, 57?)-2-(2, 5- 二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)_2，6-二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-5(4/?-基]四氫-2/7-吡喃-3-胺(化合物I )的新晶形。在(27?，57?)-2-(2，5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2，6- 二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-5(4/? -基]四氫-W-吡喃-3-胺的藥物組合物的製備中，某些新晶形具有優點，諸如易於加工和結晶、處理、壓力穩定性和給藥。具體而言，它們顯示出改進的理化性能，諸如壓力穩定性(stability to stress),這些使它們尤其適於各種藥物劑型的製造。本發明還涉及含有其新晶形的藥物組合物以及將它們用作DP-1V抑制劑，尤其是用於預防或治療2型糖尿病、肥胖症和高血壓的方法。在某些實施方案中，本文描述了包含(27?，57?)-2-(2，5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)_2，6-二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-5 (妨)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺的晶體和藥學可接受的載體的藥物組合物。
[0006]附圖簡單說明
圖1化合物I的晶形I的X射線衍射圖。
[0007]圖2是化合物I的晶形I的熱重分析(TGA)曲線。
[0008]圖3是化合物I的晶形I的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
[0009]圖4是化合物I的晶形I的固態NMR譜。
[0010]圖5是化合物I的晶形II的IR譜。
[0011]圖6是化合物I的晶形II的X射線衍射圖。
[0012]圖7是化合物I的晶形II 的熱重分析(TGA)曲線。
[0013]圖8是化合物I的晶形II的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
[0014]圖9是化合物I的晶形II的固態NMR譜。
[0015]圖10是化合物I的晶形II的IR譜。
[0016]圖11是化合物I的晶形III的X射線衍射圖。
[0017]圖12是化合物I的晶形III的熱重分析(TGA)曲線。
[0018]圖13是化合物I的晶形III的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
[0019]圖14是化合物I的晶形IV的X射線衍射圖。
[0020]圖15是化合物I的晶形IV的熱重分析(TGA)曲線。
[0021]圖16是化合物I的晶形IV的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
[0022]發明詳述
本發明涉及化合物I的(27?，3^, 57?) -2- (2，5- 二氟苯基)_5_ [2-(甲基磺醯基)_2，6- 二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-5 (姻-基]四氫-2/7-吡喃-3-胺的晶體:
【權利要求】
1.化合物I{2R, 3夕，57?)-2-(2, 5- 二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)_2，6- 二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-5 (勒-基]四氫-2/7-吡喃-3-胺的晶體:
2.權利要求1的(2/?，57?)-2-(2,5- 二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)_2，6- 二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-5(4/? -基]四氫-2H-吡喃-3-胺的晶體(晶形I)，其特徵在於在其X-射線粉末衍射圖中具有至少四個選自以下的峰=10.3 土 0.1 2 Θ ,12.7 + 0.1 2 Θ ,14.6土 0.1 2 θ、16.I 土 0.1 2 θ、17.8 土 0.1 2 θ、19.2 土 0.1 2 θ、22.2 土 0.1 2 θ、24.I 土0.1 2 Θ 和 26.9 土 0.1 2 Θ。
3.權利要求2的晶形，其特徵在於在其X-射線粉末衍射圖中具有以下四個峰:17.8土0.1 2 θ、19.2 土 0.1 2 θ、22.2 土 0.1 2 Θ 和 24.1 土 0.1 2 Θ。
4.權利要求2-3中任一項的晶形，其特徵進一步在於圖3的差示掃描量熱法(DSC)曲線或其特徵進一步在於圖2的熱重分析(TGA)曲線。
5.權利要求2-4中任一項的晶形，其特徵進一步在於圖4的核磁共振(NMR)譜或其特徵進一步在於圖5的IR譜。
6.權利要求1的(2/?，57?)-2-(2,5- 二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)_2，6- 二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-5 (姻-基]四氫-2H-吡喃-3-胺的晶體(晶形II)，其特徵在於在其X-射線粉末衍射圖中具有至少四個選自以下的峰:7.5 ± 0.1 2 Θ ,15.0 + 0.1 2Θ、16.2土 0.1 2 Θ ,20.9 土 0.1 2 Θ ,22.0 土 0.1 2 Θ ,27.0 土 0.1 2 Θ ,27.6 土 0.1 2 Θ ,33.3 土0.1 2 Θ 。
7.權利要求6的晶形，其特徵在於在其X-射線粉末衍射圖中具有以下四個峰:20.9 土0.1 2 θ、22.0 土 0.1 2 θ、27.0 土 0.1 2 Θ 和 27.6 土 0.1 2 Θ。
8.權利要求6-7中任一項的晶形，其特徵進一步在於圖8的差示掃描量熱法(DSC)曲線或其特徵進一步在於圖7的熱重分析(TGA)曲線。
9.權利要求6-8中任一項的晶形，其特徵進一步在於圖9的核磁共振(NMR)譜或其特徵進一步在於圖10的IR譜。
10.權利要求1的(27?，57?)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)_2，6-二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-5 (4/? -基]四氫-2H-吡喃-3-胺的晶體(晶形III)，其特徵在於在其X-射線粉末衍射圖中具有至少四個選自以下的峰=14.5 土 0.1 2 Θ ,15.9 + 0.1 2Θ、17.3土 0.1 2 θ、18.7 土 0.1 2 θ、19.5 土 0.1 2 θ、19.5 土 0.1 2 Θ ,21.2 土 0.1 2 Θ ,22.0 土0.1 2 Θ 和 23.2 土 0.1 2 Θ。
11.權利要求10的晶形，其特徵在於在其X-射線粉末衍射圖中具有以下四個峰:19.5土 0.1 2 θ、21.2 土 0.1 2 θ、22.0 土 0.1 2 Θ 和 23.2 土 0.1 2 Θ。
12.權利要求10-11中任一項的晶形，其特徵進一步在於圖13的差示掃描量熱法(DSC)曲線或其特徵進一步在於圖12的熱重分析(TGA)曲線。
13.權利要求1的(2/?，57?)-2-(2，5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)_2，6-二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-5 (姻-基]四氫-2H-吡喃-3-胺的晶體(晶形IV)，其特徵在於在其X-射線粉末衍射圖中具有至少四個選自以下的峰:8.1 ± 0.1 2Θ、10.6 + 0.1 2Θ、16.0土 0.1 2 θ、16.9 土 0.1 2 θ、19.5 土 0.1 2 θ、21.3 土 0.1 2 θ、23.3 土 0.1 2 Θ 和 25.4 土0.1 2 Θ 。
14.權利要求13的晶形，其特徵在於在其X-射線粉末衍射圖中具有以下四個峰:16.9土 0.1 2 θ、19.5 土 0.1 2 θ、21.3 土 0.1 2 Θ 和 23.3 土 0.1 2 Θ。
15.權利要求13-14中任一項的晶形，其特徵進一步在於圖16的差示掃描量熱法(DSC)曲線或其特徵進一步在於圖15的熱重分析(TGA)曲線。
16.治療2型糖尿病的方法，其包括向需要此類治療的哺乳動物施用治療有效量的根據權利要求1的晶形。
17.根據權利要求1的晶形作為活性成分在製備用於治療哺乳動物中的2型糖尿病的藥物中的用途。
18.藥物組合物，其包含含有權利要求1-15中任一項的(2/?，57?)-2-(2，5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2，6_ 二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-5(妨)-基]四氫-2/7-吡喃-3-胺的晶體的原料藥和藥學可接受的載體。
19.權利要求18的藥物組合物，其中所述原料藥中存在至少50重量％的所述晶形。
20.權利要求18的藥物組合物，其中所述原料藥中存在至少5重量％的所述晶形。
【文檔編號】A61K31/4985GK103987388SQ201280032077
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2012年6月25日 優先權日:2011年6月29日
【發明者】I.阿羅由, D.克呂格爾, P.陳, A.莫門特, T.比夫圖, F.希恩, Y.張 申請人:默沙東公司, 默沙東有限公司