包含5－甲基－2－(2′－氯－6′－氟苯胺基)苯乙酸的藥物組合物的製作方法
2024-03-04 03:10:15
專利名稱：包含5－甲基－2－(2′－氯－6′－氟苯胺基)苯乙酸的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及適宜於胃腸外給藥的用於治療由環加氧酶-2介導的疾病或病症的組合物，該組合物含有5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽，本發明還涉及通過胃腸外給予5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽來治療由環加氧酶-2介導的疾病或病症的方法。
在優選的實施方案中，本發明涉及治療需要這種治療的人或動物的由環加氧酶-2介導的疾病或病症的組合物，該組合物包含適宜於5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽胃腸外給藥的液體。
在另一個優選的實施方案中，本發明涉及用於治療需要這種治療的人或動物由環加氧酶-2介導的疾病或病症的方法，該方法包括給予治療有效量的本發明的組合物，即包含適宜於5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽胃腸外給藥的液體的組合物。
在此所提及的所有專利、專利申請和其他的出版物均通過引用併入本文中。但是，如果本說明書與引用的參考文獻中的內容相衝突的話，則以本說明書為準。
在美國專利第6,291,523號中，公開了游離形式或其可藥用鹽形式的5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸的用途及其合成方法，根據所述專利文獻公開的內容，包括5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸在內的一類化合物尤其可用於與許多疾病或病症有關的疼痛的減輕、發燒和炎症，包括風溼熱、與流感或其他病毒感染有關的症狀、普通感冒、下背部和頸部的疼痛、痛經、包括偏頭痛在內的頭痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、包括骨關節炎和風溼性關節炎在內的關節炎、退化性關節疾病、痛風和關節強硬性脊椎炎、粘液囊炎、燒傷、以及外科手術和牙科手術後的損傷。當治療人或動物患上述的任何疾病或病症，如急性疼痛時，需要給予含有5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽的液體胃腸外給藥的製劑。
申請人令人驚奇地發現，可以製備包含5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽、特別是鉀鹽的儲存穩定的液體胃腸外給藥的製劑。5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸，即游離酸相對不溶於水，並在水中可能降解。所以，無法生產儲存穩定的胃腸外給藥的製劑。而且，5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸，即游離酸，在聚乙二醇(PEG)400中也很不穩定(實驗表明，50℃、在100％PEG400的溶液中於暗處放置4周，產生19％的降解，而在相同的條件下，5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸的鉀鹽只產生5％的降解)，並且在丙二醇(PG)中也很不穩定(實驗表明，50℃、在100％PG的溶液中暗處放置4周，產生71％的降解，在相同的條件下鉀鹽只產生7％的降解)。此外，包含5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸和它的可藥用鹽的溶液對注射或輸液部位的刺激性很大，所以，人們通常認為不適宜於製備胃腸外給藥的液體製劑。
本發明的液體胃腸外給藥製劑，包括5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸可藥用鹽、特別是鉀鹽作為藥用物質的水混懸劑、優選水溶液。藥用物質的濃度可在約10至約80mg游離酸/ml之間，一般在約10至約60mg游離酸/ml之間，優選在約20至約50mg游離酸/ml之間，更優選在約30至約40mg游離酸/ml之間，最優選在約40mg游離酸/ml，在上述各種情況下，5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸鉀鹽的相當量約為酸的1.13倍。
本發明的製劑通常還包含5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸的可藥用鹽、特別是鉀鹽的助溶劑，如丙二醇、聚乙二醇400或甘油。一般說來，這樣的助溶劑以重量計存在的量約在約5％至約50％之間，優選在約20％至約50％之間，更優選在約25％至約45％之間，特別優選在約30％至約45％之間，更特別優選在約35％至約45％之間，最優選約40％。
本發明的製劑一般也含有表面活性劑，如聚山梨酸酯，例如聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯(聚山梨酸酯80)、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，如Pluronic F-68(分子量約為7500)，或聚乙氧基化蓖麻油如Cremophor。這樣的表面活性劑存在的量以重量計一般在約0.1％至約10％之間，優選在約0.5％至約5％之間，更優選在約1％和約5％之間，特別優選約1％或約2％或3％或4％或5％。
本發明的製劑也包含抗氧劑，如抗壞血酸、維生素E、亞硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、穀胱甘肽、硫脲、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、N-乙醯半胱氨酸或單硫代甘油。抗氧劑使用的量取決於抗氧劑的種類，以重量計一般在約0.01％至約4％之間，優選在約0.05％至約3％之間，更優選在約1％至約2％之間，最優選約2％。
藥用物質在胃腸外給藥製劑的pH值在約8.5至約10.5之間時最穩定，製劑的pH值低於約8.5時含有比較多的環狀降解產物，而在pH值高於約10.5時，則氧化降解產物含量增加。所以，本發明的製劑可以包含緩衝劑。例如，適宜的緩衝劑可以是甘氨酸緩衝劑或磷酸鹽緩衝劑。
本發明的製劑可以通過將它們的組分與水混合直至得到混懸液或優選澄清溶液而製備。混懸液或優選的澄清溶液中可以通入氮氣或其他的惰性氣體如氬氣，以儘可能地除去溶解氧氣，氧氣可能增加藥用物質的降解。氮氣和其他的惰性氣體在製劑的容器中的液體上方。優選玻璃容器，如小瓶或安瓿。雖然也可以使用與胃腸外給藥相一致的其它適宜容器，但是最優選透明的玻璃容器。由於藥用物質對光敏感，因此，可以將在透明玻璃容器內的製劑再用不透光的包裝材料，如紙板箱，進行包裝。這些製備本發明的製劑的方法是本發明的進一步的實施方案。
在另一個實施方案中，本發明涉及5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸的可藥用鹽、特別是鉀鹽在製備藥物組合物中的用途，該組合物治療由環加氧酶-2介導的疾病或病症。
下列的實施例意在說明本發明，但對本發明並不構成限制。
實施例胃腸外給藥的溶液
將成分混合，向混合物中通入氮氣。得到澄清的溶液後，立即將該溶液轉移至透明玻璃安瓿中，並在溶液上部充入氮氣，然後將安瓿封口。
權利要求
1.組合物，該組合物包含5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸的可藥用鹽、助溶劑和表面活性劑。
2.如權利要求1的組合物，該組合物還包含水。
3.如權利要求2的組合物，該組合物以溶液形式存在。
4.如權利要求3的組合物，其中所述助溶劑選自丙二醇、聚乙二醇400和甘油。
5.如權利要求3的組合物，其中所述表面活性劑選自聚山梨酸酯、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物和聚乙氧基化蓖麻油。
6.如權利要求3的組合物，該組合物還含有抗氧劑。
7.如權利要求6的組合物，其中所述抗氧劑選自抗壞血酸、維生素E、亞硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、穀胱甘肽、硫脲、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、N-乙醯半胱氨酸或單硫代甘油。
8.如權利要求6的組合物，該組合物還包括緩衝劑。
9.如權利要求8的組合物，其中所述緩衝劑選自甘氨酸緩衝劑或磷酸鹽緩衝劑。
10.如權利要求8的組合物，其中5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸的可藥用鹽是鉀鹽。
11.如權利要求10的組合物，其中的助溶劑是聚乙二醇400。
12.如權利要求11的組合物，其中的表面活性劑是聚山梨酸酯。
13.如權利要求12的組合物，其中的抗氧劑是單硫代甘油。
14.如權利要求13的組合物，其中的緩衝劑是甘氨酸緩衝劑。
15.如權利要求14的組合物，該組合物還包含選自玻璃小瓶和安瓿的玻璃容器。
16.如權利要求15的組合物，其特徵在於溶液置於玻璃容器中。
17.使含有5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸鉀鹽的水溶液中的5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸鉀鹽化學降解最小化的方法，該方法包括將所述水溶液的pH值調至約8.5-約10.5。
18.增加局部耐受性並同時胃腸外給予含有5-甲基-2-(2』-氯-6』-氟苯胺基)苯乙酸鉀鹽的組合物的方法，該方法包括給予水溶液形式的所述鹽，其中在水溶液中還含有助溶劑。
19.權利要求18的方法，其特徵在於所述助溶劑為聚乙二醇400。
20.治療環加氧酶-2-介導的疾病或病症的方法，該方法包括胃腸外給予權利要求1的組合物。
21.權利要求20的方法，該方法包括胃腸外給予權利要求14的組合物。
全文摘要
本發明涉及適合胃腸外給藥的用於治療環加氧酶－2－介導的疾病或病症的組合物，所述組合物含有5－甲基－2－(2』－氯－6』－氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽，優選為鉀鹽。本發明還涉及治療人或哺乳動物環加氧酶－2－介導的疾病或病症的方法，該方法包括胃腸外給予需要此治療的宿主5－甲基－2－(2』－氯－6』－氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用鹽，優選為鉀鹽。
文檔編號A61P29/00GK1897929SQ200480029309
公開日2007年1月17日 申請日期2004年10月7日 優先權日2003年10月8日
發明者R－M·丹嫩菲爾塞爾, V·C·格奧爾古西斯, M·Y·哈勒德, T·S·帕特爾, J·西科拉, B·王 申請人:諾瓦提斯公司