四取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法
2024-03-04 23:04:15
專利名稱：四取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一類化合物的合成方法，特別涉及一種四取代咪唑類藥物分子，如Lepidiline B(1，3-二苄基2，4，5-三甲基咪唑氯鹽)及其類似物的合成方法。
背景技術：
以Lepidiline B(1，3-二苄基2，4，5-三甲基咪唑氯鹽)分子為代表的四取代咪唑類化合物是一類具有很好生物活性的化合物。Lepidiline B(1，3-二苄基2，4，5-三甲基咪唑氯鹽)分子本身是從中草藥中分離出來的天然化合物，其具有抗各類癌細胞的生物活性。該類分子具有很好的藥物開發前景。
現有的四取代咪唑類化合物的合成方法都是多步有機合成反應進進行的。反應步驟長而且產率不高，雖然有文獻報導四取代咪唑類化合物的合成可以採用鄰二酮、醛和有機胺三組分縮合反應。但是該方法需要加入諸如K5CoW12O40·3H2O等金屬催化劑，該類催化劑具有對於環境不友好、難以處理、代價昂貴等缺點。該方法不可能以簡單的醛為原料直接合成四取代的咪唑類化合物。同時現有的合成四取代咪唑類化合物的方法大多數都是採用諸如醋酸等酸性溶劑中回流1小時以上，該類溶劑因為極性較大回收困難等原因同樣會對環境造成很大的汙染。而且長時間的回流對於能量的消耗也巨大。
發明內容
本發明的目的就在於克服現有生產技術的上述缺陷，研製一種環保的四取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法。
本發明步驟包括 1)將卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽、NaOH水溶液和溶劑加入反應容器中常溫攪拌； 2)加入有機醛，加熱攪拌或微波輻射； 3)直接加入有機醛和醋酸銨後攪拌均勻； 4)加熱或微波輻射； 5)加入滷代烴後加熱或微波輻射； 6)將溶液與冰水混合，抽濾出固體，用乙醇重結晶即得四取代咪唑類藥物分子或其類似物。
本發明步驟1)中攪拌時間為5±1分鐘。
步驟2)、步驟4)和步驟5)中所述微波輻射的頻率為150-500Hz，輻射時間為10±5分鐘。
步驟2)、步驟4)和步驟5)中加熱至混合液的溫度分別為50～100℃，保持時間分別為30±10分鐘。
步驟3)中攪拌時間為5±1分鐘。
為了節約原料，所述步驟2)中加入的有機醛與卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽的投料質量比為200∶1。
所述步驟3)中加入的有機醛與卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽的投料質量比為100∶1；醋酸銨與卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽的投料質量比為100∶1。
所述NaOH水溶液的摩爾濃度為10％，加入的NaOH水溶液與卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽的投料質量比為1ml∶1g。
所述溶劑為水、乙醇、丙二醇或甘油等極性溶劑。
本發明的反應式為
式中，
表示N-烷基苯並咪唑溴鹽。
該反應方程式適用於該方法的不同醛為帶有各種取代基的有機醛類化合物。
本發明的優點和效果在於 1、本發明以卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽為原料，無毒、對環境無害，是一種環境友好的催化劑。
2、本發明方法中採取的溶劑是水或者簡單醇類化合物，水是一種來源廣泛，成本較低且對環境無害的溶劑，同時四取代咪唑的產率較高。
3、步驟2、4和5中可以採取簡單的微波輻射的方法代替常規加熱，這樣可以縮短反應時間，降低能耗，提高合成效率。
4、本發明所有步驟都在一個反應器中進行，中間不需要分離處理，屬於多步一鍋反應。
具體實施例方式 一、合成四取代咪唑類藥物分子Lepidiline B(1，3-二苄基2，4，5-三甲基咪唑氯鹽)的具體步驟如下 1、將卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽10mg、摩爾濃度為10％的NaOH水溶液10ml和50ml水(或者乙醇，或者丙二醇、甘油)加入反應容器中常溫攪拌5±1分鐘。
2、向溶液中加入乙醛2g，加熱至混合液的溫度為50～100℃，並攪拌5±1分鐘。
3、將溶液放置到裝有回流冷凝管的化學實驗用微波爐裡，在150-500Hz的頻率下輻射10±5分鐘。或採用加熱攪拌的方法，可將混合溶液加熱到50～100℃下攪拌30±10分鐘。
4、向混合溶液中再加入乙醛1g和醋酸銨1g混合均勻後，將溶液放置到裝有回流冷凝管的化學實驗用微波爐裡，在150-500Hz的頻率下輻射10±5分鐘。或採用加熱攪拌的方法，可將混合溶液加熱到50～100℃下攪拌30±10分鐘。
5、向混合溶液中加入苄氯1g，混合均勻後，將溶液放置到裝有回流冷凝管的化學實驗用微波爐裡，在150-500Hz的頻率下輻射10±5分鐘。或採用加熱攪拌的方法，可將混合溶液加熱到50～100℃下攪拌30±10分鐘。
6、反應結束後，將溶液傾倒入100g冰水混合液中，抽濾出固體，用乙醇重結晶即可得到最終的化合物-Lepidiline B(1，3-二苄基2，4，5-三甲基咪唑氯鹽)。
1，3-二苄基2，4，5-三甲基咪唑氯鹽(Lepidiline B)分子的結構為
二、如果將上例步驟2和4中的醛換成其他取代的有機醛類化合物，步驟5中的滷代烴換成其它類型的滷代烴則可以得到各類取代基的四取代咪唑類化合物。
如，以四取代咪唑類藥物分子1，3-二乙基-2-苯基4，5-二甲基咪唑氯鹽的合成為例，合成步驟如下 1、將卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽10mg、摩爾濃度為10％的NaOH水溶液10ml和50m1水(或者乙醇，或者丙二醇、甘油)加入反應容器中常溫攪拌5±1分鐘。
2、向溶液中加入乙醛2g，加熱至混合液的溫度為50～100℃，並攪拌5±1分鐘。
3、將溶液放置到裝有回流冷凝管的化學實驗用微波爐裡，在150-500Hz的頻率下輻射10±5分鐘。或採用加熱攪拌的方法，可將混合溶液加熱到50～100℃下攪拌30±10分鐘。
4、向混合溶液中再加入苯甲醛1g和醋酸銨1g混合均勻後，將溶液放置到裝有回流冷凝管的化學實驗用微波爐裡，在150-500Hz的頻率下輻射10±5分鐘。或採用加熱攪拌的方法，可將混合溶液加熱到50～100℃下攪拌30±10分鐘。
5、向混合溶液中加入氯乙烷1g，混合均勻後，將溶液放置到裝有回流冷凝管的化學實驗用微波爐裡，在150-500Hz的頻率下輻射10±5分鐘。或採用加熱攪拌的方法，可將混合溶液加熱到50～100℃下攪拌30±10分鐘。
6、反應結束後，將溶液傾倒入100g冰水混合液中，抽濾出固體，用乙醇重結晶即可得到最終的化合物-1，3-二乙基-2-苯基-4，5-二甲基咪唑氯鹽。
分子結構式為
權利要求
1.四取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，其步驟包括
1)將卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽、NaOH水溶液和溶劑加入反應容器中常溫攪拌；
2)加入有機醛，加熱攪拌或微波輻射；
3)直接加入有機醛和醋酸銨後攪拌均勻；
4)加熱或微波輻射；
5)加入滷代烴後加熱或微波輻射；
6)將溶液與冰水混合，抽濾出固體，用乙醇重結晶即得四取代咪唑類藥物分子或其類似物。
2.根據權利要求1所述的四取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，其特徵在於步驟1)中攪拌時間為5±1分鐘。
3.根據權利要求1所述的四取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，其特徵在於步驟2)、步驟4)和步驟5)中所述微波輻射的頻率為150-500Hz，輻射時間為10±5分鐘。
4.根據權利要求1所述的四取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，其特徵在於步驟2)、步驟4)和步驟5)中加熱至混合液的溫度分別為50～100℃，保持時間分別為30±10分鐘。
5.根據權利要求1所述的四取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，其特徵在於步驟3)中攪拌時間為5±1分鐘。
6.根據權利要求1所述的四取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，其特徵在於所述步驟2)中加入的有機醛與卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽的投料質量比為200∶1。
7.根據權利要求1所述的四取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，其特徵在於所述步驟3)中加入的有機醛與卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽的投料質量比為100∶1；醋酸銨與卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽的投料質量比為100∶1。
8.根據權利要求1所述的四取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，其特徵在於所述NaOH水溶液的摩爾濃度為10％，加入的NaOH水溶液與卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽的投料質量比為1ml∶1g。
9.根據權利要求1所述的四取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，其特徵在於所述溶劑為水、乙醇、丙二醇或甘油類的極性溶劑。
全文摘要
四取代咪唑類藥物分子及其類似物的合成方法，涉及一類化合物的合成方法，先將卡賓催化劑N-烷基苯並咪唑溴鹽、NaOH水溶液和溶劑加入反應容器中常溫攪拌，再加入有機醛，加熱攪拌或微波輻射，再第二次加入有機醛和醋酸銨後攪拌均勻，經加熱或微波輻射，然後加入滷代烴後加熱或微波輻射，最後將溶液與冰水混合，抽濾出固體，用乙醇重結晶即得四取代咪唑類藥物分子或其類似物。本發明無毒、對環境無害，成本較低，產率較高，可以縮短反應時間，降低能耗，提高合成效率，所有步驟都在一個反應器中進行，中間不需要分離處理，屬於多步一鍋反應。
文檔編號C07D233/58GK101812020SQ20101016989
公開日2010年8月25日 申請日期2010年5月5日 優先權日2010年5月5日
發明者景崤壁, 林明, 朱貴, 吳磊, 朱豔 申請人:揚州大學