一種治療褥瘡的重組人血白蛋白製劑及其製備工藝的製作方法

2023-12-10 07:25:22

本發明涉及一種治療褥瘡的重組人血白蛋白製劑及其製備工藝。
背景技術：
：壓瘡又稱壓力性潰瘍、褥瘡，是由於局部組織長期受壓，發生持續缺血、缺氧、營養不良而致組織潰爛壞死。皮膚壓瘡在康復治療、護理中是一個普通性的問題。據有關文獻報導，每年約有6萬人死於壓瘡合併徵。褥瘡是由於患者長期臥床,局部受壓,血液循環障礙,組織缺血、缺氧導致組織壞死。營養缺乏，肌肉萎縮，營養障礙，營養攝入不足，出現蛋白質合成減少、負氮平衡、皮下脂肪減少、肌肉萎縮，一旦受壓，骨隆突處皮膚要承受外界壓力和骨隆突處對皮膚的擠壓力，受壓處缺乏肌肉和脂肪組織的保護，引起血液循環障礙出現壓瘡。在臨床護理及治療中,效果不十分滿意，而加用白蛋白溼敷，能收到很好的效果。其促進創面癒合的機制可能與改善局部血液循環,增加蛋白含量,提高局部組織營養,刺激新鮮肉芽組織向表面生長有關。此外對促進水泡形成但未破潰的溼性皮炎及燒傷的皮膚創面癒合療效也較好。人血白蛋白是血漿中最豐富的蛋白質，佔血漿總蛋白的60％，具有調控血液中的功能蛋白質、脂肪酸、激素、藥物和維持血液滲透壓功能。臨床上主要用於治療因失血、創傷、燒傷、整形外科手術及腦損傷引起的低蛋白血症以及肝硬化、腎水腫等惡性病變，在抗腫瘤及免疫治療中也具有較大的需求；生產中主要作為疫苗及生物製品的培養基被大量使用。我國目前臨床使用的人血白蛋白是通過低溫乙醇法或層析法從人體血液中提取的血漿蛋白製劑。但是血源產品的生產受到血源供應的限制，不可避免地會有周期性缺貨發生，同時由於血液的來源不能完全得到控制，無法完全避免致病微生物的潛在威脅。華北製藥的基因重組人血白蛋白項目採用現代生物技術，運用發酵生產重組人血清白蛋白的方案，大規模生產白蛋白產品，替代疫苗生產過程中作為培養基的血源白蛋白，降低血源產品的安全風險。重組人血白蛋白產品由華北製藥獨家研發，採用現代生物技術生產，產品結構明確、成分清晰，具有和血源白蛋白一致的胺基酸組成，作用和功能與血源白蛋白完全一樣，而且原料來源豐富、質量可控，可形成規模化生產，節省大量寶貴的血漿資源，徹底消除病毒汙染疫苗的危險，為生物醫藥和疫苗產業提供更安全、更可靠的選擇。目前，國際上以重組人血白蛋白替代血源產品的應用已成為趨勢。生產該產品的華北製藥是目前國內唯一一家獲得重組人血白蛋白(藥用輔料)「藥品生產許可證」、唯一一家能夠產業化生產基因重組人血白蛋白的企業，生產設備均達到國際生物製藥行業領先水平，擁有生物技術產品從微克、到克、到公斤、再到噸級的小試、中試、小規模產業化和大規模產業化的設備和能力。該公司生產的基因重組人血白蛋白各項技術指標都達到了國內領先、國際先進水平。技術實現要素：本發明需要解決的技術問題是提供一種治療褥瘡的重組人血白蛋白製劑及其製備工藝，該製劑噴灑或者塗敷在患處，治療褥瘡，透皮吸收效果好，療效顯著，重組人血白蛋白原料來源豐富、質量可控，可形成規模化生產，節省大量寶貴的血漿資源，徹底消除病毒汙染的危險。為解決上述問題，本發明所採取的技術方案是：一種治療褥瘡的重組人血白蛋白製劑，其包括以下重量份的成分：重組人血白蛋白5-40份、脂質體0.5-40份、鈉鹽0-20份，純化水40-95份。進一步的，所述鈉鹽是氯化鈉、碳酸鈉、辛酸鈉、碳酸氫鈉、硫酸鈉、磷酸氫二鈉、乙醯色氨酸鈉、透明質酸鈉中的任意一種或一種以上組合。進一步的，所述脂質體包含以下成分：氫化大豆卵磷脂、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、膽固醇、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺、甲氧基聚乙二醇、維生素E、肌醇六磷酸。本發明重組人血白蛋白製劑的製備工藝如下：1）脂質體乳化採用兩次乳化法將脂質體進形乳化，按照各組分配比要求準備脂質體和純化水，將脂質體放入油相灌加熱到70-80℃並攪拌均勻，再將1/2的純化水加入水相灌加熱到70-80℃，然後將油相灌、油相灌中的液體分別加入主乳化罐，加入時主乳化罐溫度為70-80℃，在70-80℃乳化15-20分鐘，製成W/O（油包水）乳化劑；然後將剩餘1/2純化水加入水相灌同樣加熱到70-80℃，再將其抽入主乳化罐，進行二次乳化，乳化時間20-25分鐘；製成W/O/W（水包油包水）型復乳；將主乳化罐降溫除去部分水分，製得脂質體乳化液。2）包埋白蛋白將主乳化罐降溫到48-52℃之間，打開乳化灌加入按各組分配比要求準備好的重組人血白蛋白溶液，封閉乳化罐，抽真空減壓，使其一直保持負壓狀態，低速攪拌、乳化30分鐘以上，使其充分包埋，製得脂質體包埋白蛋白液體。3）封裝將步驟2）所得脂質體包埋白蛋白液體進行灌裝，檢驗、包裝、入庫。採用上述技術方案所產生的有益效果在於：本發明採用脂質體將重組人血白蛋白進行包埋，充分利用脂質體的特性，增強吸收效果，使藥物更利於進入細胞內部，同時具有緩釋效果，提高藥物作用時間，利於患處的快速恢復，相較普通重組人血白蛋白製劑，治癒效果顯著增強。具體實施方式下面對本發明做進一步詳細描述：應當理解的是，以下僅為本發明的一些較優實施例，本發明的保護範圍並不僅限於此，凡是在本發明精神原則下所作的不具有創造性的改進，均在本發明的保護範圍之內。本發明提供了一種用於治療褥瘡的重組人血白蛋白製劑及其製備方法。一種治療褥瘡的重組人血白蛋白製劑，其包括以下重量份的成分：重組人血白蛋白5-40份、脂質體0.5-40份、鈉鹽0-20份，純化水40-95份。其中所述鈉鹽是氯化鈉、碳酸鈉、辛酸鈉、碳酸氫鈉、硫酸鈉、磷酸氫二鈉、乙醯色氨酸鈉、透明質酸鈉中的任意一種或一種以上組合。其中所述脂質體包含以下成分：氫化大豆卵磷脂、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、膽固醇、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺、甲氧基聚乙二醇、維生素E、肌醇六磷酸。本發明中各成分的作用機理：重組人血白蛋白：輸送營養，加快創麵皮膚的修復,純度更高、無動物組分、無病毒殘留，避免了血源人血白蛋白的排異反應。鈉鹽：生物製劑中作為蛋白穩定劑脂質體：1、靶向性和淋巴定向性；2、緩釋作用；3、降低藥物毒性；4、提高穩定性；本發明重組人血白蛋白製劑的製備工藝如下：1）脂質體乳化採用兩次乳化法將脂質體進形乳化，按照各組分配比要求準備脂質體和純化水，將脂質體放入油相灌加熱到70-80℃並攪拌均勻，再將1/2的純化水加入水相灌加熱到70-80℃，然後將油相灌、油相灌中的液體分別加入主乳化罐，加入時主乳化罐溫度為70-80℃，在70-80℃乳化15-20分鐘，製成W/O（油包水）乳化劑；然後將剩餘1/2純化水加入水相灌同樣加熱到70-80℃，再將其抽入主乳化罐，進行二次乳化，乳化時間20-25分鐘；製成W/O/W（水包油包水）型復乳；將主乳化罐降溫除去部分水分，製得脂質體乳化液。2）包埋白蛋白將主乳化罐降溫到48-52℃之間，打開乳化灌加入按各組分配比要求準備好的重組人血白蛋白溶液，封閉乳化罐，抽真空減壓，使其一直保持負壓狀態，低速攪拌、乳化30分鐘以上，使其充分包埋，製得脂質體包埋白蛋白液體。3）封裝將步驟2）所得脂質體包埋白蛋白液體進行灌裝，檢驗、包裝、入庫。為了更好的說明本發明的效果，發明人按不同的配比採用本發明方法製備了5組重組人血白蛋白製劑：下表為本發明5組重組人血白蛋白製劑的組分數據：組別12345重組人血白蛋白401020325鈉鹽2611020脂質體0.520103540水5075605540為了驗證本發明重組人血白蛋白製劑與普通人血白蛋白製劑的不同效果，發明人將上述5組重組人血白蛋白製劑以及1組普通人血白蛋白製劑，對180名長期臥II期床褥瘡病人進行療效試驗，將上述試驗人員分成6組，分別在塗抹前清理創面並塗抹上表中5組重組人血白蛋白製劑及普通人血白蛋白製劑，對上表中這5組的實驗對象每日塗抹2次，塗抹3天後142人褥瘡開始有結痂，5-8天後145人褥瘡結痂痊癒，8-10天150人全部痊癒；塗抹普通人血白蛋白製劑者每日塗抹2次，塗抹3天後21人開始有結痂，8-10天後23人褥瘡結痂痊癒，10-12天28人痊癒，2人瘡面開始癒合。由以上數據可以看出，本發明利於褥瘡的快速治療，效果顯著增強。當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp