一種依達拉奉的製備方法與流程

2024-04-01 17:23:05

本發明涉及醫藥化工領域，尤其涉及一種依達拉奉的製備方法。

背景技術：

依達拉奉，化學名為(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)，是由日本mitsubishi-tokyo公司研製開發的自由基清除劑，於2001年4月首次在日本上市，商品名radicut，臨床用於改善腦卒中急性期出現的神經症狀、日常生活的動作及功能障礙。

2002年5月我國陸續批准依達拉奉製劑進行臨床研究，可清除自由基，抑制脂質過氧化，抑制腦細胞、血管內皮細胞、神經細胞的氧化損傷。腦梗死急性期給予依達拉奉，可抑制梗死周圍局部腦血流量減少，阻止腦水腫和腦梗死的進展，緩解神經症狀，抑制遲發性神經元死亡。

依達拉奉是在美國專利us4857542中首次描述；us4857542公開了依達拉奉結構，顯示出對循環系統紊亂具有有效的預防和治療，特別作為脂質過氧化抑制劑和腦功能障礙治療具有很好的效果。us4857542公開了苯肼和乙醯乙酸乙酯在無水乙醇中回流反應，製得依達拉奉，收率為65％。

wo2006//71730公開了苯肼和乙醯乙酸乙酯在醋酸中，50℃反應，濃縮醋酸再用乙酸乙酯萃取，製備得到依達拉奉，收率為86％。由於醋酸沸點比較高且酸性比較強，採用這樣的工藝會造成巨大的能耗浪費及設備腐蝕，不適合於工業化生產。

中國專利cn201110072032公開了在醇類溶劑中，將苯肼與乙醯乙酸乙酯在40～90℃及酸催化劑作用下反應製備依達拉奉，反應後再加入非醇類溶劑進行冷卻析晶，得到依達拉奉粗品最後再精製而得，收率為90％-95％，反應在酸催化劑的作用下，反應溫度較高較為劇烈，且反應時間需要數小時，過高的反應溫度和過長的反應時間，不僅不利於工業化大生產的操作、不利於生產安全，更是影響到了產品的質量，易產生較多的雜質，不利於藥品質量的控制。

中國專利cn201210294571公開了無溶劑的狀態下在質子酸的作用下苯肼與乙醯乙酸乙酯進行反應得到依達拉奉，反應溫度為20-100℃，收率大約在95％左右，最高達96.8％，產品純度大於98％，反應時間在2小時以內，該反應在質子酸的反應條件下進行，一方面反應劇烈，另一方面會對設備造成腐蝕，後期產品還存在質子酸殘留的問題。

本專利創新點在於找到一種簡單且轉化率高的依達拉奉合成工藝條件，所得產品質量好，工藝穩定，適合於工業生產。

因此，需要一種新的技術方案解決上述問題。

技術實現要素：

發明目的：為了解決現有技術中存在的問題，本發明提出了一種具有反應工藝簡單，反應溫度低，安全性能高，且製備成本低，操作簡單安全便捷、產品質量高、低碳環保的依達拉奉的製備方法。

技術方案：為了解決上述技術問題，本發明所採用的技術方案為：一種依達拉奉的製備方法，在以無水乙醇為溶劑的情況下，將苯肼置於10-25℃的溫度環境下，攪拌0.5h，向其中邊攪拌邊緩慢加入乙醯乙酸乙酯，苯肼與乙醯乙酸乙酯的摩爾比為0.8-1.4，加完後繼續攪拌1-2h,過濾後加濾餅質量的2bv-4bv的無水乙醇，45-55℃加熱溶解，在2-8℃下冷卻析晶，過濾，濾餅用0-5℃的無水乙醇洗滌，50-65℃真空乾燥3-5h，得依達拉奉成品。

更為優選的，過濾後加入的無水乙醇為濾餅質量的3bv。

更為優選的，所述加熱溶解的溫度為50℃。

更為優選的，所述冷卻析晶的溫度為4℃。

更為優選的，所述真空乾燥是溫度為60℃。

更為優選的，所述真空乾燥是時間為4h。

有益效果：本發明提供的一種依達拉奉的製備方法，在以無水乙醇為溶劑的情況下，將苯肼置於10-25℃的溫度環境下，攪拌0.5h後加入乙醯乙酸乙酯，其後繼續攪拌1-2h,過濾後加濾餅質量的2bv-4bv的無水乙醇，45-55℃加熱溶解，在2-8℃下冷卻析晶，過濾，濾餅用0-5℃的無水乙醇洗滌，50-65℃真空乾燥3-5h，得依達拉奉成品，本製備方法收率高達98.3％，所得產品雜質含量少，純度高達99.8％，明顯優於傳統的製備方法，且製備工藝簡單，反應溫度較低，不含高腐蝕高危的反應原料試劑，反應較為溫和，低碳環保，安全方便，適用於工業生產。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的詳細說明：

實施例1：

一種依達拉奉的製備方法，取108.2g苯肼，加入400ml無水乙醇溶解，將苯肼溶液置於5℃的環境下，攪拌0.5h，向其中緩慢加130.2g乙醯乙酸乙酯，邊加邊攪拌，乙醯乙酸乙酯加完後，繼續攪拌2h，過濾，加濾餅質量的2bv的無水乙醇，50℃加熱溶解，在4℃下冷卻析晶2h，過濾，濾餅用冷無水乙醇洗滌，60℃真空乾燥4h，得依達拉奉170.3g；收率為97.8％，經hplc測定純度為99.6％。

實施例2：

一種依達拉奉的製備方法，取324，4g苯肼，加入800ml無水乙醇溶解，將苯肼溶液置於5℃的環境下，攪拌0.5h，向其中緩慢加390.4g乙醯乙酸乙酯，邊加邊攪拌，乙醯乙酸乙酯加完後，繼續攪拌1h，過濾，加濾餅質量的3bv的無水乙醇，50℃加熱溶解，在4℃下冷卻析晶2h，過濾，濾餅用冷無水乙醇洗滌，60℃真空乾燥4h，得依達拉奉513.7g；收率為98.3％，經hplc測定純度為99.8％。

實施例3：

一種依達拉奉的製備方法，取648.8g苯肼，加入1600ml無水乙醇溶解，將苯肼溶液置於5℃的環境下，攪拌0.5h，向其中緩慢加780.8g乙醯乙酸乙酯，邊加邊攪拌，乙醯乙酸乙酯加完後，繼續攪拌2h，過濾，加濾餅質量的4bv的無水乙醇，50℃加熱溶解，在4℃下冷卻析晶2h，過濾，濾餅用冷無水乙醇洗滌，60℃真空乾燥4h，得依達拉奉1024.3g；收率為98.0％，經hplc測定純度為99.5％。

從實施例1-3可以看出，本發明一種依達拉奉的製備方法其收率較高，為98％左右，最高達98.3％，所得產品雜質含量少，純度高，在99.5-99.8％，明顯優於傳統的製備方法，且製備工藝簡單，反應溫度較低，不含高腐蝕高危的反應原料試劑，反應較為溫和，低碳環保，安全方便，適用於工業生產。

應當指出，以上具體實施方式僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍，在閱讀了本發明之後，本領域技術人員對本發明的各種等價形式的修改均落於

本技術：
所附權利要求所限定的範圍。