通過與丙烷膦酸酐進行脫水反應製備腈和異腈的方法

2024-03-05 00:16:15 2

專利名稱：通過與丙烷膦酸酐進行脫水反應製備腈和異腈的方法
腈和異腈在有機合成中是重要的和非常通用的中間體。這兩類化合物都表現出C-N多重鍵的高反應活性，由此的結果是實現很多種雜羰基反應。在現代有機合成中的重要性只受限於這些化合物類別的可獲得性方面的限制。製備腈的標準方法是羧醯胺的脫水，為此可使用多種試劑，如POCl3。異腈可類似地通過甲醯胺與POCl3的脫水獲得，並可用於，例如Ugi多組分反應。
在現代有機合成中，化學選擇性、區域選擇性和立體選擇性試劑的重要性正在爆炸性增長。例如，當想要在帶有多種官能團的複雜分子中將特定的酸基團轉化為醯胺而不影響其它基團(例如手性官能度的差向立體異構化)，所述多種官能團中的一些在反應性上只有微小差別，非選擇性方法如SOCl2就不再能使用。用於極選擇性的醯胺鍵形成的高選擇性試劑是丙烷膦酸酐(T3P)，所述試劑甚至在寡肽中提供突出的選擇性和收率而不會發生差向立體異構。這種試劑可以在各種溶劑中的形式購得並可方便地使用。這種試劑的性能如此高，以至於目前可認為已經解決了在複雜分子中形成醯胺鍵和肽鍵的問題。
目前為止一直缺少將羧酸、羧酸銨鹽和羧醯胺轉化為相應的腈和將甲醯胺轉化為相應的異腈的問題的可比的解決方案。儘管已知的試劑能夠完成希望的轉化，但其它結構部分經常同樣受影響。在許多情況下，所需的劇烈的條件甚至使很遠的立構中心差向立體異構化。
因此非常希望有一種方法，其能通過脫水將羧酸、羧酸銨鹽和羧醯胺轉化為相應的腈和通過脫水將甲醯胺轉化為相應的異腈，但同時又具有非常高的化學選擇性，並另外可用於經濟上可利用的方法中。已知試劑解決不了這個問題，正如幾個例子所證明的那樣儘管POCl3與鹼結合可以完成所述的反應，但幾乎任何可能的官能團同樣與該試劑反應。同樣可能用二環己基碳二亞胺(DCC)實施向腈的所希望的轉化，但是常常在此發生部分差向立體異構化；然而，甚至更差的常常是，作為次級產物形成的經常幾乎不能從產物中除去的，或只能通過色譜方法分離從產物中除去的二環己基脲的性能。由於水溶性DCC衍生物的非常高的成本和難獲得性，它們的使用通常不是經濟上可行的。
已經令人驚奇地發現環狀2，4，6-取代的1，3，5，2，4，6-三氧雜三磷雜環己烷(triphosphinan)-2，4，6-三氧化物解決了所有這些問題，並且是用於通過脫水將羧酸、羧酸銨鹽和羧醯胺轉化為相應的腈和通過脫水將甲醯胺轉化為相應的異腈的理想的高選擇性試劑，在此同時觀察到所希望的差向立體異構化免除和最大的區域選擇性和立體選擇性。
因此本發明涉及用於製備a)式(II)的腈和b)式(III)的異腈的高選擇性方法R-C≡N (II) R-N≡C (III)其通過將如下物質在溫度範圍為-30℃至+120℃下與環狀膦酸酐反應，同時解離出水而進行a)羧醯胺(RCO-NH2)、羧酸銨鹽(RCOO-NH4+)或在氨或銨鹽的存在下的羧酸(RCOOH+NH3，RCOOH+NH4+)，或b)甲醯胺(H-CO-NHR)，或胺與甲酸的混合物，其中R表示經任意取代的、直鏈或支鏈C1-C8烷基，C3-C10環烷基、烯基、炔基，或芳基或雜芳基。
在本發明一個優選的實施方案中，環狀膦酸酐是式(I)的2，4，6取代的1，3，5，2，4，6-三氧雜三磷雜環己烷-2，4，6-三氧化物 其中x＝3，4或5，並且R』彼此獨立地是開鏈或支化、飽和或不飽和的直鏈C1至C16烷基，特別是C2至C12烷基，或環狀C3至C16烷基，或芳基或雜芳基。特別優選式(I)的膦酸酐，其中R』是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、異丁基、戊基、己基，特別是乙基、丙基和/或丁基，非常特別優選丙烷膦酸酐(T3P)。
腈(II)和異腈(III)的脫水一般可在溫度範圍為-30至+120℃下進行，優選在溫度範圍為+30至+70℃下進行，在此較低的溫度一般與較高的選擇性相關。反應持續時間取決於所用的溫度並一般為1至12小時，特別是3至6小時。
環狀膦酸酐可以或者作為熔體形式或者作為溶解於溶劑中的液體混合物形式加入到反應介質中。在此合適的溶劑是那些不會與膦酸酐產生任何副反應的溶劑，其為所有非質子有機溶劑，例如石油醚、丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二甲基甲醯胺、二乙基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二乙基乙醯胺、乙醚、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、THF、二烷、乙腈或它們的混合物；特別優選二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二甲基甲醯胺、二乙基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二乙基乙醯胺、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、THF、二烷、乙腈或它們的混合物；非常特別優選二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、叔丁基甲基醚、THF、二烷、乙腈或它們的混合物；特別優選THF、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
膦酸酐以與起始化合物相關的至少化學計量的量加入，但也可以超化學計量的量加入，例如以比例為1∶2加入。
優選反應以如下方式進行初始將相應的醯胺或甲醯胺加入溶劑中，然後加熱至反應溫度，隨後通過計量加入作為熔體形式或在上述溶劑之一中的溶液形式的膦酸酐，將其轉化為所希望的腈或異腈。
由於膦酸酐的隨後產物一般具有很好的水溶性，所以反應產物的分離優選通過水解和簡單相分離而進行。取決於要被分離的產物的性質，可能也需要後提取。形成的膦酸酐的隨後產物經常不幹擾隨後的反應，使得甚至直接使用所獲得的反應溶液也經常帶來很好的結果。如果要將胺轉化為異腈，則這可很完美地通過將胺(H-CO-NHR)與甲酸和膦酸酐反應而進行，在此首先形成甲醯胺，其最終脫水成異腈。同樣也可能通過現有技術方法將胺首先轉化為甲醯胺(例如用甲酸酯)，然後將它們用環狀膦酸酐脫水得到異腈。
如果要將羧酸銨鹽(RCOO-NH4+)轉化為腈，則這可以類似於如上所述的方法，通過與膦酸酐一起簡單加熱而進行。由此也得到如下一種非常完美的和同樣非常選擇性的用於直接將羧酸轉化為腈的方法向羧酸中加入任意銨鹽，優選氯化銨或硫酸銨，然後將它們在鹼存在的條件下與膦酸酐反應。合適的鹼為，例如，叔胺如三乙胺、三丙胺，苄基二甲基胺，N，N-二甲基苯胺或吡啶。基於羧酸，通常以比例為1至2當量，優選1至1.2當量，加入這些鹼。
也可以以如下方式進行所述方法將在烴或酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯中的要轉化的羧酸的溶液或懸浮液用至少一當量的氨氣飽和並隨後用膦酸酐處理。
所有提及的操作方法都具有非常好的收率(典型地為90-100％，特別是＞95％)並同時不存在副反應和不存在差向立體異構。本發明反應的選擇性為97-100％，特別是99-100％。
通過下面的實施例詳細說明本發明的方法，但並不將本發明限制於此實施例1苯甲醯胺脫水成苄腈初始將1mol苯甲醯胺加入150ml的乙酸乙酯中並加熱到45℃。在一小時過程中，計量加入在乙酸乙酯中的1.2molT3P溶液(50％w/w)，然後在此溫度下繼續攪拌混合物三小時。此時，反應GC表明轉化率為100％。冷卻至室溫後，加入180ml水並分相。蒸餾有機相。該反應的分離收率為96％。
實施例2N-甲醯基-鄰甲苯胺脫水成鄰甲苯異腈初始將0.1molN-甲醯基-鄰甲苯胺加入50ml的乙酸乙酯中並加熱到55℃。在一小時過程中，計量加入在乙酸乙酯中的0.12molT3P溶液(50％w/w)，然後在此溫度下繼續攪拌混合物二小時。此時，反應GC表明轉化率為＞99％。冷卻至0℃後，加入25ml水並分相。溶劑濃縮除去後，剩餘異腈的收率為97％，HPLC純度為98％(面積/面積)。
實施例3苯甲酸銨脫水初始將1mol苯甲酸銨加入180ml的乙酸丁酯中並加熱到45℃。在一小時過程中，計量加入在乙酸丁酯中的1.2molT3P溶液(50％w/w)，然後在此溫度下繼續攪拌混合物六小時。此時，反應GC表明轉化率為＞99％。冷卻至室溫後，加入140ml水並分相。蒸餾有機相。該反應的分離收率為94％。
實施例4從苯甲酸製備苄腈將1mol苯甲酸，1.05mol氯化銨和1.08mol的三乙基胺懸浮於100ml乙酸乙酯中並加熱至65℃。在一小時過程中，計量加入在乙酸乙酯中的1.2molT3P溶液(50％w/w)，然後在此溫度下繼續攪拌混合物三小時。此時，反應GC表明轉化率為99.8％。冷卻至室溫後，加入150ml水並分相。蒸餾有機相。該反應的分離收率為94％。
實施例5N-甲醯基-L-苯基丙氨酸甲基酯的脫水初始將1mmol的N-甲醯基-L-苯基丙氨酸甲基酯加入10ml的乙酸乙酯中並加熱到28℃。在一小時過程中，計量加入在乙酸乙酯中的1.1mmolT3P溶液(50％w/w)，然後在此溫度下繼續攪拌混合物三小時。此時，反應HPLC表明反應物完全消耗。冷卻至0℃後，加入5ml水並分相。在最高30℃下，小心濃縮除去溶劑後，剩下的是作為無色油形式的想要的手性異腈，粗收率為99％。該異腈的反應應立即進行，因為否則會發生快速外消旋化。
權利要求
1.製備a)式(II)的腈和b)式(III)的異腈的方法，R-C≡N(II) R-N≡C(III)其通過將如下物質在溫度範圍為-30℃至+120℃下與環狀膦酸酐反應，同時解離出水而進行a)羧醯胺(RCO-NH2)、羧酸銨鹽(RCOO-NH4+)或在氨或銨鹽存在下的羧酸(RCOOH+NH3，RCOOH+NH4+)，或b)甲醯胺(H-CO-NHR)，或胺與甲酸的混合物，其中，R表示經任意取代的直鏈或支鏈C1-C8烷基，C3-C10環烷基、烯基、炔基，或芳基或雜芳基。
2.權利要求1的方法，其特徵在於環狀膦酸酐為式(I)的2，4，6-取代的1，3，5，2，4，6-三氧雜三磷雜環己烷-2，4，6-三氧化物 其中x＝3，4或5並且R』彼此獨立地是開鏈或支化、飽和或不飽和的直鏈C1至C16烷基，或者是環狀C3至C16烷基，或芳基或雜芳基。
3.權利要求2的方法，其特徵在於R』是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、異丁基、戊基，己基，特別是乙基、丙基和/或丁基。
4.權利要求2的方法，其特徵在於環狀膦酸酐是丙烷膦酸酐。
5.前述權利要求中至少一項的方法，其特徵在於環狀膦酸酐或者作為熔體形式或者以溶解於溶劑中的形式加入到含醯胺或甲醯胺的反應溶液中。
6.權利要求5的方法，其特徵在於環狀膦酸酐是在非質子溶劑中加入的，優選比例為1∶1至1∶2。
7.前述權利要求中至少一項的方法，其特徵在於反應溶液在加入膦酸酐之後加熱到反應溫度。
8.上述權利要求中至少一項的方法，其特徵在於在製備腈的情況下，將銨鹽與羧酸(R-COOH)一起在鹼存在下與膦酸酐反應。
9.權利要求8的方法，其特徵在於所用的鹼為三乙胺、三丙胺、苄基二甲基胺、N，N-二甲基苯胺或吡啶。
全文摘要
本發明涉及製備a)式(II)的腈和b)式(III)的異腈的方法，其通過將如下物質在溫度範圍為－30℃至+120℃下，與環狀膦酸酐反應，同時解離出水而進行a)羧醯胺(RCO－NH2)、羧酸銨鹽(RCOO－NH4+)或在氨或銨鹽存在下的羧酸(RCOOH+NH3，RCOOH+NH4+)，或b)甲醯胺(H－CO－NHR)，或胺與甲酸的混合物，其中R代表經任意取代的直鏈或支鏈C
文檔編號C07C253/22GK1914163SQ200580003134
公開日2007年2月14日 申請日期2005年1月15日 優先權日2004年1月26日
發明者A·莫伊特, S·舍雷爾, S·內丁格 申請人:科萊恩產品(德國)有限公司