一種替卡格雷藥物組合物及其製備方法
2024-03-24 06:02:05
一種替卡格雷藥物組合物及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種抗凝血藥物替卡格雷的片劑組合物及其製備方法。該組合物包括替卡格雷、填充劑、崩解劑、潤滑劑和/或粘合劑，其特徵在於：該片劑由直接壓片方法製備或幹法制粒壓片方法製備。該製備方法操作步驟簡單，工藝參數可控性好，工藝重現性良好；同時，避免了替卡格雷在溼熱過程中可能導致的晶型轉化及雜質增加；所製備的替卡格雷片與原研製劑在體外有相似的溶出行為。因此，本發明提供的替卡格雷片質量穩定可控，療效和安全性良好。
【專利說明】一種替卡格雷藥物組合物及其製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於藥物製劑【技術領域】，具體地涉及一種替卡格雷口服藥物組合物及其制 備方法。
【背景技術】
[0002] 替卡格雷（Ticagrelor)，又稱替格瑞洛，化學名為（lS，2S，3R，5S)-3-[7-{[(l 尺，23)-2-(3,4-二氟苯基）環丙基]氨基}-5-丙硫基-311-1，2,3-二唑並[4,5-(1]啼 啶-3-基]-5- (2-羥基乙氧基）-1，2-環戊二醇，化學結構如式I所示：
[0003]
【權利要求】
1. 一種替卡格雷片劑，該片劑包括替卡格雷、填充劑、崩解劑、潤滑劑和/或粘合劑，其 特徵在於：該片劑由直接壓片法或幹法制粒壓片法製備。
2. 根據權利要求1所述的替卡格雷片劑，其特徵在於：其中填充劑選自微晶纖維素、乳 糖、甘露醇、山梨醇、預膠化澱粉、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、碳酸鎂中的一種或多種；崩解 劑選自微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、澱粉羥基乙酸鈉、低取代羥丙基纖維素，交聯聚乙烯吡 咯烷酮、交聯羧甲纖維素鈉中的一種或多種；粘合劑選自微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、 羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種；潤滑劑選 自微粉矽膠、滑石粉、硬脂酸鎂、棕櫚酸酯、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂酸鈉中的一種或多種。
3. 根據權利要求2所述的替卡格雷片劑，其特徵在於：其中填充劑選自微晶纖維素、乳 糖、甘露醇、預膠化澱粉、磷酸氫鈣、碳酸鈣中的一種或多種；崩解劑選自澱粉羥基乙酸鈉、 低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉中的一種或 多種；粘合劑選自微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一 種或多種；潤滑劑選自微粉矽膠、滑石粉、硬脂酸鎂、富馬酸硬脂酸鈉中的一種或多種。
4. 根據權利要求1所述的替卡格雷片劑，其特徵在於：替卡格雷粒徑分布為D9(l小於 150mm，優選D90小於100mm，更優選D90小於50mm。
5. 根據權利要求1~4中任意一項所述的替卡格雷片劑，其特徵在於：其中替卡格雷重 量含量為159T40% ;填充劑的重量含量為509T80% ;崩解劑的重量含量為0. 59T10% ;粘合劑 的重量含量為0. 59T10% ;潤滑劑的重量含量為0. 2%~5%。
6. 根據權利要求5中的替卡格雷片劑，其特徵在於：其中替卡格雷重量含量為 209T35% ;填充劑的重量含量為609T75% ;崩解劑的重量含量為1%~5% ;粘合劑的重量含量為 1%?5% ;潤滑劑的重量含量為0. 5%?1. 5%。
7. 根據權利要求re中任意一項所述的替卡格雷片劑，其特徵在於：其中替卡格雷的 晶型選自替卡格雷晶型A、晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV或無定型。
8. 根據權利要求7所述的替卡格雷片劑，其特徵在於：其中替卡格雷的晶型選自晶型 A，其粉末X-射線衍射圖譜(使用Cu-Ka源）在20值為6.2° ±0.2°、11.5° ±0.2°、 15. 0° ±0.2°、和20. 6° ±0.2°位置有對應的特徵衍射峰。
9. 根據權利要求8所述的替卡格雷片劑，其特徵在於：其中替卡格雷的晶型A的 X-射線粉末衍射圖譜(使用Cu-Ka源）在20值為5.4° ±0.2°、6.2° ±0.2°、 6.5° ±0.2°、11.5° ±0.2°、13.0° ±0.2°、15.0° ±0.2°、17.7° ±0. 2 °、 19. 2° ±0.2°和20. 6° ±0.2°位置有對應的特徵衍射峰，或具有如圖1所示的X-射線 粉末衍射圖譜。
10. 根據權利要求8或9所述的替卡格雷片劑，其特徵在於：其中替卡格雷晶型A的制 備方法為：將替卡格雷從含有N，N-二甲基甲醯胺的溶劑中析晶、分離、乾燥製得。
11. 一種如權利要求1~10中任意一項所述的替卡格雷片劑的製備方法，其特徵在於將 替卡格雷與填充劑、崩解劑、潤滑劑和/或粘合劑混合均勻後採用直接壓片法製備。
12. -種如權利要求1~11中任意一項所述的替卡格雷片劑的製備方法，其特徵在於將 替卡格雷與填充劑、崩解劑、潤滑劑和/或粘合劑混合均勻後採用直接壓片法製備，包括以 下步驟： (1)、將崩解劑和/或粘合劑與適量填充劑採用等量遞加方式混合均勻，得混合物1-1 ; (2) 、將替卡格雷與混合物1-1 一起混合均勻，得混合物II-l ; (3) 、將混合物II-1與剩餘填充劑一起混合均勻，得混合物III-1 ; (4) 、在混合物II1-1中加入潤滑劑混合均勻得混合物IV-1 ; (5) 、將混合物IV-1直接壓片； (6) 、可選的，根據需要將壓制好的片劑包衣，即得。
13. -種如權利要求1~10中任意一項所述的替卡格雷片劑的製備方法，其特徵在於將 替卡格雷與填充劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑混合均勻後採用幹法制粒壓片法製備。
14. 一種如權利要求1~10或權利要求13中任意一項所述的替卡格雷片劑的製備方法， 其特徵在於將替卡格雷與填充劑、崩解劑、潤滑劑和粘合劑混合均勻後採用幹法制粒壓片 法製備，包括以下步驟： (1) 、將崩解劑和粘合劑與適量填充劑採用等量遞加方式混合均勻，得混合物1-2 ; (2) 、將替卡格雷與混合物1-2 -起混合均勻，得混合物II-2 ; (3) 、將混合物II-2與剩餘填充劑一起混合均勻，得混合物II1-2 ; (4) 、將混合物III-2採用幹法制粒機壓製成合適的小顆粒； (5) 、將步驟（4)中的顆粒與潤滑劑混合均勻得混合物IV-2 ; (6) 、將混合物IV-2壓製成片劑； (7) 、可選的，根據需要將壓制好的片劑包衣，即得。
15. 根據權利要求12或14所述的替卡格雷片劑的製備方法，其特徵在於：所述包衣材 料選自羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、歐巴代II或歐巴代200中的一種或多種，優選自羥丙 基甲基纖維素和/或歐巴代II。
【文檔編號】A61K9/20GK104414989SQ201310408327
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年9月10日 優先權日:2013年9月10日
【發明者】向志祥, 黃智龍, 江智勇, 周仕川, 何夏凱, 羅傑, 李方群, 程睿, 錢春霞, 李學超, 袁道義, 鄭偉 申請人:四川海思科製藥有限公司