一種芍藥甙注射劑及其製備方法和應用的製作方法
2024-04-01 15:04:05 2
專利名稱：一種芍藥甙注射劑及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑及其製備方法和應用。
背景技術：
芍藥甙(paeoniflorin)，又名芍藥苷，具有擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，對抗急性心肌缺血，抑制血小板聚集及降低血壓等作用。因此，臨床上可用於冠心病的治療。但是，由於芍藥甙分子結構中有酯鍵，在pH值為2～6範圍內較穩定，而在鹼性條件下會分解。該物質雖然在胃中可保持穩定，但胃中吸收差；因腸液環境呈鹼性導致其分解。因而該物質以口服製劑用於疾病的治療不能達到預期的效果，影響了臨床應用。這是芍藥甙開發中一個急待解決的技術難題。
發明內容
本發明的目的是克服現有芍藥甙製劑的不足，提供一種生物利用度高和臨床實用的芍藥甙注射劑。
本發明的另一目的是提供所述的芍藥甙注射劑的製備方法。
同時，本發明的目的還在於提供所述的芍藥甙注射劑在製藥中的應用。
本發明的目的通過下述技術方案予以實現。
本發明提供了一種芍藥甙注射劑，按重量百分比該注射劑含有如下成分芍藥甙50％～100％，起助溶作用或是具有抗氧作用或骨架支持劑作用的輔料0～50％。本發明中所涉及注射劑所用的芍藥甙原料其含量應大於90％，其他雜質應小於10％。
其中，所述的起起助溶作用或骨架支持劑的輔料選自甘露醇、葡萄糖、聚乙烯吡咯酮或甘氨酸中的一種，或它們的混合物。
所述的起穩定作用或抗氧化作用的輔料選維生素C、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦硫酸鈉或硫代硫酸鈉的一種，或它們的混合物。
所述的注射劑是藥劑學上所述的任何一種注射液、注射粉針劑劑型。
本發明提供的芍藥甙注射劑作為製備治療或預防冠心病及血栓性疾病的藥中的應用。其有效用藥劑量範圍為每公斤體重每天為0.5mg至100mg。其用藥優選劑量每公斤體重每天為15±14mg。
本發明提供了一種芍藥甙注射劑的製備方法，該方法採用由下述順序的步驟(1)以芍藥甙為原料，加入輔料和注射用水，其中各組份的重量份數為芍藥甙1～10，輔料0～5，注射用水10～300，使其充分溶解；(2)調整pH值為2～7，在30℃～60℃下保溫10～30分鐘，然後冷卻至室溫，過濾；(3)濾液在0℃～5℃下放置0.5～48小時，過濾，灌封或乾燥成粉後灌封或者冷凍乾燥，滅菌，包裝，即為所需的芍藥甙注射劑。
其中，所述的過濾是基於分子篩原理設計的微孔濾膜(截留分子量大於10萬)、超濾膜(截留分子量5000～10萬)或者納濾膜(截留分子量500～5000)以清除熱源和雜質微粒。
本發明對所述的芍藥甙注射劑進行了下述藥效學試驗。
A.對電刺激大鼠血栓形成的影響SD大鼠(250-300g)，隨機分5組(如下表)，每組10隻。各組均靜脈一次性給藥3毫升，給藥15分鐘後用戊巴比妥鈉以30mg/kg腹腔注射麻醉大鼠，然後分離左頸總動脈，測定正常的血流量，然後放置兩根銀制電極於血管兩端，通直流電刺激，並調電流1.5mA，連續刺激7分鐘，同時於近頭端測量血流量。從刺激開始至血流量為零的時間為血栓形成時間。結果見表1。表1的試驗結果表明，芍藥甙可以顯著減少電刺激大鼠頸動脈血栓形成作用，且呈一定的劑量依賴性，提示芍藥甙具有一定的活血化淤及通脈作用，可以用於血栓疾病的預防與治療。
表1.
組別 劑量(mg/kg) 血栓形成時間(min)生理鹽水 同等體積(3.0ml)16.2±1.2芍藥甙注射劑 0.35 19.5±3.90.70 23.2±3.11.05 37.6±4.2複方丹參注射液0.70 33.7±3.8B.對心臟冠脈循環的影響體重300-400g健康豚鼠，雌雄各半，按Langendorff法製備離體心臟，Kerbs營養液充氧，38℃恆溫，恆壓灌流，調節流速6-8毫升/分鐘，平衡15分鐘後記錄冠脈流量。通過三通管分別恆速輸注生理鹽水、芍藥甙注射劑、複方丹參注射液各0.5毫升，記錄灌脈流量，待各項指標恢復穩定後，繼續分別給藥各0.5毫升。結果見表2。
表2.
組別 給藥量(mg/kg) 冠脈流量(ml/min) 增加率給藥前 給藥後 (％)生理鹽水 同體積 9.01±0.899.14±0.92 1.44芍藥甙注射劑 0.35 9.23±055 10.31±0.6511.70.70 9.18±0.7512.52±0.8536.41.05 9.28±0.5313.94±0.6650.2複方丹參注射液 0.70 9.45±0.8113.79±0.8945.9表2的試驗結果表明，芍藥甙能顯著增加豚鼠冠脈血流量，並呈一定的量效關係，提示本品具有保護心肌缺血缺氧作用。
C.毒性試驗1、急性毒性小鼠(18-22g)3組，每組10隻，芍藥甙注射劑1000mg/kg靜脈給藥，三日內無死亡發生，小鼠活動正常，無明顯中毒症狀。
2、長期毒性大鼠(120-150g)5組，每組10隻，芍藥甙注射劑200mg/kg/天，連腹腔給藥連續30天，大鼠無死亡發生，活動正常，也無明顯中毒症狀，大鼠心、肺、肝等內臟及體重變化與對照組無差異。
上述試驗結果表明，芍藥甙注射劑在應用上安全性範圍大。
因此，與現有技術相比，本發明具有以下有益效果本發明的解決方案是基於現代植物化學和藥理學、藥物製劑學試驗研究成果。以天然植物為原料，藥用資源豐富，毒副作用小，使用安全劑量大。尤其是注射製劑，生物利用度高，可以明顯顯著的擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，對抗急性心肌缺血，抑制血小板聚集及降低血壓等，可用於冠心病的對症治療或輔助治療。臨床上可用於冠心病和血栓性疾病的治療。預示著良好的藥用前景。
具體實施例方式
通過下面給出的具體實施例，可以進一步清楚地了解本發明。但它們並不是對本發明的限定。
實施例1稱取芍藥甙50g，甘露醇20g，加入注射用水1500ml，使溶解，調整PH為4，在40℃溫度下保溫20分鐘，冷卻至室溫，加注射用水稀釋至5000ml，濾液在0-5℃下放置24小時，0.45μm微孔濾膜過濾；0.1μm微孔濾膜過濾，灌封(5ml/瓶)，滅菌，包裝，即可。
實施例2稱取芍藥甙50g，甘露醇和葡萄糖10g，加入注射用水1500ml，調整PH為5，使溶解，在40℃溫度下保溫20分鐘，冷卻，0.45μm微孔濾膜過濾；濾液在0-5℃下放置24小時，注射用水稀釋至5000ml，0.1μm微孔濾膜過濾，超濾膜過濾(截留分子量1萬)，灌封(5ml/瓶)，冷凍乾燥，包裝，即可。
實施例3稱取芍藥甙50g，甘露醇20g，加入注射用水2500ml，使溶解，在40℃溫度下保溫20分鐘，冷卻，0.45μm微孔濾膜過濾，0.2μm微孔濾膜過濾，濾液在0-5℃下放置24小時，注射用水稀釋至5000ml，0.1μm微孔濾膜過濾，調整PH為5，超濾膜過濾(截留分子量6000)，灌封(5ml/瓶)，冷凍乾燥，包裝，即可。
實施例4稱取芍藥甙50g，甘露醇20g，加入注射用水2500ml，使溶解，在40℃溫度下保溫20分鐘，冷卻，0.45μm微孔濾膜過濾，0.2μm微孔濾膜過濾，濾液在0-5℃下放置24小時，注射用水稀釋至5000ml，0.1μm微孔濾膜過濾，調整PH為5，超濾膜過濾(截留分子量6000)，噴霧乾燥，灌封(20mg/瓶或10mg/瓶)，包裝，即可。
實施例5稱取芍藥甙50g，聚乙烯吡咯酮10g，加入注射用水3000ml，使溶解，在30℃溫度下保溫20分鐘，冷卻至室溫，加注射用水稀釋至5000ml，濾液在0-5℃下放置12小時，0.45μm微孔濾膜過濾；注射用水稀釋至10000ml，調整PH為5，0.2μm微孔濾膜過濾，灌封(5ml/瓶)，滅菌，包裝，即可。
實施例6稱取芍藥甙50g，甘氨酸和葡萄糖各10g，加入注射用水2500ml，使溶解，在40℃溫度下保溫20分鐘，冷卻，0.45μm微孔濾膜過濾，0.2μm微孔濾膜過濾，濾液在0-5℃下放置24小時，注射用水稀釋至5000ml，0.1μm微孔濾膜過濾，調整PH為5，超濾膜過濾(截留分子量6000)，噴霧乾燥，灌封(20mg/瓶或10mg/瓶)，包裝，即可。
實施例7稱取芍藥甙50g，聚乙烯吡咯酮和甘露醇各5g，加入注射用水3000ml，使溶解，在30℃溫度下保溫20分鐘，冷卻至室溫，加注射用水稀釋至5000ml，濾液在0-5℃下放置12小時，0.45μm微孔濾膜過濾；注射用水稀釋至10000ml，調整PH為5，0.2μm微孔濾膜過濾，灌封(5ml/瓶)，滅菌，包裝，即可。
權利要求
1.一種芍藥甙注射劑，其特徵在於，按重量百分比該注射劑以乾燥品計含有如下成分芍藥甙原料50％～100％、輔料0～50％。
2.根據權利要求1所述的芍藥甙注射劑，其中所述的芍藥甙原料按乾燥品計其含量大於90％，其他雜質小於10％。
3.根據權利要求1所述的芍藥甙注射劑，其中所述的注射劑是藥劑學上所述的任何一種注射液、注射粉針劑劑型。
4.根據權利要求1所述的芍藥甙注射劑，其中所述的藥用輔料包括助溶劑和/或骨架支持劑、抗氧化劑。
5.根據權利要求4所述的芍藥甙注射劑藥用輔料，其中所述的助溶劑或骨架支持劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮、甘氨酸或尿素中的一種，或它們的混合物。
6.根據權利要求4所述的芍藥甙注射劑藥用輔料，其中所述的抗氧化劑選自維生素C、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦硫酸鈉或硫代硫酸鈉中的一種，或它們的化合物。
7.一種芍藥甙注射劑的製備方法，該方法採用下述順序的步驟(1)取芍藥甙原料和藥用輔料，加入注射用水，使其充分溶解；(2)調整pH值為2～7，在30℃～60℃下保溫10～30分鐘，然後冷卻至室溫，過濾；(3)濾液在0℃～5℃下放置1～48小時，過濾，灌封或乾燥成粉後灌封或者冷凍乾燥，滅菌，包裝，即為所需的芍藥甙注射劑。
8.根據權利要求7所述的製備方法，其中所述的過濾是採用微孔濾膜、超濾膜或者納濾膜。
9.芍藥甙注射劑作為製備治療或預防冠心病及血栓性疾病的藥中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種芍藥甙注射劑及其製備方法和應用。該注射劑含有芍藥甙及藥用輔料。所述注射劑是藥劑學上所述的任何一種注射液、注射粉針劑劑型。其製備方法是採用藥用輔料充分溶解芍藥甙，調整pH值為2～7，在30℃～60℃下保溫10～30分鐘，然後冷卻至室溫，過濾；濾液在0℃～5℃下放置1～48小時，過濾，灌封或乾燥成粉後灌封或者冷凍乾燥，滅菌，包裝，即為所需的芍藥甙注射劑。過濾時是採用微孔濾膜、超濾膜或者納濾膜。其用於治療或預防冠心病及血栓性疾病。
文檔編號A61P9/00GK1555806SQ20031012102
公開日2004年12月22日 申請日期2003年12月31日 優先權日2003年12月31日
發明者周春香 申請人:昆明同持醫藥研究有限公司