單獨的和與PDE5抑制劑相組合的sGC刺激劑、sGC活化劑用於治療系統性硬化症(SSc)的用途的製作方法

2024-03-03 22:56:15 3

專利名稱：單獨的和與PDE5抑制劑相組合的sGC刺激劑、sGC活化劑用於治療系統性硬化症(SSc)的用途的製作方法
單獨的和與PDE5抑制劑相組合的sGC刺激劑、sGC活化劑用於治療系統性硬化症(SSc)的用途單獨的或與TOE5抑制劑相組合的sGC刺激劑、sGC活化劑用於預防和治療纖維化疾病(諸如系統性硬化症、硬皮病和伴隨的內臟器官纖維化)的用途。
背景技術：
系統性硬化症
系統性硬化症(SSc)的發病機制仍然不明且難以理解。但是，硬皮病是一種非遺傳性的、非傳染性的疾病，被視作自身免疫病。SSc具有由細胞外基質在真皮中的過度沉積觸發的多種症狀，所述過度沉積造成皮膚纖維化。在晚期階段，SSc的特徵在於影響其它內臟器官(如腸、肺或腎)的進行性組織纖維化。因此，硬皮病是也包括例如肺纖維化、腎纖維化、心臟、腸或血管的纖維化在內的疾病的標誌。有人認為，炎症、自身免疫性病症或血管損傷會活化成纖維細胞。纖維增生(Fibroproliferation)伴有過度的細胞外基質生產(由I型膠原控制)，導致進行性組織纖維化，所述進行性組織纖維化可以在具有末期SSc的患者中造成終末器官衰竭和導致高發病率和死亡率(Harris等人2005-Kellef s Textbook ofRhematology 第 7 版.Elsevier Saunders, Philadelphia PA)。仍然不可得到系統性硬化症(SSc)的對因治療，現有的療法是基於皮質激素、環磷醯胺、甲氨蝶呤對免疫系統的 抑制。最近，正在研究用作免疫抑制劑和SSc的抗纖維化劑的激酶抑制劑，但是在SSc患者中的耐受性是有限的(Khanna和Denton 2010-Best.Pract. Res. Cl in. Rheumatol. 24:387-400, Ong 和 Denton 2010-Curr. Opin.Rheumatol. 22:264-272，Spiera 2011-Ann. Rheum. Dis. Epub Mar 2011)。這些以單獨治療或聯合治療為基礎的療法具有有限的效力，且表現出相當大的副作用。因此，迫切需要有效的且安全的SSc替代治療選擇。cGMP的抗纖維化作用
環核苷酸，即環磷酸腺苷(cAMP)和環磷酸鳥苷(cGMP)在數十年前被發現，且代表細胞內的最重要的第二信使通路之一。非常確定的是，細胞內的cGMP庫的調節對生理學和病理生理學具有重要影響,且是藥理學幹預的一個基本原理(Evgenov等人2006-Nat. Rev.Drug. Discov. 5 (9) :755-768)。除了心血管、肺或中樞神經系統病症的治療以外，大量證據表明，cGMP的增加對於泌尿學病症而言也是一種非常有效的治療選擇(Sandner等人 2009-Handbook Exper. Pharmacol. 191:507-531)。PDE5 抑制劑是用於治療勃起功能障礙(ED)的黃金標準，但是TOE5抑制劑被證實可用於治療具有徵候的BPH，所述BPH的特徵在於膀胱過度活動症(OAB)和下泌尿道徵狀(LUTS) (Porst等人2008-Curr. Urol.Rep. 9:295-301 ; McVary等人2007-J. Urol. 177:1071-1077，J Urol. 177:1401-1407，Kaplan 和 Gonzalez. 2007-Rev. Urol. 9:73-77)。尚未理解伐地那非(sGC 刺激劑和 sGC活化劑)的抗纖維化作用。存在一些關於氧化亞氮的抗纖維化作用的描述，所述作用據推測是由在其它器官中的cGMP介導，並且TOE5抑制劑或鳥苷酸環化酶刺激劑已經分別在陰莖纖維化(陰莖纖維性海綿體炎)(Ferrini等人2006-B. J. Urol. 97:625-633)和肝纖維化(Knorr 等人 2008-Arzneimittelforschung 58:71-80)中表現出效力。不知道NO/cGMP系統是否涉入SSc中以及cGMP增加是否會提供該疾病的一種治療選擇。我們假設，獨立於內源性NO/cGMP生產，sGC刺激劑和活化劑可能是系統性硬化症(SSc)的一種有效治療選擇。因此，我們在體外和在SSc動物模型體內研究了 sGC刺激劑和sGC活化劑，即根據下式化合物的實施例2權利要求
1.用於預防和/或治療系統性硬化症(SSc)的根據式(I)至(27)的化合物
2.用於預防和/或治療系統性硬化症(SSc)的根據式(I)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(27)的化合物。
3.用於預防和/或治療系統性硬化症(SSc)的、與至少ー種選自下組的TOE5抑制劑相組合的至少ー種根據權利要求1和2所述的化合物 他達拉非((6R, 12aR)-2, 3,6, 7，12，12a_六氫-2-甲基-6_(3，4-亞甲基-ニ氧基苯基)吡嗪並(1-,2-:1,6)吡啶並(3, 4-b)吲哚-1，4-ニ酮)、伐地那非(2-(2-こ氧基-5-(4-こ基哌嗪-1-基-1-磺醯基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑並(5，1-f) (1,2,4)三嗪-4-酮)、西地那非(3-[2_こ氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基-苯基]-7-甲基-9-丙基-2，4，7，8-四氮雜ニ環[4. 3. 0]壬-3，8，10-三烯-5-酮)、烏地那非5_[2_丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基こ基醯氨基磺醯基)苯基]-甲基-3-丙基-1，6- ニ氫-7H-吡唑並(4，3-d)嘧啶-7-酮、達生他非7-(3-溴-4-甲氧基苄基)-1-こ基-8-[ [ (1，2) -2-羥基環戊基]氨基]-3- (2-羥こ基)-3，7- ニ氫-1-嘌呤-2，6- ニ酮、阿伐那非4- {[ (3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲醯胺、米羅那非、羅地那非、UK 369. 003.UK 371. 800,Surface Logix 的W似、LAS 34179三唑並[1，2-]黃嘌呤、6-甲基-4-丙基-2-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌嗪子基)磺醯基]苯基或鹽、水合物或所述鹽的水合物。
4.用於預防和/或治療系統性硬化症(SSc)的、與西地那非或伐地那非相組合的至少ー種根據權利要求1和2所述的化合物。
5.根據權利要求1-4所述的化合物，所述化合物用於預防和/或治療系統性硬化症(SSc)、彌散性系統性硬化症(dSSc)、局限性系統性硬化症(ISSc)、重疊型系統性硬化症、未分化型系統性硬化症、無皮膚硬化的系統性硬化症、皮膚纖維化、硬皮病、腎源性纖維化皮膚病(NFD)、腎源性系統性纖維化(NSF)、瘢痕疙瘩形成。
6.根據權利要求1-4所述的化合物，所述化合物用於預防和/或治療伴隨系統性硬化症SSc的內臟器官，包括腸、肺、腎和血管的纖維化。
7.用於預防和/或治療系統性硬化症SSc的根據式3、4、6和/或7所述的化合物。
8.用於預防和/或治療系統性硬化症SSc的、與伐地那非或西地那非相組合的至少ー種根據式3、4、6和/或7的化合物。
9.用於生產預防和/或治療系統性硬化症(SSc)所用的藥物的用途，所述藥物包含有效量的根據權利要求1-4所述的化合物。
10.用於生產藥物的用途，所述藥物用於預防和/或治療系統性硬化症(SSc)、彌散性系統性硬化症(dSSc)、局限性系統性硬化症(ISSc)、重疊型系統性硬化症、未分化型系統性硬化症、無皮膚硬化的系統性硬化症、皮膚纖維化、硬皮病、腎源性纖維化皮膚病(NFD)、瘢痕疙瘩形成，所述藥物包含有效量的根據權利要求1-4所述的化合物。
11.用於生產藥物的用途，所述藥物用於預防和/或治療伴隨系統性硬化症SSc的內臟器官，包括腸、肺、腎和血管的纖維化，所述藥物包含有效量的根據權利要求1-4所述的化合物。
12.藥物製劑，所述藥物製劑包含根據權利要求1-4所述的至少ー種化合物或ー種組合，所述藥物製劑用於預防和/或治療系統性硬化症(SSc)。
13.藥物製劑，所述藥物製劑包含根據權利要求1-4所述的至少ー種化合物或ー種組合，所述藥物製劑用於預防和/或治療系統性硬化症(SSc)、彌散性系統性硬化症(dSSc)、局限性系統性硬化症(ISSc)、重疊型系統性硬化症、未分化型系統性硬化症、無皮膚硬化的系統性硬化症、皮膚纖維化、硬皮病、腎源性纖維化皮膚病(NFD)、瘢痕疙瘩形成。
14.藥物製劑，所述藥物製劑包含根據權利要求1-4所述的至少ー種化合物或ー種組合，所述藥物製劑用於預防和/或治療伴隨系統性硬化症SSc的內臟器官，包括腸、肺、腎和血管的纖維化。
15.試劑盒，所述試劑盒包含至少ー種根據權利要求1-2所述的sGC刺激劑和/或活化劑或根據權利要求3-4所述的組合，所述試劑盒用於預防和/或治療系統性硬化症(SSc)。
16.根據權利要求13所述的試劑盒，所述試劑盒用於預防和/或治療系統性硬化症(SSc)、彌散性系統性硬化症(dSSc)、局限性系統性硬化症(ISSc)、重疊型系統性硬化症、未分化型系統性硬化症、無皮膚硬化的系統性硬化症、皮膚纖維化、硬皮病、腎源性纖維化皮膚病(NFD)、瘢痕疙瘩形成。
17.根據權利要求13和14所述的試劑盒，所述試劑盒用於預防和/或治療伴隨系統性硬化症SSc的內臟器官，包括腸、肺、腎和血管的纖維化。
全文摘要
單獨的或與PDE5抑制劑相組合的sGC刺激劑、sGC活化劑用於預防和治療纖維化疾病(諸如系統性硬化症、硬皮病和伴隨的內臟器官纖維化)的用途。
文檔編號C07D471/04GK103038232SQ201180036565
公開日2013年4月10日 申請日期2011年5月24日 優先權日2010年5月26日
發明者C.希爾特-迪特裡希, P.桑德納, J-P.施塔施, A.克諾爾, G.馮德根費爾德, M.哈恩, M.福爾曼 申請人:拜耳智慧財產權有限責任公司