水飛薊賓滴丸及其製備方法
2023-12-05 18:51:36 1
專利名稱：水飛薊賓滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及滴丸及其製備方法的技術領域，具體地說涉及水飛薊賓滴丸及其製備方法的技術領域。
背景技術：
我國是肝病大國，肝炎及各種肝部損傷疾病在國內是常見多發病，嚴重損害了人們的身體健康及生活質量。目前臨床上用於治療肝病的藥物雖然也比較多，但真正能夠有效預防、治療肝病的卻比較少。
水飛薊賓(silybinin，silybin)系從菊科植物水飛薊(Silybum marianum L.Gearth)果實中提取精製的一種黃酮類成分，是具有黃酮類和木脂素雙重結構的一種有機天然化合物。水飛薊賓為類白色結晶性粉末，無臭，味微苦澀，有引溼性；不溶於水，脂溶性亦很差。現代藥理學研究證明其具有保肝、降血脂、抗氧化等諸多藥理活性，具有確切療效的肝損傷修復作用。
水飛薊素(silymarin)則是從水飛薊中提取出來的黃酮類成分的混合物，其中主要含有水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊亭、水飛薊寧等，其中以水飛薊賓含量最高，活性也最強。
目前市場上關於水飛薊賓或水飛薊素的製劑大多為片劑、膠囊劑。但由於水飛薊賓和水飛薊素既不溶於水，脂溶性也很差，故藥物口服後溶出速度慢，難以被人體吸收，生物利用度很低，大大降低了其臨床療效。
滴丸劑係指固體或液體藥物與基質用適宜方法混勻後，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝成丸的一種速效劑型。其質量穩定，均一一致；含量準確；溶出快，高效速效；生物利用度高；便於攜帶，貯存，服用。該劑型還具有能夠提高某些難溶藥物的生物利用度的突出特點，幾年來有較大發展。
藥物成分在滴丸基質中的分散狀態有分子狀態、無定形態、微晶狀態、微粒狀態，分散狀態的不同對藥物增溶的效果也不同，增溶效果依次為分子狀態＞無定形態＞微晶狀態＞微粒狀態。
目前尚無水飛薊賓滴丸的報導。
發明內容
本發明的目的在於提供一種溶散時間短，溶出效果好的水飛薊賓滴丸。
上述發明目的是通過以下技術方案為了實現的本發明提供了一種水飛薊賓滴丸，由活性成分水飛薊賓與基質滴制而成，水飛薊賓與基質的重量比為1∶4～l∶12，優選的範圍是1∶5～1∶9，最優選的是1∶6；基質是水溶性基質，主要包括但不限於聚乙二醇-6000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-8000、硬脂酸鈉、泊洛沙姆、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種，優選的是聚乙二醇-6000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-8000，更優選聚乙二醇-6000/或聚乙二醇-4000，最優選的是聚乙二醇-6000。
本發明的目的還在於提供了一種水飛薊賓滴丸及其製備方法，其特徵在於採用熔融-滴製法，主要步驟包括a.取適量基質，在75℃-95℃溫度下加熱熔化；b.加入處方量的水飛薊賓細粉攪拌混勻後，保持75℃-95℃，並不時攪拌，時間為30分鐘到150分鐘，使水飛薊賓在基質中充分分散，料液逐漸由混濁態轉變為澄明態；c.以20-60滴/分鐘的滴速滴入8℃-20℃的冷凝劑中冷卻成型；d.去除冷凝劑。
其中步驟a所說的基質熔化溫度為優選80℃-90℃，最優選85℃；其中步驟b所說的保持75℃-95℃並不時攪拌的時間，優選40分鐘-70分鐘，最優選50分鐘。
步驟c所說的冷凝劑主要包括但不限於液體石蠟、二甲基矽油、植物油，可單獨使用或同時使用，優選的是液體石蠟、二甲基矽油，最優選的是液體石蠟；步驟c所說的冷凝劑的溫度優選8℃-15℃，最優選10℃-12℃；步驟c所說的滴速為優選30-50滴/分鐘，最優選40滴/分鐘。
本發明的水飛薊賓滴丸的組成和製備方法是發明人經過大量的實驗獲得的，特別是製備方法中步驟b的時間控制是非常關鍵的，通過控制該時間可製備得到水飛薊賓與滴丸基質的澄明態料液，由X-射線衍射圖(圖1、圖2)，可發現水飛薊賓原料藥晶體衍射峰在滴丸中完全被掩蓋消失，只有滴丸基質的衍射峰表現出來，說明水飛薊賓在滴丸中以極細小非晶體亞穩狀態(分子或無定形)高度分散存在，藥物分子動能較大，增溶效果明顯。用該澄明態料液滴制的水飛薊賓滴丸溶散時問短，體外溶出效果好，具有高效、速效的特點，可明顯提高其生物利用度及臨床療效。
本發明的水飛薊賓可以從商業途徑購得，或者用現有技術的方法製備。
本發明的水飛薊賓滴丸可採用常規的滴丸機製備。
本發明水飛薊賓滴丸可用於治療急慢性肝炎、脂肪肝的肝功能異常的恢復、高血脂等疾病。
圖1水飛賓原料藥X-射線衍射圖譜圖2空白滴丸基質X-射線衍射圖譜圖3水飛薊賓滴丸X-射線衍射圖譜圖4水飛薊賓滴丸溶出曲線圖具體實施方式
實施例1 水飛薊賓的製備取水飛薊果實油渣400g粉碎，過60目篩，稱取400g粉末置索氏提取器中，用石油醚(沸程30℃-60℃)，脫脂12h以上，至幾乎脫盡為止。揮盡石油醚的粉末，再用丙酮回流提取32h，至提取液不再顯黃酮反應(AlCl3，試劑呈現黃綠色螢光)。回收丙酮，黃色油膩殘留物用石油醚再次脫脂，殘渣用甲醇回流提取24h，提取液用活性炭脫色，濾液於3℃-5℃放置過夜，析出黃白色結晶，濾過，母液濃縮至1/3體積。如前放置又析出結晶，濾過，將兩次結晶合併溶於熱乙酸乙酯中，加活性炭脫色，濾液稍濃縮，加入石油醚，使顯輕微混濁，放置過夜，析出白色結晶，抽濾，用石油醚及少許乙酸乙酯洗滌，再用乙酸乙酯重複結晶兩次，60℃以下乾燥24h，獲得白色結晶物即水飛薊賓3.84g。
實施例2 水飛薊賓滴丸的製備處方水飛薊賓 3.6g聚乙二醇-600021.4g製成1000粒製法取處方量的聚乙二醇-6000，置85℃水浴中加熱熔融，加入過100目篩的水飛薊賓細粉，攪拌均勻，繼續置85℃水浴中加熱並不時攪拌45分鐘至料液由混濁態變為澄明態，以液體石蠟為冷凝劑，冷凝溫度10℃，以50滴/分滴制，去除冷凝劑，即得。
實施例3 水飛薊賓滴丸的製備處方水飛薊賓 5g聚乙二醇-600010g聚乙二醇-400010g製成1000粒製法取處方量的聚乙二醇-6000和聚乙二醇-4000，置75℃水浴中加熱熔融，加入過100目篩的水飛薊賓細粉，攪拌均勻，繼續置75℃水浴中加熱並不時攪拌60分鐘至料液由混濁態變為澄明態，以液體石蠟為冷凝劑，冷凝溫度15℃，以60滴/分滴制，去除冷凝劑，即得。
實施例4 水飛薊賓滴丸的製備處方水飛薊賓 2.8g聚乙二醇-600022.2g製成1000粒製法取處方量的聚乙二醇-6000，置95℃水浴中加熱熔融，加入過100目篩的水飛薊賓細粉，攪拌均勻，繼續置95℃水浴中加熱並不時攪拌30分鐘至料液由混濁態變為澄明態，以液體石蠟為冷凝劑，冷凝溫度12℃，以45滴/分滴制，去除冷凝劑，即得。
實施例5 水飛薊賓滴丸的製備處方水飛薊賓 5g聚乙二醇-400020g製成1000粒製法取處方量的聚乙二醇-4000，置80℃水浴中加熱熔融，加入過100目篩的水飛薊賓細粉，攪拌均勻，繼續置80℃水浴中加熱並不時攪拌35分鐘至料液由混濁態變為澄明態，以二甲基矽油為冷凝劑，冷凝溫度16℃，以60滴/分滴制，去除冷凝劑，即得。
實施例6 水飛薊賓滴丸的製備處方水飛薊賓 5g聚乙二醇-600015g泊洛沙姆 10g製成1000粒製法取處方量的聚乙二醇-6000和泊洛沙姆，置90℃水浴中加熱熔融，加入過100目篩的水飛薊賓細粉，攪拌均勻，繼續置90℃水浴中加熱並不時攪拌70分鐘至料液由混濁態變為澄明態，以液體石蠟/二甲基矽油為混合冷凝劑，冷凝溫度9℃，以55滴/分滴制，去除冷凝劑，即得。
實施例7 水飛薊賓滴丸的製備處方水飛薊賓 5g聚乙二醇-6000 45g硬脂酸鈉 15g製成1000粒製法取處方量的聚乙二醇-6000和硬脂酸鈉，置85℃水浴中加熱熔融，加入過100目篩的水飛薊賓細粉，攪拌均勻，繼續置85℃水浴中加熱並不時攪拌50分鐘至料液由混濁態變為澄明態，以二甲基矽油為冷凝劑，冷凝溫度18℃，以20滴/分滴制，去除冷凝劑，即得。
實施例8按照本發明實施例2的方法製備水飛薊賓滴丸，參照中國藥典(2005年版)二部附錄XA「崩解時限檢查法」和附錄XC溶出度測定法測定其溶散時間和溶出速率，結果如下溶散時間4分鐘。
體外溶出速率表
權利要求
1.一種水飛薊賓滴丸，由活性成分水飛薊賓與水溶性基質滴制而成，水飛薊賓與基質的重量比為1∶4～1∶12。
2.如權利要求1的水飛薊賓滴丸，其中所述的水飛薊賓與基質的重量比為1∶5～1∶9。
3.如權利要求2的水飛薊賓滴丸，其中所述的水飛薊賓與基質的重量比為1∶6。
4.如權利要求1、2或3的水飛薊賓滴丸，其中所述的基質是聚乙二醇-6000、聚乙二醇-4000中的一種或幾種，優選的是聚乙二醇-6000。
5.權利要求1-4中任一權利要求的水飛薊賓滴丸的製備方法，其特徵在於採用熔融-滴製法，主要步驟包括a.取適量基質，在75℃-95℃溫度下加熱熔化；b.加入處方量的水飛薊賓細粉攪拌混勻後，保持75℃-95℃，並不時攪拌，時間為30分鐘到150分鐘，使水飛薊賓在基質中充分分散，料液逐漸由混濁態轉變為澄明態；c.以20-60滴/分鐘的滴速滴入8℃-20℃的冷凝劑中冷卻成型；d.去除冷凝劑。
6.權利要求5的方法，其中步驟b所說的時間為40分鐘-70分鐘，優選50分鐘。
7.權利要求5的方法，其中步驟a所說的基質熔化溫度是80℃-90℃，優選85℃。
8.權利要求5的方法，其中步驟c所說的冷凝劑是液體石蠟或二甲基矽油，優選的是液體石蠟。
9.權利要求5的方法，其中步驟c所說的滴速優選30-50滴/分鐘，優選40滴/分鐘。
10.權利要求5的方法，其中步驟c所說的冷凝劑的溫度是8℃-15℃，優選10℃-12℃。
全文摘要
本發明提供了一種水飛薊賓滴丸，由活性成分水飛薊賓與基質滴制而成，水飛薊賓與基質的重量比為1∶4～1∶12。本發明的目的還在於提供了一種水飛薊賓滴丸及其製備方法，其特徵在於採用熔融－滴製法。本發明的水飛薊賓滴丸溶散時間短，溶出效果好。
文檔編號A61P1/16GK1981754SQ20051012234
公開日2007年6月20日 申請日期2005年12月14日 優先權日2005年12月14日
發明者劉佔強, 章順楠, 劉彤 申請人:天津天士力製藥股份有限公司