無花果根和葉在製備肝炎的輔助治療藥物和保健食品中的用途的製作方法

2023-11-12 05:21:27

專利名稱：無花果根和葉在製備肝炎的輔助治療藥物和保健食品中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種植物無花果藥材(根和葉)的提取和在醫藥、保健食品中的用途， 具體地說，是無花果根和葉提取物、提取物製備方法以及其中作為有效成分之一的佛手柑 內酯在製備肝炎的輔助治療藥物或保健食品中的用途。
背景技術：
肝臟作為最重要的解毒器官，是許多藥物、外源性化學物質的重要靶點。肝損傷是 多種嚴重肝臟疾病的發生、發展及最終走向肝功能衰竭的始動環節和共同途徑。肝損傷的 發病機制十分複雜，是多因素、多層面、多靶點上共同作用的結果。各種有害因素所致的肝 損傷可以表現為肝壞死、脂肪肝、膽汁鬱積、肝纖維化、肝硬化和肝癌等。我國是肝病流行比 較嚴重的國家，全世界每年有100餘萬患者死於肝病，其中1/3在中國。隨著藥物種類的不 斷增加，藥物性肝損害的發生率也相應上升。藥物性肝損害佔整個藥物不良反應的10% 15%，我國藥物性肝炎約佔急性肝炎住院患者的10%。國內有關二甲基甲醯胺中毒的報告 也屢見不鮮，統計1990年至2007年間共有中毒事件報告54起，中毒人數達933人。2002 年國家職業衛生標準GBZ85規定DMF中毒尚無特效解毒劑，治療原則是保肝、對症和支持 治療。另外，病毒性肝炎以及酒精肝和脂肪肝的發病率都呈現出明顯的上升趨勢。對肝損 傷的防治目前仍是一個全球性的嚴峻課題。通過建立實驗性肝損傷動物模型，研究肝病的 發生機制，篩選保肝藥物，探索保肝作用原理，具有十分重要的現實意義。據《中國植物志》等介紹，無花果(Ficus caricaLinn)為落葉灌木或小喬木，高達 3 10m。全株具乳汁；多分枝，小枝粗壯，表面褐色，被稀短毛。葉互生；葉柄長2 5cm， 粗壯；託葉卵狀披針形，長約1cm，紅色；葉片厚膜質，寬卵形或卵圓形，長10 24cm，寬8 22cm, 3 5裂，裂片卵形，邊緣有不規則鈍齒，上面深綠色，粗糙，下面密生細小鍾乳體及黃 褐色短柔毛，基部淺心形，基生脈3 5條，側脈5 7對。雌雄異株，隱頭花序，花序託單 生於葉腋；雄花和癭花生於同一花序託內；雄花生於內壁口部，雄蕊2，花被片3 4 ；癭花 花柱側生、短；雌花生在另一花序託內，花被片3 4，花柱側生，柱頭2裂。榕果(花序託) 梨形，成熟時長3 5cm，呈紫紅色或黃綠色，肉質，頂部下陷，基部有3苞片。花、果期8 11月。我國各地均有栽培。無花果主治咽喉腫痛；燥咳聲嘶；乳汁稀少；腸熱便秘；食欲不振；消化不良，洩瀉 痢疾；癰腫；癬疾。本發明發現了無花果根和葉治療肝炎的新用途及其保肝活性的有效成 分佛手柑內酯。毒理學實驗表明佛手柑內酯大鼠經口 LD5tl大於30，000mg/kg，小鼠經口 LD5tl 為8100mg/kg，安全性較高。佛手柑內酯已經作為治療白癜風和牛皮蘚的藥用成分。無花果 根及葉中均含有佛手柑內酯，葉中佛手柑內酯的含量為0. 39%。以往對佛手柑內酯的研究 多集中在其光毒性及抗癌作用。研究表明佛手柑內酯能夠抑制肝臟微粒體P450系統，體外 實驗表明佛手柑內酯能夠抑制肝臟腫瘤細胞系的生長繁殖。但目前並沒有對於佛手柑內酯 拮抗化學性肝損傷方面的研究報導。
佛手柑內酯的英文名字為5-Methoxypsoralen其他名稱5_甲氧基補骨脂素、香柑內酯。分子式=C12H8O4分子量216·19CAS 登記號484-20_8化學結構式

發明內容
本發明的目的是提供無花果根和葉以及佛手柑內酯的新用途，即在製備肝炎輔助 治療藥物以及保健食品中的新應用。本發明的另一目的是提供一種肝炎輔助治療的藥物。本發明的再一個目的是提供一種肝炎輔助治療的保健食品。本發明的目的還包括提供製備方便、保健和治療效果好的無花果根和葉提取物及 其製備方法。發明人按照《2003年度藥物研究技術指導原則——中藥、天然物分冊》(國家食品 藥品監督管理局，2003年)、《新藥臨床前研究指導原則》(1993年，國家藥監局)和《保健食 品功能學評價程序》(衛生部，2003年)等的肝炎輔助治療的藥物以及保健食品方法，對無 花果進行了提取物製備、藥物劑型製備、動物藥理和病理研究。無花果根或葉提取物的製備方法是取無花果根或葉乾燥後製成的飲片1000g， 粉碎，水洗3 4次，加水煎煮三次，每次15分鐘，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度為 1. 12 1.25的稠膏，繼續乾燥後，制細粉，即得。本品為棕色的顆粒；有特異香氣、味淡甜。發明人發現，以無花果根或葉的提取物口服給藥有明顯的效果，血清肝臟生化功 能指標和病理指標都有明顯的改善。以無花果根和葉提取物進行治療時，它可以以粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊、丸劑和液 體藥劑等形式口服給藥；也可以以注射液、栓劑、經皮製劑、噴霧劑等形式非經腸給藥。無花 果根和葉提取物的有效藥劑，是通過與適當的藥用摻混物，如賦形劑、粘合劑、滲透劑、潤滑 劑等混合而配製成的。無花果根和葉提取物劑量隨患者的病情、給藥途徑、患者的年齡和體重而改變。在 口服給藥情況下，劑量通常為成年人1000 3000mg/天，優選為500 IOOOmg/天。在保 健食品應用方面也是同樣的原則。本發明的優點是無花果根和葉可以作為古柯鹼中毒性肝炎輔助治療的化合物。 古柯鹼是一種世界範圍內流行的興奮劑毒品。在2002年底我國就發生了 100公斤古柯鹼走 私的毒品大案。肝炎是古柯鹼中毒致死的一個重要原因。目前國際上還沒有治療古柯鹼中 毒性肝炎的公認藥物。無花果的抗毒品古柯鹼的作用在國內和國際上都是首次發現。除了 抗古柯鹼的肝臟損傷外，我們同時也觀察到無花果對古柯鹼誘發的小鼠異常興奮作用有一定的抑制作用。另外，我們還發現佛手柑內酯是無花果保肝藥效的主要活性成分之一。佛 手柑內酯在極低劑量下(80mg/kg)即有明顯的拮抗四氯化碳肝損傷的作用。無花果製備方法比較簡單，植物生長特點研究的也比較透徹，有了一定規模的種 植基地，所以藥材的來源和經濟性都有保障。藥食兩用性植物的市場認同性比較高，市場的 接受度高，市場前景良好。
具體實施例方式下面提供的實施例用於進一步闡明本發明，而不構成對本發明範圍的限制。1.材料實施例所用無花果根和葉採自秋天和春天的北京地區。將無花果根和葉分別晾 幹，切成飲片，分別乾燥保存。實施例所用佛手柑內酯由本實驗室從中藥中提取，經質譜和核磁分析，鑑定為佛 手柑內酯。其它的藥品、試劑和實驗動物，都能方便地市購。2.製備方法例取無花果根飲片或葉lOOOg，粉碎，水洗3次，加水2500ml煎煮，共三次，每次15分 鍾，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.28的稠膏，繼續減壓濃縮至幹，得棕色粉末 47g，即得。稱取一定量的佛手柑內酯，用的吐溫-80製備成混懸液，給藥前混勻。應用實例列舉，(1)取Ikg無花果根或葉提取物粉碎並過100目篩，進入適量澱粉混勻，製備顆粒 劑，整粒後進行分裝，每袋2g。(2)取無花果根或葉的提取物lOOOg，羥乙基纖維素10g，壓片製成片劑，放在常溫
乾燥器中備用。(3)無花果根和葉提取物溶於水，可以直接按需要使用生理鹽水配製注射液。(4)無花果根和葉提取物溶於水，可以直接配製成口服液。(5)無花果根和葉提取物可以和甘草提取物等藥物配合製成複方合劑用於治療肝 炎。3.試驗方法無花果根或葉的提取物以及主要成分佛手柑內酯抗各種藥物中毒性肝炎的輔助 治療藥效研究部分。實驗動物為雄性ICR小鼠或MT (-/")小鼠，體重為22 26g。試驗期間提供足量 的自來水及普通飼料，動物室保持22°C，自動通風。動物的分組與處理將小鼠按體重隨機 分組。中毒性肝炎造模組前3天不給予任何處理，第4天皮下注射造模化合物。無花果提 取物或佛手柑內酯+造模化合物組分別以不同劑量灌胃4天，每天1次。第4天灌胃給藥 後30分鐘，皮下或腹腔注射造模化合物溶液。造模化合物染毒24小時後，所有動物內眥 取血，斷髓處死，立刻留取肝臟，稱重，將最大葉浸於10%的福馬林中固定，進行肝臟大體 的觀察和留取肝臟標本，HE染色觀察肝臟病理變化程度。利用7170A自動分析儀，採用酶 聯-紫外連續檢測法，測定血清中丙氨酸轉移酶(ALT)和天冬氨酸轉移酶(AST)以及乳酸脫氫酶(LDH)活性。統計分析方法實驗數據以均數士標準差表示。應用EXCEL統計軟體 對實驗結果採用方差分析、t檢驗等方法分析處理，ρ < 0. 05認為組間差異具有顯著性。4.實驗結果(1)無花果根提取物抗古柯鹼小鼠中毒性肝炎的效果可參見表1。表1無花果根提取物抗古柯鹼中毒性肝炎的作用(血清生化指標)(Y 土S) 與古柯鹼模型組比較，*p < 0. 05，**p < 0. 01(2)無花果根提取物抗四氯化碳小鼠中毒性肝炎的效果可參見表2。表2無花果根提取物抗四氯化碳中毒性肝炎的作用(血清生化指標)(I 士S) 與四氯化碳模型組比較，*p < 0. 05，< 0.01(3)無花果根提取物抗撲熱息痛小鼠中毒性肝炎的效果可參見表3。表3無花果根提取物抗撲熱息痛中毒性肝炎的作用(血清生化指標)(3Γ 土S) 與撲熱息痛模型組比較，*p < 0. 05，**p < 0. 01(4)無花果根提取物抗硫代乙醯胺小鼠中毒性肝炎的效果可參見表4。
表4 無花果根提取物抗硫代乙醯胺中毒性肝炎的作用(血清生化指標) ( +S) 與硫代乙醯胺模型組比較，*p < 0. 05，< 0.01(5)無花果根提取物抗二甲基甲醯胺小鼠中毒性肝炎的效果可參見表5。表5 無花果根提取物抗二甲基甲醯胺中毒性肝炎的作用(血清生化指標) (X +S) 與二甲基甲醯胺模型組比較，*p < 0. 05，< 0. 01(6)無花果葉提取物抗古柯鹼小鼠中毒性肝炎的效果可參見表6。表6無花果葉提取物抗古柯鹼中毒性肝炎的作用(血清生化指標)(3Γ 土S) 與古柯鹼模型組比較，*p < 0. 05，**p < 0. 01(7)無花果葉提取物抗撲熱息痛小鼠中毒性肝炎的效果可參見表7。表7無花果葉提取物抗撲熱息痛中毒性肝炎的作用(血清生化指標)(7 土S) 與撲熱息痛模型組比較，*p < 0. 05，**p < 0. 01(8)佛手柑內酯抗四氯化碳小鼠中毒性肝炎的效果可參見表8。表8佛手柑內酯抗四氯化碳中毒性肝炎的作用(血清生化指標)(3Γ 士S) 與四氯化碳模型組比較，*p< 0.05，#p< 0.01。
權利要求
一種治療和預防肝炎的藥物和保健食品，其特徵在於含有佛手柑內酯。
2.無花果根和葉及佛手柑內酯在製備治療肝炎的藥物及保健食品中的應用。
3.無花果根和葉及佛手柑內酯在治療古柯鹼中毒性肝炎的藥物及保健食品中的應用。
4.無花果根和葉及佛手柑內酯在治療四氯化碳中毒性肝炎的藥物及保健食品中的應用。
5.無花果根和葉及佛手柑內酯在治療撲熱息痛中毒性肝炎的藥物及保健食品中的應用。
6.無花果根和葉及佛手柑內酯在治療硫代乙醯胺中毒性肝炎的藥物及保健食品中的應用。
7.無花果根和葉及佛手柑內酯在治療二甲基甲醯胺中毒性肝炎的藥物及保健食品中 的應用。
全文摘要
本發明公開了以佛手柑內酯為有效成分之一的無花果根和葉在製備治療肝炎輔助治療藥物和保健食品用途。以無花果根和葉以及佛手柑內酯為活性成份的藥物和保健食品可有效地治療和預防古柯鹼中毒性肝炎、四氯化碳中毒性肝炎、撲熱息痛中毒性肝炎、硫代乙醯胺中毒性肝炎和二甲基甲醯胺中毒性肝炎。
文檔編號A61K36/60GK101926852SQ201010245550
公開日2010年12月29日 申請日期2010年8月5日 優先權日2010年8月5日
發明者何月瑩, 劉偉霞, 呂豔, 吳學銀, 姚碧雲, 崔蓉, 張寶旭, 敬挺, 李慶偉, 王旗, 王璐, 薛茹, 許珺輝, 賈鳳蘭, 趙鵬, 郝衛東, 阮明, 馬秋霞, 魏雪濤, 魏鵬 申請人:北京大學