一種拆分製備光活胺基酸的方法
2024-03-04 23:27:15
專利名稱：一種拆分製備光活胺基酸的方法
技術領域：
本發明涉及一種消旋胺基酸拆分製備光活胺基酸的方法，具體涉及一種使用組合 AES拆分劑拆分製備L-型和D-型胺基酸異構體的方法，屬於化合物製備技術領域。
背景技術：
L-型胺基酸廣泛應用於食品、飼料、醫藥等領域；D-型胺基酸在生命活動和藥物製備中具有L-型胺基酸不可替代的作用，尤其作為內醯胺類抗生素的中間體。L-型胺基酸可以由天然化合物得到，而D-型胺基酸在天然產物中很少存在，不易獲得。光活胺基酸製備包括製備L-型胺基酸、D-型胺基酸，製備方法主要包括不對稱合成法、生物酶法和外消旋拆分法。不對稱合成法需要專屬性強的催化劑，目前由於多數催化劑成本太高導致不對稱合成光活胺基酸還停留在實驗室水平。生物酶法的後提取工藝繁瑣，過程中產生的蛋白含量較高且難去除，以致光活性胺基酸的旋光度和下遊的應用受到了影響。目前經典化學拆分技術是工業上獲得手性化合物最為有效和實際的手段，約有60%以上的手性化合物是通過化學拆分技術得到的。經典化學拆分技術是利用手性拆分劑和外消旋的胺基酸反應形成非對映異構體，根據非對映異構體溶解度的不同採用分步結晶的方法達到分離目的。該方法成本相對較低，一般要經過多次結晶其產品的光學純度才能符合質量要求，並且先析出的非對映異構體的收率普遍偏低。手性拆分劑的成本和拆分效果是經典化學拆分技術製備手性化合物的關鍵。在通過形成非對映異構體的拆分方法中，拆分劑的選擇是一個重要的影響因素，不同的胺基酸所用的手性拆分劑不同，找到一種通用型的手性拆分劑是非常困難的事情。1984 年，Chibata Ichiro 和 Yamada Shigeki (EP0119804)等人採用光活的 1_ 苯
基乙磺酸拆分消旋的纈氨酸、苯甘氨酸、精氨酸、賴氨酸和亮氨酸，得到相應的光活性胺基酸。但是使用該方法拆分消旋的胺基酸得到的先析出非對映異構體產物的收率和光學純度相對較低。1994 年 Ryuzo Yoshioka(Bull. Chem. Soc. Jpn.，67，3012-3020)等人採用 (-)-1-苯基乙磺酸拆分消旋的對羥基苯甘氨酸，優先析出溶解度較小的非對映體鹽，收率為87. 6% (以非對映體鹽的理論量的一半計為100% )，L-對羥基苯甘氨酸的光學純度為 95% ο. p，拆分產物的收率和光學純度相對較低。為了提高拆分技術的效率，2002年Nieuwenhuijzen等人(Resolution withFamilies of Resolving Agents. 2002 :34-36)報導了 Dutch拆分方法。採用結構極為相似、立體化學均一的族拆分劑拆分某一消旋體，研究了苯甲醯酒石酸族、環磷酸族、苯乙胺族等族拆分劑，並且研究了 AES的合成和1，3- 二苯基-3-羰基-丙磺酸衍生物的合成。 AES是1-Arylethanesulfonic acids的縮寫，其結構特徵是①α位有一個手性碳；②結構中含有強酸性的磺酸基；③含有剛性結構苯環。目前尚未發現AES組合手性試劑拆分消旋胺基酸等化合物的報導。
發明內容
為彌補上述現有技術的不足，本發明提供一種使用組合AES拆分劑拆分消旋胺基酸製備光活胺基酸的方法，以提高拆分產物L-型和D-型胺基酸的收率和光學純度，降低拆分劑的成本。本發明拆分製備光活胺基酸的方法，步驟如下(1)在水溶液或有機溶劑或有機溶劑/水溶液中加入消旋胺基酸和組合AES拆分劑加熱回流至溶液澄清，攪拌反應3 8h，自然冷卻至50 80°C，過濾析出的晶體，用冰水洗滌濾餅，用有機溶劑淋洗，乾燥，得濾餅。( 將濾餅溶於有機溶劑/水溶液中，攪拌，用鹼調溶液至胺基酸等電點，攪拌1 池，靜置1 池，過濾，濾餅用冰水淋洗，烘乾，得到一種構型光活的胺基酸。(3)步驟(1)中的濾液和水洗液合併、濃縮，加入有機溶劑，用鹼調溶液至胺基酸等電點，攪拌1 池，靜置1 3h，過濾，濾餅用冰水淋洗，烘乾，得到另一構型光活的胺基酸。組合AES拆分劑由主拆分劑光活的1-苯基乙磺酸和助拆分劑消旋的取代苯基乙磺酸組成。主拆分劑光活的1-苯基乙磺酸為(-)-1-苯基乙磺酸或(+)-1-苯基乙磺酸。助
拆分劑消旋的取代苯基乙磺酸具有下列結構
權利要求
1.一種拆分製備光活胺基酸的方法，步驟如下(1)在水溶液或有機溶劑或有機溶劑/水溶液中加入消旋胺基酸和組合AES拆分劑加熱回流至溶液澄清，攪拌反應3 8h，自然冷卻至50 80°C，過濾析出的晶體，用冰水洗滌濾餅，用有機溶劑淋洗，乾燥，得濾餅；(2)將濾餅溶於有機溶劑/水溶液中，攪拌，用鹼調溶液至胺基酸等電點，攪拌1 3h， 靜置1 池，過濾，濾餅用冰水淋洗，烘乾，得到一種構型光活的胺基酸；(3)步驟(1)中的濾液和水洗液合併，濃縮，加入有機溶劑，用鹼調溶液至胺基酸等電點，攪拌1 池，靜置1 池，過濾，濾餅用冰水淋洗，烘乾，得到另一種構型光活的胺基酸；所述組合AES拆分劑由主拆分劑光活的1-苯基乙磺酸和助拆分劑消旋的取代苯基乙磺酸組成。
2.根據權利要求1所述拆分製備光活胺基酸的方法，其特徵是所述主拆分劑光活的 1-苯基乙磺酸為(-)-1-苯基乙磺酸或(+)-1-苯基乙磺酸。
3.根據權利要求1所述拆分製備光活胺基酸的方法，其特徵是所述助拆分劑消旋的取代苯基乙磺酸具有下列結構其中取代基&，X2, x3，X4, &為烴基、烷氧基、氯原子、溴原子或硝基取代基；R取代基為H原子、烴基、烷氧基、氯原子、溴原子或硝基取代基。
4.根據權利要求1所述拆分製備光活胺基酸的方法，其特徵是所述消旋胺基酸和組合AES拆分劑的摩爾比為1 X，其中χ取值範圍為0.5<x彡1。
5.根據權利要求1所述拆分製備光活胺基酸的方法，其特徵是所述主拆分劑和消旋的胺基酸的摩爾比為y 1，其中y取值範圍為0.5<y<l。
6.根據權利要求1所述拆分製備光活胺基酸的方法，其特徵是所述組合AES拆分劑中主拆分劑的摩爾含量~為50%<ηι < 100%，助拆分劑的摩爾含量 為0%<n2 < 50%。
7.根據權利要求1 6任一項所述拆分製備光活胺基酸的方法，其特徵是所述消旋胺基酸為消旋的對羥基苯甘氨酸、纈氨酸、苯甘氨酸、精氨酸、賴氨酸或亮氨酸。
8.根據權利要求1 6任一項所述拆分製備光活胺基酸的方法，其特徵是所述有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙腈、甲酸、乙酸或丙酮，或上述兩種或兩種以上溶劑的混合物。
9.根據權利要求1 6任一項所述拆分製備光活胺基酸的方法，其特徵是所述的鹼為Na0H、K0H、Nei2CO3、氨水、三乙胺或甲胺。
10.根據權利要求1 6任一項所述拆分製備光活胺基酸的方法，其特徵是權利要求1中步驟( 和C3)的濾液依次經陽離子交換樹脂、陰離子交換樹脂交換，然後濃縮得到 AES拆分劑，循環使用。X1 SChH
全文摘要
本發明使用由光活的1-苯基乙磺酸為主拆分劑和消旋的取代苯基乙磺酸為助拆分試劑組成的組合AES拆分劑，在水溶液或有機溶劑或有機溶劑/水溶液中對消旋的胺基酸進行拆分，通過加熱回流至溶液澄清，攪拌，降溫，析出晶體，過濾，濾餅洗滌，烘乾得一種構型的光活胺基酸。濾液經相同處理得到另一構型的光活胺基酸。拆分劑經過離子交換和濃縮回收，循環使用。本發明組合AES拆分劑，對消旋的胺基酸的選擇性好，拆分效率高，得到的兩種構型的光活胺基酸純度高，光學純度達到97％o.p以上，產品收率高，達95％以上，拆分劑的利用率和回收率高，生產成本低。
文檔編號C07C229/08GK102241555SQ20101017036
公開日2011年11月16日 申請日期2010年5月13日 優先權日2010年5月13日
發明者孫鳳霞, 張旭, 張炳燭, 王德彬, 王瑋 申請人:河北科技大學