一種雙藤微乳凝膠劑及其製備方法
2023-12-05 15:23:26 2
一種雙藤微乳凝膠劑及其製備方法
【專利摘要】本發明屬於醫藥【技術領域】，具體公開了一種雙藤微乳凝膠劑及其製備方法。所述雙藤微乳凝膠劑處方組成為：青風藤提取物、雷公藤提取物、表面活性劑、助表面活性劑、油相、凝膠基質材料和水。該雙藤微乳凝膠劑的製備方法為：將藥物溶於油相中，與表面活性劑、助表面活性劑和水混合均勻得微乳；將凝膠基質材料加入微乳中溶脹，調節pH，攪拌均勻即得。該雙藤微乳凝膠劑通過皮膚給藥，不僅增加了經皮滲透速率，促進雷公藤甲素和青藤鹼的透皮吸收，又解決了微乳流動性強的問題，能夠起到緩釋長效的目的，同時降低雷公藤的毒性，改善青風藤的治療效果。治療類風溼性關節炎療效顯著，毒副作用小，產品穩定性好，製備工藝簡單，適合工業化大生產。
【專利說明】一種雙藤微乳凝膠劑及其製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫藥【技術領域】。更具體地，涉及一種雙藤微乳凝膠劑及其製備方法。
【背景技術】
[0002] 類風溼性關節炎（RA)是一種常見的急性或慢性結締組織炎症，可反覆發作並累及 心臟，臨床以關節和肌肉遊走性酸楚、重著、疼痛為特徵。目前類風溼性關節炎的病因尚未 完全明了，仍然沒有理想的治療方法和藥物。近年來，國內中醫的發展研究顯示，使用中藥 來達到治療RA的目的，具有很好的前景。
[0003] 雷公藤i Hook. f.)為衛矛科、雷公藤屬植物。藥用時 所述的雷公藤主要是指雷公藤的根，用於治療類風溼性關節炎（RA)療效顯著，被推薦為治 療RA的首選藥物。其具有抗炎、抗免疫、抗腫瘤、抗生育等作用。目前常見的製劑為口服制 齊U，如雷公藤多苷片、雷公藤雙層片、雷公藤總萜片等，但因其存在胃腸道刺激反應、骨髓抑 制、生殖系統毒性及肝損傷等不良反應，且有效劑量和中毒劑量接近，因此在一定程度上限 制了雷公藤的應用。
[0004] 青風藤（GWk 為防己科植物，藥用時所述的青風藤主要是指青風藤 或毛青藤的乾燥藤莖，具有抗炎、鎮痛、降壓、抗心律失常等作用，常用於風溼性關節炎的治 療。目前上市主要是口服給藥的片劑和注射給藥的針劑，如正清風痛寧片和青藤鹼注射液 等。但口服存在生物利用度低、有胃腸道不良反應、經體循環後到達病變部位藥量少等缺 點，嚴重限制了其藥用價值的發揮。
[0005] 近來研究顯示，通過將雷公藤製成微乳製劑進行外敷來代替口服的方法較好地解 決了上述問題。微乳粒徑小(一般IOnm?lOOnm)，具有較強的組織親和力，可改善皮膚、黏 膜的滲透性，使活性成分的經皮滲透速率增加，延長藥物作用時間，維持恆定的有效血藥濃 度，減小藥物的刺激性等特點，日益受到研究者的重視。但是，由於微乳的流動性強，生物粘 附性差，存在難以在皮膚上塗布和滯留，作用時間短，長期貯存水分容易揮發等缺點，因而 限制了其實際應用。
[0006] 目前多數中藥處方藥雖已達到較好的治療RA的效果，但是往往毒性大、副作用明 顯，且藥味大、用藥量大，對RA的長期治療成本也較高。中藥傳統的外用劑型為數不少，但 由於製備工藝粗放，基質選用不盡合理，透皮吸收機制研究不透；而中藥複方製劑由於成分 複雜，通常由多種成分共同發揮治療作用，且用藥劑量一般較大，所以一直以來，中藥外用 新劑型的發展比較緩慢。專利申請號為CN102380015B的專利公開了一種治療類風溼性關 節炎的藥物組合物，主要藥效成份為青風藤和雷公藤提取物、穿山龍和甘草，製備成外用巴 布劑，減輕了雷公藤的毒副作用；但其效果仍待進一步提高，有毒性的雷公藤含量過高，粘 度過大，滲透性不夠理想，起效慢，且配方及製備工藝複雜。目前未見有直接以雷公藤和青 風藤為主藥成分製備微乳凝膠劑的相關研究和報導。
【發明內容】
[0007] 本發明所要解決的技術問題是克服現有雷公藤和青風藤藥物口服製劑存在的副 作用大、毒性強、利用度低等技術缺陷和不足，提供一種效果好、用量小、無明顯毒副作用的 雷公藤提取物與青風藤提取物微乳凝膠劑，該微乳凝膠劑在解決上述問題的同時，還實現 雷公藤與青風藤的組合配比，達到協同增效的目的，為類風溼性關節炎的治療提供一種理 想的藥物。
[0008] 本發明的目的是提供一種雙藤微乳凝膠劑，所述雙藤為雷公藤和青風藤。
[0009] 本發明另一目的是提供所述雙藤微乳凝膠劑的製備方法。
[0010] 本發明上述目的通過以下技術方案予以實現： 本發明提供了一種雙藤微乳凝膠劑，由以下質量比的組分組成：青風藤提取物與雷公 藤提取物0. 45%?3%、油相物質1%?5%，表面活性劑5%?15%，助表面活性劑1%?8%，凝 膠基質材料1%?5%，餘量為水。
[0011] 其中，所述青風藤提取物與雷公藤提取物的質量比為1 :9,2 :8,3 :7,4 :6,5 :5,6 : 4,7 :3,8 :2 或 9 :1。
[0012] 所述雷公藤提取物的主要含有雷公藤甲素，還包括雷公藤紅素、雷公藤乙素、雷公 藤吉鹼、雷公藤次鹼中的一種或幾種的混合物；（如購於桂林市三菱生物製品有限公司的雷 公藤提取物產品，其雷公藤甲素含量為〇. 45%)。
[0013] 所述青風藤提取物中主要含有青藤鹼。（如購於南京澤朗醫藥科技有限公司的青 風藤提取物產品，其青藤鹼含量為98%)。
[0014] 所述油相物質為大豆油、肉豆蘧酸異丙酯、花生油、薄荷油或油酸中的一種或幾種 的混合物； 所述表面活性劑為吐溫-80、OP乳化劑、脂肪醇聚氧乙烯（9 )醚（AE0-9 )、聚氧乙 烯-35-蓖麻油、聚氧乙烯-40-氫化蓖麻油或壬基酚聚氧乙烯醚磷酸酯中的一種或幾種的 混合物； 所述助表面活性劑為無水乙醇、丙二醇、丙三醇或異丙醇中的一種或幾種的混合物； 所述凝膠基質材料為明膠、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na)、卡波姆（Cp)或羥丙甲纖維素 (HPMC )中的一種或幾種的混合物。
[0015] 優選地，上述雙藤微乳凝膠劑由以下質量比的組分組成：青風藤提取物與雷公藤 提取物0. 5%?2%、油相物質1. 4%?2%，表面活性劑8%?10%，助表面活性劑4%?6%，凝 膠基質材料2%?4%，餘量為水； 所述青風藤提取物與雷公藤提取物的質量比為1 :1。
[0016] 優選地，所述油相物質為油酸； 所述表面活性劑為脂肪醇聚氧乙烯（9)醚或壬基酚聚氧乙烯醚磷酸酯和OP乳化劑； 所述助表面活性劑為無水乙醇； 所述凝膠基質材料為卡波姆。
[0017] 本發明還提供了一種上述雙藤微乳凝膠劑的製備方法，步驟如下： 51. 按照配比，將雷公藤提取物和青風藤提取物加入到油相中超聲溶解，得溶解液； 52. 按照配比，將溶解液加入到表面活性劑和助表面活性劑中，超聲、攪拌、振蕩混勻， 再攪拌下滴加水，攪拌均勻即得金黃色均勻透明的雙藤微乳； 53. 按照配比，稱取凝膠基質材料，加入到雙藤微乳中，靜置24h ;使其充分溶脹； S4.調pH值為6?7,攪拌均勻，即得雙藤微乳凝膠劑。
[0018] Sl或S2所述超聲的條件為：功率為200W，頻率40KHz，超聲5min。。
[0019] 本發明為了解決現有雷公藤口服製劑存在的副作用大、毒性強、利用度低等問題， 利用中醫配伍理論合理地將雷公藤與青風藤提取物同其他輔劑組合配方，製備外用製劑微 乳凝膠劑，避免了口服給藥引起的胃腸道反應和首過效應，且能夠保證經皮滲透速率的增 力口，促進雷公藤甲素和青藤鹼的透皮吸收增加藥物在局部組織積累，相對減少全身吸收以 避免毒副作用，增加患者的順應性。同時有效解決了微乳流動性強的問題，便於經皮給藥， 而且能夠起到緩釋長效的目的。另外，本發明製備的雙藤微乳凝膠劑一方面減少了雷公藤 的毒副作用，另一方面增強了對RA的治療作用。將雷公藤和青風藤配伍，可減小雷公藤的 用量，減輕兩者的不良反應，增強藥理作用，改善青風藤的治療效果，降低雷公藤的毒性。同 時發揮各自的治療特點，相輔相成，以達到更加全面的免疫抑制和抗炎作用，提高對類風溼 性關節炎的治療效果，起到協同減毒增效的作用，提高了用藥的安全性。
[0020] 微乳凝膠作為透皮給藥載體，它集中了微乳對藥物的徹底分散性、凝膠對皮膚的 粘合性、在外力作用下的變形流動性，使藥物能理想的均勻塗於患處。藥物與皮膚接觸，在 輔料的作用下，能順利經皮進入體內到達靶點，持續發揮藥效。與其他透皮給藥方式相比 具有獨特優勢。並且可以使藥物高劑量長時間釋放、增大藥物透皮流量、具備更好的透皮 效果、皮膚刺激性小，從而達到提高藥效和安全性的目的，具有獨特的優勢。中藥微乳凝膠 劑作為一種新劑型，兼備微乳劑和凝膠劑的雙重優點，能顯著提高藥物溶解度，增加製劑黏 附性，提高生物利用度和藥物靶向性，但其在具體的製備和應用中，對製劑產品的性能和功 效，存在著各種各樣的影響制約因素。
[0021] 本發明在製備雷公藤與青風藤提取物微乳凝膠劑的過程中，中藥微乳凝膠載藥系 統的載藥量及質量控制、中藥活性成分理化性質的差異對微乳凝膠載藥系統製備的影響、 中藥微乳凝膠載藥系統的穩定性及安全性、有毒的表面活性劑和助表面活性劑的用量、微 乳凝膠載藥系統用於複方中藥時可能出現的其他問題，都是必須要考慮和控制的。另外，夕卜 界條件對不同的膠凝劑形成的微乳凝膠體系的影響也不同，例如，高明膠體系中加入電解 質，會降低明膠採取三螺旋結構的傾向，而阻礙凝膠的形成；願囊卡拉膠形成的微乳液中加 入電解質，能夠促進卡拉膠形成雙螺旋柱狀結構，誘導和加強凝膠的形成。因此，要根據具 體的體系選擇膠凝劑。
[0022] 綜合以上分析，微乳凝膠體系的處方組成選擇一般應依據藥物在各輔料的溶解 度、各輔料配伍形成微乳的難易程度、輔料的毒性大小等，以保證該處方能具有較大載藥 量、易形成穩定且安全的微乳。同時，配方中各組分的配比以及製備工藝條件等因素對製劑 的各項性能有著至關重要的影響。
[0023] 本發明具有以下有益效果： 本發明為了解決克服現有雷公藤和青風藤藥物口服製劑存在的副作用大、毒性強、利 用度低等技術缺陷和不足，提供了一種雷公藤提取物與青風藤提取物配比組合的微乳凝膠 劑及其製備方法，利用中醫配伍理論合理地將雷公藤與青風藤提取物同其他輔劑組合配 方，在解決上述問題的同時，還實現雷公藤與青風藤的減毒增效的目的，提高了用藥的安全 性，為風溼性關節炎的治療提供一種理想的藥物。
[0024] 本發明通過製備外用製劑微乳凝膠劑，避免了 口服給藥引起的胃腸道反應和首過 效應，且能夠保證經皮滲透速率的增加，顯著促進雷公藤甲素和青藤鹼的透皮吸收，增加藥 物在局部組織積累，起效快，相對減少了全身吸收以避免毒副作用，增加患者的順應性。同 時有效解決了微乳缺乏黏附性、流動性強、難以在皮膚上塗布和滯留、作用時間短、長期存 貯時水分容易蒸發、皮膚刺激性強等問題，便於經皮給藥，而且能夠起到緩釋長效的目的。
[0025]本發明製備的雙藤微乳凝膠劑一方面減少了雷公藤和青風藤的毒副作用，另一方 面增強了對RA的治療作用。將雷公藤和青風藤配伍，可減小雷公藤的用量，減輕兩者的不 良反應，增強藥理作用，改善青風藤的治療效果，降低雷公藤的毒性。同時發揮各自的治療 特點，相輔相成，以達到更加全面的免疫抑制和抗炎作用，提高對類風溼性關節炎的治療效 果，起到協同減毒增效的作用。
[0026]本發明的製備過程簡單，易於操作，所選擇的基質均為藥學上可接受的常用輔料， 所用凝膠基質材料載藥量大、藥效持久；所用各種材料能與主藥均勻配合，不發生配伍禁 忌，不在皮膚上殘留，不因汗水作用而軟化，易洗滌，對皮膚無毒無刺激。其中的微乳給藥系 統分散形成粒徑在KTlOOnm的微乳，能夠增加藥物的溶解度，該給藥系統可增加藥物的經 皮滲透速率，減輕對皮膚的刺激性。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0027] 圖1?7為偽三元相圖（陰影部分為0/W微乳區域)。
[0028] 圖8為六種處方雙藤微乳經皮滲透伽對t曲線(雷公藤甲素)。
[0029] 圖9為六種處方雙藤微乳經皮滲透伽對t曲線(青藤鹼)。
[0030] 圖10為雙藤微乳類型鑑別。
[0031] 圖11為雙藤微乳粒徑分布圖。
[0032] 圖12為不同凝膠濃度青藤鹼經皮滲透伽對t曲線。
[0033] 圖13為不同凝膠濃度雷公藤甲素經皮滲透伽對t曲線。
[0034] 圖14為不同製劑中青藤鹼經皮滲透Qn對t曲線。
[0035] 圖15為不同製劑中雷公藤甲素經皮滲透Qn對t曲線。
【具體實施方式】
[0036] 以下結合附圖和具體實施例來進一步說明本發明，但實施例並不對本發明做任何 形式的限定。除非特別說明，本發明採用的試劑、設備和方法為本【技術領域】常規試劑、設備 和方法。
[0037] 以下實施例所用雷公藤提取物購於桂林市三菱生物製品有限公司，雷公藤甲素含 量為0. 45%。
[0038] 以下實施例所用青風藤提取物購於南京澤朗醫藥科技有限公司，青藤鹼含量為 98%。
[0039]實施例1雙藤微乳凝膠配方研究 1、微乳偽三元相圖的繪製，方法如下： SI.將表面活性劑（AE0-9/0P乳化劑8 :2)和助表面活性劑(無水乙醇）按Km值(表面 活性劑與助表面活性劑的比值)為3 :1，3 :2,2 :1，1 :1，1 :2,2 :3，1 :3分別進行混合，置磁力 攪拌器上混合均勻； S2?按照 9 :1，8 :2,7 :3,6 :4,5 :5,4 :6,3 :7,2 :8，1 :9 的比例，向 SI 所得混合物（Smix) 中加入油相(油酸)，混合均勻； S3.置於磁力攪拌器上調節溫度和轉速，逐滴將水相加入混合物中；觀察混合溶液從 澄清變混濁，由混濁變澄清的臨界點，並記錄臨界加入量。
[0040] S4.使用0rigin7. 0軟體繪製偽三元相圖，並確定各相組成部分的比例，結果如附 圖1所示。
[0041] 結果表明，雖然從附圖1?7中可看出各個比例下所形成0/W微乳區域均較小，差 異未達到顯著，但是當Km值為2 : 1，3 :1時，所形成的0/W微乳區域相對於其他比例更大，當 Km值為1 :3,2 :3，1 :2時，所形成的0/W微乳區域更小。考慮到減少表面活性劑用量，減小 微乳刺激性的原則，本發明不選擇Km值為3 :1的比例，以剩下的六個Km值比例繼續做下一 步研究。
[0042] 2、含藥微乳的製備 根據偽三元相圖的結果，分別從Km值為3: 2、2:1、1:1、1: 2、2: 3、1:3處方的0/W微乳區 域中選取一點，得到六個處方。
[0043] 按照表1中六個微乳處方，將0. 5%青風藤和雷公藤的提取物(青風藤提取物：雷公 藤提取物=10 :1，此處比例是隨意設的一個，為的是節省原料藥）按以上比例加入油相充分 溶解，再加入到表面活性劑、助表面活性劑的混合物中，溶解混勻後逐漸加入水，製備載藥 量為0. 5%的微乳。
[0044] 表1不同Km值的雙藤微乳處方
【權利要求】
1. 一種雙藤微乳凝膠劑，其特徵在於，由以下質量比的組分組成：青風藤提取物與雷 公藤提取物0. 45%?3%、油相物質1%?5%，表面活性劑5%?15%，助表面活性劑1%?8%， 凝膠基質材料1%?5%，餘量為水； 所述青風藤提取物與雷公藤提取物的質量比為1 :9,2 :8,3 :7,4 :6,5 :5,6 :4,7 :3,8 :2 或 9 :1。
2. 根據權利要求1所述雙藤微乳凝膠劑，其特徵在於，所述雷公藤提取物中主要含有 雷公藤甲素，還包括雷公藤紅素、雷公藤乙素、雷公藤吉鹼中的一種或幾種的混合物； 所述青風藤提取物中主要含有青藤鹼。
3. 根據權利要求1所述雙藤微乳凝膠劑，其特徵在於，所述油相物質為大豆油、肉豆蘧 酸異丙酯、花生油、薄荷油或油酸中的一種或幾種的混合物； 所述表面活性劑為吐溫-80、OP乳化劑、脂肪醇聚氧乙烯（9)醚、聚氧乙烯-35-蓖麻 油、聚氧乙烯-40-氫化蓖麻油或壬基酚聚氧乙烯醚磷酸酯中的一種或幾種的混合物； 所述助表面活性劑為無水乙醇、丙二醇、丙三醇或異丙醇中的一種或幾種的混合物； 所述凝膠基質材料為明膠、羧甲基纖維素鈉、卡波姆或羥丙甲纖維素中的一種或幾種 的混合物。
4. 根據權利要求1所述雙藤微乳凝膠劑，其特徵在於，由以下質量比的組分組成：青風 藤提取物與雷公藤提取物〇. 5%?2%、油相物質1. 4%?2%，表面活性劑8%?10%，助表面活 性劑4%?6%，凝膠基質材料2%?4%，餘量為水； 所述青風藤提取物與雷公藤提取物的質量比為1 :1。
5. 根據權利要求3所述雙藤微乳凝膠劑，其特徵在於，所述油相物質為油酸； 所述表面活性劑為脂肪醇聚氧乙烯（9)醚或壬基酚聚氧乙烯醚磷酸酯和OP乳化劑； 所述助表面活性劑為無水乙醇； 所述凝膠基質材料為卡波姆。
6. -種權利要求1?5任一項所述雙藤微乳凝膠劑的製備方法，其特徵在於，步驟如 下：
51. 按照配比，將雷公藤提取物和青風藤提取物加入到油相中超聲溶解，得溶解液；
52. 按照配比，將溶解液加入到表面活性劑和助表面活性劑中，超聲均勻，在攪拌下滴 加水，攪拌均勻即得金黃色均勻透明的雙藤微乳；
53. 按照配比，稱取凝膠基質材料，加入到雙藤微乳中，靜置24h ;
54. 調pH值為6?7,攪拌均勻，即得雙藤微乳凝膠劑。
7. 根據權利要求6所述製備方法，其特徵在於，Sl或S2所述超聲的條件為：功率200W， 頻率40KHz，超聲5min。
【文檔編號】A61P29/00GK104306447SQ201410352282
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年7月23日 優先權日:2014年7月23日
【發明者】王利勝, 尚紅鷹, 巴文強, 王玎, 呂耿彬 申請人:廣州中醫藥大學, 廣東國醫堂製藥股份有限公司