6,7-位修飾的紅豆杉醇的製作方法

2023-12-09 08:59:46

專利名稱：6,7-位修飾的紅豆杉醇的製作方法
技術領域：
本發明給出的化合物具有抗腫瘤活性。
紅豆杉醇(paclitaxel)首次從短葉紅豆杉(紅豆杉科)的樹皮中分離出來，它具有如下的結構(標明了(C)2′-6-，7-和12-位)。
近來證實了它能治療卵巢癌;對乳腺癌、結腸癌和肺癌也有顯著的作用，見D.K.，and Donehower，R.C.Ann.Int.Med.，1989，111，P273。
在抗腫瘤藥中，紅豆杉醇的獨特之處在於它能在其它不利的條件下促使微管蛋白組合成微管。此藥與微管結合，穩定微管，防止其解聚，進而破壞了微管蛋白與微管之間的平衡，所以抑制了有絲分裂。紅豆杉醇的作用機理、毒理、臨床功效等有許多文章進行了綜述，如由Rowinsky等著的文章中，關於紅豆杉醇A Novel Investigational Antimicrotubule Agent，J.Natl Caneer.Inst，82pp1247-1259(1990)。
自從發現了紅豆杉醇在癌症治療方面有顯著的療效，為了尋找藥理活性更好的化合物，許多實驗室開始了設計紅豆杉醇類似物的計劃。例如，從中發現了通式如下的Taxotere
見，Biologically Active Taxol Analogues with Deleted A-Ring Side Chain Substititutents and Variable C-Z′Configurations，J.Med.Chem.34，pp1176-1184(1991);Relationships between the structure of Taxol Analogues and their Antimitotic Activity，J.Med.Chem.，34 pp992-998(1991)。
本發明涉及具有抗腫瘤活性的結構新穎的紅豆杉醇類衍生物。
本發明給出了通式Ⅰ的紅豆杉醇衍生物
其中R1為-CORz，其中的Rz為RO-或R;
R2為C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，或為通式是-W-Rx的基團，其中W為一鍵，C2-6鏈烯二基，或-(CH2)t-，其中t為1到6;Rx為萘基，苯基或雜芳基，而且Rx還可被1-3個相同或不同的C1-6烷氧基、滷素或-CF3基團任意取代;
Ra為-OCOR，H，OH，-OR，-OSO2R，-OCONR0R，-O-CONHR，-OCOO(CH2)tR或-OCOOR;
Rb和Rc均為羥基，或者通過碳原子共同形成鍵而連結起來;且R和R0獨立是C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6環烷基、C2-6炔基，或苯基，還可被1到3個相同或不同的C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素或-CF3基團任意取代。
本發明還給出藥物組合物以及用通式Ⅰ的化合物治療哺乳動物腫瘤的方法。
本發明給出了通式Ⅰ的紅豆杉醇衍生物
其中R1為-CORz，Rz為RO-或R;
R2為C1-6烷基，C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、或者為通式是-W-Rx的基團，其中W可為鍵，C2-6鏈烯二基，或-(CH2)t，t為1-6;Rx為萘基、苯基、或雜芳基，而且Rx還可被1-3個相同或不同的C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素或-CF3基團任意取代。
Ra為-OCOR，H，OH，-OR，-OSO2R，-OCONR0R，-O-CONHR，-OCOO(CH2)tR或-OCOOR;
Rb和Rc均為羥基，或者通過碳原子共同形成鍵而連結起來;且R和R0獨立是C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6環烷基、C2-6炔基，或苯基，還可被1到3個相同或不同的C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素或-CF3基團任意取代。
在本申請中，「C」符號後下標的數字表示每個特定基團所含碳原子的數目。例如，C1-6烷基指的是含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、3-甲基戊基及類似烷基;C2-6烯基指的是直鏈或支鏈烯基基團，如乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，甲代烯丙基，1，1-二甲基烯丙基，1-己烯基，2-己烯基或類似基團;C3-6環烷基指的是環丙基、環丁基、環戊基或環己烯;C3-6炔基指的是直鏈或支鏈的炔基，如乙炔基炔丙基(2-丙炔基)，1-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-己炔基，4-甲基-2-戊炔基或類似基團;鏈烯二基指的是乙烯-1，2-二基(1，2-乙烯基)，2-甲基-2-丁烯-1，4-二基，2-己烯-1，6-二基或類似基團;C1-6烷基氧基(烷氧基)指的是直鏈或支鏈的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，正己氧基，或3-甲基戊氧基等等;雜芳基指的是至少含有氧、硫、氮中的一個雜原子的五員芳環，但至多含有一個硫、一個氧或4個氮原子;雜芳基還可為含有1-4個氮原子的六員芳香環;滷原子指的是氟、氯、溴、碘;雜芳基例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基，噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻三唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基及類似基團。氮雜環丁酮為氮雜環丁烷-2-酮，在本申請中同一符號除非重新說明表示相同的含義。
通式Ⅰ的化合物可經多種方法進行合成。下面的合成方法，敘述和具體的實施例僅僅是為了說明的目的，而不解釋為用任何方法的限制，如用任何其他方法合成本發明化合物的限制。在此公開的方法能夠很容易地修改用來合成沒有具體公開的通式Ⅰ的其它化合物。
在一種實施中，通式Ⅰa的化合物可經圖Ⅰ的路線合成。在圖中，通式Ⅱa的化合物與DAST反應，得到了通式Ⅲa的化合物，DAST反應可在多種溶劑中進行，如二氯甲烷，四氫呋喃(THF)，乙醚，甲苯及其它混合溶劑，除了化合物Ⅲa外，通式Ⅳa和Ⅴa的化合物在DAST反應中可作為付產物得到。觀察到當反應在四氫呋喃和乙醚的混合溶劑中進行時，得到了化合物Ⅲa，相對於化合物Ⅵa和Ⅴa來說有較高的收率。脫去化合物Ⅲa中的cbz，得到了通式Ⅰa的化合物。
在圖Ⅱ的更普通的實施中，當通式Ⅰa的化合物與酯還原劑如四丁基氫硼化氨反應，C-13側鏈被還原除去，得到了通式Ⅵa的化合物。以圖Ⅳ中(a)步(見下)基本相同的方法，將通式Ⅵa的化合物與通式Ⅶ的氨雜環丁酮連結起來，得到通式Ⅷ的化合物，除去其羥基保護基R3，得到通式Ⅰ1的化合物。
象這裡所用的，羥基保護基是用於阻止或保護羥基功能基的部分且它們對本技術領域人員來說是熟知的，上述的保護基最好是那些能通過不引起被保護分子明顯破壞的方法除去的基團。這種易除去的羥基保護基例如包括氯乙醯基、甲氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基羰基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、叔丁基、苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、二苯基甲基、三C1-6烷基矽甲烷基，三苯基矽甲烷基，1-乙氧基乙基等。對於紅豆杉醇及其衍生物的2′-羥基，優選的保護基有1-乙氧基乙基，三乙基甲矽烷基，2，2，2-三氯乙氧基羰基和苄氧基羰基;更優選的基團是苄氧基羰基，其可容易地用催化氫解的方法除去。其它能應用的適宜的保護基見Theodora W.Greene and Peter，G.M.Wuts著《Protecting G roups in Organic Synthesis》第二版動第2章(1991，John Wiley Sons)，其公開說明書通過參考併入本文。
在另一種一般實施方案中，象按圖Ⅰ(a)步的方法，通式Ⅱ的化合物能與DAST反應，得到圖Ⅲ中通式Ⅲ的化合物。這裡所用的，Rj為-OCOR，H，-OR，-OR3，-OSO2R，-OCONR0R，-O-CONHR，-OCOO(CH2)tR或-OCOOR。除去其羥基保護基R3，得到通式Ⅰ2的化合物。
通式Ⅱ表示的許多化合物在已有技術中是公知的或可用已知的方法(有或沒有小的修改)容易地製得，例如，通式Ⅱ中Rj為H的化合物，可按1993.4.1公開PCT申請，WO 93/06093中的一般方法製得，此方法全部通過參考併入本文。
又如，通式Ⅱ的化合物可容易地由圖Ⅳ的方法製備。在此圖中的步驟a中，氮雜環丁酮Ⅶ與通式Ⅹ的一種化合物(漿果赤黴素Ⅲ的衍生物)反應，其中R4為羥基保護基，一般通式Ⅶ的氮雜環丁酮類化合物是已知的，它們及其前體的合成已有報導。如Halton的European Patent Application 0.400，971，A2，公開於1990.12.5;Holton的European Patent Application 0，534，709A1;0，534，708A1;and 0534，707A1，所有這三篇報導公開於1993，3，31;另外，Hotton在PCT申請，WO.93/06079公開於1993，4，1;Ojima等，Tefrahedron，48，No.34，pp6985-7012(1992);Journal of Organic Chemistny，56，pp1681-1683(1991);Tetrahedrrn Letters，33，No.39，pp5737-5740(1992);Brieva等，J.Org Chem，58，pp1068-1075;Palomo等，Tetrahedron Letters，31.No.44，pp6429-6432(1990);European Application552041，公開於1993，7，21，及我們美國專利申請No.092，170，於1993，7，14申請。所有十二篇公開說明全部通過參考併入本文。這些方法易被修改，用來合成Ⅶ範圍內的其他的氮雜環丁酮類化合物，而且在此處或上述12篇參考文獻或別入沒有具體公開，對本領域技術人員是顯而易見的。
European Patcnt Apptication 0，400，971，A2，0，534，709A1，0，534，708A1，ey 0，534，707A1;和Tetrahedron，48，No34，pp6985-7012(1992)和Tetrahedron Letters34，No.26，pp4149-4152(1993)也報導了由通式Ⅶ的氮雜環丁酮類化合物和漿果赤黴素Ⅲ衍生物的C13羥基或其金屬烷氧化物反應得到(C)-13位上有不同側鏈的紅豆杉醇類似物，在圖Ⅳ的(a)步中，成鍵前先將(C)13位C上的羥基轉變為醇金屬鹽是有利的，上述的醇金屬鹽的金屬陽離子最好選自Ⅰa或Ⅱa族金屬。通式Ⅱ的化合物與強金屬鹼反應，得到需要的醇金屬鹽。如二異丙基醯胺鋰，C1-6烷基鋰，雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰，苯基鋰，氫化鈉，氫化鉀、氫化鋰等類似的鹼。例如，在惰性溶劑如四氫呋喃中，通式Ⅱ的化合物與正丁基鋰反應，得到希望的醇鋰鹽。
通式Ⅹ的化合物或者是在先有技術中已知的，或者由已知的方法(有或沒有改變)而容易製得。例如，Denis等1990年5月8日申請的U.S.Patent.No.4，924，011，報導於通式Ⅹ的化合物，其中R4為三乙基甲矽烷基，Rj為乙醯氧基。另外，在圖Ⅴ中，通式Ⅸ的化合物與RL，RC(＝O)L，R(CH2)tO(C＝O)L，ROC(＝O)L，LSO2R，LCONR0R，LCO2HR，O＝C＝N-R及其酸酐衍生物反應，其中L是典型的離去基如氯、溴、甲磺醯基、三氟甲基磺醯基及甲苯磺醯基，得到通式為Ⅹ1的化合物，此化合物在通式Ⅹ的範圍內。此處Rm為-OR，-OCOR，-OSO2R，-OCONR0R，-OCONHR，-COCC(CH2)tR，或-OCOOR。在圖Ⅴ的過程中，要求用鹼引發脫去C10位羥基上的一個質子。步驟(a)中較有用的是強鹼，如C1-6烷基鋰。雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰或其約1.1當量的類似鹼，鹼脫質子的反應最好在非質子溶劑中，如四氫呋喃，低溫下，通常為-40℃至0℃的範圍內，Denis等1990，5，8申請的U.S.Patent No.4，924，011說明了通式Ⅸ化合物的合成，其中R4為三乙基甲矽烷基，通式Ⅸ的化合物，其中R4不是三烷基甲矽烷基，或者是已知的，或者能很容易地由本技術領域熟練人員熟悉的方法合成得到。
圖4說明了通式ⅩⅢ化合物與四氧化鋨及4-甲基嗎啡-N-氧化物(NMO)反應，接著脫去通式Ⅻ化合物中的羥基保護基，得到通式Ⅰ3的化合物。
圖Ⅰ
圖Ⅱ
圖Ⅱ(續)
圖Ⅲ
圖Ⅳ
圖Ⅴ
圖Ⅵ
在本申請中列出的結構式想必最好地表示了本發明的化合物的結構，但是，在本發明範圍內的一些化合物可以其它互變異構體的形式存在，其中氫原子轉移到分子中的其它部位，結果導致了分子中原子之間化學鍵重排。應該知道，結構式表示它們可能存在的所有互變異構體。
下面講到的具體實施例用以說明本發明中典型化合物的合成，不能理解成對本發明的範圍限制。這些方法可加以改變，用來合成包括在本發明範圍內而沒有具體列出的化合物，而且，能用不同的方法，以稍微不同的方式產生同一化合物，對本技術領域熟練人員是顯而易見的。
除非註明，所有的溫度指的是攝氏溫度(C)，核磁共振譜特徵用化學位移(δ)表示，以ppm為單位，四甲基矽烷為內標，在質子NMR譜數據中，不同位移時的相對面積，對應於分子中某一特定功能基的氫原子數目。複雜位移的特徵用寬單峰(bs)，寬雙峰(bd)，寬三峰(bt)，寬四峰(bq)，單峰(s)，多重峰(m)，雙峰(d)，四重峰(q)，三重峰(t)，雙兩峰(dd)，雙三峰(dt)，雙四峰(dq)表示;測定NMR所用的溶劑為DMSO-D6(全氟代二甲基亞碸)，D2O(氘代水)，CDCl3(氘代氯仿)及其它一些常用的氯代溶劑，紅外(IR)圖譜僅僅給出了那些具有鑑別官能團價值的吸收峰的波數(cm-1)。
Celite是Johns-Manville商品公司生產矽澡土註冊商標。
此處的縮寫是那些廣泛應用的縮寫，其中一些為MS質譜，HRMS高分辨質譜，DAST二乙胺基三氟化硫，AC乙醯基;
PH苯基;
Ar芳基;
DCI解吸化學電離Y產率;
V/V體積/體積;
FAB快速原子轟擊;
NOBA間-硝基苄醇;
min分鐘h小時tBu叔丁基CbZ苄氧基羰基Bz苯甲醯基TES三乙基甲矽烷基實施例12′-O-(苄氧基羰基)紅豆杉醇(Ⅱa)
室溫攪拌下，向紅豆杉醇(150mg，0.176mmol)與N，N-二異丙基乙酸(93μL，0.534mmol，3eq.)的4ml無水CH2Cl2混合液中加入氯甲酸苄酯(75μL，0.525mmol，3eq.)，此反應液室溫攪拌3h，濃縮至體積為2ml，產物過矽膠柱純化，用1∶1的乙酸乙酯/己烷為洗脫劑，得到150mg(0.152mmol，收率86%)化合物Ⅱa，為白色粉末，mp.140-150℃，(分解);〔d〕20D-53.5°(C＝0.2，95%乙醇);
1H-NMR(300MHz，acetone-d6)δ ppm1.18(3H，s，17-H3)，1.92(3H，s，16-H3)，1.66(3H，s，19-H3)，1.96(3H，s，18-H3)，2.16(3H，s，10-OAc)，2.5(3H，s，4-OAc)，3.53(1H，d，J＝5.89Hz，7-OH，exchanged with D2O)，3.85(1H，d，J＝7.19Hz，3-H)，3.9(1H，s，1-OH，exchanged with D2O)，4.17(2H，ABq，20-H2)，4.25(1H，m，7-H)，4.97(1H，d;J＝9.56Hz，5-H)，5.19(2H，ABq，OCH2C6H5)，5.54(1H，d，J＝5.5Hz，2′-H)，5.68(1H，d，J＝7.13Hz，2-H)，6.01(1H，dd，J＝5.5，9.05Hz，3′-H)，6.17(1H，bt，J＝9.0Hz，13-H)，6.42(1H，s，10-H)，7.28-7.69(16H，m)，7.87(2H，「d」，J＝8Hz，3′-NHCOPh)，8.14(2H，「d」，J＝8Hz，2-CO2Ph)，8.55(1H，d，J＝9.06Hz，NH，exchanged with D2O);MS(FAB-NOBA/NaI+KI)m/e988(M+H)+，1010(M+Na)+，1026(M+K)+;IR(KBr) ν max3448，1748(C＝O)，1726(CONH)，1250(C-O)cm-1;UV(MeOH∶H2O，1∶1) λ max198(ε 7.3 x104)，230nm(ε 2.7 x 104);HRMS calcd for C55H58NO16(MH+)988.3756，found988.3766.
Anal.calcd for C55H57NO16·H2OC，65.67;H，5.92;N，1.40.FoundC，65.99;H，5.64;N，1.33.
實施例22′-O-苄氧基羰基-6，7-脫氫紅豆杉醇(Ⅲa)
2′-O-(苄氧基羰基)紅豆杉醇(Ⅱa)(514mg，0.521mmol)溶於3ml四氫呋喃和6ml乙醚中。此溶液冷至-78℃，滴加DAST(0.134ml，1.040mmol)。反應液於-78℃下攪拌3h，然後放置室溫過夜。反應完全後，減壓濃縮，蒸除部分溶劑，殘留物用色譜法分離，以含有30-40%乙酸乙酯的正己烷為洗脫劑，得到73mg(收率14.5%)所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm8.15(d，J＝7.1Hz，2H)，7.71(d，J＝7.1Hz，2H)7.63-7.24(m，16H)6.90(d，exch，J＝9.3Hz，1H)6.25(bt，1H)6.21(s，1H)6.05(dd，J1＝9.9Hz，J2＝5.6Hz，1H)5.96(dd，J1＝9.9Hz，J2＝2.7Hz，1H)5.86-5.82(m，2H)5.42(d，J＝2.5Hz，1H)5.18-5.09(m，3H)4.37(AB q，J＝8.2Hz，2H)4.00(d，J＝6.6Hz，1H)2.48-1.12(m，21H，includings at 2.44，3H;2.18，3H;1.86，3H;1.84，3H;1.23 3H;1.13，3H);13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ ppm205.5，169.5，169.1，167.8，167.1，167.0，154.1，141.9，139.9，136.8，134.3，133.7，133.5，132.0，130.2，129.2，129.1，128.9，128.7，128.4，127.2，126.6，126.2，81.2，81.1，78.8，76.9，76.3，75.9，75.7，71.9，70.7，55.4，52.7，43.1，41.4，35.8，26.4，22.8，22.1，21.0，20.8，20.5，14.5.
實施例36，7-脫氫紅豆杉醇(Ⅰa)
2′-O-苄氧基羰基-6，7-脫氫紅豆杉醇(Ⅲa)(19.6mg，0.020mmol)溶於0.5ml乙酸乙酯中，催化量的Pd/c(6.4mg，10%，0.006mmol)加入到上面的反應液中，在大氣壓下發生氫解反應。4h後，過濾，濾液蒸發劑，粗品以色譜法純化(洗脫劑為含60%乙酸乙酯的正己烷)，得16.7mg(收率98.8%)所需化合物Ⅰa。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm8.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71-7.24(m，11H)，7.00(d，exch，J＝9.0Hz，1H)，6.18(m，2H)，6.04(dd，J1＝9.9Hz，J2＝5.6Hz，1H)，5.86-5.76(m，3H)，5.07(d，J＝5.6Hz 1H)，4.75(m，1H)，4.35(ABq，J＝8.2Hz，2H)，3.97(d，J＝6.4Hz，1H)，3.53(d，J＝4.8Hz，1H)，2.37-1.12(m，21H，including s at 1.36，3H;2.21，3H;1.85，3H;1.71，3H;1.22，3H;1.13，3H);13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ ppm205.3，172.5，169.7，169.6，167.9，141.1，139.9，138.0，133.9，133.8，133.7，132.0，130.2，129.2，129.0，128.7，2，128.7，128.3，127.0，126.9，126.3，81.2，78.6，77.2，76.4，75.8，75.5，73.2，72.2，55.5，54.8，43.0，41.6，35.9，26.4，22.7，21.6，20.8，20.3，14.6;MS(FAB)836(MH).
實施例46，7-脫氫漿果赤黴素Ⅲ(Ⅵa)
向6，7-脫氫紅豆杉醇(1.13g，1.35mmol)的60ml二氯甲烷/2%甲醇溶液中加入四丁基氫硼化胺(694mg，2.7mmol)，反應液室溫攪拌5h，加入10ml飽和的氯化銨水溶液使反應停止。有機層用硫酸鎂乾燥，濃縮。粗品以矽膠柱分離(洗脫劑為含10%乙酸乙酯的正己烷)，再從甲醇中重結晶，得白色固體(630mg，收率82%)，mp.224-230℃(分解);
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.15-8.09(m，2H)，7.64-7.58(m，1H)，7.51-7.45(m，2H)，6.46(s，1H)，6.05(dd，1H，J＝6.0，9.0Hz)，5.86(d，1H，12.0Hz)，5.79(d，1H，J＝6.0Hz)，5.11(d，1H，J＝6.0Hz)，4.89-4.82(m，1H)，4.35(ABq，2H，J＝6.0，36.0Hz)，4.09(d，1H，J＝6.0Hz)，2.35-2.18(m，10H，including singlets at 2.26，2.21)，2.01(s，3H)，1.83(s，3H)，1.10-1.07(m，6H);13C-NMR(75.6MHz，CDCl3)δ 205.4，170.2，169.5，166.8，145.3，139.7，133.5，132.4，129.9，129.2，128.5，126.1，81.1，80.9，78.9，78.6，76.3，76.2，75.3，67.7，55.4，44.1，42.5，41.6，38.9，26.2，22.6，20.9，20.7，20.1，14.8，14.5.
實施例56，7-脫氫-2′-O-三乙基甲矽烷基-3′-(2-呋喃基)-3′-N-脫苯甲醯基-N-叔-丁氧基羰基紅豆杉醇(Ⅷa)
6，7-脫氫漿果赤黴素Ⅲ(42mg，0.074mmol)溶於5ml乾燥的四氫呋喃中，用惰性氣體洗，於乾冰/丙酮中冷至-55℃，用注射器向上述溶液中加入六甲基二矽氮烷基鋰(溶於四氫呋喃的0.5M溶液，0.24ml，0.8mmol)，得到淺黃色反應液，攪拌5min。然後，在5min內加入外消旋的N-叔丁氧基羰基-4-(2-呋喃基)-氮雜環丁酮(Ⅶa)(130.8mg，0.35mmol)的2ml四氫呋喃溶液。用冰水浴代替上面的冷浴，使反應液於0°攪拌1h，加入飽和NH4Cl浴液(2ml)使反應停止。然後再加入25乙酸乙酯稀釋，水洗(2×10ml)，有機層乾燥(MgSO4)，濃縮，得到所需化合物粗品，為一無色油狀物粗品。該粗品用矽膠柱純化，己烷/乙酸乙酯(7∶3)為洗脫劑，得所需化合物，為無色玻璃狀物(59.5mg，收率86%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.14(d，2H，J＝9.0Hz)，7.60-7.37(m，3H)，6.35-6.33(m，1H)，6.24-6.20(m，3H)，6.06(dd，1H，J＝6.0，9.0Hz)，5.87-5.84(m，2H)，5.30(d，2H，J＝6.0Hz)，5.11(d，1H，J＝3.0Hz)，4.75(s，1H)，4.36(ABq，2H，J＝6.0，39.0Hz)，4.04(d，1H，J＝6.0Hz)，2.47(s，3H)，2.45-2.25(m，2H)，2.22(s，3H)，1.90-1.14(m，23H，including singlets at 1.86，1.82，1.34，1.25，1.14)，0.87-0.73(m，9H)，0.55-0.37(m，6H);13C-NMR(75.6MHz，CDCl3)δ 2.5.5，171.1，169.5，166.9，155.3，152.0，142.0，141.8，139.9，133.6，133.4，130.1，129.1，128.6，126.1，110.6，107.2，81.2，80.9，80.1，78.6，76.5，76.3，75.9，75.6，72.3，71.9，55.4，52.7，43.0，41.3，35.6，28.1，26.0，22.8，21.9，20.7，20.3，14.5，6.4，4.2.
實施例66，7-脫氫-3′-(2-呋喃基)-3′-N-脫苯甲醯基-N-叔丁氧基羰基紅豆杉醇(Ⅰb)
2′-O-甲矽烷基保護的底物Ⅷa(59.5mg，0.063mmol)的2ml乙腈溶液，於冰水浴中冷至0℃，加入1NHCl(0.05ml，6eq.)，此反應液在此溫度下攪拌1h，減壓蒸除部分溶劑，殘留物用乙酸乙酯(25ml)和水(10ml)萃取，乾燥(MgSO4)有機層，濃縮，得到白色泡沫狀物。粗品用矽膠柱層析化，洗脫劑為含10%CH3CN的CH2Cl2溶液。分離得到所需產品，為一白色泡沫狀物(46mg，收率88%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.14(d，2H，J＝6.0Hz)，7.62-7.46(m，3H)，6.37-6.30(m，2H)，6.31-6.20(m，2H)，6.06(dd，1H，J＝6.0，12.0Hz)，5.87-5.83(m，2H)，5-35-5.23(m，2H)，5.10(d，1H，J＝6.0Hz)，4.70(s，1H)，4.37(ABq，2H，J＝9.0，42.0Hz)，4.02(d，1H，J＝6.0Hz)，3.31(bs，1H)，2.40-1.15(m，31H，including singlets at 2.40，2.23，1.85，1.79，1.35，1.25，1.15);13C-NMR(75.6MHz，CDCl3)δ 205.2，169.4，166.9，142.3，141.3，139.7，133.5，130.0，129.0，128.5，126.1，110.5，107.2，81.1，80.9，78.5，76.2，75.7，75.4，72.2，71.6，55.3，51.5，42.9，41.4，35.5，28.0，26.0，2.5，21.6，20.6，20.1，14.4;HRMS Calcd for MH+C43H52NO15822.3337;Found822.3364
實施例76，7-脫氫-3′-(2-呋喃基)紅豆杉醇(Ⅰc)
6，7-脫氫漿果赤黴素Ⅲ(Ⅵa)(191.4mg，0.33mmol)於5mL乾燥的四氫呋喃溶液中，用惰性氣體洗，用乾冰/丙酮浴冷至-55℃。用注射器向上述液中滴加六甲基二矽氮烷基鋰(在己烷中的1M溶液，0.4ml，0.4mmol)，得到淺黃色溶液，攪拌5min，然後在5min內加入(3R，4S)-N-苯甲醯基-4-(2-呋喃基)氮雜環丁酮(Ⅶ′a)(150.0mg，0.4mmol)的2ml四氫呋喃溶液。用冰水浴代替上面的冷卻浴，使反應液於0℃攪拌1h。加入2ml飽和NH4Cl溶液使反應停止，然後再加入25ml乙酸乙酯稀釋，水洗(2×10ml)，乾燥有機相(MgSO4)濃縮，得到6，7-脫氫-2′-O-三乙基矽烷基-3′-(2-呋喃基)紅豆杉醇的粗品，為一無色油狀物。
6，7-脫氫-2′-O-三乙基矽烷基-3′(2-呋喃基)紅豆杉醇的粗品(189mg)溶於2ml乙腈中，用冰水浴冷至0℃，加入1NHCl(0.5ml)，反應液在此溫度下攪拌1h，減壓濃縮蒸除溶劑，殘留物用乙酸乙酯(25ml)和水(10ml)萃取。乾燥有機層(MgSO4)，濃縮，得到白色泡沫狀物，粗品用矽酸柱層析純化，洗脫劑為含20%CH3CN的CH2Cl2溶液，分離，得所需化合物，為一白色泡沫狀物(140mg，收率51%)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.15(d，2H，J＝9.0Hz)，7.73(d，2H，J＝9.0Hz)，7.61-7.37(m，6H)，6.92(d，1H，J＝9.0Hz)，6.38(d，2H，J＝1.3Hz)，6.21(s，2H)，6.06(dd，1H，J＝6.0，9.0Hz)，5.89-5.84(m，2H)，5.10(d，1H，J＝6.0Hz)，4.80(dd，1H，J＝3.0，6.0Hz)，4.36(ABq，2H，J＝9.0，36.0Hz)，4.01(d，1H，J＝6.0Hz)，3.58(d，1H，J＝6.0Hz)，2.43-1.74(m，17H，including singlets at 2.42，2.22，1.99，1.86，1.76)，1.23-1.10(m，6H，including singlets at 1.23，1.14);13C-NMR(75.6MHz，CDCl3)δ 205.1，172.0，169.6，169.4，166.9，166.8，150.7，142.5，141.0，139.7，133.8，133.6，133.2，131.9，130.0，129.1，128.5，126.9，126.1，110.6，107.8，81.1，81.0，78.4，76.3，75.7，75.4，72.1，71.5，55.3，50.0，42.9，41.5，35.7，26.9，26.2，22.5，21.5，20.6，20.2，14.4.
實施例86，7-脫氫-2′-O-三乙基甲矽烷基-3′-(2-噻吩基)-3′-N-脫苯甲醯基-N-叔丁氧基羰基紅豆杉醇(Ⅷb)
此主題化合物可按照實施例5中化合物Ⅷa的類似方法來製備1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.14(d，2H，J＝9.0Hz)，7.63-7.58(m，1H)，7.49(t，2H，J＝9.0Hz)，7.26-7.23(m，1H)，6.99-6.93(m，2H)，6.23-6.19(m，2H)，6.06(dd，1H，J＝3.0，9.0Hz)，5.87-5.84(m，2H)，5.52-5.40(m，2H)，5.10(d，1H，J＝6.0Hz)，4.55(d，1H，J＝1.8Hz)，4.38(ABq，2H，J＝9.0，42.0Hz)，4.03(d，1H，J＝6.0Hz)，2.47-2.20(m，8H，including singlets at 2.42，2.22)，1.88-1.73(m，7H，including singlets at 1.86，1.81)，1.43-1.14(m，15H，including singlets at 1.32，1.26，1.14)，0.90-0.81(m，9H)，0.59-0.42(m，6H);13C-NMR(75.6MHz，CDCl3)δ 205.4，171.0，169.5，169.2，166.9，141.9，139.9，133.6，133.4，130.1，129.1，128.6，126.8，126.1，124.6，124.5，81.2，81.0，80.1，78.7，76.2，75.8，75.7，75.2，71.2，55.3，53.7，43.0，41.3，35.7，28.1，26.1，22.9，22.0，20.7，20.4，14.5，6.5，4.4.
實施例96，7-脫氫-3′-(2-噻吩基)-3′-N-脫苯甲醯基-N-叔丁氧基羰基紅豆杉醇(Ⅰd)
此化合物可採用像在實施例6中化合物Ⅰb的類似方法得到1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.13(d，2H，J＝6.0Hz)，7.63-7.58(m，1H)，7.49(t，2H，J＝6.0Hz)，7.26-7.24(m，1H)，7.06(d，1H，J＝6.0Hz)，6.99-6.96(m，1H)，6.22-6.19(m，2H)，6.04(dd，1H，J＝3.0，10.0Hz)，5.86-5.81(m，2H)，5.47-5.37(m，2H)，5.08(d，1H，J＝6.0Hz)，4.61(dd，1H，J＝2.1，5.4Hz)，4.35(ABq，2H，J＝8.1，39.0Hz)，4.00(d，1H，J＝6.0Hz)，3.56-3.53(m，1H)，2.37-2.20(m，8H，including singlets at 2.37，2.22)，1.98-1.72(m，7H，including singlets at 1.96，1.86，1.75)，1.39-1.14(m，15H，including singlets at 1.33，1.24，1.14);13C-NMR(75.6MHz，CDCl3)δ 205.2，169.5，169.4，166.9，154.9，141.3，139.8，133.7，133.6，133.5，130.1，129.9，129.1，128.6，126.9，126.2，125.3，125.2，81.1，81.0，80.3，78.5，76.3，75.8，75.5，73.3，72.3，55.4，52.7，43.0，41.5，35.6，28.1，26.2，22.6，21.6，20.7，20.2，14.4.
實施例10三苯甲醛縮二氨phCH(-N＝CHph)2的製備在裝有一個機械攪拌器和一個溫度計的3升的三口圓底燒瓶中，加入1升濃氨水(大約30%)(14.8moles)，一次加入苯甲醛(265g，2.5mol)的500ml 2-丙醇溶液。混合液於約22℃劇烈攪拌43h。得漿狀液，過濾，用1升水洗濾出的塊狀物。真空乾燥，得242.4g三苯甲醛縮二氨，為白色固體(mp.100-102℃)，收率97.4%。
上述步驟可用來製備通式為R2CH(-N＝CHR2)2的二亞胺如二氨縮三糠醛(R2＝2-呋喃基)三噻吩甲醛縮二氨(R2＝2-呋喃基)實施例11(±)Cis-3-乙醯氧基-1-〔(苯基)(苯亞甲基亞胺基)甲基〕4-苯基氮雜環丁烷-2-酮(ⅩⅣa)
在一個裝有溫度計，電磁攪拌、滴液漏鬥的1000ml的三頸圓底燒瓶中，加入三苯甲醛縮二氨(30.00g，100.5mmol)和150ml乙酸乙酯，在通氬氣下攪拌，反應液冷至-5℃，加入三乙胺(16.8ml，121mmol)。然後在90min內逐滴加入乙酸乙醯氯(124ml，116mmol)的300ml乙酸乙酯溶液，在此溫度下反應16h，將混合液溫度升至20℃(1.5h)，並轉移至分液漏鬥中，有機層連續用飽和NH4Cl水溶液(150ml，100ml)，飽和NaHCO3水溶液(120ml)和鹽水(120ml)洗，為了表示特性，用MgSO4乾燥有機層，過濾，減壓蒸去溶劑，目的化學物可在此階段分離，這時可得到目的化合物，此法可得到定量的所需化合物粗品，為紅色玻璃狀物HPLC純(面積)87.9%(1∶1非對映異構體混合物)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ 8.45(s，1H，N＝CH)，7.80-7.85(m，1H，Ph)，7.60-7.65(m，1H，Ph)，7.26-7.50(m，9H，Ph)，7.00-7.10(m，4H，Ph)，6.28(s，0.5H，NCHN)，6.23(s，0.5H，NCHN)，5.81(d，J＝4.8Hz，0.5H，H-3)，5.76(d，J＝4.8Hz，0.5H，H-3)，5.30(d，J＝4.8Hz，0.5H，H-4)，4.75(d，J＝4.8Hz，0.5H，H-4)，1.63(s，3H，CH3CO);IR(KBr)ν(cm-1)＝1763(C＝O)，1641(C＝N);UV(methanol)λ max(nm)＝216，252.
實施例12(±)-Cis-3-乙醯氧基-4-苯基氮雜環丁烷-2-酮(ⅩⅤa)
將上述實施例11中的化合物的500ml乙酸乙酯溶液在通氬氣下小心轉移到2.0升的Parr燒瓶中，其中含有10%Pa/c(6.00g)。此混合液通氫氣(4atm)反應20h，催化劑用硅藻土填塞過濾除去。濾塊與200ml乙酸乙酯混合成泥漿，攪拌(10min)然後過濾濾塊用100ml乙酸乙酯洗，合併濾液，有機層用10%HCl洗(300ml)，兩層通過熔融玻璃漏鬥除去白色沉澱(二苄基胺鹽酸鹽)，並用乙酸乙酯(100ml)洗沉澱，分壓，有機層用另外10%HCl(200ml)洗，合併10HCl洗液，用乙酸乙酯(200ml)再萃取，合併有機層，用飽和NaHCO3水溶液(300ml)，鹽水(250ml)洗，用MgSO4乾燥有機層，過濾，濃縮至最後體積為75ml。將此混合物冷至-4℃，過濾得沉澱物，用200ml己烷洗，得所需化合物16.12g(從三苯甲醛縮二胺算，總收率為78.1%)，為白色針狀結晶，mp.150-151℃，HPLC純(面積)99.8%1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝7.30-7.38(m，5H，Ph)，6.54(bs，exchangeable，1H，NH)，5.87(dd，J＝2.7，4.7Hz，1H，H-3)，5.04(d，J＝4.7Hz，1H，H-4)，1.67(s，3H，CH3CO);IR(KBr)ν(cm-1)＝3210(N-H)，1755，1720(C＝O);KF0.17%.
Anal.Calcd.for C11H11NO3C，64.38;H，5.40;N，6.83.FoundC，64.07;H，5.34;N，6.77.
實施例13(±)-Cis-3-乙醯氧基-1-〔(2-呋喃基)(2-呋喃亞甲基亞氨基)甲基〕-4-(2-呋喃基)氮雜環丁烷-2-酮(ⅩⅣb)
除將二氨縮三糠醛代替三苯甲醛縮二胺，該主題化合物可按照實施例11中的步驟來製備。反應可按18.6mmol(相對於100mmol)的量進行。因而，二氨縮三糠醛(5.00g，18.6mmol)，三乙胺(3.11ml，22.3mol)和乙酸乙醯氯(2.30ml，21.4mmol)給出6.192g(收率90.4%)的所需化合物。為一淺紅色糖漿，得到的產物為1∶1的非對映體的混合物
1H-NMR(CDCl3;200MHz)δ 8.211(s，0.5H，N＝CH)，8.208(s，0.5H，N＝CH)，7.14-7.59(m，3H，furyl)，6.90(d，J＝3.5Hz，0.5H，furyl)，6.83(d，J＝3.5Hz，0.5H，furyl)，6.10-6.53(m，6H，furyl，NCHN)，5.90(d，J＝4.9Hz，0.5H，H-3)，5.86(d，J＝4.8Hz，0.5H，H-3)，5.35(d，J＝4.8Hz，0.5H，H-4)，4.90(d，J＝4.9Hz，0.5H，H-4)，1.91(s，1.5H，CH3CO)，1.88(s，1.5H，CH3CO);IR(film)ν(cm-1)＝1778，1753(C＝O)，1642(C＝N);UV(methanol)λmax(nm)＝220，278.
實施例14(±)-Cis-3-(乙醯氧基)-4-(2-呋喃基)氮雜環丁烷-2-酮(ⅩⅤb)
該標題化合物按照實施例12中的步驟來製備，除非產物用製備性薄層色譜分離。反應以二氨縮三糠醛最初量為2.7mmol的量進行。因而，實施例13的化合物粗品(1.00g)重新溶解在50ml乙酸乙酯中，加入10%Pd/c(150mg)，以製備性薄層色譜(2mm矽膠，洗脫劑如乙酸乙酯/己烷1∶1)純化固體粗品，得到386mg的該標題化合物(以二氨縮三糖醛算，為65.8%校正的總收率)，為一黃色固體，從乙酸乙酯/己烷中重結晶，mp.118-119℃，HPLC純(面積)99.4%1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ 7.44(t，J＝1.3Hz，2H，furyl)，6.39(d，J＝1.3Hz，1H，furyl)，6.21(bs，exchangeable，1H，NH)，5.88(dd，J＝2.2，4.6Hz，1H，H-3)，5.05(d，J＝4.6Hz，1H，H-4)，1.92(s，3H，CH3CO);IR(KBr)ν(cm-1)＝3203(N-H)，1756，1726(C＝O);UV(methanol)λmax(nm)＝222.
實施例15(±)-Cis-3-乙醯氧基-1-〔(2-噻吩基)(2-噻吩基亞甲基亞氨基)甲基)-4-(2-噻吩基)氮雜環丁烷-2-酮(ⅩⅣc)
除以三噻吩甲醛縮二氨代替三苯甲醛基縮二氨，該標題化合物可按實施例11中描述的方法製備，因而，用三噻吩甲醛縮二氨(30g，94.7mmol)，三乙胺(15.84ml，11.4mmol)及乙酸乙酯氯(1.6ml，108mmol)反應，得到該標題化合物，為粘稠狀油狀物。所得產品為含有作對映體的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.52(s，1H)，8.502(s，1H)，7.51(d，J＝4.9Hz，1H)，7.45(d，J＝4.4Hz，1H)，7.41(d，J＝3.1Hz，1H)，7.37(d，1H)，7.30(m，3H)，7.16(m，1H)，7.16(m，3H)，7.09(m，2H)，6.94(m，1H)，6.89(m，1H)，6.81-6.74(m，4H)，6.48(s，1H)，6.43(s，1H)，5.85(m，2H)，5.59(d，J＝4.8Hz，1H)，5.17(d，J＝4.8Hz，1H)，1.87(s，3H)，1.86(s，3H).
實施例16(±)-Cis-3-(乙醯氧基)-4-(2-噻吩基)氮雜環丁烷-2-酮(ⅩⅤc)
於25℃攪拌下，向化合物ⅩⅣc(0.431g，1.03mmol)的2.93ml CH2Cl2溶液中一次加入70%冰醋酸水溶液(0.35mL冰醋酸和0.15ml水)。反應液同流攪2.5h，加入50ml CH2Cl2稀釋，然後用兩份75ml飽和NaHCO3洗兩次，50ml飽和鹽水洗一次，有機層真空濃縮，得棕色油狀物，溶於少量CH2Cl2中，過矽膠柱，每隔0.5″測一次，共測4″，用含10-60%乙酸乙酯的己烷進行梯廢洗脫，得到少量的極性付產物而且得到了該標題化合物(0.154g，收率75%，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ 7.32(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，7.03(m，2H)，6.75(bs，1H)，5.86(dd，J＝4.6，2.7Hz，1H)，5.27(d，J＝5.3Hz，1H)，1.83(s，3H);13C-NMR(CDCl3)δ 169.3，165.5，138.4，127.1，127.07，126.2，78.3，54.0，20.0.
實施例17(±)-Cis-3-三乙基甲矽烷氧基-4-(2-呋喃基)氮雜環丁烷-2-酮(ⅩⅥa)
乙醯氧基內醯胺ⅩⅤb(3.78g，19.4mmol)的60ml甲醇溶液與K2CO3(20mg，0.14mmol)攪拌反應90min，用Dowex 50W-Ⅹ8中和反應液，過濾，濾液濃縮，殘留物溶於80ml無水四氫呋喃中，在0℃下與咪唑(1.44g，21.2mmol)及TEScl(氯代三甲基矽烷3.4ml，20.2mmol)攪拌反應30min。反應液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗，MgSO4乾燥，濃縮，殘留物用矽膠層析分離(洗脫劑為3∶1己烷/乙酸乙酯)，得4.47g(收率86%)的該標題化合物，為一無色油狀物。
IR(film)3276(broad)，1768，1184，732cm-1;1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.38(s，1H)，6.39(bs，1H)，6.35(s，2H)，5.05(dd，J＝4.6，2.3Hz，1H)，4.78(d，J＝4.6Hz，1H)，0.82(t，J＝8.5Hz，6H)，0.50(dq，J＝8.5，1.8Hz，9H);13C-NMR(CDCl3，75.5Hz)δ 169.6，150.4，142.6，110.5，109.1，79.6，53.2，6.4，4.4;FABMS(DCI)M+H calcd for C13H21NO3Si268，Found268.
實施例18(±)-Cis-3-三乙基甲矽烷氧基-4-(2-呋喃基)-N-叔丁氧基羰基氮雜環丁烷-2-酮(Ⅶa)
氮雜環丁酮ⅩⅥa(2.05g，7.7mmol)的30ml二氯甲烷溶液與二異丙基乙胺(1.5mL，8.6mmol)和甲酸二叔丁酯(2.0g，9.2mmol)及催化量的二甲基氨基吡啶(DMAP)於0℃攪拌反應，加入CH2Cl2稀釋，鹽水洗，用MgSO4乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離(洗脫劑為己烷/乙酸乙酯8∶1)，得2.0g(收率70%)該標題化合物，為蠟狀固體IR(KBr)1822，1806，1712，1370，1348，1016 cm-1;1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.38(m，1H)，6.34(m，2H)，5.04(ABq，J＝12.4，5.5Hz，2H)，1.39(s，9H)，0.82(t，9H)，0.50(m，6H);13C-NMR(CDCl3，75.5Hz)δ 165.7，148.0，147.7，142.8，110.5，109.7，83.4，77.4，56.0，27.8，6.3，4.4;DCIMS M+H calcd for C18H29NO5Si368，Found368.
實施例19(±)-Cis-3-三乙基甲矽烷氧基-4-(2-噻吩基)-氮雜環丁烷-2-酮(ⅩⅥb)
3-乙醯氧基內醯胺ⅩⅤc(2.5g，11.8mmol)溶於10ml甲醇中，加入10ml飽和NaHCO3水溶液，得一漿狀溶液，室溫攪拌3h，加入20ml乙酸乙酯稀釋，水洗(15ml)，水層用乙酸乙酯萃到幾次，合併有機層，乾燥(MgSO4)，濃縮，得黃色固體(產量1.7g)、粗品溶於20ml無水四氫呋喃中，用冰/水浴冷至5℃，加入咪唑(752mg，1.1eq)，攪拌5min後，逐滴加入三乙基氯矽烷(1.85ml，1.1eq)，懸浮液於5℃攪拌反應3h，然後過濾除去固體，有機層用水洗(2×20ml)，乾燥(MgSO4)，濃縮。粗品通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯7∶3);得所需化合物(1.5g，收率45%)，為一無色固體。 m.p.70-71℃;1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.32-7.30(m，1H);7.05-6.98(m，2H)，5.06-5.05(m，2H)，0.82(t，9H，J＝8Hz)，0.55-0.46(m，6H);13C-NMR(75.6MHz，CDCl3)δ 169.1，139.7，126.5，126.4，125.8，79.4，55.1，6.3，4.4.
另一種方法乙醯氧基內醯胺ⅩⅤc(2.0g，9.37mmol)的40ml甲醇溶液與K2CO3(60mg，0.43mmol)攪拌30min，用Dowex 50W-X8中和反應液，過濾，濾液濃縮。殘留物溶於50ml無水四氫呋喃中，在0℃下與咪唑(0.85g，11.3mmol)和TEScl(1.9ml，12，5mmol)攪拌30min。加入乙酸乙酸稀釋，用鹽水洗，用MgSO4乾燥，濃縮。殘留物用矽膠層析分離，(洗脫劑為己烷/乙酸乙酯3∶1)，得所需化合物2.13g(收率86%)，為無色油狀物。
實施例20(±)-Cis-3-三乙基甲矽烷氧基-4-(2-噻吩基)-N-叔丁氧基羰基氮雜環丁烷-2-酮(Ⅶb)
甲矽烷基氮雜環丁酮ⅩⅥb(425.7mg，1.48mmol)，溶於10ml CH2Cl2中，於冰水浴冷至5℃。向反應液中加入催化量的DMAP，TEScl(0.025ml，1.0eq)，然後再加入甲酸二叔丁酯(388.4mg，1.2eq)。於此溫度下攪拌2h。加入飽和NaHCO3水溶液(5ml)使反應停止，有機相用5ml水洗，乾燥(MgSO4)，通過一根短的矽膠柱，濃縮，得到所需化合物(525.3mg，收率93%)，為一無色油狀物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.31-7.29(m，1H)，7.08-7.07(m 1H)，7.00-6.58(m，1H)，5.31(d，1H，J＝6Hz)，5.03(d，1H，J＝6Hz)，1.40(s，9H)，0.83(t，9H，J＝8Hz)，0.56-0.47(m，6H);13C-NMR(75.6MHz，CDCl3)δ 165.5，147.5，136.4，127.6，126.2，126.1，83.3，77.3，57.9，27.7，6.2，4.3.
實施例21代表實施例用來選擇性合成10-脫乙醯基漿果赤黴素Ⅲ的C-10位衍生物10-苯甲醯基-10-脫乙醯基-7-三乙基甲矽烷基漿果赤黴素Ⅲ(Ⅹ′a)通氬氣下，通式Ⅸ的漿果赤黴素的衍生物，其中R4為SiEt3(43.5mg，0.066mmol)溶於1.0mL乾燥的四氫呋喃中，冷至-40℃，緩緩加入正丁基鋰(0.050mL，0.82mmol，1.6M溶液)。攪拌5min後，加入苯甲醯氯(0.030ml，0.26mmol)。將反應液升溫至0℃，攪拌反應1.5h，加入飽和NH4Cl水溶液(2ml)使反應停止。用乙酸乙酯(2×5mL)萃取水相，乾燥(MgSO4)，濃縮得到油狀物，以閃式矽膠層析分離(洗脫劑50%乙酸乙酯的己烷液)，得該標題化合物(30mg，收率60%，通式Ⅹ′的化合物，其中R4為Si(Et)3，Rm為OCOC6H5)，為一泡沫狀物1H-NMR(CDCl3)δ 8.17-8.05(m，4H)，7.64-7.42(m，6H)，6.67(s，1H)，5.67(d，1H)，4.95(d，1H)，4.81(m，1H)，4.56(dd，1H)，4.30(d，1H)，4.14(d，1H)，3.92(d，1H)，2.50(m，1H)，2.30-2.0(m，18H)，1.92-1.80(m，1H)，1.72-1.62(bs，4H)，1.30(s，3H)，1.00(s，3H)，0.89(t，3H)，0.56(q，6H);HRMS(FAB/NOBA)Calculated for C42H54O11Si(MH+)762.3435.Found 762.3427.
應用此方法，可製得C10為甲酸酯，磺酸酯，氨基甲酸酯，醚等化合物。當用六甲基二矽烷鋰進行反應，收率較好。
實施例222′-O-苄氧基羰基-6a-羥基-7a-羥基紅豆杉醇(Ⅻa)
2′-O-苄氧基羰基-6，7-脫氫紅豆杉醇(100mg，0.1mmol)溶於3ml乾燥的四氫呋喃中，用冰/水浴冷卻至5℃，加入吡啶(24μl，0.3mmol)和4-甲基嗎啡啉-N-氧化物(12mg，0.1mmol)，當固體完全溶解後，加入催化量的四氧化鋨(2.5mg，0.01mmol)，得黃色溶液，於冰箱中放置96h，加入10ml乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3(5ml)，水(10ml)洗，有機層用MgSO4乾燥，濃縮，得到無色泡沫狀粗品，由矽膠層析純化(洗脫劑為含20%CH3CN的CH2Cl2溶液)，得到所需產品，為白色泡沫狀物(47mg，收率47%)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.12(d，2H，J＝6.0Hz)，7.68(d，2H，J＝6.0Hz)，7.60-7.29(m，16H)，6.93(d，1H，J＝9.0Hz)，6.80(s，1H)，6.24(t，1H，J＝9.0Hz)，5.99(dd，1H，J＝3.0，9.0Hz)，5.71(d，1H，J＝6.0Hz)，5.45(d，1H，J＝3.0Hz)，5.27-5.13(m，2H)，4.67-4.63(m，2H)，4.33(s，2H)，4.16-4.12(m，1H)，3.85(d，1H，J＝6.0Hz)，3.65(dd，1H，J＝3.0，12.0Hz)，2.87-2.84(m，1H)，2.52(s，3H)，2.42-2.33(m，1H)，2.20-2.12(m，4H)，2.01(s，1H)，1.89(s，3H)，1.61(s，3H)，1.16(s，3H)，1.11(s，3H);13C-NMR(CDCl3，75.6MHz)δ 205.9，172.3，169.3，167.6，167.1，166.9，154.0，140.5，136.6，134.2，133.7，133.4，132.9，132.0，130.2，129.1，128.9，128.8，128.7，128.6，128.5，128.4，127.1，126.4，91.5，84.1，79.1，77.9，77.7，77.6，76.8，76.6，74.8，72.0，71.8，70.7，60.4，57.6，52.6，42.6，39.7，36.0，25.9，22.5，21.4，21.0，20.8，15.4，14.7，14.1;HRMS calcd for C55H58NO171004.3705，found1004.3691.
實施例236a-羥基-7a-羥基紅豆杉醇(Ⅰe)
通氬氣下，將2′-O-苄氧基羰基-6a-羥基-7a-羥基紅豆杉醇(47mg，0.047mmol)的3ml乙酸乙酯溶液置於Parn燒瓶中，加入Pd/c(20mg)，此懸浮液通40Psi的氫氣，振搖，3h後，放氣，將懸浮液過一個短的矽膠塞過濾，濃縮，粗品以矽膠層析法純化(洗脫劑為含20%CH3CN的CH2Cl2溶液)，得到所需化合物，為一白色泡沫狀物(20.2mg按所得支的原料計算收率99%)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.15(dd，2H，J＝0.9，8.0Hz)，7.72(dd，2H，J＝0.9，9.0Hz)，7.76-7.26(m，11H)，7.02(d，1H，J＝9Hz)，6.79(s，1H)，6.23(t，1H，J＝9.0Hz)，5.80(dd，1H，J＝2.1，8.7Hz)，5.73(d，1H，J＝7.2Hz)，4.82-4.79(m，1H)，4.68-4.64(m，2H)，4.34(s，2H)，4.15(apparentt，1H，J＝5.4Hz)，3.85(d，1H，J＝9.0Hz)，3.69-3.60(m，2H)，2.83(d，1H，J＝8.1Hz)，2.50(s，3H)，2.43-2.35(m，1H)，2.28-2.23(m，1H)，2.19(s，3H)，2.00(s，1H)，1.80(s，3H)，1.63(s，3H)，1.19(s，3H)，1.13(s，3H);13C-NMR(CDCl3，75.6MHz)δ 205.6，172.6，172.5，139.9，137.8，133.6，133.1，131.8，130.1，128.9，128.7，128.5，128.2，126.9，126.7，91.4，83.9;78.9，77.7，77.5，74.6，73.0，72.0，71.8，57.5，54.7，42.5，39.5，36.0，25.9，22.4，21.1，20.7，15.2，14.6.
實施例24按照本發明所講述的方法和實施例，可合成下述通式Ⅰ2的特定紅豆杉醇衍生物
實施例25按照本申請所講述的方法和實施例，可合成下述通式Ⅰ3的特定紅豆杉醇衍生物
實施例26生物數據小鼠M109模型象由Willam Rose在評價Madison109肺癌作為篩選抗癌藥模型中所講述的Cancer Treatment Reports，65，No.3-4(1981)，用0.5ml的2%(W/V)的M109肺癌漿對Balb/c XDBA/2F1雜種小鼠進行腹膜內移植。
植玫腫瘤後1，5，9天或5，8天，給小鼠腹腔注射不同劑量的待測化合物，每天觀察小鼠存活狀況，直到植入腫瘤後大約75-90天。每次實驗時，留有一組小鼠不給藥，作為對照組。
給藥組小鼠的平均存活時間(T)與對照組小鼠的平均存活時間(C)相比較，小鼠的每個給藥組的這兩個數字的比值乘以100%，以百分數表示，(即%T/C)，表1列出了一個代表化合物表Ⅰ(IP M109 data)
本發明的化合物對哺乳動物的腫瘤具有抑制作用，因此，本發明涉及的另一個方面是抑制對通式Ⅰ化合物敏感的哺乳動物腫瘤的方法。
本發明還給出了包含式Ⅰ的化合物在內的藥物組合物，它能與一個或多個可藥用的惰性或生理活性的載體，賦形劑、稀釋劑或輔料組合，組合紅豆杉醇及其相關衍生物(包括可能的劑量)的例子在許多文獻中有過報導。下列如美國專利Nos.4，960，790及4，814，470，可遵循從這些例子組合本發明的化合物。例如，新化合物的片劑，丸劑，乳劑，分散劑，fooel premix以及其它適宜的形式給藥，含有本發明化合物的藥物製劑可容易地與無毒的有機藥物載體或無毒的無機藥物載體混合，通常藥物含量為0.01mg-2500mg或更高劑量單位，最好50-500mg。典型的藥用載體是，例如甘露糖醇manitol)，脲、葡聚糖，乳糖，馬鈴薯和玉米澱粉，硬脂酸鎂，滑石粉，植物油，聚二醇，乙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，碳酸鈣，油酸乙酯，肉豆冠酸異丙酯、苯甲酸苄酯、碳酸鈉、明膠、碳酸鉀、矽酸及其它一些常用的載體藥物製劑，也可含有無毒的輔助物質，如乳化劑，防腐劑，潤溫劑以及如單月桂酸脫水山梨醇酯，三乙醇胺油酸鹽，聚氧乙烯單硬脂酸酯，三棕櫚酸甘油酸，二辛基硫代琥珀酸鈉等等類似物。
本發明的化合物可冷凍乾燥，如果需要的話，它們與另外的藥用賦形劑結合製成適於非腸道給藥，注射給藥的組合物。對這種給藥方式，藥物可重新溶解在水中(標準水，生理鹽水)，或有機溶劑如丙二醇，乙醇等與水的混合物。
本發明的化合物作為紅豆杉醇類可用於治療哺乳動物腫瘤，紅豆杉治醇治療癌症病人給藥方式，劑量及計劃已得到廣泛的研究。例如，見Ann.Int Med.111，pp272-279(1989);對於本發明的化合物，給藥劑量，不管是單一劑量，多劑量還是每日劑量，當然都將隨著所用的具體化合物的不同而改變，因為化合物不同的效價，給藥途徑、受體的大小及病人的健康狀況不同，給藥的劑量沒有明確的範圍，但它通常將是一個有效量，或者從劑型產生的藥理活性游離形式的摩爾當量，在代謝釋放出活性藥物時達到其理想的藥理及生理效果。給藥的劑量通常為體重的0.8-8mg/kg之間或病人的約50-275mg/m2，一個在腫瘤治療方面熟練的腫瘤學家，不用憑過多的經驗，如通過參考紅豆杉醇及其衍生物的早期研究，將能查明關於本發明的化合物的有效給藥方法的適當的原始記錄材料。
權利要求
1.通式Ⅰ的化合物
其中R1為CORZ，其中RZ為RO或R；R2為C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，或通式是-W-RX的基團，其中W可為鍵，C2-6鏈烯二基，或-(CH2)-基，其中t為1-6；Rx為萘基、苯基，或雜芳基，而且Rx還可被1-3個相同或不同的C1-6烷基，C1-6烷氧基，滷素或-CF3基團任意取代。Ra為-OCOR，H，OH，-OR，-OSO2R，-OCONR0R，-O-CONHR，-OCOO(CH2)tR，或-OCOOR；Rb和Rc均為羥基，或者通過碳原子共同形成而連結起來。R和R0獨立為C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6環烷基，C2-6炔基，或苯基，還可被1-3個相同或不同的C1-6烷基，C1-6烷氧基、滷素或-CF3基團任意取代。
2.權利要求1的化合物，其中R1為苯甲醯基或叔丁氧基羰基;R2為苯基，呋喃基或噻吩基;Ra為乙醯氧基;Rb和Rc通過碳原子形成鍵而相互連結。
3.權利要求2的化合物，其為6，7-脫氫紅豆杉醇。
4.權利要求2的化合物，其為6，7-脫氫-3′-(2-呋喃基)-3′-N-脫苯甲醯基-N-叔丁氧基羰基紅豆杉醇。
5.權利要求2的化合物，其為6，7-脫氫-3′-(2-呋喃基)紅豆杉醇。
6.權利要求2的化合物，其為6，7-脫氫-3′-(2-噻吩基)-3′-N-脫苯甲醯基-N-叔丁氧基羰基紅豆杉醇。
7.權利要求1的化合物，其中R1為苯甲醯基或叔丁氧基羰基;R2為苯基，呋喃基，或噻吩基;Ra為乙醯氧基;Rb和Rc為羥基。
8.權利要求7的化合物，其為6a-羥基-7a-羥基紅豆杉醇。
9.一種藥物組合物，其包括包含權利要求1-8任何一個中要求的一種化合物或其藥用鹽作為活性成份，以及有關的一種或多種藥用的載體、賦形劑或稀釋劑。
10.一種治療哺乳動物腫瘤的方法，其包括以權利要求1-8任何一個中要求的化合物的腫瘤敏感劑量對哺乳動物給藥。
11.通式如下的化合物
全文摘要
本發明涉及式Ⅰ的紅豆杉醇衍生物，其中，R
文檔編號C07D305/14GK1094041SQ93120068
公開日1994年10月26日 申請日期1993年12月3日 優先權日1992年12月4日
發明者陳淑惠, V·法裡納, G·羅思, J·卡多 申請人:布里斯托·米爾斯·斯奎布公司