可注射的儲庫組合物及其製備方法

2023-11-10 13:42:17

專利名稱：：可注射的儲庫組合物及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及新型的可注射組合物，其包括活性劑和一種或多種藥學可接受的賦形劑，該活性劑是坦洛新或來曲唑或其藥學可接受的鹽、衍生物、異構體、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對映體、互變異構形式或其混合物，其中該組合物優選被配製成生物可降解的微米粒子(microparticles)或納米粒子(nanoparticles)，所述粒子在給藥前可任選地用水性的、水-醇性(hydro-alcoholic)的或油性的液體媒介物重構。本發明的新型的可注射組合物優選當在體內給藥時形成儲庫(depot)並且為原地膠凝組合物或單塊式(monolithic)移植物組合物的形式，其提供了坦洛新或來曲唑在延長時段內的延長釋放。本發明還描述了製備這種新型組合物的方法和使用這種組合物的方法。
背景技術：
：芳香化酶抑制劑是一類系統地起作用以抑制組織中的雌激素合成的化合物。這些化合物通過抑制芳香化酶而阻止雌激素的生物合成，所述芳香化酶催化腎上腺雄激素(雄烯二酮和睪酮)向雌激素(雌激素和雌二醇)的轉化。因此，對開發這些化合物在絕經後婦女中作為激素應答性乳腺癌的可能的療法感興趣。來曲唑是芳香化酶的酶系統的非甾體競爭性抑制劑，其抑制雄激素向雌激素的轉化。來曲唑選擇性地抑制生殖腺的類固醇生成，但是對於腎上腺鹽皮質激素或糖皮質激素合成沒有顯著作用。用來曲唑治療婦女顯著降低血清雌酮、雌二醇和雌酮硫酸酯。來曲唑以商品名FEMARA⑧作為2.5mg的口服給藥片劑在市場上可買到。坦洛新是al-腎上腺素能受體阻斷劑，其對人前列腺中的ocl-受體表現出選擇性。坦洛新用於治療與良性前列腺增生有關的症狀，諸如膀胱出口阻塞，其包括靜態部分和動態部分。坦洛新以商品名FLOMAX⑧作為0.4毫克口服膠囊以鹽酸鹽形式在巿場上可買到。通常希望使用受控釋放或持續釋放製劑來給藥，所述劑型可以保持活性劑(藥物)的治療性血液水平達延長時段。這些受控釋放製劑降低了給藥頻率，用於增強患者的便利性和順從性，還降低了副作用的嚴重程度和頻率。通過維持大體上恆定的血液水平並避免特別是與常規的一天給藥若干次的立即釋放製劑有關的藥物的血液水平波動，受控釋放或持續釋放製劑可以提供的治療模式要好於可由常規的立即釋放製劑獲得的治療模式。還通常希望延長被注射藥物的釋放時間以增加其作用持續時間，或用於降低其毒性作用。在體內可容易溶解的製劑通常被迅速吸收並提供了可用藥物的突釋，這與藥理學活性劑的更希望的和逐漸釋放的模式是相反的。這種"突釋"通常在極短時間內如在數小時或l-2天內引起如果不是全部的、也是相當大部分的有益活性劑被釋放。已經進行了若干種努力以提供受控釋放組合物，但是在克服與長效非腸道劑型有關的某些問題方面未獲得成功，諸如，實現延長釋放達所需時段，在組織液中的穩定性，毒性降低，製備重現性，和與組合物有關的不希望有的物理效果、生化效果或毒理學效果的消除。當患者順從性成為問題時，可能的手段是設計藥物的長效劑型組合物，g卩，設計這樣一種劑型，其中單次給藥導致藥物持續釋放達延長時段，這又使得患者需要遵循的給藥方案變得簡單化，從而減少了在更嚴格的頻繁給藥方案中發生的非順從性的機會。這種劑型之一是儲庫型製劑，其可以包括肌肉內或皮下注射在內的多種方式被給藥。儲庫注射劑特別地經過配製以提供藥物的持續釋放達延長時段，諸如釋放達數天、數周、數月或甚至長達數年，如同在非腸道持續釋放製劑中那樣。使用可注射的移植物來遞送藥物是公知的。自從二十世紀八十年代用來已有生物可降解的移植物和生物不可降解的移植物樣式上市。這些的實例是Zoladex②，戈舍瑞林的丙交酯-乙交酯共聚物製劑，用於治療乳腺癌，和Norplant,生物不可降解的矽氧垸裝置，用於避孕。還公知小型的可注射的微米粒子製劑，其實例是LupronDepot,—種亮內瑞林製劑，用於治療前列腺癌。這些先成遞送系統的缺陷是給藥。圓柱型棒體諸如Zoladex⑧要求較大孔的針用於移植。然而，包括微米粒子或納米粒子的可注射製劑允許使用更小孔的針用於體內給藥。新近已經開發出製劑，其作為液體被注射，但是經歷體內轉化成固體劑型，這被稱為"原地膠凝系統"。這些製劑可以藉助小孔針進行肌肉內或皮下注射並且僅使用生物相容溶劑。美國公報No.20020034532公開了可注射的儲庫膠凝組合物，其包括生物相容性聚合物；溶解生物相容性聚合物並形成粘性凝膠的溶劑；有益的活性劑；和作為在粘性凝膠中的分散小滴相形式的乳化劑。美國專利No.6287588要求保護一種雙相聚合物型活性劑遞送組合物，其包括連續的生物可降解的水凝膠相；包含確定的微米粒子的非連續的顆粒相；和被包含在至少所述非連續顆粒相中的待遞送活性劑。生物活性劑釋放據描述通過單獨的微米粒子相進行調節或者在微米粒子和膠凝基質兩方面進行調節。該發明描述了反向熱膠凝類型的基質。然而，該發明未通過清楚的示例來描述在注射部位處的聚合物水凝膠形成，通過非溶劑效應或通過使用在作為儲庫注射劑形式的具有容易注射性的重構懸浮液組合物中的未水合的纖維素聚合物實現。德國專利No.DE19847593涉及非腸道給藥用組合物，其包括活性劑和載體，該載體由平均直徑為lnm到100(im的球狀微米粒子以及至少部分地不溶於水的線性多糖組成。美國公報No.20050153841公開了對受試者進行非腸道給藥的製劑，其包括至少一種與水能混溶的溶劑；至少一種膠凝劑；和至少一種活性劑；其特徵在於膠凝劑是粒子形式並懸浮在溶劑中。然而，該發明未描述藉助於同時釆用使用在生物可降解的微米粒子中的藥物的釋放控制粒子形式進行分散的膠凝系統進行的藥物釋放模式的雙重調節。PCT公報No.WO2006/099121描述了藥物組合物，其包括度他雄胺、坦洛新鹽酸鹽或其組合的具有有效平均粒度低於約2000nm的粒子；和至少一種表面穩定劑。然而，未公開包含微米粒子形式的坦洛新的特定的可注射組合物。在現有技術中未公開包括被特別地配製成微米粒子形式的坦洛新或來曲唑特定的可注射的儲庫組合物；而是僅有包括所述藥物的固體口服立即釋放組合物目前正在上市。因此，對於包括坦洛新或來曲唑用於長期使用的組合物仍存在未滿足的需求，該組合物在臨床上是可耐受的、有效的和安全的，具有低的發病可能性，並且是成本有效的。這種組合物將極大地改善患者的順從性，因為它們避免了對於實質上長時間治療所需的藥物的每日給藥。然而，通常是，先前已經描述了若干種努力，以提供包括採用生物可降解的材料用於遞送活性劑達延長時段以維持藥物水平的劑型組合物。現有技術描述的許多持續釋放非腸道組合物可以表現出在給藥後的前二十四小時內的生物活性劑的增加釋放，這種釋放常被稱為"突釋"。在有些情況下，這種突釋可以產生生物活性劑的水平發生不受歡迎的增加，導致在提供活性劑(藥物)的亞治療濃度之後產生活性劑的毒副作用和/或極微的釋放。因此，仍需要提供坦洛新和來曲唑的持續釋放非腸道儲庫組合物，其中可通過例如降低藥物突釋而適當控制釋放動力學，並且可以實現藥物的持續釋放達較長時段，例如達一周或一個月或三個月或更長時段，但仍具有良好的可注射性特徵。發明概述本發明的目的是提供了新型的可注射組合物，其包括活性劑、至少一種生物可降解的聚合物和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑，所述活性劑是坦洛新或來曲唑或其藥學可接受的鹽、衍生物、異構體、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對映體、互變異構形式或其混合物，其中所述組合物被配製成生物可降解的微米粒子或納米粒子，並且其中所述組合物提供了坦洛新或來曲唑的延長釋放達延長時段。本發明的目的是提供新型的可注射組合物，其包括活性劑、至少一種生物可降解的聚合物和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑，所述活性劑是坦洛新或來曲唑或其藥學可接受的鹽、衍生物、異構體、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對映體、互變異構形式或其混合物，其中所述組合物被配製成生物可降解的微米粒子或納米粒子，所述粒子在給藥前可用水性的、水-醇性的或油性的液體媒介物進行重構。本發明的目的是提供新型的可注射組合物，其包括活性劑、至少一種生物可降解的聚合物和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑，所述活性劑是坦洛新或來曲唑或其藥學可接受的鹽、衍生物、異構體、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對映體、互變異構形式或其混合物，所述組合物是原地膠凝組合物或移植物組合物的形式並且其在體內給藥時當接觸體液時形成儲庫，因此提供了活性劑的延長釋放達延長時段。本發明的目的是提供新型的可注射組合物，基於製劑的總重量，該組合物包括坦洛新或來曲唑作為活性劑，其量為約0.1%W/W到約95%w/w，至少一種生物可降解的聚合物，其量為約0.1%w/w到約95%w/w，任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑，其量為約0.1。/。w/w到約99.8%，其中生物可降解的聚合物是聚丙交酯聚合物或聚乙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物，其平均分子量是約1,000道爾頓到約200,000道爾頓；並且其中所述組合物當被置於水性生理學類型的環境中時形成凝膠或移植物並釋放活性劑達至少7天的時段。本發明的目的是提供新型的可注射組合物，其包括活性劑、至少一種生物可降解的聚合物和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑，所述活性劑是坦洛新或來曲唑或其藥學可接受的鹽、衍生物、異構體、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對映體、互變異構形式或其混合物，其中所述組合物被配製成生物可降解的微米粒子或納米粒子，並且其中所述組合物為優選包括至少兩個組分的多組分體系形式。本發明的目的是提供坦洛新或來曲唑的新型的可注射儲庫組合物，其包括至少兩個組分，其中組分1是可容易分散的組合物形式，優選為包含坦洛新或來曲唑和至少一種生物可降解的聚合物和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑的微米粒子或納米粒子形式；並且其中組分2是用於將組分1進行重構的液體媒介物的形式，包括至少一種與水能混溶的溶劑或與水不能混溶的溶劑，任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑；並且其中該組合物包括至少一種粘度增強劑，其存在於組分1或組分2或二者中。粘度增強劑以未水合的形式存在於組分1或組分2或二者中。本發明的目的是提供坦洛新或來曲唑的新型的可注射的儲庫組合物，其包括至少兩個組分，其中組分1是生物可降解的微米粒子或納米粒子形式，其包括坦洛新或來曲唑作為活性劑、至少一種生物可降解的聚合物、至少一種粘度增強劑和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑；其中生物可降解的微米粒子或納米粒子部分地或全部地被包埋在當接觸體液時通過實現水合併在生物可降解的微米粒子周圍形成凝膠而起到釋放調節劑作用的粘度增強劑中。本發明的目的是提供坦洛新或來曲唑的新型的可注射的儲庫組合物，其包括至少兩個組分，其中組分1是生物可降解的微米粒子或納米粒子形式，其包括坦洛新或來曲唑作為活性劑、至少一種生物可降解的聚合物、至少一種粘度增強劑和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑；其中粘度增強劑是起到活性劑釋放調節劑和/或凝膠形成劑作用的生物相容性纖維素聚合物。本發明的目的是提供坦洛新或來曲唑的新型的可注射的儲庫組合物，其提供了可流動的組合物用於在體內原地形成固體或半固體的生物可降解的膠凝或移植物，該組合物包括至少一種生物可降解的聚合物、至少一種粘度增強劑和任選的至少一種生物相容性溶劑，該生物相容性溶劑至少部分地使生物可降解的聚合物和/或粘度增強劑增溶，並且能混溶於或可分散於水性體液中，並且當置於體內時能夠從組合物消散、散布或浸出到體液中，從而生物可降解的聚合物和/或粘度增強劑凝結或沉澱，形成凝膠或移植物。本發明的另一個目的是提供製備這種新型可注射組合物的方法，包括製備坦洛新或來曲唑微米粒子或納米粒子和任選的液體媒介物，其中所述微米粒子或納米粒子在給藥前可進行重構，本發明的另一個目的是提供在活體內原地形成儲庫膠凝或移植物的方法，包括根據本文所述方法製備原地膠凝製劑，將該製劑置於體內並允許液體媒介物分散或消散以產生固體或膠凝移植物。本發明的又一個目的是提供適於在有需要的受試者的體內從本文所述的新型組合物原地形成生物可降解的儲庫膠凝或移植物的藥物藥包，其包括包含坦洛新或來曲唑微米粒子和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑的裝置，以及包含液體媒介物和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑的裝置；其中所述裝置允許在將兩個裝置內的內容物給藥到受試者的體內之前排出兩個裝置內的內容物。本發明的另一個目的是提供本文所述的原地膠凝製劑在製備用於治療哺乳動物特別是人中的可用坦洛新或來曲唑治療的病況的藥物中的應用。本發明的又一個目的是提供使用本發明的坦洛新或來曲唑的組合物的方法，包括對有需要的受試者/患者給藥有效量的所述組合物。本發明的包括坦洛新的新型組合物可特別地用於應對諸如預防、改善和/或治療受試者的良性前列腺增生的體徵和症狀，並且本發明的包括來曲唑的組合物可特別地用於應對諸如預防、改善和/或治療激素應答性乳腺癌。發明詳述本發明提供了新型的可注射組合物，其包括活性劑、至少一種生物可降解的聚合物和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑，所述活性劑是坦洛新或來曲唑，其中該組合物被配製成生物可降解的微米粒子或納米粒子，並且其中所述組合物提供了坦洛新或來曲唑的延長釋放達延長時段。除非另作說明，在以下的整個說明書中的任何地方所公開的活性劑"坦洛新或來曲唑"還包括其藥學可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對映體、互變異構形式、衍生物或其混合物。藥物坦洛新和來曲唑二者目前都以用於每日給藥的口服劑量形式被獲得。有需要的患者必須遵循每日給藥以實現所需的治療血漿濃度用於最佳治療益處。然而，使用這種每日劑量給藥方案的患者順從性難以被確保，特別是當治療持續時間較長或者長達半生或一生的持續時間。因此，需要坦洛新和來曲唑的延長釋放製劑以改善患者的順從性/便利性並且通過取消對每日給予劑量組合物的需要而為患者提供最佳治療益處，本發明提供了可注射組合物的形式。本發明的新型的可注射組合物通過有效地使血槳濃度-時間曲線的波動變平穩而導致藥物的給藥頻率降低，但仍舊提供了改善的治療效果，並具有降低的副作用。最重要的是，本發明的延長釋放製劑改善了接受來曲唑治療用於腫瘤學適應症和接受坦洛新用於良性前列腺增生(BPH)(其特別見於年長個體中)的患者的"生活質量"。本發明的包括有效劑量的坦洛新或來曲唑的新型的可注射組合物要求以大體上較少的量被給藥，這一較少的量為給藥提供了便利並引起注射時疼痛感極微。另外，本發明的原地膠凝儲庫或移植物組合物以這樣的方式進行設計，以便表現出當體內給藥時在儲庫形成期間從儲庫中逐漸分配出，從而導致活性劑的令人驚訝的低的初始"突釋"。16這又在產生活性劑的持續釋放達延長時段期間減少了任何副作用的可能性並增強了儲庫的"使用期限"。在一實施方案中，本發明提供了新型的可注射組合物，其包括活性劑(其是坦洛新或來曲唑)、至少一種生物可降解的聚合物和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑。其中所述組合物被配製成生物可降解的微米粒子或納米粒子形式，該粒子在給藥前可用水性的、水-醇型的或油性的液體媒介物進行重構。新型組合物為原地膠凝組合物或單塊式移植物組合物的形式，其在體內給藥時當接觸體液時形成儲庫，從而提供了活性劑的延長釋放達延長時段。本發明的新型組合物能夠產生坦洛新或來曲唑的延長釋放達至少7天，優選達至少15天到6個月，或更長時段。在另一個實施方案中，本發明提供了新型的可注射的原地膠凝儲庫或移植物組合物，其表現出活性劑的最小突釋，這一效果通過該組合物在被給予到活宿主體內後不久粘度增強劑在足以形成固體或半固體儲庫膠凝或移植物的水性生理學類型環境中逐漸溶脹而形成大體上的內聚性凝膠狀物質而實現。本發明的組合物包括活性劑的微米粒子或納米粒子，其被包埋在當體內給藥時所形成的原地膠凝基質中；從而提供了用於控制藥物釋放的雙重機制，即，通過生物可降解的聚合物和由於粘度增強劑在接觸體液時發生凝膠化而形成的膠凝的基質來提供受控釋放。本發明的新型的可注射組合物通過有效地使血漿濃度-時間曲線的波動變平穩而導致藥物的給藥頻率降低，但仍舊提供了改善的治療效果，並具有降低的副作用。最重要的是，本發明的延長釋放製劑改善了接受長期的用於慢性疾病/病症諸如癌、精神病等等的治療的患者的"生活質量"。本發明的包括有效劑量的坦洛新或來曲唑的新型的可注射組合物要求以大體上較少的量被給藥，這一較少的量為給藥提供了便利並引起注射時疼痛感極微。另外，本發明的原地凝膠儲庫或移植物組合物以這樣的方式進行設計，以便表現出當體內給藥時在儲庫形成期間從儲庫中逐漸分配出，從而導致活性劑的令人驚訝的低的初始"突釋"。這又在產生活性劑的持續釋放達延長時段期間減少了任何副作用的可能性並增強了儲庫的"使用期限"。本發明的新型的儲庫可注射組合物能夠提供活性劑的持續釋放達延長時段，甚至通過使用大體上少量的高分子量疏水性聚合物諸如聚丙交酯聚合物或聚乙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物，從而導致在活性核心釋放後在給藥部位處殘留更少的殘餘聚合物。另外，本發明的組合物經過配製從而使得當體內給藥至受試者時避免或大體上減少了由於系統破裂而導致的藥物突釋的發生。在本發明的一實施方案中，提供了新型的可注射組合物，基於製劑的總重量，其包括坦洛新或來曲唑作為活性劑，其量為約0.P/。W/W到約95。/。w/w，至少一種生物可降解的聚合物，其量為約0.in/。w/w到約95n/。w/w，任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑，其量為約0.1%w/w到約99.8%w/w，其中生物可降解的聚合物是聚丙交酯聚合物(PLA)或聚乙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物，其平均分子量為約1,000道爾頓到約200,000道爾頓；並且其中所述組合物當被置於水性生理學類型的環境中時形成凝膠或移植物並且釋放活性劑達至少7天。在本發明的一實施方案中，提供了包括坦洛新或來曲唑作為活性劑和至少一種生物可降解的聚合物的新型的可注射組合物，其中活性劑與生物可降解的聚合物的比為約1:100到約100:1。本發明提供了坦洛新或來曲唑的新型的可注射的儲庫組合物，其是可流動的並且在體內原地形成固體或半固體的生物可降解的膠凝或移植物。在另一個實施方案中，本發明提供了原地膠凝組合物，其包括活性劑和生物可降解的聚合物，其溶解於、分散於或懸浮於適當的液體媒介物諸如水性媒介物或油性媒介物中。本發明的組合物當接觸水或體液時導致聚合物和活性劑(坦洛新或來曲唑)二者都沉澱並且隨後形成其中併入活性劑的膠凝或移植物。坦洛新或來曲唑隨後從膠凝或移植物中散布出來達延長時段以提供所需的藥理學效果。在其它實施方案中，活性劑可被囊封在或以其它方式被併入到粒子諸如微球、納米球、脂質體、脂質球、膠束等中，或者可被結合到聚合物載體中。在另一個實施方案中，可用於配製成可注射組合物的坦洛新或來曲唑的微米粒子或納米粒子通過包括對包含坦洛新或來曲唑的溶液或懸浮液進行噴霧乾燥的方法製備。在又一個實施方案中，本發明的包括坦洛新或來曲唑的微米粒子或納米粒子的可注射組合物可以採用非針注射器通過非腸道、透皮、透黏膜或皮下途徑被遞送。在一實施方案中，本發明提供了用於通過注射給藥坦洛新或來曲唑的單一組分體系。在這一情況下，包括坦洛新或來曲唑的最終產品以粉末形式存在，其任選地混有可被直接給予到受試者體內的藥學可接受的膠凝劑和/或表面活性劑。在另一個實施方案中，本發明提供了新型的可注射組合物，其包括活性劑(其是坦洛新或來曲唑)、至少一種生物可降解的聚合物和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑，其中該組合物被配製成生物可降解的微米粒子或納米粒子形式，並且其中所述組合物為優選包括至少兩個組分即組分1和組分2的多組分體系的形式。根據本發明的這一方面，提供了包括至少兩個組分的坦洛新或來曲唑的新型的可注射儲庫組合物。其中組分1是可容易分散的組合物形式，優選為微米粒子或納米粒子形式，其包含坦洛新或來曲唑和至少一種生物可降解的聚合物和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑；並且其中組分2是用於將組分1進行重構的液體媒介物的形式，包括至少一種與水能混溶的溶劑或與水不能混溶的溶劑，任選的一種或多種可藥用賦形劑；並且其中該組合物包括至少一種粘度增強劑，其存在於組分1或組分2或二者中。粘度增強劑以未水合的形式存在於組分1或組分2或二者中。19在另一個實施方案中，本發明提供了坦洛新或來曲唑的新型的可注射的儲庫組合物，其包括至少兩個組分，其中組分1是生物可降解的微米粒子或納米粒子形式，其包括坦洛新或來曲唑作為活性劑、至少一種生物可降解的聚合物、至少一種粘度增強劑和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑；其中生物可降解的微米粒子或納米粒子部分地或全部地被包埋在當接觸體液時通過實現水合併在生物可降解的微米粒子周圍形成凝膠而起到釋放調節劑作用的粘度增強劑中。在一方面，粘度增強劑是生物相容性纖維素聚合物，其起到微米粒子或納米粒子穩定劑、活性劑釋放調節劑和/或凝膠形成劑的作用。在一實施方案中，新型的可注射儲庫組合物是包括至少兩個組分的體系，其中組分1包括可容易分散的組合物，優選為微米粒子或納米粒子的形式，其包括坦洛新或來曲唑和至少一種生物可降解的聚合物和任選的通道形成劑以形成具有所需藥物釋放特徵的生物可降解的微米粒子或納米粒子；並且其中組分2是用於將組分1進行重構的液體媒介物；並且其中該組合物包括至少一種粘度增強劑，其存在於組分1或組分2或二者中；並且其中該組合物當接觸體液時優選在注射部位處形成原地膠凝。在本發明的一實施方案中，生物可降解的聚合物選自但不限於以下的組中乳酸基聚合物，諸如聚丙交酯例如聚(D,L-丙交酯)即PLA;羥基乙酸基聚合物諸如聚乙交酯(PGA)，例如得自Durect的Lactel;D,L-丙交酯-乙交酯共聚物即PLGA，(得自Boehringer的ResomerRG-504,ResomerRG-502,ResomerRG-504H，ResomerRG-502H,ResomerRG-504S，ResomerRG-502S，得自Durect的Lactel);聚己內酯諸如聚(s-己內酯)即PCL(得自Durect的Lactel);聚酐；聚癸二酸SA;聚蓖麻酸RA;聚富馬酸，FA;聚脂肪酸二聚體，FAD;聚對苯二酸，TA;聚間苯二酸，IPA;聚(對-{羧基苯氧基}甲院)，CPM;聚(對-{羧基苯氧基}丙烷)，CPP;聚(對-{羧基苯氧基}己垸)，CPH;聚胺；聚氨酯；聚酯醯胺；聚原酸酯{CHDM:順式/反式-環己基二甲醇，HD:l，6-己二醇，DETOU:(3,9-二乙叉基-2,4,8，10-四氧雜螺十一烷)h聚對二氧環己酮；聚羥基丁酸酯；聚亞烷基草酸酯；聚醯胺；聚酯醯胺；聚氨酯；聚縮醛；聚醛；聚碳酸酯；聚原碳酸酯；聚矽氧垸；聚磷腈；琥珀酸酯；透明質酸；聚蘋果酸；聚胺基酸；聚羥基戊酸酯；聚亞烷基琥珀酸酯；聚乙烯基吡咯垸酮；聚苯乙烯；合成纖維素；聚丙烯酸；聚丁酸；聚戊酸；聚乙二醇；聚羥基纖維素；殼多糖；脫乙醯殼多糖；聚原酸酯和二元共聚物、三元共聚物；二甲基異山梨醇醚；脂質諸如膽固醇、卵磷脂；穀氨酸-穀氨酸乙酯共聚物，等等，或其混合物。優選的生物可降解的聚合物是乳酸基聚合物，更優選是聚丙交酯或D,L-丙交酯-乙交酯共聚物即PLGA。優選地，生物可降解的聚合物存在量是組分1的約5%到約98%w/w。乳酸基聚合物具有的乳酸與羥基乙酸的單體比為100:0到約0:100，優選100:0到約10:90，並且具有的平均分子量為約1,000到200,000道爾頓。強調的是，生物可降解的聚合物的選擇和量根據使用的活性劑的性質和量、組合物的所需粒度以及預定用途和使用時間等的不同而異。在另一個實施方案中，本發明的組分1另外包括賦形劑，其選自但不限於通道形成劑、油性組分、乳化劑、防腐劑、抗氧化劑、禾急定劑或其混合物。在本發明的另一個實施方案中，微米粒子或納米粒子的製備方法優選地牽涉水包油乳化技術、然後是溶劑蒸發。微米粒子或納米粒子包括油相，其中油相選自但不限於與水不混溶的優選具有低沸點的溶劑，諸如酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)、滷代烴(例如二氯甲院、氯仿、四氯化碳、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷)、醚(例如乙醚、異丙醚)、芳族烴(例如苯、甲苯、二甲苯)、碳酸酯(例如碳酸二乙酯)，等等，或其混合物。油相還可包括與水能混溶的溶劑(例如丙酮)和與水不能混溶的溶劑(例如二氯甲烷)以各種比混合的混合物。適當的乳化劑用於製備微米粒子或納米粒子以增強油滴對抗聚結的穩定性，其中乳化劑選自21但不限於聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如一和三月桂基、十六烷基、十八垸基和油基酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯(SPAN⑧)；聚山梨酯(Tween⑧)；聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，明膠，卵磷脂，聚氧乙烯蓖麻油衍生物(Cremophor⑧)，特別適當的是聚烴氧基35蓖麻油(Cremophor⑧EL)和聚烴氧基40氫化蓖麻油(CremophorRH40);生育酚；生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(維生素ETPGS);生育酚棕櫚酸酯和生育酚醋酸酯；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物(Pluronic或Poloxamer),CMC鈉等等，或其混合物。任選地用於配製微米粒子或納米粒子的適當的通道形成劑選自但不限於聚二醇、乙基乙烯醇、甘油、季戊四醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯垸酮、N-甲基吡咯烷酮、多糖諸如糊精和/或水解澱粉、糖類、糖醇等等，或其混合物。在本發明的一實施方案中，組分1的粘度增強劑選自但不限於纖維素衍生物，諸如羥基丙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉及其衍生物，乙烯基聚合物，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯聚合物或共聚物(Pluronics⑧)，多糖諸如氨基多糖，瓊脂，果膠，海藻酸，右旋糖酐，澱粉和脫乙醯殼多糖；蛋白質，聚氧化乙烯，丙烯醯胺聚合物，聚羥基酸，聚酐，聚原酸酯，聚醯胺，聚碳酸酯，聚亞垸基，聚亞垸基二醇，聚亞烷基氧化物，聚亞烷基對苯二酸酯，聚乙烯醇，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚乙烯基吡咯垸酮，聚乙烯基醚，聚乙烯基酯，聚乙烯基滷化物，聚矽氧垸，聚乙酸乙烯酯，聚苯乙烯，聚氨酯，合成纖維素，聚丙烯酸，聚丁酸，聚戊酸，丙交酯-己內酯共聚物，和共聚物，衍生物；或其混合物。優選地，粘度增強劑是高粘度級的羧甲基纖維素鈉或甲基纖維素。優選地，粘度增強劑的存在量是組分1或組分2或二者中的組成的重量的約0.1%到約50%,更優選約0.5%到約50%。在本發明的另一個實施方案中，(組分2的)液體媒介物為水性媒介物的形式，其包括水和任選的與水能混溶的溶劑，所述與水能混溶的溶劑優選選自但不限於與水能混溶的醇，例如乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇或丙二醇；二甲亞碸；二甲基甲醯胺；與水能混溶的醚，例如四氫呋喃；與水能混溶的腈，例如乙腈；與水能混溶的酮，例如丙酮或甲基乙基酮；醯胺，例如二甲基乙醯胺；甘油；聚乙二醇400;四氫呋喃聚乙二醇醚(四甘醇)，等等；或其混合物。優選地，可用於本發明的與水能混溶的溶劑選自甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇或其混合物。在本發明的另一個實施方案中，本發明的液體媒介物是油性媒介物，其包括選自但不限於以下的至少一種油性組分植物油諸如玉米油、杏仁油、向日葵油、蓖麻油等等；或親脂性化合物諸如二甲基異山梨醇醚；任選地含有表面活性劑，選自陰離子型、陽離子型、非離子型或兩性離子表面活性劑和/或一種或多種其它的藥學可接受的賦形劑。需強調的是，當(組分2的)液體媒介物是水性媒介物的形式時，則粘度增強劑優選存在於組分2中，並且當(組分2的)液體媒介物是油性媒介物的形式時，則粘度增強劑優選存在於組分1中。在一實施方案中，本發明的組分2另外包括一種或多種選自但不限於以下的物質助表面活性劑、溶劑/共溶劑、水、油性組分、親水性溶劑、防腐劑、抗氧化劑、消泡劑、穩定劑、緩衝劑、pH調節劑、滲透壓調節劑、等滲劑，或任何其它的可溶於與水能混溶的溶劑中的本領域已知的賦形劑或其混合物。在本發明的一實施方案中，助表面活性劑選自但不限於聚乙二醇；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物，已知為"泊洛沙姆"；聚甘油脂肪酸酯諸如十聚甘油酯單月桂酸酯和十聚甘油酯單肉豆蔻酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯諸如山梨糖醇酐單硬脂酸酯；聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯諸如聚氧化乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯(TWEEN②)；聚乙二醇脂肪酸酯諸如聚氧乙烯單硬脂酸酯；聚氧乙烯烷基醚諸如聚氧化乙烯月桂基醚；聚氧乙烯蓖麻油和硬化蓖麻油，諸如聚氧化乙烯硬化蓖麻油；等等或其混合物。在本發明的一實施方案中，溶劑/共溶劑選自但不限於醇諸如丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(諸如PEG300、400、600等等)、甘油、乙醇、三醋汀、二甲基異山梨醇醚、四氫呋喃聚乙二醇醚、碳酸丙烯酯、水、二甲基乙醯胺、等等或其混合物。更優選地，使用的溶劑是乙醇。溶劑/共溶劑的選擇及其量主要根據活性劑的溶解度的不同而異。需強調的是，當組合物用水溶性溶劑諸如乙醇配製時，該溶劑迅速地從被注射體積中散布出來，留下高粘度儲庫，其很適合長期的藥物遞送。適當的消泡劑包括例如矽乳液或倍半異硬脂酸山梨糖醇酐。用於防止或減少本發明組合物中的其它組分品質降低的適當的穩定劑包括抗氧化劑諸如甘氨酸、a-生育酚或抗壞血酸酯、BHA、BHT等等或其混合物。適當的張力調節劑包括例如甘露醇、氯化鈉和葡萄糖。適當的緩衝劑包括例如具有適當陽離子的醋酸根、磷酸根和檸檬酸根。然而，可以理解的是，用於本發明的組合物中的某些賦形劑可以用於超過一種的目的。在一實施方案中，本發明提供適於在有需要的受試者的體內從本文所述的新型組合物原地形成生物可降解的儲庫凝膠或移植物的藥物藥包，其包括包含坦洛新或來曲唑微米粒子和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑的裝置，以及包含液體媒介物和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑的裝置；其中所述裝置允許在將兩個裝置內的內容物給藥到受試者的體內之前排出兩個裝置內的內容物。在一實施方案中，本發明提供了新型的可注射儲庫組合物，其中組分1以乾粉形式存在和組分2以液體媒介物形式存在。所述組分1用組分2進行重構以獲得非腸道懸浮液，其當進行肌肉內或皮下注射時，在注射部位處形成水凝膠或乳凝膠，其起到儲庫的作用，坦洛新或來曲唑從該儲庫以持續方式被釋放達延長時段。這幫助使得可獲得的坦洛新或來曲唑的每日給藥方案簡單化。另外，坦洛新或來曲唑釋放的第一道屏障是原地形成的水凝膠並且坦洛新或來曲唑釋放的第二道屏障預期是生物可降解的聚合物藥物微米粒子或納米粒子，其作為坦洛新或來曲唑在注射部位處的有效儲庫並以持續方式釋放坦洛新或來曲唑達延長時段，以實現所需的治療濃度。本發明的一個優點是坦洛新或來曲唑的釋放速率可以通過原地膠凝組合物和分散在膠凝組合物中的坦洛新或來曲唑的生物可降解的粒子形式進行雙重調節。本文使用的術語"原地膠凝組合物"是指這樣的組合物，其包括優選為微米粒子或納米粒子形式的藥物、生物可降解的聚合物和任選的粘度增強劑，其任選地用液體媒介物進行重構並作為可注射液體被遞送至患者但是當體內給藥時固化成固體儲庫組合物。在另一個實施方案中，本發明的組分2包括一種或多種與水能混溶的溶劑或共溶劑，其可容易地被身體吸收而遠離注射部位，在注射部位處留下聚合物膠凝材料。在本發明的另一個方面，組分2的組成將優選保持粘度構建聚合物材料為未水合的粒子形式；從而防止在用於注射的重構懸浮液中的粘度增加，這又促進了即使在製劑中使用更高濃度的高粘度構建聚合物條件下的可注射性。在一實施方案中，二組分體系的組分1涉及生物可降解的微米粒子或納米粒子，其被配製成包括坦洛新或來曲唑作為活性劑、至少一種生物可降解的聚合物、至少一種親水性纖維素生物相容性聚合物以及任選的一種或多種藥物賦形劑的基質體系(生物可降解的微米粒子或納米粒子部分地或全部地被包埋在該基質體系中並且該基質體系起到釋放調節劑作用)，其中親水性纖維素生物相容性聚合物當接觸體液時發生更快的水合併在生物可降解的微米粒子或納米粒子周圍形成凝膠並且稍後進一步水合導致膠凝層蝕刻，然後是水合的被截留的纖維素生物相容性聚合物溶出，導致在生物可降解的微米粒子或納米粒子基質中形成通道，藥物從該通道中釋放。本發明還描述了不使用聚乙烯醇(PVA)(需注意，PVA是被批准的並列於IIG中用於微球)作為乳液穩定劑的新型的製備生物可降解的微米粒子或納米粒子的方法。乳化穩定劑諸如NaCMC、半合成的纖維素聚合物、明膠等等也是有用的。因為纖維素聚合物是生物相容性的，其帶來的優點是通過除去製造步驟如洗滌和過濾/離心步驟而降低微米粒子或納米粒子的生產時間。組分1當用適當的液體媒介物即組分2進行重構時形成可容易分散的組合25物。在一實施方案中，組分2是用於對組分1進行重構的優選液體媒介物形式，其包括至少一種與水不能混溶的(例如油)和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑。在另一個優選方案中，組分2是用於對組分1進行重構的優選液體媒介物形式，其包括至少一種油、至少一種表面活性劑和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑。在一個實施方案中，組分2是用於對組分1進行重構的液體媒介物的形式，其包括至少一種與水能混溶的溶劑和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑。本發明還描述了新型的通過採用具有多重性質如乳化穩定性、藥物釋放調節性和凝膠形成性的纖維素生物相容性聚合物製備在基質形式中的生物可降解的微米粒子或納米粒子的方法。在一實施方案中，纖維素聚合物諸如羧甲基纖維素鈉(NaCMC)在微米粒子或納米粒子的製備期間用作乳化穩定劑並截留所形成的單獨的微米粒子或納米粒子。所述聚合物被批准用於非腸道應用因此無需被除去。所述聚合物還起到粘度增強劑的作用。在本發明的一實施方案中，熱敏的生物相容性聚合物還可用作膠凝基質，例如，具有熱膠凝性質的嵌段共聚物將發揮作用，其中所述聚合物在生理學溫度(約37°C)下是膠凝並且在超過或低於生理學溫度下是液體。在膠凝具有反向熱膠凝性質的情況下，嵌段共聚物在低於膠凝溫度的溫度下是液體並且在高於膠凝溫度的溫度下形成凝膠。相反地，具有常規的熱膠凝性質的嵌段共聚物在高於膠凝溫度下是液體和在等於或低於膠凝溫度下是凝膠。當採用具有反向熱膠凝性質的生物相容性嵌段共聚物時，包含坦洛新或來曲唑的微米粒子可被負載到在低於生理學溫度(約37t:)如室溫下是溶液形式的嵌段共聚物中。因為這種嵌段共聚物當冷卻時可溶於水，因此微米粒子或納米粒子可容易地被負載到溶液中。另外，當被給藥時，該嵌段共聚物溶液當處於凝膠狀態時能夠構保持微米粒子或納米粒子。在另一個實施方案中，粘度增強劑存在於本發明的組合物中，生物可降解的微米粒子或納米粒子部分地或全部地被包埋在粘度增強劑中並且粘度增強劑起到釋放調節劑的作用，當該組合物接觸體液時粘度增強劑發生水合併在生物可降解的微米粒子或納米粒子周圍形成膠凝。在一實施方案，粘度增強劑是生物相容性纖維素聚合物，其起到微米粒子或納米粒子穩定劑、活性劑釋放調節劑和/或凝膠形成劑的作用。在本發明的另一個實施方案中，本文所述的包括組分1和組分2的組合物可另外包括至少一種其它的被稱作組分3的組分。所述第三組分或任何其它組分可包括載體/媒介物的稀釋用液體或溶劑，其可能是稀釋和穩定可注射組合物所必需的或者用於幫助實現活性劑從原地形成的儲庫中以任何方式持續釋放的所需目的。在一實施方案中，本發明提供了坦洛新或來曲唑的微米粒子或納米粒子，其基本上由生物相容性和生物可降解的聚合物的基質組成，其中所述微米粒子或納米粒子在液體媒介物中重構從而使得它們實質上是均勻分布的；當微米粒子或納米粒子置於水性生理學環境中時，所述坦洛新或來曲唑逐漸地和連續地在至少1天內被釋放，具有降低的或大體上缺乏的第一加速釋放相。在本發明的一實施方案中，可注射組合物另外包括熱膠凝聚合物，其可用於配製微米粒子或納米粒子，其中所述熱膠凝聚合物可存在於微米粒子或納米粒子內或外、或部分地存在於微米粒子或納米粒子內和外。在本發明的另一個實施方案中，組合物形成原地膠凝或凝膠狀結構或移植物，其由交聯的聚合物單體的網絡形成，其中網絡在體液的水性環境中形成網絡內聚集物。在又一個實施方案中，原地膠凝可逆地應答一種或多種體內條件諸如溫度、pH和離子條件的改變。特別地，原地膠凝能吸取或使大量治療劑增溶並在生理學條件下遞送大體上是線性的和持續釋放形式的治療劑。在一實施方案中，本發明提供了非腸道給藥用儲庫組合物，其包括坦洛或新來曲唑作為活性劑、生物相容性乳酸基聚合物；與所述生物相容性乳酸基聚合物形成可流動膠凝的聚合物溶劑，其中所述聚合物溶劑選自三醋汀、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯院酮、甘油縮甲醛、乙酸甲酯、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、四氫呋喃、己內醯胺、二甲基亞碸、油酸和1-十二烷基氮雜環庚-2-酮，及其混合物；和一定量的乳化劑，其以在可流動膠凝中的被分散小滴相的形式進行分散，其中乳化劑結合聚合物溶劑使得所述聚合物溶液是觸變的，所述乳化劑選自乙醇、異丙醇及其混合物；和均勻地溶解或分散在可流動凝膠中的坦洛新或來曲唑；其中儲庫組合物適合於釋放坦洛新或來曲唑達大體上更長的持續時間。在一實施方案中，本發明的可注射組合物的優點是該組合物當用於注射而重構時不是非常粘。通常，粘度增強聚合物在注射期間保持是大體上未水合的形式，促進了使用標準尺度針的容易注射性。當注射時，所述聚合物由於水性體液而發生水合，在注射部位處形成大體上粘稠的膠凝，並從而產生對於坦洛新或來曲唑從生物可降解的微米粒子或納米粒子中的初始突釋的第一道屏障，並隨後提供了坦洛新或來曲唑從生物可降解的微米粒子或納米粒子體系中的持續釋放，從而為調節藥物釋放提供了一種選擇，以便獲得活性劑的持續釋放達延長時段。本發明的具有專門技術的發明人已經進行了過度的試驗以製備新型的可注射的儲庫組合物，其大體上不發生所謂的活性劑的"突釋"，從而提供了活性劑的持續釋放達延長時段。本發明的組合物足夠穩定，從而使得包括一定量或批量的組合物的儲庫可以提供組合物的連續釋放至患者或受試者長達約六個月。活性劑的釋放可以長達可供選擇的時段，諸如長達約l周、長達約2周，長達約3周，長達約1個月，長達約2個月，長達約3個月，長達約4個月，或長達約5個月，或長達約6個月。28使用本發明的兩種或更多種不同的移植物或微米粒子製劑的組合通過適當選擇聚合物和/或在微米粒子中負載的活性劑坦洛新或來曲唑可以實現各式各樣的釋放模式。這對於某些疾病的治療可能是有利的。例如，可能希望提供坦洛新或來曲唑的高的起始劑量，然後提供較低劑量用於治療的剩餘部分。這可通過選擇第一移植物或微米粒子製劑(其具有坦洛新或來曲唑的高的起始釋放速度)和第二移植物或微米粒子製劑(其具有更加恆定的釋放速度)來實現。從兩種製劑釋放的累積的坦洛新或來曲唑從而提供了高的起始劑量，然後是大體上恆定的釋放速度用於其餘的治療周期。作為替代，通過適當選擇兩種或更多種不同的移植物或微米粒子製劑，有可能提供在整個治療周期大體上是零級(即大體上恆定)的坦洛新或來曲唑的累積釋放。坦洛新或來曲唑從第一和第二移植物/微米粒子製劑的釋放模式可如下進行控制，例如，改變丙交酯:乙交酯的比和/或聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物的分子量和/或坦洛新或來曲唑在移植物中的負載量和/或粘度增強劑的量。在本發明的又一個實施方案中，提供了製備這種新型的可注射組合物的方法，包括製備坦洛新或來曲唑微米粒子或納米粒子和任選的液體媒介物，其中所述微米粒子或納米粒子在給藥前可進行重構。在另外的實施方案中，製備本發明的組合物的方法包括以下步驟i)將坦洛新或來曲唑以及生物可降解的聚合物溶解在與水不能混溶的溶劑中並用包含乳化劑的水進行乳化，ii)除去溶劑，導致微米粒子或納米粒子的形成，iii)將步驟(ii)的微米粒子或納米粒子以及任選的粘度增強劑和/或任選的一種或多種賦形劑混合以形成組分1，iv)將液體媒介物和任選的粘度增強劑和/或其它賦形劑混合以形成組分2，和V)在給藥前將組分1和組分2混合以獲得所需組合物。在另外的實施方案中，製備本發明的組合物的方法包括以下步驟i)將活性劑坦洛新或來曲唑以及生物可降解的聚合物溶解或分散在與水不能混溶的溶劑中，ii)將步驟(i)的溶液用水性乳化劑溶液進行均化，蒸發溶劑以形成微米粒子或納米粒子，洗漆並冷凍乾燥微米粒子或納米粒子的水性分散體，iii)將步驟(ii)的微米粒子或納米粒子和任選的粘度增強劑和/或任選的一種或多種賦形劑混合以形成組分1，iv)將液體媒介物和任選的粘度增強劑和/或其它賦形劑混合以形成組分2，和V)在給藥前將組分1和組分2混合以獲得所需組合物。在另外的實施方案中，製備本發明的組合物的方法包括以下步驟i)將活性劑和生物可降解的聚合物溶解或分散在適當的溶劑中並進行噴霧乾燥以形成微米粒子或納米粒子，ii)將步驟(O的微米粒子或納米粒子和任選的粘度增強劑混合以形成組分1,iii)將液體媒介物和任選的粘度增強劑和/或其它賦形劑混合以形成組分2，和iv)在給藥前將組分1和組分2混合以獲得適當的可注射劑型組合物。在另外的實施方案中，本發明的發明人已經發現在製備微米粒子或納米粒子工藝期間，當均化優選採用UltraTurrax勻漿器在特定速度諸如約15000rpm下進行特定時段諸如約30秒時，獲得的微米粒子具有更好的形狀和性質。另外，當通過在新鮮的注射用水中反覆離心和懸浮殘餘物以除去溶劑和乳化劑進行微米粒子或納米粒子的洗滌時，獲得很好的微米粒子或納米粒子，其略微堅硬，具有良好的形狀並且大體上是無孔的。很清楚，採用適當的均化器和最佳工藝參數諸如壓力、循環數、物料流速等用於製備乳液，將得到具有確定的粒度、形狀和其它所需特徵的微米粒子。均化還通過採用具有固定器或槳攪拌部件的磁性攪拌器或高架攪拌器劇烈攪拌兩相來進行。在乳化階段期間，變量，諸如攪拌速度、攪拌部件的形狀和尺寸以及與批量大小有關的容器被精密地控制以獲得具有所需形狀和尺寸的微米粒子。還希望所形成的微米粒子的洗滌應當採用交叉流過濾或切向流過濾(MinimateTFF系統，得自PaliCorporation)進行，其中微米粒子懸浮液通過過濾進行濃縮並反覆用新鮮水稀釋以洗滌微米粒子。在本發明的一實施方案中，在製備生物可降解的微米粒子或納米粒子期間所採用的工藝參數意在獲得具有確定的形狀、粒度分布和一定量的以實質上可再生的方式被截留在聚合物基質中的活性藥劑的微米粒子或納米粒子。在優選方案中，本發明所採用的製備微米粒子或納米粒子的方法諸如通過w/o、o/w、w/0/w和0/w/0，更優選o/w乳化技術是本領域已知的溶劑蒸發技術。用於製備本發明的微米粒子或納米粒子的不同的成分從本領域已知的常用化合物中進行選擇。在另外的實施方案中，在o/w乳化技術中，活性劑和生物可降解的聚合物被溶解在與水不能混溶的溶劑(被認為是"油相")中；使用包含藥學可接受的乳化劑的"水相"對該溶液進行均化。得到的乳液在任選的中等加熱和任選的施加真空的條件下進行攪拌，從而在攪拌期間蒸發內部有機溶劑，留下由於生物可降解的聚合物從油相的硬化而形成的微米粒子或納米粒子的懸浮液。在加工期間使用的乳化劑和有機溶劑二者都消失，並因此不存在於最終產品中或以可接受的限度存在於最終產品中。在本發明的方法中，通過攪拌或加熱而蒸發除去有機溶劑，以及通過用水洗滌除去乳化劑。另外，乳化劑增強了油滴對抗聚結的穩定性。乳化劑在水相中的濃度強烈地影響了藥物在微米粒子內的分布和釋放模式。另外，任選地將乳化劑加入到水相中以保持沉澱的生物可降解的聚合物作為細微的獨立的分散粒子。在本發明的另一個實施方案中，生物可降解的微米粒子或納米粒子通過噴霧乾燥或冷凍乾燥技術製備。為了獲得所需的微米粒子或納米粒子，在組合物中使用適當量的防凍劑以幫助組合物在用於重構的稀釋劑(媒介物)中的容易分散性。在噴霧乾燥或冷凍乾燥時，防凍劑諸如乳糖、海藻糖、蔗糖或甘露醇優選與生物可降解的藥物微米粒子形式一起被併入到組合物中。在本發明的一實施方案中，微米粒子優選是球狀的。微米粒子的平均粒度範圍為約1到約250微米，優選約2到約150微米，和更優選約10到約100微米，通過本領域已知的適當技術進行測量，從而可使用標準尺度針進行微米粒子對受試者的給藥。還觀察到粒度分布範圍更窄，微米粒子在液體媒介物中的再分散性更好，和藥物從該微米粒子的釋放模式的重現性更好。在一實施方案中，本發明的可注射組合物是包括活性劑的納米粒子形式，該粒子優選具有的平均粒度範圍為約100納米到約2000納米，其中所述納米粒子被懸浮在媒介物中並被靶向用於遞送到特定的疾病部位以提供活性劑的持續釋放達延長時段。在一實施方案中，本發明的組合物優選是非腸道組合物形式，其可被給藥至受試者、動物或人，優選通過肌肉內、皮內、經皮或皮下途徑進行。具體而言，本發明的非腸道組合物可以通過諸如以下的任一途徑被給予腹內，關節內，囊內，子宮頸內，顱內，導管內(intra-ductal)，硬腦膜內，病灶內，目艮內，腔室內，壁內(intra-mural)，術中(intra-operative)，頂骨內，腹膜內，胸膜內(intra-plural)，肺內，脊椎內，胸內，氣管內，鼓室內(intra-tyrnpanic)，子宮內或透皮。在優選方案中，本發明的組合物是非腸道組合物形式，其可通過肌肉內或皮下途徑被給藥。在一實施方案中，本發明的原地膠凝組合物可以直接遞送坦洛新或來曲唑到耙標並通過坦洛新或來曲唑在目標區域內的受控釋放提供短期或長期的治療。該組合物的施用可通過對於將坦洛新或來曲唑體內引入到受試者諸如哺乳動物中所必需的任何手段進行，包括介入性32手術和/或優先通過注射的施用。用於遞送本發明的組合物的非腸道途徑選自皮下、肌肉內、眶內、囊內、脊椎內、胸骨內等等。體內形成的儲庫具有選自以下的連續性粘性材料、膠凝或半固體，及其組合。坦洛新或來曲唑從儲庫的釋放速率可以基於以下的一個或多個因素的不同而異諸如，初始粒度，膠凝在製劑中的水平，活性劑的量，任何其它材料在製劑中的水平，受試者，受試者代謝，給藥部位，及其組合。在基本實施方案中，由本發明組合物形成的儲庫在儲庫內在相對短的時段內截留坦洛新或來曲唑微米粒子或納米粒子，從而使得任何游離的微米粒子或納米粒子在從儲庫中被運走之前大體上被凝結過程所俘獲。為了本說明書的目的，"儲庫"被定義為是這樣的物質(優選包含活性劑)，其保持為緊鄰注射部位，從而使得活性劑釋放達延長時段。在一實施方案中，儲庫在受試者的體內環境中隨著時間的消釋而蝕刻/溶解，並且在這種情況下釋放活性劑進入受試者。本發明的另外的優點是從注射部位發生的滲漏最小化或完全不存在。製劑的膠凝特徵將坦洛新或來曲唑微米粒子或納米粒子結合在緊鄰注射部位處。這避免了製劑流回出注射位點，從而防止了活性劑的不需要的浪費，還提供了潔淨的創傷/給藥區域。另外，微米粒子或納米粒子和聚合物遞送系統的組合還增加了藥物遞送系統的設計靈活性以允許更適於個體需要。這種藥物遞送系統通過調節藥物溶出速率和凝膠基質侵蝕速率而具有調節的或改善的釋放模式以及個性化的遞送系統。在本發明的又一個實施方案中，提供了在活體內原地形成儲庫膠凝或移植物的方法，包括根據本文所述方法製備原地膠凝製劑，將製劑置於體內並允許液體媒介物分散或消散以產生固體或膠凝移植物。在本發明的又一個實施方案中，提供了本文所述的原地膠凝製劑在製備用於治療哺乳動物特別是人中的可用坦洛新或來曲唑進行治療的病況的藥物中的應用。在本發明的又一個實施方案中，提供了使用本發明的坦洛新或來曲唑的組合物的方法，包括對有需要的受試者/患者給藥有效量的所述組合物。本發明的包括坦洛新的新型組合物可特別地用於應對諸如預防、改善和/或治療受試者的良性前列腺增生的體徵和症狀，並且本發明的包括來曲唑的組合物可特別地用於應對諸如預防、改善和/或治療激素應答性乳腺癌。在又一個實施方案中，提供了本發明的包括坦洛新作為活性劑的組合物在製備用於預防、改善和/或治療良性前列腺增生的中度到重度症狀的藥物中的應用。在又一個實施方案中，提供了本發明的包括來曲唑作為活性劑的組合物在製備用於預防、改善和/或治療激素應答性乳腺癌的藥物中的應用。以上所述的示例性實施方案被認為在各個方面都是說明性的，而不是對本發明構成限制。因此，本發明能夠由本領域技術人員從本文所述的說明衍生出的詳細實施進行各種改變。所有這些改變和修改被認為處在本發明的範圍和精神內。實施例實施例1編號成分量/單位劑量組分11.坦洛新12.0mg2.丙交酯-乙交酯共聚物50/50400.0mg3.聚乙烯醇240.0mg(在加工期間消失)4.二氯甲烷10.0ml(在加工期間消失)5.注射用水24.0ml(在加工期間消失)6.羥乙基纖維素40.0mg組分27.聚乙二醇1.5ml8.甘油0.5ml過程i)通過在攪拌下將聚乙烯醇溶解在熱的注射用水中製備聚乙烯醇溶液。n)將坦洛新和生物可降解的聚合物溶解在二氯甲烷中並在均化條件下將其加入到聚乙烯醇溶液中。iii)將步驟(ii)的乳液攪拌並任選施加真空，直到二氯甲垸被完全除去，留下微米粒子的懸浮液。iv)用注射用水洗滌微米粒子以除去聚乙烯醇。v)將步驟(iv)的殘餘物再懸浮在注射用水中並凍幹，獲得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物50/50中的坦洛新的微米粒子的粉末。vi)將步驟(v)中製備的微米粒子與羥乙基纖維素共混並填充在適當的小瓶或預充式注射器中(組分l)。vii)通過將聚乙二醇和甘油混合併填充在小瓶中製備組分2。實施例2編號成分量/單位劑量組分11.坦洛新12.0mg2.丙交酯-乙交酯共聚物50/50120.0mg3.明膠30.0mg(在加工期間消失)4.二氯甲烷2.0ml(在加工期間消失)5.注射用水5.0ml(在加工期間消失)6.甘露醇7.0mg7.羧甲基纖維素鈉60.0mg組分28.丙二醇1.7ml9.乙醇0.3ml過程i)通過在攪拌下將明膠溶解在溫熱(40°C)的注射用水中並通過連續攪拌並冷卻到室溫製備溶液。ii)將坦洛新和丙交酯-乙交酯共聚物50/50溶解在二氯甲垸中並在均化條件下將該透明溶液加入到明膠溶液中。iii)攪拌步驟(ii)的乳液直到二氯甲垸被完全蒸發，留下微米粒子的懸浮液。W)用水洗滌步驟(iii)中的微米粒子以除去明膠。在約5'C下通過反覆離心並將殘餘物再懸浮在新鮮的注射用水中進行洗滌。V)將最終獲得的殘餘物分散在甘露醇溶液中，凍幹以獲得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的坦洛新的微米粒子的自由流動的粉末。W)將製備的微米粒子與羧甲基纖維素鈉共混並填充在適當的小瓶或預充式注射器中(組分1)。vii)通過混合丙二醇和乙醇並填充在小瓶中製備組分2。實施例3編號成分量/單位劑量組分11.坦洛新12.0mg2.丙交酯-乙交酯共聚物50/50120.0mg3.聚乙烯醇30.0mg(在加工期間消失)4.二氯甲烷2.0ml(在加工期間消失)5.注射用水5.0ml(在加工期間消失)6.甘露醇7.0mg組分27.羧甲基纖維素鈉50.0mg8.丙二醇2.2ml9.乙醇0.3ml過程i)通過在攪拌下將聚乙烯醇溶解在熱的注射用水中並通過連續攪拌並冷卻到室溫製備溶液。ii)將坦洛新和丙交酯-乙交酯共聚物50/50溶解在二氯甲垸中並在均化條件下將該透明溶液加入到聚乙烯醇溶液中。iii)攪拌步驟(ii)的乳液直到二氯甲垸被完全蒸發，留下微米粒子的懸浮液。iv)用水洗滌步驟(iii)中的微米粒子以除去明膠。V)將最終獲得的殘餘物分散在甘露醇溶液中，凍幹以獲得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的坦洛新的微米粒子的自由流動的粉末。Vi)將製備的微米粒子填充在適當的小瓶或預充式注射器中(組分1)。Vii)通過混合丙二醇和乙醇、然後與羧甲基纖維素鈉攪拌混合併填充在小瓶中製備組分2。實施例4編號成分量/單位劑量組分11.坦洛新12.0mg2.聚(羥基乙酸)400mg3.聚乙烯醇60.0mg(在加工期間消失)4.二氯甲烷3.0ml(在加工期間消失)5.注射用水6.0ml(在加工期間消失)6.羥丙甲基纖維素45.0mg組分27.丙二醇1.2ml8.甘油0.6ml9.磷酸鹽緩衝鹽水pH7.40.2ml過程i)通過在攪拌下將聚乙烯醇溶解在9(TC的注射用水中並冷卻到室溫製備聚乙烯醇溶液。ii)將坦洛新和聚羥基乙酸溶解在二氯甲垸中並在均化條件下將該透明溶液加入到聚乙烯醇溶液中。iii)攪拌步驟(ii)的乳液直到二氯甲烷被完全蒸發，留下微米粒子的懸浮液。iv)用注射用水洗滌步驟(iii)的微米粒子以除去聚乙烯醇。v)將最終獲得的殘餘物凍幹以獲得被截留在聚羥基乙酸中的坦洛新的微米粒子的自由流動的粉末。vi)將步驟(v)的微米粒子與羥丙甲基纖維素共混並填充在適當的小瓶或預充式注射器中(組分l)。Vii)通過混合丙二醇、甘油和鹽水(pH7.4，用磷酸鹽緩衝)並填充在小瓶中製備組分2。實施例5編號成分量/單位劑量組分1tableseeoriginaldocumentpage38過程i)通過在攪拌下將聚乙烯醇溶解在卯t:的注射用水中並冷卻到室溫製備聚乙烯醇溶液。ii)將坦洛新和D，L-聚丙交酯溶解在三氯乙烷中並在均化條件下將該透明溶液加入到聚乙烯醇溶液中。iii)攪拌步驟(ii)的乳液直到三氯乙烷被完全蒸發，留下微米粒子的懸浮液。iv)用注射用水洗滌步驟(iii)的微米粒子以除去聚乙烯醇。v)將最終獲得的殘餘物凍幹以獲得被截留在聚丙交酯中的坦洛新的微米粒子的自由流動的粉末。vi)將步驟(v)的微米粒子與羥乙基纖維素共混並填充在適當的小瓶或預充式注射器中(組分O。Vii)通過混合丙二醇、甘油和甲基纖維素並填充在小瓶中製備組分2。實施例6編號成分量/單位劑量tableseeoriginaldocumentpage39過程i)通過在連續拌下將聚乙烯醇溶解在熱的注射用水中並冷卻到室溫製備聚乙烯醇溶液。ii)將來曲唑和丙交酯-乙交酯共聚物溶解在二氯甲烷中並在均化條件下將該透明溶液加入到聚乙烯醇溶液中。iii)攪拌步驟(ii)的乳液直到二氯甲烷被完全蒸發，留下微米粒子的懸浮液。iv)用注射用水洗滌微米粒子以除去聚乙烯醇。v)將最終獲得的步驟(v)中的殘餘物凍幹以獲得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的來曲唑的微米粒子的自由流動的粉末。vi)將步驟(v)的微米粒子與羥丙甲基纖維素共混並填充在適當的小瓶或預充式注射器中(組分l)。vii)通過混合丙二醇、甘油和乙醇製備組分2。實施例7編號成分量/單位劑量組分11.來曲唑20.0mg2.聚癸二酸110.0mg3.明膠30.0mg(在加工期間消失)4.氯仿2.0ml(在加工期間消失)5.注射用水5.0ml(在加工期間消失)6.甘露醇7.0mg7.羧甲基纖維素鈉40.0mg組分28.聚乙二醇1.5ml9.乙醇0.5ml過程i)通過在攪拌下將明膠溶解在熱的注射用水中並通過連續攪拌並冷卻到室溫製備溶液。ii)將來曲唑和聚癸二酸溶解在氯仿中並在均化條件下採用UltraTurrax勻漿器將該透明溶液加入到明膠溶液中。iii)使用適當的攪拌器在環境溫度下攪拌步驟(ii)的乳液直到氯仿被完全蒸發，留下微米粒子的懸浮液。iv)用水洗滌步驟(iii)中的微米粒子以除去明膠。v)將最終獲得的殘餘物分散在甘露醇溶液中，凍幹以獲得被截留在聚癸二酸中的來曲唑的微米粒子的自由流動的粉末。vi)將製備的微米粒子與羧甲基纖維素鈉共混並填充在適當的小瓶或預充式注射器中(組分1)。vii)通過混合聚乙二醇和乙醇並填充在小瓶中製備組分2。實施例8編號成分量/單位劑量組分11.來曲唑20.0mg2.丙交酯-乙交酯共聚物50/50120.0mg3.明膠30.0mg(在加工期間消失)4.二氯甲垸2.0ml(在加工期間消失)5.注射用水5.0ml(在加工期間消失)6.甘露醇7.0mg7.羧甲基纖維素鈉50.0mg組分28.花生油1.8ml9.聚烴氧基35蓖麻油0.2ml過程i)通過在攪拌下將明膠溶解在注射用水中並通過連續攪拌並冷卻到室溫製備溶液。ii)將來曲唑和丙交酯-乙交酯共聚物50/50溶解在二氯甲烷中並在均化條件下將該透明溶液加入到明膠溶液中。iii)攪拌步驟(ii)的乳液直到二氯甲垸被完全蒸發，留下微米粒子的懸浮液。iv)用水洗滌步驟(iii)中的微米粒子以除去明膠。v)將最終獲得的殘餘物分散在甘露醇溶液中，凍幹以獲得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的來曲唑的微米粒子的自由流動的粉末。vi)將微米粒子填充在適當的小瓶或預充式注射器中(組分l)。vii)通過混合花生油和聚烴氧基35蓖麻油製備組分2。實施例9編號成分量/單位劑量組分-11.來曲唑20.0mg2.聚D,L-丙交酯酸110.0mg3.羧甲基纖維素鈉30.0mg4.二氯甲烷2.0ml(在加工期間消失)5.注射用水5.0ml(在加工期間消失)6.甘露醇7.0mg組分27.聚乙二醇1.5ml8.乙醇0.5ml過程i)通過在攪拌下將羧甲基纖維素鈉溶解在注射用水中並通過連續攪拌並冷卻到室溫製備溶液。ii)將來曲唑和聚D,L-丙交酯酸溶解在二氯甲烷中並在均化條件下將該透明溶液加入到羧甲基纖維素鈉溶液中。iii)攪拌步驟(ii)的小滴的分散體直到二氯甲烷被完全蒸發，留下微米粒子的懸浮液。iv)將最終獲得的微米粒子分散在甘露醇溶液中，凍幹以獲得被截留在聚D，L-丙交酯酸中的來曲唑的微米粒子的自由流動的粉末並用羧甲基纖維素鈉層包衣。v)將微米粒子填充在適當的小瓶或預充式注射器中(組分l)。vi)通過混合聚乙二醇和乙醇並填充在小瓶中製備組分2。實施例10編號成分量/單位劑量組分11.坦洛新12.0mg2.PLGA(75:25)240.0mg3.明膠30,0mg(在加工期間消失)4.二氯甲烷2.0ml(在加工期間消失)5.注射用水5.0ml(在加工期間消失)6.甘露醇7.0mg組分27.泊洛沙姆188400.0mg8.注射用水2.0ml過程i)通過在攪拌下將明膠溶解在注射用水中並通過連續攪拌並冷卻到室溫製備溶液。ii)將來曲唑和丙交酯-乙交酯共聚物50/50溶解在二氯甲垸中並在均化條件下將該透明溶液加入到明膠溶液中。iii)攪拌步驟(ii)的乳液直到二氯甲垸被完全蒸發，留下微粒的懸浮液。iv)用水洗滌步驟(iii)的微米粒子以除去明膠。v)將最終獲得的殘餘物分散在甘露醇溶液中，凍幹以獲得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的來曲唑的微米粒子的自由流動的粉末。vi)將製備的微米粒子填充在適當的小瓶或預充式注射器中(組分I)。vii)通過混合泊洛沙姆188和注射用水並填充到單獨的小瓶中製備組分2。權利要求1.新型的可注射組合物，其包括活性劑、至少一種生物可降解的聚合物和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑，所述活性劑是坦洛新或來曲唑或其藥學可接受的鹽、衍生物、異構體、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對映體、互變異構形式或其混合物，其中所戶組合物被配製成生物可降解的微米粒子或納米粒子，其在給藥前可任選地用水性的、水-醇性的或油性的液體媒介物進行重構，並且其中所述組合物提供了坦洛新或來曲唑的延長釋放達延長時段。2.權利要求1的組合物，其為原地膠凝組合物或移植物組合物的形式，並且其當體內給藥接觸體液時形成儲庫，從而提供了活性劑的延長釋放達延長時段。3.權利要求l的組合物，其包括坦洛新或來曲唑作為活性劑以及包括至少一種生物可降解的聚合物，其中活性劑與生物可降解的聚合物的比為約1:100到約100:1。4.權利要求l的組合物，基於製劑的總重量，包括坦洛新或來曲唑作為活性劑，其量為約0.1%w/w到約95%w/w，至少一種生物可降解的聚合物，其量為約0.P/。w/w到約95%w/w，任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑，其量為約0.1%w/w到約99.8%w/w，其中生物可降解的聚合物是聚丙交酯聚合物或聚乙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物，其平均分子量是約1,000道爾頓到約200,000道爾頓；並且其中所述組合物當被置於水性的生理學類型的環境中時形成凝膠或移植物並釋放活性劑達至少7天的時段。5.權利要求1的組合物，其中微米粒子的平均粒度範圍為約1到約250微米，並且納米粒子的平均粒度範圍為約100納米到約2000納米。6.權利要求1-5中任一項的組合物，其中組合物為包括至少兩個組分即組分1和組分2的多組分體系的形式。7.權利要求6的坦洛新或來曲唑的新型的可注射的儲庫組合物，其包括至少兩個組分，其中組分1是可容易分散的組合物形式，優選是包括坦洛新或來曲唑和至少一種生物可降解的聚合物和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑的微米粒子或納米粒子；並且其中組分2是用於對組分1進行重構的液體媒介物形式，其包括至少一種與水能混溶的溶劑或與水不能混溶的溶劑和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑；並且其中所述組合物包括至少一種粘度增強劑，其量為組合物重量的約0.1%到約50%並且存在於組分1或組分2或二者中。8.權利要求7的組合物，其中粘度增強劑以未水合的形式存在。9.權利要求7的組合物，其中生物可降解的微米粒子或納米粒子部分地或全部地被包埋在粘度增強劑中，該粘度增強劑當接觸體液時通過發生水合併在生物可降解的微米粒子周圍形成凝膠而起到釋放調節劑的作用。10.權利要求1的組合物，其中生物可降解的聚合物選自乳酸基聚合物；羥基乙酸基聚合物；D,L-丙交酯-乙交酯共聚物；聚己內酯諸；聚酐；聚癸二酸；聚蓖麻酸；聚富馬酸；聚脂肪酸二聚體；聚對苯二酸；聚胺；聚間苯二酸；聚(對-(羧基苯氧基}甲烷)；聚(對-{羧基苯氧基}丙烷)；聚(對-{羧基苯氧基}己烷)；聚氨酯；聚酯醯胺；聚原酸酯；聚對二氧環己酮；聚羥基丁酸酯；聚亞烷基草酸酯；聚醯胺；聚酯醯胺；聚氨酯；聚縮醛；聚醛；聚碳酸酯；聚原碳酸酯；聚矽氧烷；聚磷腈；琥珀酸酯；透明質酸；聚蘋果酸；聚胺基酸；聚羥基戊酸酯；聚亞垸基琥珀酸酯；聚乙烯基吡咯垸酮；聚苯乙烯；合成纖維素；聚丙烯酸；聚丁酸；聚戊酸；聚乙二醇；聚羥基纖維素；殼多糖；脫乙醯殼多糖；聚原酸酯和二元共聚物、三元共聚物；二甲基異山梨醇醚;脂質諸如膽固醇、卵磷脂；穀氨酸-穀氨酸乙酯共聚物，等等，或其混合物。11.權利要求10的組合物，其中乳酸基聚合物是聚丙交酯或D,L-丙交酯-乙交酯共聚物。12.權利要求11的組合物，其中D,L-丙交酯-乙交酯共聚物具有的乳酸與羥基乙酸的單體比為100:0到約10:90並且具有的平均分子量為約1,000到200,000道爾頓。13.權利要求7的組合物，其中組分1另外包括選自以下的賦形劑通道形成劑、油性組分、乳化劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定劑或其混合物。14.權利要求13的組合物，其中乳化劑選自聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚山梨酯；聚乙烯醇；聚乙烯基吡咯烷酮；明膠；卵磷脂；聚氧化乙烯蓖麻油衍生物；生育酚；生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；生育酚棕櫚酸酯和生育酚醋酸酯；纖維素聚合物，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，或其混合物。15.權利要求13的組合物，其中通道形成劑選自聚二醇、乙基乙烯基醇、甘油、季戊四醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯垸酮、乙烯基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、多糖、糖類、糖醇，或其混合物。16.權利要求7的組合物，其中粘度增強劑選自纖維素衍生物，乙烯基聚合物，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯聚合物或共聚物，多糖，蛋白質，聚氧化乙烯，丙烯醯胺聚合物，聚羥基酸，聚酐，聚原酸酯，聚醯胺，聚碳酸酯，聚亞垸基，聚亞烷基二醇，聚亞垸基氧化物，聚亞垸基對苯二酸酯，聚乙烯醇，聚甲基丙烯酸，聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇，聚乙烯基醚，聚乙烯基酯，聚乙烯基滷化物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚矽氧烷，聚乙酸乙烯酯，聚苯乙烯，聚氨酯，合成纖維素，聚丙烯酸，聚丁酸，聚戊酸，丙交酯-己內酯共聚物，和共聚物，衍生物；或其混合物。17.權利要求16的組合物，其中粘度增強劑是羧甲基纖維素鈉或甲基纖維素。18.權利要求7的組合物，其中組分2的液體媒介物是水性媒介物形式，包括水和任選的選自以下的與水能混溶的溶劑與水能混溶的醇；二甲亞碸；二甲基甲醯胺；二甲基乙醯胺；NMP,苯甲醇，與水能混溶的醚；與水能混溶的腈；與水能混溶的酮；醯胺；丙二醇；甘油；聚乙二醇400;四氫呋喃聚乙二醇醚(四甘醇)，或其混合物。19.權利要求18的組合物，其中與水能混溶的溶劑選自甘油、乙醇、丙二醇和聚乙二醇，或其混合物。20.權利要求7的組合物，其中液體媒介物是包括至少一種選自以下的油性組分的油性媒介物植物油諸如玉米油、杏仁油、向日葵油、蓖麻油等等；或親脂性化合物諸如二甲基異山梨醇醚。21.權利要求7的組合物，其中組分2另外包括一種或多種助表面活性劑、共溶劑、親水性溶劑、防腐劑、抗氧化劑、消泡劑、穩定劑、緩衝劑、pH調節劑、滲透壓調節劑、等滲劑，或其混合物。22.權利要求1-21中任一項的組合物，其中組合物另外包括熱膠凝聚合物或水膠凝聚合物。23.權利要求1-22中任一項的組合物，其可通過以下途徑被給藥至受試者肌肉內，皮內，經皮或皮下，腹內，關節內，囊內，子宮頸內，顱內，導管內，硬腦膜內，病灶內，眼內，腔室內，壁內，術中，頂骨內，腹膜內，胸膜內，肺內，脊椎內，胸內，氣管內，鼓室內，子宮內或透皮。24.製備權利要求1的可注射組合物的方法，包括製備坦洛新或來曲唑微米粒子或納米粒子和任選的液體媒介物，其中所述微米粒子或納米粒子可在給藥前進行重構。25.製備權利要求1-22中任一項的可注射組合物的方法，包括以下步驟i)將坦洛新或來曲唑和生物可降解的聚合物溶解在與水不能混溶的溶劑中並用包含乳化劑的水進行乳化，ii)除去溶劑，導致微米粒子或納米粒子的形成，iii)將步驟(ii)的微米粒子或納米粒子和任選的粘度增強劑和/或任選的一種或多種賦形劑混合以形成組分1,iv)將液體媒介物和任選的粘度增強劑和/或其它賦形劑混合以形成組分2，和v)在給藥前將組分1和組分2混合以獲得所需組合物。26.製備權利要求1-22中任一項的可注射組合物的方法，包括以下步驟i)將活性劑和生物可降解的聚合物溶解或分散在與水不能混溶的溶劑中，ii)用水性乳化劑溶液對步驟(i)的溶液進行均化，蒸發溶劑以形成微米粒子或納米粒子，洗滌並冷凍乾燥微米粒子或納米粒子，iii)將步驟(ii)的微米粒子或納米粒子和任選的粘度增強劑和/或任選的一種或多種賦形劑混合以形成組分1，iv)將與水能混溶的溶劑和任選的粘度增強劑和/或其它賦形劑混合以形成組分2，和v)在給藥前將組分1和組分2混合以獲得所需的組合物。27.製備權利要求1-22中任一項的可注射組合物的方法，包括以下步驟i)將活性劑和生物可降解的聚合物溶解在適當的溶劑中並噴霧乾燥以形成微米粒子或納米粒子，ii)將步驟(i)的微米粒子或納米粒子和任選的粘度增強劑混合以形成組分1，iii)將與水能混溶的溶劑和任選的粘度增強劑和/或其它賦形劑混合以形成組分2，和iv)在給藥前將組分1和組分2混合以獲得適當的可注射劑型。28.在活體內原地形成儲庫膠凝或移植物的方法，包括製備權利要求1的原地膠凝製劑，將該製劑置於體內並允許液體媒介物分散或消散以產生固體或膠凝移植物。29.適於在有需要的受試者的體內從權利要求1的新型組合物原地形成生物可降解的儲庫膠凝或移植物的藥物藥包，其包括包含坦洛新或來曲唑微米粒子和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑的裝置，和包含液體媒介物和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑的裝置；其中所述裝置允許在將兩個裝置內的內容物給藥到受試者體內之前將兩個裝置內的內容物排出從而使其能夠混在一起。30.權利要求1或2的原地膠凝製劑或移植物組合物在製備用於治療哺乳動物特別是人中的可用坦洛新或來曲唑治療的病況的藥物中的應用。31.使用權利要求1或2的坦洛新或來曲唑的組合物的方法，包括對有需要的受試者/患者給藥有效量的所述組合物。32.預防、改善和/或治療良性前列腺增生的體徵和症狀的方法，包括對有需要的受試者/患者給藥有效量的權利要求1或2的包括坦洛新作為活性劑的組合物。33.預防、改善和/或治療激素應答性乳腺癌的方法，包括對有需要的受試者/患者給藥有效量的權利要求1或2的包括來曲唑作為活性劑的組合物。34.權利要求1的包括坦洛新作為活性劑的組合物在製備用於預防、改善和/或治療良性前列腺增生的中度到重度症狀的藥物中的應用。35.權利要求1的包括來曲唑作為活性劑的組合物在製備用於預防、改善和/或治療激素應答性乳腺癌的藥物中的應用。36.基本上由本文描述的和由實施例說明的藥物組合物和製備該藥物組合物的方法。全文摘要本發明涉及新型的可注射組合物，其包括活性劑和一種或多種藥學可接受的賦形劑，該活性劑是坦洛新或來曲唑或其藥學可接受的鹽、衍生物、異構體、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對映體、互變異構形式，或其混合物，其中該組合物優選被配製成生物可降解的微米粒子(microparticles)或納米粒子(nanoparticles)，所述粒子在給藥前可任選地用水性的、水-醇性的或油性的液體媒介物重構。本發明的新型的可注射組合物優選當在體內給藥時形成儲庫(depot)並且為原地膠凝組合物或單塊式(monolithic)移植物組合物的形式，其提供了坦洛新或來曲唑的延長釋放達延長時段。本發明還描述了製備這種新型組合物的方法和使用他們的方法。文檔編號A61K31/10GK101541316SQ200780044135公開日2009年9月23日申請日期2007年10月3日優先權日2006年10月5日發明者庫爾·昌德·吉恩達爾,拉傑什·賈殷,薩姆帕斯·庫馬爾·德瓦拉揚申請人:萬能藥生物有限公司