細胞凋亡促進劑的製作方法

2023-12-01 00:49:06

專利名稱：細胞凋亡促進劑的製作方法
技術領域：
本發明包括化合物，其抑制抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白質成員的活性，含有所述 化合物的組合物以及在抗細胞凋亡家族蛋白質成員中的一個或多個被表達期間治療疾病 的方法。
背景技術：
抗細胞凋亡家族蛋白質成員與若干疾病有關並因此作為潛在的治療藥物靶標 進行研究。介入治療的重要靶標是蛋白的Bcl-2家族，其包括，例如，Bcl-2、Bcl-Xl和 Bcl-w。近來Bcl-2家族成員的抑制劑已經在文獻中報導，參見，例如，WO 2005/049594、US 6，720，338和US 7，030，115。雖然本領域教導了具有與目標酶高度結合的抑制劑，但這僅 僅是一種化合物作為被進一步研究或繼續藥物開發必須被考慮的許多參數之一。本發明涉 及一系列促進細胞凋亡的化合物，其表明對於細胞效力、口服生物利用度、藥效活性和/或 效力具有增加的和出乎意料的性質。附圖的簡要說明

圖1表示實施例1，依託泊苷及其組合對B細胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發生。圖2表示實施例1，長春新鹼及其組合對B細胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發生。圖3表示實施例1，CHOP及其組合對B細胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發生。圖4表示實施例1，美羅華(rituximab)及其組合對B細胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發生。圖5表示實施例1，雷帕黴素及其組合對B細胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發生。圖6表示實施例1，R-CHOP及其組合對套細胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發生。圖7表示實施例1，保特佐米及其組合對套細胞淋巴瘤的比較抗腫瘤發生。發明概述本發明的一種實施方案包含式(II)的化合物
6 及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽和代謝物，其中X3 是 Cl 或F;X4 是氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N (CH3) 2、N(CH3) (CH(CH3)2) 7-氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷-1-基或2-氧雜-5-氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷-5-基，和R°是 其中X5 是 CH2、C (CH3) 2 或 CH2CH2 ；X6和X7兩者都是氫或兩者都是甲基；和X8 是 F、Cl、Br 或 I ；或X4是氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N (CH3) (CH(CH3)2)、7-氮雜雙 環[2. 2.1]庚烷-1-基，和妒是
X4是N (CH3) 2或嗎啉-1-基，和R0是
另一種實施方案包含式(II)的化合物及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽和 代謝物，其中X3是Cl或F;X4 是氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N (CH3) 2、N(CH3) (CH (CH3) 2)、 7-氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷-1-基或2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2. 1]庚烷-5-基，和 R° 是 其中X5 是 CH2、C (CH3) 2 或 CH2CH2 ；X6和X7兩者都是氫或兩者都是甲基；和X8 是 F、Cl、Br 或 I ；或X4是氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N (CH3) (CH(CH3)2)或7_氮雜 雙環[2.2. 1]庚烷-1-基，和妒是 X4是N (CH3)2或嗎啉-I-基，和妒是 還有另一種實施方案包含式(II)的化合物及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的 鹽和代謝物，其中X3是Cl或F;X4 是氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N (CH3) 2、N(CH3) (CH (CH3) 2)、 7-氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷-1-基或2-氧雜-5-氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷_5_基，和R°是 其中X5是CH2、C(CH3)2或CH2CH2,以及X6和X7兩者都是氫或兩者都是甲基；和X8 是 F、Cl、Br 或 I。
8
還有另一種實施方案包含式(II)的化合物及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的 鹽和代謝物，其中X3是Cl或F;X4是氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-1-基、吡咯烷-1-基、N (CH3) (CH(CH3)2)或7_氮雜 雙環[2. 2. 1]庚烷-1-基；R0 是 其中X6和X7兩者都是氫或兩者都是甲基；和X8 是 F、Cl、Br 或 I。還有另一種實施方案包含式(II)的化合物及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的 鹽和代謝物，其中X3是Cl或F;X4 是 N (CH3) 2 或嗎啉-I-基；R0 是 X8 是 F、Cl、Br 或 I。還有另一種實施方案包含式(II)的化合物及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的 鹽和代謝物，其中X3是F ；X4是嗎啉-1-基；R0 是 其中X5是C (CH3)2，X6和X7兩者都是甲基；和X8 是 Cl。還有另一種實施方案包括N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)_5，5_ 二甲基 環己 烯 基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨 基)-3_((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，3_((氯(二氟)甲基)磺醯基)-N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基環 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4- (((IR) -3"(嗎啉-4-基)-1-((苯硫
9基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，3_((氯(二氟)甲基)磺醯基)4-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-1-環己-1-烯-1-基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基) 氨基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯 甲醯基)-4-(((IR)-3-(異丙基(甲基)氨基)-1_((苯硫基)甲基)丙基)氨基)_3-((三 氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-1_環庚烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯甲醯 基)-4-(((IR)-3-(異丙基(甲基)氨基)-1_((苯硫基)甲基)丙基)氨基)_3-((三氟 甲基)磺醯基)苯磺醯胺，3_((氯(二氟)甲基)磺醯基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環己烯基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((IR)-3-((1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2. 2. 1]庚 烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯甲醯 基)-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺 醯基)苯磺醯胺，4- (((IR) -3- (7-氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷_7_基)((苯硫基)甲基)丙基)氨 基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-3-((三 氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯甲醯 基)-4-(((IR)-3-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷_5_基)-1-((苯硫基)甲基)丙 基)氨基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基) 苯甲醯基)-4-(((lR)-3-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷_5_基)-1-((苯硫基)甲 基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，3_((氯(二氟)甲基)磺醯基)-N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基環 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((lR)-3-(2-氧雜-5-氮雜雙環 [2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)環庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯甲醯 基)-4-(((IR)-3-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷_5_基)-1-((苯硫基)甲基)丙 基)氨基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，3-((氯(二氟)甲基)磺醯基)-N- (4- (4- ((2_ (4_氯苯基)環庚烯基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((IR)-3-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2. 2. 1]庚 烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯 甲醯基)-4-(((IR)-3-(異丙基(甲基)氨基)-1_((苯硫基)甲基)丙基)氨基)_3-((三 氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環己烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲 醯基)-4-(((lR)-3-(l，4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3_((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，4-(((IR)-3-(氮雜環庚烷-1-基)_1_((苯硫基)甲基)丙基)氨 基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-1_環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯 基)-3_((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)環庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯甲醯 基)-4-(((lR)-3-( 二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺醯 基)苯磺醯胺，3_((氯(二氟)甲基)磺醯基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環己烯基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((lR)-3-( 二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨 基)苯磺醯胺，3_((氯(二氟)甲基)磺醯基)-N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基環 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4- (((IR) -3"(嗎啉-4-基)-1-((苯硫 基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)_5，5_ 二甲基 環己 烯 基)甲基)哌 嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((lR)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三 氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，N- (4- (4- ((4- (4-氯苯基)_5，6_ 二氫 _2H_ 吡喃 _3_ 基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲醯基)-4-(((lR)_3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基) 磺醯基)苯磺醯胺，3_((氯(二氟)甲基)磺醯基)-N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基環 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((lR)-3-(異丙基(甲基)氨 基)-1_((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，3_((氯(二氟)甲基)磺醯基)-N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基環 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((lR)-3-(異丙基(甲基)氨 基)-1_((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基) 苯甲醯基)-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺醯基)苯磺醯胺，3_((氯(二氟)甲基)磺醯基)-N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基環 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((110-3-((15，45)-2-氧雜-5-氮 雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯甲醯 基)-4-(((lR)-3-( 二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺醯 基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯甲醯 基)-4-(((lR)-l-((苯硫基)甲基)-3-(卩比咯烷-1-基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基) 磺醯基)苯磺醯胺，3_((氯(二氟)甲基)磺醯基)-N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基環 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((lR)-3-( 二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)環庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯甲醯 基)-4-(((lR)-l-((苯硫基)甲基)-3-(卩比咯烷-1-基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基) 磺醯基)苯磺醯胺，3_((氯(二氟)甲基)磺醯基)-N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基環 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((lR)-l-((苯硫基)甲基)-3-( 口比 咯烷-1-基)丙基)氨基)苯磺醯胺，3_((氯(二氟)甲基)磺醯基)-N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基環 己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((lR)-l-((苯硫基)甲基)-3-( 口比 咯烷-1-基)丙基)氨基)苯磺醯胺，3-((氯(二氟)甲基)磺醯基)-N- (4- (4- ((2_ (4_氯苯基)環庚烯基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((lR)-l-((苯硫基)甲基)-3-(卩比咯烷-1-基)丙 基)氨基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基)苯甲醯 基)-4-(((IR)-3-(異丙基(甲基)氨基)-1_((苯硫基)甲基)丙基)氨基)_3-((三氟 甲基)磺醯基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基) 苯甲醯基)-4-(((IR)-I-((苯硫基)甲基)-3-(卩比咯烷-1-基)丙基)氨基)-3-((三氟 甲基)磺醯基)苯磺醯胺，3_((氯(二氟)甲基)磺醯基)-N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環己烯基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((lR)-l-((苯硫基)甲基)-3-(卩比咯烷-1-基)丙 基)氨基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基) 苯甲醯基)-4-(((lR)-3-( 二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基) 磺醯基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪基) 苯甲醯基)-4- (((IR) -3- ((1S，4S) -2-氧雜-5-氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷-5-基)((苯硫 基)甲基)丙基)氨基)_3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，N-(4-(4-((4 『-氯(1，1'-聯苯基)_2_基)甲基)哌嗪基)苯甲醯 基)-4-(((lR)-3-( 二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺醯 基)苯磺醯胺和N-(4-(4-((4 『-氯(1，1'-聯苯基)_2_基)甲基)哌嗪基)苯甲醯 基)-4-(((11 )-3-(4-嗎啉基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)_3-((三氟甲基)磺醯 基)苯磺醯胺，及其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽和代謝物。還有另一種實施方案包括用於治療疾病的組合物，在所述的疾病期間，抗細胞凋 亡Bcl-X^蛋白質、抗細胞凋亡Bcl-2蛋白質或抗細胞凋亡Bcl-w蛋白質中的一種或一種以 上被表達，所述的組合物包含賦形劑和治療有效量的式(II)化合物。還有另一種實施方案包括在患者中治療疾病的方法，在所述的疾病期間，抗細胞凋亡Bcl-X^蛋白質、抗細胞凋亡Bcl-2蛋白質或抗細胞凋亡Bcl-w蛋白質中的一種或一種 以上被表達，所述的方法包括給予該患者治療有效量的式(II)化合物。還有另一種實施方案包括組合物，所述的組合物包含賦形劑和治療有效量的式 (II)化合物，該組合物用於治療異常細胞生長和/或異常調節的細胞凋亡的疾病，例如癌 症，間皮瘤(mesothioloma)、膀胱癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、卵巢 癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌(carcinoma ofthe cervix)、陰道癌、 外陰癌、骨癌、卵巢癌、子宮頸癌(cervical cancer)、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃腸 (胃、結腸直腸和十二指腸)癌、慢性淋巴細胞性白血病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、 甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞性癌(肝和 膽管)、原發性或繼發性中樞神經系統腫瘤、原發性或繼發性腦腫瘤、何杰金氏病、慢性或 急性白血病、慢性髓細胞性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、成淋巴細胞性白血病、濾泡性淋巴 瘤、T-細胞或B-細胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非 小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎和輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統贅生 物、原發性中樞神經系統淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓樞椎腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂 體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、成神經細胞瘤、成視網膜細胞瘤 (retinoblasitoma)或其組合。還有另一種實施方案包括在患者中治療以下疾病的方法間皮瘤、膀胱癌、胰腺 癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、 宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、卵巢癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃腸(胃、 結腸直腸和十二指腸)癌、慢性淋巴細胞性白血病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺 癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞性癌(肝和膽管)、 原發性或繼發性中樞神經系統腫瘤、原發性或繼發性腦腫瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血 病、慢性髓細胞性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、成淋巴細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細胞 或B細胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、 前列腺癌、小細胞肺癌、腎和輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統贅生物、原發性中 樞神經系統淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓樞椎腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺 皮質癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、成神經細胞瘤、成視網膜細胞瘤或上述一種或多 種癌症的組合，所述方法包括給予該患者治療有效量的式(II)化合物。還有另一種實施方案包括組合物，所述的組合物用於治療膀胱癌、腦癌、乳腺癌、 骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、成淋巴細胞性 白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細胞或B細胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、髓細胞性白血病、 骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌和脾癌，所述組合物包含賦 形劑和治療有效量的式(II)化合物。還有另一種實施方案包括在患者中治療以下疾病的方法膀胱癌、腦癌、乳腺癌、 骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、成淋巴細胞性 白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細胞或B-細胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、髓細胞性白血 病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌和脾癌，所述方法包括給 予該患者治療有效量的式(II)化合物。還有另一種實施方案包括用於在患者中治療疾病的組合物，在所述的疾病期間，抗細胞凋亡Bcl-X^蛋白質、抗細胞凋亡Bcl-2蛋白質或抗細胞凋亡Bcl-w蛋白質中的一種 或一種以上被表達，所述的組合物包含賦形劑和治療有效量的式(II)化合物，以及治療有 效量的一種或多種其它的治療劑。還有另一種實施方案包括在患者中治療疾病的方法，在所述的疾病期間，抗細胞 凋亡Bcl-X^蛋白質、抗細胞凋亡Bcl-2蛋白質或抗細胞凋亡Bcl-W蛋白質中的一種或一種 以上被表達，所述的方法包括給予該患者治療有效量的式(II)化合物，以及治療有效量的 一種或多種其它的治療劑。還有另一種實施方案包括治療以下疾病的組合物間皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮膚 癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、 陰道癌、外陰癌、骨癌、卵巢癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直 腸和十二指腸)癌、慢性淋巴細胞性白血病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲 狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞性癌(肝和膽管)、原發 性或繼發性中樞神經系統腫瘤、原發性或繼發性腦腫瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、 慢性髓細胞性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、成淋巴細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細胞或 B細胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列 腺癌、小細胞肺癌、腎和輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統贅生物、原發性中樞神 經系統淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓樞椎腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質 癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、成神經細胞瘤、成視網膜細胞瘤或上述一種或多種癌 症的組合，所述組合物包含賦型劑和治療有效量的式(II)化合物以及治療有效量的一種 或多種其它的治療劑。還有另一種實施方案包括在患者中治療以下疾病的方法間皮瘤、膀胱癌、胰腺 癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、 宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、卵巢癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃腸(胃、 結腸直腸和十二指腸)癌、慢性淋巴細胞性白血病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺 癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞性癌(肝和膽管)、 原發性或繼發性中樞神經系統腫瘤、原發性或繼發性腦腫瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血 病、慢性髓細胞性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、成淋巴細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細胞 或B-細胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、 前列腺癌、小細胞肺癌、腎和輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統贅生物、原發性中 樞神經系統淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓樞椎腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺 皮質癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、成神經細胞瘤、成視網膜細胞瘤或上述一種或多 種癌症的組合，所述方法包括給予該患者治療有效量的式(II)化合物和一種或多種其它 治療劑。還有另一種實施方案包括在患者中治療以下疾病的方法間皮瘤、膀胱癌、胰腺 癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、 宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、卵巢癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃腸(胃、 結腸直腸和十二指腸)癌、慢性淋巴細胞性白血病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺 癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞性癌(肝和膽管)、 原發性或繼發性中樞神經系統腫瘤、原發性或繼發性腦腫瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓細胞性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、成淋巴細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細胞 或B-細胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、 前列腺癌、小細胞肺癌、腎和輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統贅生物、原發性中 樞神經系統淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓樞椎腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺 皮質癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、成神經細胞瘤、成視網膜細胞瘤或上述一種或多 種癌症的組合，所述方法包括給予該患者治療有效量的式(II)化合物和依託泊苷、長春新 鹼、CHOP、美羅華、雷帕黴素、R-CHOP或保特佐米中的一種或多種。還有另一種實施方案包括在患者中治療B細胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治 療上可接受量的式(II)化合物和依託泊苷。還有另一種實施方案包括在患者中治療B細胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治 療上可接受量的式(II)化合物和長春新鹼。還有另一種實施方案包括在患者中治療B細胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治 療上可接受量的式(II)化合物和CHOP。還有另一種實施方案包括在患者中治療B細胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治 療上可接受量的式(II)化合物和美羅華。還有另一種實施方案包括在患者中治療B細胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治 療上可接受量的式(II)化合物和雷帕黴素。還有另一種實施方案包括在患者中治療套細胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治 療上可接受量的式(II)化合物和R-CH0P。還有另一種實施方案包括在患者中治療套細胞淋巴瘤的方法，包括給予該患者治 療上可接受量的式(II)化合物和保特佐米。發明的詳細說明本發明中化合物的可變部分通過標識符表示(帶有數字和/或字母上標的大寫字 母)並且可以具體地包含。可以理解，所有部分及其組合保持適當的原子價，並且具有不止一個原子的單價 部分通過它們的左端連接。還可以理解，可變部分的具體實施方案可以與具有相同標識的另一種具體實施方 案相同或不同。在此所使用的術語"抗腫瘤發生"是指腫瘤生長的減少。本發明的化合物可以含有R或S構型的不對稱取代的碳原子，其中所述的術 語〃 R"和〃 S"如Pure Appl. Chem. (1976)45，13-10中所定義。具有不對稱取代的碳原子 以及具有相同數量的R和S構型的化合物在那些原子處是外消旋的。相對於另一種構型的 一種構型過量的原子被稱為構型過量，優選過量約85% -90%，更優選過量約95% -99%, 以及尤其更優選過量大於約99%。因此，本發明要包括外消旋混合物及其化合物的相對和 完全非對映異構體。本發明的化合物還可以含有以Z或E構型的碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，其中術 語"Z"表示較大的兩個取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的相同一側上，術語"E"表示較大 的兩個取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的相對兩側。本發明的化合物還可以以"Z"和"E" 異構體的混合物的形式存在。
本發明的化合物還可以互變異構體或其平衡混合物的形式存在，其中化合物的質 子從一個原子遷移到另一個原子。互變異構體的實例包括，但不局限於，酮-烯醇、酚-酮、 肟_亞硝基、硝基酸式(nitro-aci)、亞胺-烯胺等。具有NH、C(0)0H、OH或SH部分的式(II)化合物可以連接到前藥形成部分。所述 的前藥形成部分通過代謝過程除去並且在體內釋放具有游離的NH、C (0) OH,OH或SH的化合 物。前藥可用於調節所述化合物的藥物動力學性質如溶解度和/或疏水性、胃腸道內的吸 收、生物利用度、組織滲透和清除率。式(II)化合物的代謝物，其通過體外或體內代謝過程產生，也可以用於治療與抗 細胞凋亡家族蛋白質成員如Bcl-X^蛋白、Bcl-2蛋白或Bcl-w蛋白的表達有關的疾病。式(II)化合物還可以用放射性同位素作放射性標記，例如放射性同位素碳(即， 13C)、氫(即，3H)、氮(即，15N)、磷(即，32P)、硫(即，35S)或碘(即，125I)。通過和放射性衍 生的試劑反應或通過加入放射性標記的中間體到它們的合成中，可將放射性同位素摻入式 (II)化合物中。式(II)的放射性標記化合物用於預測和診斷以及用於體內和體外成像。某些前體化合物，其可以通過體外或體內代謝生成式(II)化合物，也可以用於治 療與抗細胞凋亡家族蛋白質成員如Bcl-X^蛋白、Bcl-2蛋白或Bcl-w蛋白的表達有關的疾 病。式(II)化合物可以酸加成鹽類、鹼加成鹽類或兩性離子類的形式存在。式(II)化 合物的鹽類可在它們的分離期間或在它們提純之後製備。酸加成鹽是來源於式(II)化合 物與酸反應形成的那些。因此，式(II)化合物的鹽類包括乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、碳 酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺 酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、甘油磷酸鹽、穀氨酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘 磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸 鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽和十一 烷酸鹽被包括在本發明中。化合物的鹼加成鹽是來源於式(II)化合物與陽離子如鋰、鈉、 鉀、鈣和鎂的碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物或磷酸鹽反應形成的那些。式(II)化合物可以通過如下途徑給藥，例如，口腔、眼內、口服、滲透、胃腸外(肌 內、腹膜內、胸骨內、靜脈內、皮下)、直腸、局部、經皮、陰道和動脈內以及關節內注射、輸注 和放置在體內，例如，藉助例如支架的脈管系統。式(II)化合物的治療有效量取決於治療的接受者、所治療的疾病和疾病的嚴重 程度，包含它的組合物，給藥次數，給藥途徑，治療持續時間，效力，清除率以及是否與另一 種藥物共同給藥。用於製備組合物的式(II)化合物的數量以每日單次劑量或多次劑量給 予患者計約為0. 03-約200mg/kg體重。單次劑量組合物含有這些數量或其約數的組合。式(II)的化合物可以在有或者沒有賦形劑的情況下施用。賦形劑包括，但不 局限於，包膠囊劑和添加劑如吸收促進劑、抗氧化劑、粘合劑、緩衝劑、包衣劑、著色劑、稀 釋劑、崩解劑、乳化劑、膨脹劑、填料、調味劑、溼潤劑、潤滑劑、香料、防腐劑、氣霧劑基質 (propellants)、釋放劑、殺菌劑、甜味劑、增溶劑、潤溼劑、它們的混合物等。用於製備包含式(II)化合物的口服給藥的組合物的賦形劑包括，但不局限於，瓊 脂、褐藻酸、氫氧化鋁、苄醇、苯甲酸苄酯、1，3_ 丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纖維素、乙酸纖維素、可可脂、玉米澱粉、玉米油、棉子油、交叉-聚乙烯吡咯烷酮(cross-povidone)、甘油二 酸酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油(germ oil)、葡萄 糖、甘油、花生油、羥丙基甲基纖維素、異丙醇、等滲鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、 甘露醇、單酸甘油酯、橄欖油、花生油、磷酸鉀鹽類、馬鈴薯澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、 林格溶液、紅花油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉鹽類、月桂基硫酸鈉、山梨糖醇鈉、大豆 油、硬脂酸、延胡索酸十八烷基酯、蔗糖、表面活性劑、滑石粉、西黃蓍膠、四氫糠醇、三酸甘 油酯、水、它們的混合物等。用於製備包含式(II)化合物的眼內或口服給藥的組合物的賦 形劑包括，但不局限於，1，3_ 丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、乙醇、脫水山梨糖醇的脂肪 酸酯類、胚芽油、花生油、甘油、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、它們的混合 物等。用於製備包含式(II)化合物的滲透(osmotically)給藥的組合物的賦形劑包括， 但不局限於，氯氟烴類、乙醇、水、它們的混合物等。用於製備包含式(II)化合物的胃腸 外給藥的組合物的賦形劑包括，但不局限於，1，3_ 丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、葡萄糖 (dextrose)、胚芽油、花生油、脂質體、油酸、橄欖油、花生油、林格溶液、紅花油、芝麻油、大 豆油、U. S. P.或等滲氯化鈉溶液、水、它們的混合物等。用於製備包含式(II)化合物的直 腸或陰道給藥的組合物的賦形劑包括，但不局限於，可可脂、聚乙二醇、石蠟、它們的混合物寸。本發明還包括在患者中治療涉及異常細胞生長和/或異常調節的細胞凋亡的疾 病狀況，例如癌症，的聯合治療方法，包括給予治療有效量的藥物組合物，其包含式(II)化 合物和治療有效量的一種或多種其它的治療劑或電離輻射。所述的聯合治療方法包括給予患者式(II)化合物和一種或多種其它的治療劑或 電離輻射的組合，使用任何所需的劑量和/或給藥方案。式(ii)化合物可以與一種或多種其它的治療劑一起施用，其中所述的其它治療 劑包括電離輻射或化療劑，其中化療劑包括，但不局限於，卡鉬、順鉬、環磷醯胺、達卡巴嗪、 地塞米松、紫杉萜、多柔比星、依託泊苷、氟達拉濱、伊立替康、chop(c :Cytoxan (環磷醯 胺)；h:阿黴素 (羥基多柔比星)；0:長春新鹼(Oncovin );p:撥尼松)，紫杉醇、雷帕 黴素、Rituxin (美羅華)、長春新鹼等。式(II)化合物也被預期可用作化療劑與治療劑組合，所述的治療劑包括，但 不局限於，血管生成抑制劑、抗增殖劑、激酶抑制劑、受體酪氨酸激酶抑制劑、aurora激 酶抑制劑、polo樣(polo-like)激酶抑制劑、bcr-abl激酶抑制劑、生長因子抑制劑、 C0X-2抑制劑、非留體抗炎藥物(NSAIDS)、抗有絲分裂劑、烷基化劑、抗代謝物、插入抗生 素(intercalating antibiotics)、含鉬劑、生長因子抑制劑、電離輻射、細胞周期抑制 劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、免疫劑、抗體、激素治療、類視色素/類維生 素D3(Cleltoids)、植物生物鹼、蛋白酶體抑制劑、HSP-90抑制劑、組蛋白脫乙醯酶抑制劑 (HDAC)、嘌呤類似物、嘧啶類似物、MEK抑制劑、CDK抑制劑、ErbB2受體抑制物、mTOR抑制劑 和它們的組合以及其他的抗腫瘤劑。血管生成抑制劑包括，但不局限於，egfr抑制劑、pdgfr抑制劑、vegfr抑制劑、 TIE2抑制劑、IGFlR抑制劑、間質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase) 2 (MMP-2)抑制 劑、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)抑制劑、凝血栓蛋白(thrombospondin)類似物如凝血栓蛋 白-1 和 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alIoIIe-Thr-Nva-IIe-Arg-Pro-NHCH2CH3 或其鹽和 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alIoIIe-Thr-Nva-IIe-Arg-Pro-NHCH2CH3 的類似物例如 N-Ac-GlyVal-D-all e-Ser-Gln-I Ie-Arg-ProNHCH2CH3 或其鹽。EGFR抑制劑的實例包括，但不局限於，易瑞沙(Iressa)(吉非替尼)、TarCeVa (鹽 酸厄洛替尼(erlotinib)或 0SI-774)，Erbitux (西妥昔單抗)，EMD-7200, ABX-EGF, HR3, IgA抗體，TP-38 (IVAX)，EGFR融合蛋白，EGF-疫苗，抗-EGFr免疫脂質體和Tykerb (那帕替 尼(Iapatinib))。PDGFR抑制劑的實例包括，但不局限於，CP-673，451和CP-868596。VEGFR抑制劑的實例包括，但不局限於，Avastin (貝伐單抗)，Sutent (sunitinib， SU 11248), Nexavar(sorafenib, BAY43-9006), CP-547,632, axitinib(AG 13736), Zactima(vandetanib, ZD-6474), AEE788, AZD-2171, VEGF trap, Vatalanib(PTK-787, ZK-222584)，Macugen, IM862, Pazopanib (GW786034)，ABT—869 禾口 angiozyme。凝血栓蛋白類似物的實例包括，但不局限於，TSP-I和ABT-510。aurora激酶抑制劑的實例包括，但不局限於，VX-680, AZD-1152和MLN-8054。polo樣激酶抑制劑的實例包括，但不局限於，BI-2536。bcr-abl激酶抑制劑的實例包括，但不局限於，Gleevec (伊馬替尼)和 Dasatinib(BMS354825)。含鉬劑的實例包括，但不局限於，順鉬、Paraplatin(卡鉬)、依他鉬、洛鉬、奈達 鉬、Eloxatin (奧沙利鉬)或沙鉬。mTOR抑制劑的實例包括，但不局限於，CCI-779、雷帕黴素、temsirolimus、依維莫 司、RADOOl 和 AP-23573。HSP-90抑制劑的實例包括，但不局限於，格爾德黴素、根赤殼菌素、17-AAG、 K0S-953、17-DMAG、CNF-101、CNF-1010、17-AAG-nab、NCS-683664、Mycograb、CNF-2024、PU3、 PU24FC1、VER49009、IPI-504、SNX-2112 和 STA-9090。組蛋白脫乙醯酶抑制劑(HDAC)的實例包括，但不局限於，N-辛二醯替苯胺 (Suberoylanilide)異羥肟酸(SAHA)、MS_275、丙戊酸、TSA、LAQ_824、Trapoxin 和縮酚酸肽 (Depsipeptide)。MEK 抑制劑的實例包括，但不局限於，PD325901、ARRY-142886、ARRY-438162 和 PD98059。CDK 抑制劑的實例包括，但不局限於，fIavopyridol、MCS-5A、CVT-2584、 seliciclib(CYC-202, R-roscovitine)、ZK-304709、ΡΗΑ-690509、ΒΜΙ-1040、GPC-286199、 BMS-387, 032、PD0332991 和 AZD-5438。C0X-2抑制劑的實例包括，但不局限於，CELEBREX (塞來考昔)、帕瑞考昔、地拉考 昔、ABT-963, MK-663 (艾託考昔)、COX-I89Lumiracoxib)、BMS347070, RS 57067, NS-398, Bextra (伐地考昔)、paracoxib、Vioxx (羅非考昔)、SD-8381、4_ 甲基-2- (3,4- 二 甲基苯 基)-1-(4_ 氨磺醯基-苯基-IH-吡咯、T-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、SC-58125 和Arcoxia (艾託考昔)。非甾體抗炎藥物(NSAIDs)的實例包括，但不局限於，雙水楊酯(Amigesic)、 Diflimisal (二氟尼柳)、布洛芬(Motrin)、酮洛芬(Orudis)、萘丁美酮(Relafen)、吡羅昔 康(Feldene)、萘普生(Aleve，Naprosyn)、雙氯芬酸(Voltaren)、吲哚美辛(Indocin)、舒林酸(Clinoril)、甲苯醯吡酸(Tolectin)、依託度酸(Lodine)、酮咯酸(Toradol)和奧沙普秦 (Daypro)。ErbB2受體抑制劑的實例包括，但不局限於，CP_724_714、CI-1033 (canertinib)、 赫賽汀(曲妥單抗)、Omitarg (2C4, petuzumab)、TAK-165、Gff-572016 (Ionafarnib)、 Gff-282974,EKB-569,PI-166,dHER2 (HER2 疫苗)、APC8024 (HER2 疫苗)、抗-HER/2neu 雙特 異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三官能團的雙特異性抗體、mAB AR-209和mAB 2B-1。烷基化劑的實例包括，但不局限於，氮芥N-氧化物、環磷醯胺、異環磷醯胺、氯乙 環磷醯胺、苯丁酸氮芥、梅爾法蘭、白消安、二溴甘露醇、卡巴醌、硫替派、雷莫司汀、尼莫 司丁、替莫唑胺、AMD-473、六甲蜜胺、AP-5280、apaziquone、brostallicin、苯達莫司汀、 亞硝脲氮芥、雌氮芥、福莫司汀、葡磷醯胺、KW-2170、馬磷醯胺和二溴衛矛醇、亞硝脲氮芥 (BCNU)、環己亞硝脲(CCNU)、白消安、蘇消安、氨烯咪胺和替莫唑胺。抗代謝劑的實例包括，但不局限於，甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤核糖核苷、巰嘌呤、 尿嘧啶類似物如5-氟尿嘧啶(5-FU)單獨或與甲醯四氫葉酸組合、替加氟、UFT、去氧氟 尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯、依諾他濱、S-U Alimta(premetrexed disodium, LY231514，MTA)、健擇(吉西他濱)、氟達拉濱、5-阿扎胞苷、卡培他濱、克拉屈濱、氯法齊 明、地西他濱、依氟鳥氨酸、ethnylcytidine、阿糖胞苷、羥基脲、TS-I、梅爾法蘭、奈拉濱、 i若feft·、(disodiumpremetrexed)、Bt^Htk了、pelitrexol>W# 曲塞、triapine、曲美沙特、阿糖腺苷、長春新鹼、長春瑞濱、麥可酚酸、噻唑呋林、利巴韋林、 EICAR、羥基脲和去鐵胺。抗生素的實例包括插入抗生素但不局限於，阿柔比星、放線菌素如放線菌素D、氨 柔比星、安那黴素(armamycin)、阿黴素、博來黴素a、博來黴素b、柔紅黴素、多柔比星、依 沙蘆星、表柔黴素(印irbucin)、glarbuicin、伊達比星、絲裂黴素C、奈莫柔比星、新制癌菌 素、培洛黴素、吡柔比星、瑞必克黴素(rebeccamycin)、stimalamer、鏈脲黴素、戊柔比星、新 制癌菌素及其組合。拓撲異構酶抑制劑的實例包括，但不局限於，一種或多種物質選自阿柔比星、 氨萘非特、貝洛替康(belotecan)、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9_氨基喜樹鹼、二氟替康 (diflomotecan)、伊立替康 HCL(Camptosar)、edotecarin、表柔比星(Ellence)、依託泊昔、 依沙替康、吉瑪替康(gimatecan)、勒託替康、orathecin(Supergen)、BN-80915、米託蒽醌、 吡柔比星(pirarbucin)、pixantrone、盧比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide和託泊替 康。抗體的實例包括，但不局限於，美羅華、西妥昔單抗、貝伐單抗、曲妥單抗、特異性 ⑶40抗體和特異性IGFlR抗體。激素治療劑(hormonal therapies)的實例包括，但不局限於，依西美坦(阿諾 新)、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑(瑞寧得)、foSrelin(諾雷德)、戈舍瑞林、度骨化醇、法 倔唑、福美坦、枸櫞酸它莫西芬(他莫昔芬)、康士得、阿巴瑞克、曲普瑞林(Trelstar)、非 那司提、氟維司群、託瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、來曲唑、氟他米特、比卡魯胺、甲地孕酮 (megesterol)、米非司酮、尼魯米特、地塞米松、predisone以及其它糖皮質激素。類視色素/類維生素D3的實例包括，但不局限於，西奧骨化醇(EB1089，CB 1093)、 IexacalcitroKSCH 1060)、芬維 A 胺、Aliretinoin、貝沙羅汀和 L⑶-1550。
植物生物鹼的實例包括，但不局限於，長春新鹼、長春鹼、去乙醯長春醯胺和長春瑞濱。蛋白酶體抑制劑的實例包括，但不局限於，保特佐米(Velcade)、MG132、NPI-0052 和 ra-m。免疫劑的實例包括，但不局限於，幹擾素和許多其它免疫增強劑。幹擾素包括幹擾 素α、幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、幹擾素β、幹擾素Y-la、幹擾素γ-lb (Actimmune)、或 幹擾素Y-nl及其組合。其它物質包括非格司亭、蘑菇多糖、裂襉多糖、TheraCys、烏苯美 司、WF-10、阿地白介素、阿侖單抗、BAM-002、氨烯咪胺、達(克)珠單抗、地尼白介素、吉姆 單抗、奧佐米星、替伊莫單抗(ibritumomab)、咪喹莫特、來格司亭、蘑菇多糖、黑色素瘤疫苗 (Corixa)、莫拉司丁 (molgramostim) > OncoVAC—CL、沙格司亭(sargaramostim)、他索納明、 tecleukin、胸腺拉新(thymalasin)、託西莫單抗、維魯利秦、Z-100、依帕珠單抗、米妥莫單 抗、oregovomab、pemtumomab (Y-muHMFGl) >Provenge (Dendreon)、CTLA4 (細胞毒性淋巴細胞 抗原4)抗體和能夠阻滯CTLA4的物質如MDX-010。生物反應調節物的實例是改變生活有機體或生物反應的防禦機制，如組織細胞的 存活、生長或分化以引導它們具有抗腫瘤活性的物質。這些物質包括雲芝多糖、蘑菇多糖、 西佐喃、沙培林(picibanil)和烏苯美司。嘧啶類似物的實例包括，但不局限於，5-氟尿嘧啶、5-氟脲嘧啶脫氧核苷、去氧氟 尿苷、瑞替曲塞(Ratitrexed)、阿糖胞苷(ara C)、阿糖胞苷、氟達拉濱和吉西他濱。嘌呤類似物的實例包括但不局限於，巰嘌呤和硫鳥嘌呤。抗有絲分裂劑的實例包括，但不局限於，ABT-751、紫杉醇、紫杉萜、epothilone D(K0S-862)和 ZK-EPO。本發明的化合物還要用作放射致敏劑，增加放療的效力。放療的實例包括但不局 限於，外束放療(XBRT)或遠距療法、放射性粒子植入療法(brachtherapy)或密封源放療、 非密封源放療。此外，式(II)化合物可以與選自以下的其它抗腫瘤劑組合使用Kenasense、 Panitumumab> Zevalin> Bexar (Corixa) >HEiJffif> Alimta> EP0906> discodermolide、·^[戈
enzastaurin> Combrestatin A4P、 ZD—6126、AVE-8062> DMXAA> (Temodar)、Revlimid、Cypat、Histerelin、Plenaizis、阿曲生坦、沙鉬、thalomide(沙利度 胺)、癌疫苗(theratope)、Temilifene, ABI-007、雷洛昔芬(Evista)、阿他美坦、Xyotax, Targretin、三嗪酮、Aposyn, Nevastat、二鹽酸組胺製劑、Orathecin、維魯利秦、胃和結腸 iJS —貞 、DX-8951f> Onconase> BEC2> Xcytrin> CeaVac> NewTrexin> OvaRex> Osidem、 Advexin、RSR13 (efaproxiral, Cotara、NBI-3001 (IL-4)、Canvaxin、GMK 疫苗、PEG 幹擾 素A、Taxopr ex in、基因治療劑如TNFerade (GeneVac)、幹擾素-α、幹擾素-γ、腫瘤壞死 因子、洛伐他汀、十字孢鹼、更生黴素、佐柔比星、波生坦、聚肌胞、伊本膦酸(ibandronic acid)、米替福新、左天冬醯胺酶、丙卡巴胼、羥基脲、培門冬酶、噴司他丁、tazarotne, TelcytEi、會H 甲 @|、|SJiffi了、 zolendronic acid>rebimastat> removab、_ g月安、
ukrain, paditaxel、右雷佐生、Vitaxin、蒽環類抗生素、抗葉酸物、抗雌激素藥、抗微管劑 (antimicrotubuleagents)、抗雄激素、芳香酶抑制劑、Ca2+三磷酸腺苷(ATP)酶抑制劑、胞 嘧啶類似物、deldihydrofolate還原酶抑制劑、脫氧核糖核酸(DNA)拓撲異構酶抑制劑、(HSP)_90抑制劑、免疫治療劑、肌苷一磷酸(IMP)脫氫酶抑制劑、異戊二烯化抑制劑、黃體 生成素釋放激素激動劑、rapomycinOiitor)抑制劑的哺乳動物靶標、多藥耐藥(MDR)抑制 劑、絲裂黴素(mytomycins)、光動力治療、核糖核苷酸還原酶抑制劑、凝血栓蛋白模擬物、 長春花生物鹼、維生素D3類似物、17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德黴素、N-(4-(3-氨 基-IH-吲唑-4-基)苯基)-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲或其鹽，N-(4-(4-氨基噻吩並 [2, 3-d]嘧啶-5-基)苯基)-N' -(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲或其鹽、人源化抗淋巴細 胞單克隆抗體(campathecins)、CB 1093、CHIR258、CNF-101、CNF_1001、CP547632、脫甲氧基 竹紅菌甲素、17-二甲氨基乙基氨基-17-脫甲氧基格爾德黴素、EB 1089, eothilone D、表 柔比星、5-乙炔基-l-β -D-呋喃核糖基咪唑-4-羧醯胺(EICAR)、厄洛替尼(erlotinib)、 N-(2-(4-羥基苯胺基)-3_吡啶基)-4_甲氧基苯磺醯胺或其鹽、imatinab, IPI-504、 KH 1060、LAQ824、環己亞硝脲、1-甲基_4_苯基嘧啶、MLN-518、亞硝基脲、光敏劑Pc4、 phtalocyanine、普卡黴素、類視色素如pheuretinide、sunitinib、紫杉醇、替尼泊苷、毒胡 蘿蔔素、曲古抑菌素A、維拉帕米、vertoporfin, ZK-EP, Polo樣激酶抑制劑、蛋白酶體抑制 劑或其組合。BAX 和 BAD 肽已在 Zhang, H. C, Nimmer, P.，Rosenberg, S. H.，Ng, S. C，禾口 Jos印h， Μ. (2002). Development of a High-ThroughputFluorescence Polarization Assay for Bcl-x (L). Analytical Biochemistry307, 70-75 中 艮道。式(II)化合物與蛋白的結合親和力是它們抑制這種蛋白活性的標誌。為 了測定式(II)化合物與蛋白的結合親和力，將代表性實施例是在DMSO中稀釋至 濃度為100 μ M至IpM之間並將其加入到96孔微孔板的每個孔中。一種混合物包含每孔 125 μ L 的試驗緩衝劑(20mM磷酸鹽緩衝液(pH 7. 4)，ImM EDTA, 50mM NaCl, 0. 05%PF-68)、 6nM的BcI-Xl蛋白(如Science 1997，275，983-986中所述製得)、InM螢光素標記的BAD肽 (內部製得)，和該化合物的DMSO溶液搖動2分鐘並放入LJL Analyst (LJL Bio Systems, CA)中。陰性對照(DMS0,15nM BAD肽，試驗緩衝液)和陽性對照(DMSO，InM BAD肽，6nM Bcl-\，試驗緩衝液)用來測定試驗的範圍。使用連續螢光素燈(485nm激發，530nm發射) 在室溫下測定極化。通過(1_((陰性對照孔的mP值)/範圍))x 100%測定抑制百分比。 結果表示在表1中。式(II)化合物與Bcl-2蛋白的結合親和力是它們抑制這種蛋白活性的標誌。為 了測定式(II)化合物與Bcl-2的結合親和力，將代表性實施例稀釋在DMSO中，使濃度在 10 μ M和IOpM之間，並將其加到96孔微孔板的每個孔中。一種混合物包含每孔125 μ L的 試驗緩衝劑(20mM 磷酸鹽緩衝液(pH 7. 4)，ImM EDTA, 50mM NaCl, 0. 05% PF-68)、IOnM 的 Bcl-2蛋白(如PNAS 2001，98，3012-3017中所述製得)、1ηΜ螢光素標記的BAX肽(內部 製得)，和該代表性實施例的DMSO溶液搖動2分鐘並放入LJL Analyst (LJL Bio Systems, CA)中。使用連續螢光素燈(485nm激發，530nm發射)在室溫下測定極化。結果也表示在 表1中。這些數據表明，式(II)化合物可以用作抗細胞凋亡Bcl_\蛋白和抗細胞凋亡 Bcl-2的結合劑和抑制劑。人們預期，因為式(II)化合物能結合和抑制此1_\和Bcl-2的活性，它們還可以 作為具有與和Bcl-2緊密結構同源性的抗細胞凋亡家族蛋白成員，例如，抗細胞凋亡Bcl-W蛋白，的抑制劑。 因此，式(II)化合物預期可用於治療疾病，在此期間抗細胞凋亡Bcl_\蛋白、抗 細胞凋亡Bcl-2蛋白、抗細胞凋亡Bcl-w蛋白或其組合被表達。
人類腫瘤細胞系中細胞效力的測定將NCI-H146 (ATCC，Manassas, VA.)人類小細胞肺癌細胞以每孔50，000細胞、 100 μ L的總體積組織培養基平鋪在96孔組織培養板的每一孔中，該組織培養基補充有 10%人類血清(Invitrogen，Carlsbad, CA.)以代替胎牛血清並且用2-倍連續稀釋的所 述化合物從IOyM到0.020μΜ處理。每個濃度測試一式兩份，至少分開測試三次。使 用CellTiter 96AQueous非放射性細胞增殖MTS試驗，按照廠商的建議(Promega Corp., Madison, WI)測定化合物治療48小時後的活細胞數目。結果也表示在表1中。大鼠中所選化合物的藥物動力學評價本發明化合物的藥物動力學行為按照單一 2mg/kg靜脈內或5mg/kg 口服劑量在 雄性Sprague-Dawley衍生的大鼠(η = 3每組)中進行測定。將化合物在10% DMSO的 PEG-400製劑中製備成2mg/mL溶液，用於口服和靜脈內給藥。以慢團(a slow bolus)(約 1-2分鐘)在光乙醚麻醉的大鼠的頸靜脈內給予lmL/kg靜脈內劑量。口服劑量通過管飼法 給藥。在給藥之前、以及之後0. 1 (僅僅IV)、0. 25、0. 5、1、1. 5、2、3、4、6、8和24小時從每隻 大鼠的尾部靜脈內採得序列血樣。將該肝素化樣品充分混合併放入冰浴中。離心分離血漿 並在分析之前冷凍存儲。結果也表示在表1中。用乙腈使蛋白沉澱，將所關心的化合物與血漿分離。血漿(100-200 μ L，樣品或示 蹤標準)等分試樣與50 μ L內標(在乙腈中製得的結構相關的類似物)和ImL乙腈在96 孔聚丙烯深孔板中混合。將所述的板渦流30秒，接著離心(3500rpm χ 15分鐘，4°C)。以 自動方式，將上清液轉入到乾淨的96孔板中。將樣品在Micro-Vap 上在乾燥氮氣流中在 低加熱( 37°C)下蒸發至近幹。將樣品用0.2mL 5% DMSO在乙腈中渦流重新構兌。將 乙腈0.1%三氟乙酸(20 80，按體積計)的0. 1-0. 2mL等分試樣加入到每孔中，接著再 渦流30秒。將板離心(3500rpm χ 15分鐘，4°C )，接著進行HPLC-MS/MS分析。樣品與示蹤 血漿標準同時進行分析。每次研究的所有樣品以單批在LC-MS/MS上進行分析。用乙腈0. 三氟乙酸流動相(50 50，按體積計)以0. 7ml/min的流速，在50x 3mm Keystone Betasil CN 5 μ m柱上將所關心的化合物和內標彼此分開並進行共萃取雜 質。在Sciex API 300 生物分子質量分析儀上使用加熱噴霧器界面進行分析。標題化合物 和內標的峰面積使用Sciex MacQuan 軟體進行測定。標定曲線源自於示蹤大鼠血漿標準 的峰面積比(母體藥物/內標)，使用比值對理論濃度的最小二乘方線性回歸。所述的方法 通常在標準曲線(相關係數>0. 99)的範圍內是線性的，其估算的定量限額為0.01 μ g/mL。 每隻動物的血漿濃度數據使用WinNonlin軟體進行多指數曲線擬合。使用血漿濃度_時間 分布的線性梯形規則，計算血漿濃度_時間曲線下給藥後由0至t小時(最後可測量血漿 濃度的時間)的面積(AUCVt)。將剩餘面積推廣到無窮，定為最終測定的血漿濃度(Ct)除 以末端消除速率常數(β )，加到AUCVt值中以得到總的曲線下面積。結果也表示在表1中。表1 本發明的化合物還相對於在WO 2005/049594中公開的化合物進行測試，在此作 為實施例A-N，通過測定效力對曝露的比率。這種測定，有時被報告為EC5(i/AUC，它對藥物發 現和藥物開發領域的熟練技術人員來說是熟知的，並且可以作為藥效活性的一種有用的測定。本發明的實施例和在WO 2005/049594中公開的化合物在大鼠的H146細胞試驗和 藥物動力學評價二者中進行測試，二者都如之前所述。結果表示在表2和3中。參考數據 可以看出，本發明的化合物與本領域已知的化合物相比，具有更優選的藥效曲線。由這些結 果，可以對若干觀察進行畫圖。人們注意到，在W1位具有NO2部分的化合物趨向於具有良好 至極好的細胞效力。然而，當這些相同的化合物測定口服生物利用度時，能夠看出，所述的 曝露是弱的，產生0. 5-19. 7的EC5(1/AUC比。另一方面，當在該細胞試驗中測試在W1位具有 CF3部分的化合物時，結果表明，這些衍生物具有相對弱的效力，同時卻具有合適的口服曝 露。此外，這種組合提供約2. 8至約<7. 4的總體比率。令人吃驚地，本發明的化合物表明 具有NO2部分的化合物對par具有細胞效力，而保持具有CF3部分的化合物的口服生物利用 度。本發明化合物所得比率約為20至約550。 表 2 表 3
i-Pr是指異丙基如圖1-7所示，與實施例1組合依託泊苷、長春新鹼、CHOP、美羅華、含CHOP的美羅 華、雷帕黴素和velcade有關的研究表明，在聯合治療期間，實施例1協同地增強了這些細 胞毒性劑的效力。此外，包含實施例1和長春新鹼的組合產生10%的完全腫瘤衰退。更進一步，包含實施例1和美羅華的組合產生70%的完全腫瘤衰退，而單獨使用 美羅華沒有觀察到腫瘤衰退。更進一步，包含實施例1和雷帕黴素的組合產生70%的完全腫瘤衰退，而單獨使 用雷帕黴素僅觀察到10%的腫瘤衰退。更進一步，包含實施例1和美羅華以及CHOP的組合產生90%的完全腫瘤衰退，而 僅含有CHOP和美羅華觀察到10%的腫瘤衰退。更進一步，包含實施例1和保佐米特的組合產生10%的完全腫瘤衰退，而單獨使 用保佐米特沒有觀察到腫瘤衰退。疾病，在其期間抗細胞凋亡Bcl-X^蛋白、抗細胞凋亡Bcl-2蛋白、抗細胞凋亡 Bcl-w蛋白或其組合被表達，包括，但不局限於，癌症和自身免疫性疾病，其中癌症包括，但 不局限於，聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病(單核細 胞癌、原粒細胞癌、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞癌和早幼粒細胞癌)、急性 T-細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、 脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞(粒性白細胞)白血病、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌散性大B細胞淋巴瘤、異常增殖性變化(發育異常和 組織變形)、胚胎癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素 受體陽性乳腺癌、特發性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪 丸癌、神經膠質瘤、重鏈病、成血管細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌 肉瘤、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、成淋 巴細胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、 胰腺、前列腺、皮膚和子宮的惡性腫瘤和過度增生疾病，T-細胞或B-細胞源的淋巴惡性腫 瘤、白血病、淋巴瘤、髓樣癌、成神經管細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨 髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神經細胞瘤、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、骨 原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、瓦凱氏病、前列腺癌、腎細胞 癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、小細胞肺癌症、實體瘤(癌 症和肉瘤)、小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌症、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪 丸腫瘤、子宮癌和維耳姆斯瘤、(Cancer Res.，2000，60，6101_10and Medicine, 2d Ed.， J. B. Lippincott Co. , Philadelphia(1985))；自身免疫性疾病包括，但不局限於，獲得 性免疫缺陷症候群、自身免疫淋巴組織增生症候群、溶血性貧血、炎性疾病和血小板減少 症(Current Allergy and Asthma Reports 2003,3 378-384 ；Br.J. Haematol. 2000Sep ； 110(3) 584-90 ；Blood 2000Febl5 ；95 (4) 1283-92 ；禾口 New England Journal of Medicine 2004S印；351 (14) :1409_1418)。還預期式(II)化合物能抑制來源於癌症或腫瘤細胞的生長例如乳腺癌(包括雌 激素受體陽性乳腺癌)，結腸直腸癌，子宮內膜癌，肺癌(包括小細胞肺癌)，淋巴瘤(包括 濾泡性或彌散性大B細胞)，淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤)，成神經細胞瘤，卵巢癌，前列 腺癌(包括激素不敏感性前列腺癌)，睪丸癌(包括生殖細胞睪丸癌)。還預期式(II)化合物能抑制來源於兒童癌症或腫瘤細胞的生長例如胚胎性橫 紋肌肉瘤、兒童急性淋巴母細胞性白血病、兒童急性髓細胞性白血病、兒童腺泡狀橫紋肌 肉瘤、兒童退行發育室管膜瘤、兒童退行發育大細胞淋巴瘤、兒童退行發育成神經管細胞 瘤、兒童的中樞神經系統的非典型畸胎樣/杆狀腫瘤、兒童雙表型(biphenotypic)急性 白血病、兒童伯基特氏腫瘤、尤因氏兒童腫瘤例如原發性神經外胚層腫瘤、兒童彌散性退 行發育維爾姆斯(氏)腫瘤、兒童最適組織維爾姆斯(氏)腫瘤、兒童惡性膠質瘤、兒童 成神經管細胞瘤、兒童成神經細胞瘤、兒童成神經細胞瘤衍生的髓細胞組織增生、兒童 pre-B-細胞癌(例如白血病)、兒童psteosarcoma、兒童杆狀腎腫瘤、兒童橫紋肌肉瘤和 兒童T-細胞癌例如淋巴瘤和皮膚癌(共同擁有的美國申請序號10/988,338)，Cancer Res. ,2000,60,6101-10)；自身免疫性疾病包括，但不局限於，獲得性免疫缺陷症候群、自 身免疫淋巴組織增生症候群、溶血性貧血、炎性疾病和血小板減少症(Current Allergy and AsthmaReports 2003,3 378-384 ；Br.J.Haematol. 2000Sep ； 110(3) 584-90 ；Blood 2000Feb 15 ；95 (4) 1283-92 ；and New England Journal of Medicine2004Sep ；351 (14) 1409-1418)。式(II)的化合物可以通過化學合成方法製備，其實例表示在下文中。可以理解， 方法中的步驟次序可以改變，具體提及的那些試劑、溶劑和反應條件可以被替換，並且根據 需要，薄弱的部分可以被保護和脫保護。
C(O)OH部分的保護基包括，但不局限於，乙醯氧基甲基、烯丙基、苯甲醯基甲基、苄 基、苄氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲矽烷基、二苯甲基、環丁基、環己基、環戊基、環丙 基、二苯基甲基甲矽烷基、乙基、對甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲硫 基甲基、萘基、對硝基苄基、苯基、正丙基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲矽烷基、2-(三甲基甲 矽烷基)乙基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基、三苯甲基等。C(O)和C(O)H部分的保護基包括，但不局限於，1，3_ 二氧基縮酮、二乙基縮酮、二 甲基縮酮、1，3- 二噻烷基縮酮、0-甲基肟、0-苯基肟等。NH部分的保護基包括，但不局限於，乙醯基、丙氨醯基、苯甲醯基、苄基(苯基甲 基)、亞苄基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、3，4_ 二甲氧基苄氧羰基、二苯甲基、二苯 基磷醯基、甲醯基、甲磺醯基、對甲氧基苄氧羰基、苯乙醯基、鄰苯二甲醯基、琥珀醯基、三氯 乙氧羰基、三乙基甲矽烷基、三氟乙醯基、三甲基甲矽烷基、三苯甲基、三苯甲矽烷基、對甲 苯磺醯基等。OH和SH部分的保護基包括，但不局限於，乙醯基、烯丙基、烯丙氧羰基、苄氧羰基 (Cbz)、苯甲醯基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、3，4_ 二 甲氧基苄基、3，4_ 二甲氧基苄氧羰基、1，1_ 二甲基-2-丙烯基、二苯甲基、甲醯基、甲磺醯 基、甲氧基乙醯基、4-甲氧基苄氧羰基、對甲氧基苄基、甲氧羰基、甲基、對甲苯磺醯基、2，2， 2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲矽烷基、三氟乙醯基、2-(三甲基甲矽烷基)乙 氧羰基、2-三甲基甲矽烷基乙基、三苯甲基、2-(三苯膦基)乙氧羰基等。下列縮寫具有所示的含義。ADDP是指1，1' _(偶氮二羰基)二哌啶；AD-mix-β 是指(DHQD) 2PHAL、K3Fe (CN)6^K2CO3 和 K2SO4)的混合物；AIBN 是指 2，2 『-偶氮二(2-甲基 丙腈)；9-BBN是指9-硼雜雙環[3. 3. 1]壬烷；(DHQD)2PHAL是指氫化奎尼定1,4-酞嗪二 基乙醚；DBU是指1，8-二氮雜雙環[5. 4. 0] i^一 -7-烯；DIBAL是指二異丁基氫化鋁；DIEA 是指二異丙基乙胺；DMAP是指N，N- 二甲基氨基吡啶；DME是指1，2- 二甲氧基乙烷；DMF是 指N，N-二甲基甲醯胺；dmpe是指1，2_ 二(二甲基膦基)乙烷；DMSO是指二甲亞碸；dppb 是指1，4_ 二(二苯基膦基)丁烷；dppe是指1，2_ 二(二苯基膦基)乙烷；dppf是指1， 1' -二(二苯基膦基)二茂鐵；dppm是指1，1_二(二苯基膦基)甲烷；EDAC是指1-(3-二 甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺；Fmoc是指芴基甲氧羰基；HATU是指0-(7-氮雜苯並三 唑-1-基)-N，N，N' ,N'-四甲基脲.銀六氟磷酸鹽；HMPA是指六甲基磷醯胺；IPA是指異 丙醇；LDA是指二異丙基氨基鋰；LHMDS是指二(六甲基二甲矽烷基氨基)鋰；MP-BH3是指 大孑L三乙銨甲基聚苯乙烯氰基硼S化物(macroporus triethylammoniummethyIpolystyre ne cyanoborohydride) ；LAH是指氫化鋁鋰；NCS是指N-氯琥珀醯亞胺；PyBOP是指苯並三 唑-1-基氧基三吡咯烷基銷六氟磷酸鹽；TDA-I是指三(2-(2_甲氧基乙氧基)乙基)胺； TEA是指三乙胺；TFA是指三氟乙酸；THF是指四氫呋喃；NCS是指N-氯琥珀醯亞胺；NMM是 指N-甲基嗎啉；NMP是指N-甲基吡咯烷；PPh3是指三苯基膦。方案1 如方案1所示，通過式⑴化合物、氯磺酸和氨反應，式⑴化合物可以轉化為式 ⑵化合物。方案2 通過式(2)化合物和化合物式(3)以及偶合劑，在有或者沒有鹼的情況下反應，式 (2)化合物可以轉化為式(II)化合物。偶合劑的實例包括EDCI、CDI和PyBop。鹼的實例 包括TEA、DIEA、DMAP及其混合物。通過式(2)化合物、式Z-COCl化合物和鹼反應，式(2)化合物可以轉化為式(II) 化合物。下面所提供的實施例被認為是最有用的並且能容易地理解本發明的方法和概念 方面的描述。實施例IA3-(R)-((苄氧羰基)氨基)-γ -丁內酯(62g)，如 J. Am. Chem. Soc. 1986，108， 4943-4952中所述的製備，和嗎啉(46mL)在二》惡烷(700mL)中在65°C攪拌24小時，冷卻並 濃縮。濃縮物用10%甲醇/乙酸乙酯進行矽膠色譜分離。實施例IB實施例IA(16. 5g)、二硫化二苯(14. 5g)和三丁基膦(16. 6mL)在甲苯(250mL)中 在80°C攪拌24小時，冷卻並濃縮。濃縮物用1 1乙酸乙酯/己烷進行矽膠色譜分離。實施例IC實施例lB(18g)在含30% HBr的乙酸(250mL)中在25°C攪拌24小時，濃縮，倒入 到IM HCl中並用乙醚萃取。萃取液用IM HCl萃取，接著將此萃取液冷卻至0°C，用KOH調 節到PH 12，並用二氯甲烷萃取。將萃取液用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4),過濾並濃縮。實施例ID實施例IC(45. 4g)在 THF(500mL)中在 55IM BH3 ·ΤΗΡ(650πι 處理 2 小時以 上，攪拌24小時，冷卻至0°C，用甲醇(80mL)處理，倒入到甲醇(500mL)中並濃縮。濃縮物 在甲醇(400mL)中的混合物用HCl-飽和甲醇(800mL)處理，回流24小時，冷卻，濃縮，倒入到2MNa0H中並用乙酸乙酯萃取。將萃取液用IM NaOH和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並 濃縮。濃縮物用乙酸乙酯10%甲醇/乙酸乙酯和10%甲醇/10%乙腈/5% TEA/75%乙酸 乙酯進行矽膠色譜分離。實施例IE鹽酸甲基紫精(Methylviologen hydrochloride) (1. 17g)在 DMF(80mL)中在 25°C用三氟甲基碘飽和，用2-氟苯硫酚(9. 7mL)和TEA(20mL)處理，攪拌24小時，用水 (240mL)稀釋並用乙醚萃取。將萃取液用IM NaOH、飽和氯化銨和鹽水洗滌，並濃縮。實施例IF實施例IE (17. 346g)在1 1 2四氯化碳/乙腈/水(800mL)中在25°C用高碘 酸鈉(56. 8g)和氯化釕(III)水合物(183mg)處理，攪拌18小時，用二氯甲烷(IOOmL)稀 釋，接著通過硅藻土(Celite )過濾。濾液用飽和碳酸氫鈉洗滌並用二氯甲烷萃取。將萃取 液用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4),過濾並濃縮。將濃縮物通過矽膠過濾。實施例IG實施例IF (37. 3g)在氯磺酸(32. 8mL)中在120°C下攪拌18小時，冷卻至25°C並 移液到碎冰上。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和鹽水洗滌並乾燥(MgSO4),過濾和濃縮。實施例IH實施例lG(23g)在異丙醇(706mL)中在_78°C下用氨水(98mL)處理1小時，攪拌 1小時，用6M HCl(353mL)淬滅，溫熱至25°C並濃縮。濃縮物與水混合併用乙酸乙酯萃取。 將萃取液乾燥(MgSO4),過濾，濃縮。濃縮物用乙酸乙酯/己烷重結晶。實施例II實施例1H(13. 48g)和實施例 1D(11. 56g)在 THF(218mL)中用 DIEA(15. ImL)處 理，在50°C下攪拌4小時，冷卻，用飽和碳酸氫鈉處理並用乙酸乙酯萃取。將萃取液乾燥 (MgSO4),過濾，濃縮。濃縮物用己烷/乙酸乙酯重結晶。實施例IJDMF(IOmL)和氯仿(80mL)在3°C下用PBr3(12mL)處理，在25°C下攪拌20分鐘，用 4，4_ 二甲基環己酮(7. 15g)在氯仿(50mL)中處理，攪拌18小時，倒到冰上，用固體碳酸氫 鈉中和並用乙醚萃取。將萃取液用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4),過濾並濃縮。濃縮物用0-10% 乙酸乙酯/己烷進行矽膠色譜分離。實施例IK實施例IJ(1. 7g)和4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯(1. 9g)在甲醇30mL)中用氰基硼 氫化鈉(o.6g)處理，用乙酸調節到pH 5，攪拌18小時並通過硅藻土(Celite )過濾。濾液 濃縮，濃縮物用10-30%乙酸乙酯/己烷進行矽膠色譜分離。實施例IL實施例IK (1. lg)、4_ 氯苯基硼酸(0. 6g)、2M Na2CO3 (2mL)和 PdCl2 (PPh3) 2 (0. Ig) 在7 3 2DME/水/乙醇(20mL)中在85°C攪拌18小時，通過硅藻土過濾(Celite )並 濃縮。濃縮物用10-30%乙酸乙酯/己烷進行矽膠色譜分離。實施例IM實施例IL(4. 59g)和 LiOH(1. 25g)在二喁烷(75mL)和水(IOmL)中在 100°C攪拌18小時，冷卻至25°C並濃縮。將濃縮物溶於水中，加熱至回流，用IM HCl (28. 5mL)中和，冷 卻至25 °C，過濾並濃縮。實施例IN實施例IM(31. 5g)、實施例 II (39. 93g)、EDAC. HCl (20. 60g)和 DMAP (13. 15g)在二 氯甲烷(500mL)中在25°C下攪拌18小時，用二氯甲烷稀釋，用飽和氯化銨和鹽水洗滌，乾燥 (MgSO4)，過濾並濃縮。濃縮物用0-10%甲醇/氨飽和-二氯甲烷進行矽膠色譜分離。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 8. 12 (d, 1H)，7. 94 (dd, 1H) ,7. 71 (d, 2H) 7. 38 (d, 2H)， 7. 30 (m, 4H)，7. 18 (m, 1H) 7. 12 (d, 2H)，6. 98 (d, 1H)，6. 85 (d, 3H)，4. 07 (m, 1H)，3. 53 (br, 4H)，3. 28 (m, 12H)，2. 44 (m, 8H)，1. 99 (m, 3H)，1. 80 (m, 1H)，1. 44 (t, 2H)，0. 97 (s,6H).實施例2A粉末NaOH(31. 2g)、TDA-1 (5mL)和 2_ 氟苯硫醇(33. 6mL)在苯(400mL)中用氯二 氟甲烷飽和，在80°C攪拌30分鐘，接並通過硅藻土(Celite )過濾。濾液用飽和NaHCO3洗 滌，水層用乙醚萃取。將萃取液合併，乾燥(MgSO4),過濾並濃縮。實施例2B實施例2A(46g)在 1 1 2CC14/CH3CN/水(1. 2L)中在 25°C下用 NaIO4 (165. 6g) 和RUCl3*xH20(534mg)處理，攪拌18小時，用二氯甲烷稀釋，並通過硅藻土(Celite )過濾。 將濾液用飽和NaHCO3洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將濃縮物通過矽膠過濾。實施例2C實施例2B(25g)和 NCS (17. 55g)在 THF (700mL)中在 _78°C 下用 LHMDS (178. 5mL) 處理1小時，攪拌1小時並用氯化銨淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用鹽水洗滌並幹 燥(MgSO4),過濾和濃縮。濃縮物用0-5%乙酸乙酯/己烷進行矽膠色譜分離。實施例2D實施例2C(44g)在氯磺酸(36. 7mL)中在120°C下攪拌18小時，冷卻至25°C並移 液到碎冰上，並用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4),過濾並濃縮。實施例2E實施例2D(22g)在異丙醇(700mL)中在_78°C下用氨水(90mL)處理1小時，再攪 拌1小時，用6M HCl(300mL)淬滅，溫熱至25°C並濃縮。濃縮物與水混合併用乙酸乙酯萃 取。將萃取液乾燥(MgSO4),過濾，濃縮。濃縮物用己烷/乙酸乙酯重結晶。實施例2F實施例2E(2. 89g)和實施例ID (2. 39g)在THF(20mL)中用二異丙基乙胺(3. 2mL) 處理，在60°C下攪拌18小時，冷卻，用飽和碳酸氫鈉處理並用乙酸乙酯萃取。將萃取液乾燥 (MgSO4),過濾，濃縮。濃縮物用1.5-5% 7M氨在甲醇/ 二氯甲烷中進行矽膠色譜分離。實施例2G經己烷-洗滌的60%油性NaH(17g)在二氯甲烷(300mL)中在_5°C下用4，4_ 二 甲基-2-氧代-環己烷羧酸甲酯(53. 89g)(如 Tetrahedron (1992)，48 (21)，4459-64)中所 述製得)處理，攪拌30分鐘，冷卻至_78°C，用三氟甲磺酸酐處理，溫熱至25°C，攪拌18小 時，用鹽水洗滌並乾燥(MgSO4),過濾並濃縮。實施例2H實施例2G(86g)、4_氯苯基硼酸(50g)、CsF (104g)和四(三苯基膦)鈀(0) (2. 5g)
31在2 IDME/甲醇(600mL)中在70°C下攪拌18小時，並濃縮。將濃縮物溶於乙醚中，將溶 液乾燥(MgSO4),過濾並濃縮。濃縮物通過矽膠過濾，用20%乙酸乙酯/己烷洗滌。實施例21硼氫化鋰(18g)用實施例2H(76g)在乙醚(400mL)和甲醇(23mL)中處理，在回流 下攪拌4小時，冷卻，用IM HCl淬滅，用水稀釋並用乙醚萃取。將萃取液乾燥(MgSO4),過濾， 濃縮。濃縮物用0-30%乙酸乙酯/己烷進行矽膠色譜分離。實施例2J實施例21(17. 5g)在二氯甲烷(IOOmL)中在0°C下同時用甲磺醯氯(5. 6mL)和 TEA(2ImL)處理，攪拌5分鐘，用4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯(17g)處理，在25°C下攪拌18 小時，用氯化銨洗滌，乾燥(Na2SO4),過濾並濃縮。濃縮物用10%乙酸乙酯/己烷進行矽膠 色譜分離。實施例2K此實施例通過用實施例2J代替實施例IM中的實施例IL製備。實施例2L實施例2K(16. 9g)、實施例2F(22g)在二氯甲烷(200mL)中在25 °C下用 EDAC · HCl(11.06g)和DMAP(7.06g)處理，攪拌18小時，用二氯甲烷(400mL)稀釋，用飽和 氯化銨和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4),過濾並濃縮。濃縮物用0-10%甲醇/氨飽和-二氯甲烷 進行矽膠色譜分離。1H WR(400MHz，DMS0-d6)S8.07(d，lH) 7. 90 (dd，1H)，7. 71 (d，2H)，7. 36 (m，4H)， 7. 29 (m, 2H)，7. 20 (m, 1H)，7. 09 (d, 2H)，6. 86 (d, 1H)，6. 80 (d, 2H)，6. 76 (d, 1H)，4. 02 (m, 1H)， 3. 50 (m, 4H)，3. 33 (m, 2H)，3. 16 (m, 4H)，2. 81 (s，2H)，2. 29 (ml2H)，1. 99 (s，2H)，1. 94 (m, 1H)， 1. 71 (m, 1H)，1. 42 (t, 2H)，0. 96 (s,6H).實施例3A此實施例通過用2-溴-環己-1-烯甲醛(如Collect. Czech. Chem. Commun.，1961， 26,3059中所述製得)代替實施例IK中的實施例IJ製備。實施例3B此實施例通過用實施例3A代替實施例IL中的實施例IK製備。實施例3C此實施例通過用實施例3B代替實施例IM中的實施例IL製備。實施例3D此實施例通過用實施例3C和實施例2F分別代替實施例IN中的實施例IM和實施 例II製備。1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 8. 11 (d, 1H), 7. 92 (dd, 1H) ,7.71 (d, 2H), 7. 37 (d, 2Η), 7. 34 (m, 2Η)，7. 27 (t,2H)，7. 18 (t, 1H)，7. 12 (d, 2H)，6. 94 (d, 1H)，6. 84 (m, 3H)，4. 04 (m, 1H)，3. 51 (br, 4H)，3. 27 (br, 10H)，2. 84 (br, 2H)，2. 33 (br, 6H)，2. 18 (br, 4H)，1. 97 (m, 1H)， 1. 76 (m, 1H) 1. 66(s，4H).實施例4A3_(R)_((苄氧羰基)氨基丁內酯(按照在 J. Am. Chem. Soc. 1986，108， 4943-4952中所述的方法製得，7. 72g，32. 8mmol)在THF(IOOmL)中的溶液用氣體二甲胺飽和，在室溫下攪拌16小時，接著濃縮。殘餘物通過矽膠塞過濾，用含50%丙酮的己烷洗脫， 得到所需產物。實施例4B實施例4A (8. 45g，30. 14mmol)在甲苯(15mL)中的溶液用三丁基膦(9. 76mL, 39. 20mmol)和二硫化二苯(7. 30g，39. 20mmol)處理，並加熱到80°C 16小時。反應混合物 濃縮並用矽膠柱色譜提純，用含0-50%乙酸乙酯的己烷梯度洗脫，得到所需產物。實施例4C實施例4B(7. 5g)和二 (環戊二烯基)氯化鋯(IV)氫化物(10. 31g)在THF (IOOmL) 中在25°C下攪拌20分鐘，並濃縮。濃縮物用含50%乙酸乙酯的己烷進行矽膠色譜分離。實施例4D實施例4C(2. 87g)和N-異丙基甲胺(1. 92g)在1，2_ 二氯乙烷(50mL)中在25°C 下用三乙醯氧基硼氫化鈉(3g)處理，攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，用2M NaOH、水和鹽水洗 滌，接著乾燥(Na2SO4),過濾並濃縮。濃縮物用甲醇/ 二氯甲烷進行矽膠色譜分離。實施例4E此實施例通過用實施例4D代替實施例IC中的實施例IB製備。實施例4F此實施例通過用實施例4E代替實施例II中的實施例ID製備。實施例4G此實施例通過用實施例4F代替實施例IN中的實施例II製備。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 8. 08 (s，1H)，7. 98 (d，1H)，7. 71 (d，2H)，7. 37 (m，4H)， 7. 28 (t, 2H)，7. 20 (t, 1H)，7. 12 (d, 2H)，6. 89 (d, 1H)，6. 78 (d, 2H)，6. 70 (d, 1H)，4. 01 (m, 1H)，
3.13 (m, 6H)，2. 75 (m, 2H)，2. 28 (m, 6H) 2. 04 (m, H)，1. 99 (m, 2H)，1. 43 (m, 2H)，1. 12 (m, 10H)，
0.97(s,6H).實施例5此實施例通過用4-(4-(2-(4-氯苯基)環-1-烯基甲基)哌嗪基)苯甲酸 (如共同擁有的美國專利申請序號10/988，338中所述製得)和實施例4F分別代替實施例 IN中的實施例IM和實施例II製備。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 9. 00 (m，1H)，8. 09 (s，1H)，7. 98 (d，1H)，7. 71 (d，2H)， 7. 36 (m, 4H)，7. 30 (t,2H)，7. 20 (t, 1H)，7. 09 (d, 2H)，6. 90 (d, 1H)，6. 78 (d, 2H)，6. 65 (d, 1H)，
4.00 (m, 2H)，3. 13 (m, 4H)，2. 78 (m, 2H)，2. 55 (m, 2H)，2. 40 (m, 4H)，2. 31 (m, 4H)，2. 00 (m, 3H)，
1.79 (m, 4H)，1. 58 (m, 4H)，1. 51 (m, 2H)，1. 12 (m, 6H).實施例6A此實施例通過用實施例4B代替實施例IC中的實施例IB製備。實施例6B實施例6A(6. 13g)在THF(200mL)中在25 °C下用二碳酸二叔丁酯(7g)處理，攪拌 4小時，並濃縮。將濃縮物溶解到乙酸乙酯(500mL)中，用IM NaOH、水和鹽水洗滌，並乾燥 (Na2SO4),過濾，然後濃縮。濃縮物在THF(200mL)中在25°C下用IM Na0H(200mL)處理，攪 拌5小時，然後分離。水層用乙酸乙酯萃取，合併THF和乙酸乙酯萃取液，用水和鹽水洗滌 並乾燥(Na2SO4),過濾和濃縮。
33
實施例6C此實施例通過用實施例6B代替實施例4C中的實施例5B製備。實施例6D此實施例通過實施例6C和2-氧雜-5-氮雜-二環[2. 2. 1]庚烷(如共同擁有的 美國專利申請序號10/988，338中所述製得)代替實施例4D中的實施例4C和N-異丙基甲 胺製備。實施例6E實施例6D(7. 86g)在二氯甲烷(200mL)中在25°C下用2M HCl在乙醚(200mL)中 處理，攪拌18小時，並濃縮。實施例6F此實施例通過用實施例6E代替實施例2F中的實施例ID製備。實施例6G此實施例通過用實施例6F和實施例3C代替實施例IN中的實施例II和實施例IM 製備。1H 匪R (300MHz, DMS0-d6) δ 8. 07 (s, 1H), 7. 92 (d, 1Η) ,7. 70(d,2H) ,7. 37(m,4H), 7. 30 (t, 2H)，7. 21 (t，1H)，7. 12 (d, 2H)，6. 84 (d, 1H)，6. 79 (d, 2H)，4. 21 (m, 1H)，4. 09 (m, 1H)， 4. 01 (m, 2H)，3. 82 (m, 2H)，3. 46 (m, 1H)，3. 18 (m, 6H)，2. 86 (m, 4H)，2. 75 (m, 4H)，2. 28 (m, 2H)，2. 18 (m, 4H)，1. 88 (m, 4H)，1. 66 (m, 4H).實施例7此實施例通過用實施例3C代替實施例IN中的實施例IM製備。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 8. 09 (d, 1H)，7. 92 (dd, 1H) ,7. 71 (d, 2H) ,7. 31 (m 7H)， 7. 18 (tt, 1H)，7. 12 (dt,2H)，6. 92 (d, 1H)，6. 82 (m, 3H)，4. 04 (m, 1H)，3. 51 (m, 4H)，3. 26 (m, 10H)，2. 82 (m, 2H)，2. 30 (m, 10H)，1. 94 (m, 1H)，1. 72 (m, 5H).實施例8A3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-苯硫基丁酸(如共同擁有的美國專利申 請序號10/988，338中所述製得)和HATU在DMF中的溶液用7-氮雜-二環[2. 2. 1]庚烷 (如Org. Lett.，2001，3，1371-1374中所述製得)和N-甲基嗎啉處理，在環境溫度下攪拌 30min，用乙酸乙酯稀釋，用1. 5% HCl、NaHCO3(aq)、H2O和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃 縮、得到所需產物。實施例8B實施例8A在THF中的溶液用二乙胺處理，在環境溫度下攪拌2小時，濃縮。殘餘 物用矽膠色譜提純，用CH2Cl2 (用NH3飽和)洗脫，接著用乙酸乙酯洗脫，得到所需產物。實施例8C此實施例通過用實施例8B代替實施例ID中的實施例IC製備。實施例8D此實施例通過用實施例8C代替實施例II中的實施例ID製備。實施例8E此實施例通過用實施例8D和實施例3C分別代替實施例IN中的實施例II和實施 例IM製備。
1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ 9. 19 (m，1H)，8. 07 (d，1H)，7. 97 (d，1H)，7. 71 (d，2H)， 7. 31 (m 6H)，7· 20 (tt，1H)，7. 12(dt，2H)，6. 89 (d, 1H)，6· 76(d，2H)，6· 65 (d, 1H)，4. 03 (m, 2H)，3. 31 (m, 4H)，3. 12 (m, 4H)，2. 90 (br, 2H)，2. 76 (m2H)，1. 96 (m, 21H).實施例9A此實施例通過用實施例6E代替實施例II中的實施例ID製備。實施例9B此實施例通過用實施例9A和實施例3C分別代替實施例IN中的實施例II和實施 例IM製備。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ 8. 08 (d，1H)，7. 94 (d，1H)，7. 71 (d，2H)，7. 32 (m7H)， 7. 20 (tt, 1H) 7. 12 (dt,2H)，6. 87 (d, 1H)，6. 78 (d, 3H)，4. 40 (m, 1H)，4. 03 (m, 2H)，3. 83 (m, 2H)，3. 54 (m, 2H)，3. 26 (m, 2H)，3. 14 (m, 4H)，2. 80 (br, 2H)，2. 78 (m, 4H)，1. 97 (m, 14H) ·實施例10此實施例通過用實施例9A代替實施例IN中的實施例II製備。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 8. 09 (d, 1H)，7. 95 (d, 1H) ,7. 71 (d, 2H)，7. 33 (m 7H)， 7. 20 (tt, 1H)，7. 12 (dt,2H)，6. 90 (d, 1H)，6. 79 (d, 3H)，4. 44 (m, 1H)，4. 03 (m, 1H)，3. 84 (m, 1H)，3. 57 (m, 1H)，3. 02 (m, 13H)，2. 25 (m, 6H)，1. 99 (m, 6H)，1. 43 (t, 2H)，0. 97 (s,6H) ·實施例11此實施例通過用實施例6F代替實施例IN中的實施例II製備。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 8. 07 (d, 1H)，7. 93 (d, 1H)，7. 70 (d, 2H)，7. 33 (m 7H)， 7. 20 (tt, 1H)，7. 12 (dt,2H)，6. 81 (m, 4H)，4. 41 (m, 1H)，4. 06 (m, 1H)，3. 83 (m, 1H)，3. 47 (m, 1H)，3. 02 (m, 13H)，2. 25 (m, 6H)，1. 99 (m, 6H)，1. 43 (t, 2H)，0. 97 (s,6H).實施例12此實施例通過用4-(4-(2-(4-氯苯基)環庚烯基甲基)哌嗪基)苯甲酸 (如共同擁有的美國專利申請序號10/988，338中所述製得)和實施例9A分別代替實施例 IN中的實施例IM和實施例II製備。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 8. 09 (d, 1H)，7. 95 (dd, 1H) ,7. 71 (d, 2H)，7. 32 (m 7H)， 7. 19 (tt, 1H)，7. 09 (dt,2H)，6. 90 (d, 1H)，6. 79 (d, 3H)，4. 45 (m, 1H)，4. 03 (m, 2H)，3. 85 (m, 2H)，3. 55 (m, 2H)，3. 04 (m, 8H)，2. 34 (m, 8H)，1. 85 (m, 7H)，1. 54 (m, 5H).實施例13此實施例通過用4-(4-(2-(4-氯苯基)環庚烯基甲基)哌嗪基)苯甲酸 (如共同擁有的美國專利申請序號10/988，338中所述製得)和實施例6F分別代替實施例 IN中的實施例IM和實施例II製備。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 8. 07 (d, 1H)，7. 93 (dd, 1H) ,7. 71 (d, 2H)，7. 32 (m 7H)， 7. 20 (t, 1H)，7. 09 (dt, 2H)，6. 87 (d, 1H)，6. 79 (d, 3H)，4. 45 (m, 1H)，4. 02 (m, 2H)，3. 84 (m, 2H)，3. 56 (m, 2H)，3. 07 (m, 8H)，2. 33 (m, 8H)，1. 85 (m, 7H)，1. 54 (m, 5H).實施例14此實施例通過用實施例2K和實施例4F分別代替實施例IN中的實施例IM和實施 例II製備。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ 8. 07 (d，1H)，7. 96 (dd，1H)，7. 71 (d2，H)，7. 33 (m 7H)，
357. 20 (tt, 1H)，7. 09 (dt,2H)，6. 87 (d, 1H)，6. 77 (m, 2H)，6. 72 (d, 1H)，4. 00 (m, 1H)，3. 28 (m, 4H)，3. 12 (m, 4H)，2. 79 (m, 2H)，2. 48 (m, 2H)，2. 23 (m, 8H)，2. 02 (m, 4H)，1. 42 (t, 2H)，1. 08 (m, 6H), 0. 96(s,6H).實施例15A此實施例通過用實施例6C和1，4_氧雜氮雜環庚烷代替實施例4D中的實施例4C 和N-異丙基-N-甲胺製備。實施例15B此實施例通過用實施例15A代替實施例6E中的實施例6D製備。實施例15C此實施例通過用實施例15B代替實施例II中的實施例ID製備。實施例15D此實施例通過用實施例15C和實施例3C分別代替實施例IN中的實施例II和實 施例IM製備。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 32 (s, 1H) ,8. 01 (br, 1H) ,7. 67(d，2H) ,7. 34 (t， 4H)，7. 24 (m, 3H)，6. 99 (m, 3H)，6. 67 (br, 3H)，3. 97 (br, 1H)，3. 88 (s,2H)，3. 79 (s,2H)， 3. 73-3. 23 (br m, 12H)，3. 14 (m, 6H)，2. 29 (s,6H)，2. 08 (m, 2H)，1. 74 (s,4H).實施例16A此實施例通過用氮雜環庚烷代替實施例4D中的N-異丙基-N-甲胺製備。實施例16B此實施例通過用實施例16A代替實施例4E中的實施例4D製備。實施例16C此實施例通過用實施例16A代替實施例II中的實施例ID製備。實施例16D此實施例通過用實施例16C和實施例3C分別代替實施例IN中的實施例II和實 施例IM製備。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 33 (s，1H)，8· 01 (d, 1Η)，7· 67(d，2H)，7· 34(t，4H)， 7. 23 (m, 3H)，6. 98 (m, 3H)，6. 67 (m, H)，3. 99 (m, 1H)，3. 82-3. 19 (br m, 10H)，3. 12 (s,4H)， 2. 86 (m, 2H)，2. 55 (br, 2H)，2. 29 (s,4H)，2. 06 (m, 1H)，1. 93 (m, 3H)，1. 74 (s,8H)，1. 60 (m, 2H).實施例17A此實施例通過用實施例6A代替實施例ID中的實施例IC製備。實施例17B此實施例通過用實施例17B代替實施例II中的實施例ID製備。實施例17C此實施例通過用4-(4-(2-(4-氯苯基)環庚烯基甲基)哌嗪基)苯甲酸 (如共同擁有的美國專利申請序號10/988，338中所述製得)和實施例17B分別代替實施例 IN中的實施例IM和實施例II製備。1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 9. 58 (brs, 1H), 9. 46 (brs, 1H), 8. 18 (d, 1Η), 8. 00 (dd, 1Η)，7. 77 (d, 2Η)，7. 41 (m, 2Η)，7. 29 (d, 2H)，7. 24 (m, 2H)，7. 13 (m, 4H)，6. 96 (m, 3H)，4. 12 (m,1H)，3. 87 (m, 1H)，3. 63 (m, 1H)，3. 38 (m, 4H)，3. 15 (m, 4H)，3. 02 (m, 2H)，2. 74 (s,6H)，2. 46 (m, 4H)，2. 09 (m, 2H)，1. 81 (m, 2H)，1. 57 (m, 4H).實施例18A此實施例通過用實施例2E和實施例17B代替實施例II中的實施例IH和實施例 ID製備。實施例18B此實施例通過用實施例18A和實施例3C分別代替實施例IN中的實施例II和實 施例IM製備。1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 9. 60 (brs, 1H), 9. 47 (brs, 1H), 8. 18 (d, 1Η), 7. 99 (dd, 1Η)，7. 77 (d, 2Η)，7. 41 (d, 2Η)，7. 30 (d, 2H)，7. 24 (m, 2H)，7. 15 (m, 3H)，7. 12 (d, 1H)，6. 96 (m, 3H)，6. 92 (d, 1H)，4. 10 (m, 1H)，3. 91 (m, 2H)，3. 60 (m, 2H)，3. 37 (m, 4H)，3. 15 (m, H))，3. 02 (m, 1H)，2. 74 (s，6H)，2. 25 (d, 4H)，2. 08 (m, 2H)，1. 71 (m, 4H).實施例19此實施例通過用實施例2F代替實施例IN中的實施例II製備。1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 8. 11 (d，1H)，7. 93 (dd，1H)，7. 71 (d，2H)，7. 36 (m，4H)， 7. 27 (m, 2H)，7. 18 (m, 1H)，7. 12 (d, 2H)，6. 97 (d, 1H)，6. 85 (m, 3H)，4. 05 (m, 1H)，3. 53 (m, 4H)， 3. 23 (m, 1H)，2. 83 (m, 1H)，2. 34 (m, 8H)，2. 22 (m, 2H)，1. 99 (m, 2H)，1. 96 (m, 1H)，1. 77 (m, 1H)， 1. 44(t，2H)，0. 97(s,6H).實施例20此實施例通過用實施例17B代替實施例IN中的實施例II製備。1H NMR (500MHz, DMS0-d6) δ 9. 46 (br s，1H)，8· 18 (d，1H)，7· 99 (dd，1H)，7· 76 (d， 2Η)，7. 40 (d, 2H)，7. 29 (d, 2H)，7. 23 (t, 2H)，7. 14 (s,4H)，6. 95 (m, 3H)，4. 11 (m, 1H)，3. 88 (m, 2H)，3. 58 (m, 4H)，3. 08 (m, 4H)，2. 73 (s, 6H)，2. 27 (m, 2H)，2. 08 (m, 2H)，2. 02 (s，2H)，1. 47 (t, 2H)，1. 00(s,6H).實施例21此實施例通過用4-(4-(4-(4_氯苯基)-5，6_ 二氫-2H-吡喃-3-基甲基)哌 嗪-1-基)苯甲酸(如共同擁有的美國專利申請序號10/988，338中所述製得)代替實施 例IN中的實施例IM製備。1HNMR (400MHz，DMS0-d6) δ 8. 27 (d, 1H)，8· 11 (d，1H)，7. 89 (d, 2H)，7. 59 (d, 2H)， 7. 48 (m，4H)，7. 37(m，3H)，7· 13 (m, 1H)，7. 01 (m3H)，4. 35(s，2H)，4· 24 (m, 1H)，3. 97(m，2H)， 3. 68 (m, 4H)，3. 36 (m, 6H)，3. 07 (m3H)，2. 68 (s, 2H)，2. 59 (m, 4H)，2. 14 (m, 2H)，1. 93 (m, 2H).實施例22A此實施例通過用實施例4E代替實施例2F中的實施例2E製備。實施例22此實施例通過用實施例2K和實施例22A分別代替實施例IN中的實施例IM和實 施例II製備。1HNMR(400MHz, DMS0_d6) δ 9. 21 (brs, 1H) ,8. 17 (m, 1H)，8. 00 (dd, 1H)，7. 77 (d, 2H)， 7. 42 (m, 2H)，7. 31 (m, 2H)，7. 24 (m, 2H)，7. 14 (m, 4H)，6. 97 (m, 3H)，4. 11 (m, 1H)，3. 90 (m, 1H)， 3. 12 (m, 6H)，2. 84 (m, 3H)，2. 63 (m, 3H)，2. 25 (m, 2H)，2. 07 (m, 4H)，1. 49 (t，2H)，1. 16 (m, 6H)，0. 97(s,6H).實施例23此實施例通過用實施例22A代替實施例IN中的實施例II製備。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 9. 21 (brs, 1H), 8. 18 (m, 1H), 7. 99 (dd, 1Η), 7. 78 (d, 2Η)，7. 40 (d, 2Η)，7. 30 (d, 2Η)，7. 24 (m, 2H) ,7. 15 (m, 4H)，6. 97 (m, 3H)，4. 11 (m, 1H)，3. 89 (m, 1H) ,3. 13(m，6H)，2. 84(m，2H)，2· 63 (m，3H)，2. 28 (m，2H)，2. 07(m，4H)，1. 48(t，2H)，1. 17 (m, 6H)，1. 00(s,6H).實施例24此實施例通過用實施例2K代替實施例IN中的實施例IM製備。1H NMR (500MHz，DMS0-d6) δ 12. 14 (brs, 1H) ,9. 89 (brs, 1H) ,9. 52 (s, 1H) ,8. 18d, 1H)，8. 00 (dd, 1H)，7. 77 (d, 2H)，7. 41 (d, 2H)，7. 30 (d, 2H)，7. 24 (t,2H)，7. 14 (m, 4H)，
6.96 (m, 3H)，4. 12 (m, 1H)，3. 93 (m, 3H)，3. 63 (m, 4H)，2. 93 (m, 10H)，2. 24 (m, 2H)，2. 09 (m, 4H)，1. 48(t，2H)，0. 97(s,6H).實施例25此實施例通過用實施例2K和實施例6F分別代替實施例IN中的實施例IM和實施 例II製備。1H WR(500MHz，DMS0-d6) δ 9. 58 (brs, 1H), 9. 39 (brs, 1H) ,8. 17 (s, 1H), 7. 99 (dd, 1Η)，7. 77 (d, 2Η)，7. 41 (d, 2H)，7. 30 (d, 2H)，7. 24 (t, 2H)，7. 14 (m, 4H)，6. 97 (m, 3H)，4. 63 (d, 1H)，4. 43 (d, 1H)，4. 13 (m, 1H)，3. 92 (m, 2H)，3. 69 (m, 2H)，3. 52 (m, 2H)，3. 01 (m, 6H)，2. 25 (m, 2H)，2. 04 (m, 6H)，1. 49 (m, 2H)，0. 98 (s,6H).實施例26此實施例通過用實施例17B和實施例3C分別代替實施例IN中的實施例II和實 施例IM製備。1H NMR (500MHz，DMS0-d6) δ 9. 49 (brs, 1H), 8. 08 (d, 1H), 7. 95 (dd, 1Η), 7. 71 (d, 2Η)，7. 36 (m, 4Η)，7. 30 (t, 2Η)，7. 20 (t, 1H)，7. 12 (d, 2H)，6. 84 (m, 2H)，6. 78 (d, 2H)，3. 98 (m, 1H) ,3. 28(m，2H) ,3. 12 (brs, 4H), 2. 81 (brs, 1H)，2· 77 (s，1H)，2· 46(s，6H)，2· 28(s，4H)， 2. 19 (m, 4H)，2. 00 (m, 1H)，1. 90 (m, 1H)，1. 65 (m, 4H).實施例27A此實施例通過用吡咯烷代替實施例4D中的N-異丙基乙胺製備。實施例27B此實施例通過用實施例27A代替實施例4E中的實施例4D製備。實施例27C此實施例通過用實施例27B代替實施例II中的實施例ID製備。實施例27D此實施例通過用實施例27C和實施例3C分別代替實施例IN中的實施例II和實 施例IM製備。1HNMR (400MHz, DMS0_d6) δ 8. 08 (d, 1H)，7. 96 (dd, 1H) ,7. 71 (d, 2H)，7. 36 (m，4H)，
7.30 (t, 2H)，7. 20 (t, 1H)，7. 12 (d，2H)，6. 87 (m, 1H)，6. 77 (d, 2H)，6. 72 (d, 1H)，4. 00 (m, 1H) ,3. 26(m，2H)，3· 12 (brs, 4H), 2. 97(m，6H)，2· 76 (s, 1H) ,2. 28 (brs,4H) ,2. 19，(m，4H)，2.05 (m, 1H)，1. 95 (m, 1H)，1. 82 (brs,4H)，1. 65 (m, 4H).實施例28此實施例通過用實施例2K和實施例17B分別代替實施例IN中的實施例IM和實 施例II製備。1H NMR (500MHz，DMS0-d6) δ 9. 59 (brs, 1H), 8. 08 (d, 1H), 7. 94 (dd, 1Η), 7. 70 (d, 2Η)，7. 36 (m, 4Η)，7. 30 (t, 2Η) ,7. 21 (tt, 1Η)，7. 09 (d, 2H)，6. 83 (d, 1H)，6. 78 (d, 3H)，
3.97 (m, 1H)，3. 28 (m, 2H)，3. 13(brs，4H)，2. 90 (brs, 2H)，2. 79(s，2H) 2. 55(s，6H)，
2.28 (brs,4H)，2. 20 (m, 2H)，1. 99 (s, 2H)，1. 90 (m, 2H)，1. 42 (t, 2H)，0. 96 (s,6H).實施例29此實施例通過用4-(4-(2-(4-氯苯基)環-1-烯基甲基)哌嗪基)苯甲酸 (如共同擁有的美國專利申請序號10/988，338中所述製得)和實施例27C分別代替實施例 IN中的實施例IM和實施例II製備。1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 9. 60 (brs, 1H), 8. 08 (d, 1H), 7. 94 (dd, 1Η) 7. 71 (d, 2Η), 7. 36 (m, 4Η)，7. 30 (t, 2Η)，7. 20 (t, 1Η)，7. 09 (d, 2H)，6. 83 (d, 1H)，6. 77 (d, 3H)，3. 99 (m, 1H)，
3.26 (m, 2H), 3. 12 (brs, 4H), 2. 80 (m，5H)，2. 76(s，2H)，2· 40 (m, 4H), 2. 31(brs,4H)，1. 99 (m, 1H)，1. 89 (m, 1H)，1. 77 (brs,6H)，1. 58 (m, 2H)，1. 51 (m, 2H).實施例30A此實施例通過用實施例2E和實施例27B代替實施例II中的實施例IH和實施例 ID製備。實施例30B此實施例通過用實施例30A代替實施例IN中的實施例II和實施例ID製備。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 9. 57 (brs, 1H), 8. 07 (d, 1H), 7. 93 (dd, 1Η), 7. 70 (d, 2Η)，7. 36 (m, 4Η)，7. 30 (t, 2Η)，7. 21 (t，1Η)，7. 12 (d, 2H)，6. 81 (d, 1H)，6. 77 (d, 3H)，3. 99 (m, 1H)，3. 26 (m, 2H)，3. 12 (brs，4H)，2. 80 (m, 5H)，2. 76 (s,2H)，2. 27 (m, 4H)，2. 22 (m, 2H)， 1. 99 (m, 3H)，1. 88 (m, 1H)，1. 77 (brs,4H)，1. 43 (t, 2H)，0. 97 (s,6H).實施例31此實施例通過用實施例2K和實施例30A分別代替實施例IN中的實施例IM和實 施例II製備。1HNMR(400MHz, DMS0_d6) δ 9. 52 (brs, 1H)，8· 06 (d, 1Η)，7· 92 (dd, 1Η)，7· 70(d，2H)， 7. 36 (m, 4H)，7. 30 (t, 2H)，7. 21 (t，1H)，7. 08 (d, 2H)，6. 81 (d, 1H)，6. 77 (d, 3H)，3. 99 (m, 1H)， 3. 26 (m, 2H)，3. 12 (brs, 4H)，2. 76 (s,2H)，2. 75 (m, 5H)，2. 26 (m, 4H)，2. 20 (m, 2H)，1. 99 (m, 3H)，1. 86 (m, 1H)，1. 76 (brs,4H)，1. 42 (t, 2H)，0. 96 (s,6H).實施例32此實施例通過用4-(4-(2-(4-氯苯基)環庚烯基甲基)哌嗪基)苯甲酸 (如共同擁有的美國專利申請序號10/988，338中所述製得)和實施例30A分別代替實施例 IN中的實施例IM和實施例II製備。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 9. 50 (brs, 1H), 8. 08 (d, 1H), 7. 94 (dd, 1Η), 7. 71 (d, 2Η)，7. 36 (m, 4Η)，7. 30 (t, 2Η)，7. 20 (t, 1H)，7. 09 (d, 2H)，6. 83 (d, 1H)，6. 77 (d, 3H)，3. 99 (m, 1H) ,3. 26(m，2H) ,3. 12 (brs, 4H), 2. 80(m，5H)，2. 76(s，2H)，2· 40 (m，4H)，2· 31 (brs，4H)，1.98 (m, 1H)，1. 87 (m, 1H)，1. 76 (brs,6H)，1. 58 (m, 2H)，1. 51 (m, 2H).實施例33此實施例通過用實施例4F和實施例3C分別代替實施例IN中的實施例II和實施 例IM製備。1H 匪R (300MHz, DMS0-d6) δ 9. 03 (s, 1H) ,8. 08 (d, 1H) ,7. 97 (d, 1H), 7. 71 (d,2H), 7. 39-7. 34 (m, 4Η)，7. 30 (t,2H)，7. 20 (tt, 1H)，7. 13 (dt，2H)，6. 88 (m, 1H)，6. 78 (d, 2H)， 6. 70 (m, 1H), 3. 99 (m, 1H) ,3. 37-3. 26 (m，4H)，3. 12(s，4H)，2. 76(s，2H)，2· 68-2. 53(m，2H)，
2.34-2. 13 (m, 10H)，2. 10-1. 95 (m, 2H)，1. 66 (s,4H)，1. 13 (m, 6H).實施例34此實施例通過用實施例2K和實施例27C分別代替實施例IN中的實施例IM和實 施例II製備。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 9. 53 (s，1H)，8· 08 (d, 1H)，7· 97 (dd, 1H)，7· 71 (d, 2H)，7. 40-7. 34 (m, 4H)，7. 30 (t,2H)，7. 20 (tt, 1H)，7. 09 (d, 2H)，6. 89 (d, 1H)，6. 78 (d, 2H)，
6.71 (d, 1H)，4. 01 (m, 1H)，3. 38-3. 27 (m, 4H)，3. 20-2. 84 (m, 10H)，2. 79 (s, 2H)，2. 27 (s, 4H)， 2. 20 (t, 2H)，2. 03 (m, 2H)，1. 85 (m, 4H)，1. 42 (t, 2H)，0. 96 (s,6H).實施例35此實施例通過用實施例3C和實施例30A分別代替實施例IN中的實施例IM和實 施例II製備。1HNMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 06 (d, 1H)，7. 93 (dd, 1H)，7 4H)，7. 30 (m, 2H)，7. 21 (m, 1H)，7. 12 (d, 2H)，6. 81 (d, 1H)，6. 77 (d, 3H)，3 4H)，3. 12 (s，4H)，2. 78 (m, 6H)，2. 27 (s,4H)，2. 18 (m, 4H)，1. 99 (m, 1H)，1 4H)，1. 66(s,4H).實施例36此實施例通過用實施例2K和實施例9A分別代替實施例IN中的實施例IM和實施 例II製備。1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 8. 09 (d，1H)，7. 97 (dd，1H)，7. 71 (d，2H)，7. 33 (m，6H)，
7.21 (m, 1H)，7. 08 (d, 2H)，6. 87 (m, 1H)，6. 78 (m, 3H)，3. 99 (m, 1H)，3. 14 (m, 4H)，2. 95 (m, 1H)， 2. 80 (m, 3H)，2. 58 (s,6H)，2. 28 (m, 4H)，2. 20 (m, 2H)，1. 99 (m, 4H)，1. 42 (t, 2H)，0. 96 (s,6H).實施例37此實施例通過用實施例2K和實施例17B分別代替實施例IN中的實施例IM和實 施例II製備。1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 8. 09 (d，1H)，7. 97 (dd，1H)，7. 71 (d，2H)，7. 33 (m，6H)， 7. 21 (m, 1H)，7. 08 (d, 2H)，6. 87 (m, 1H)，6. 78 (m, 3H)，3. 99 (m, 1H)，3. 14 (m, 4H)，2. 95 (m, 1H)， 2. 80 (m, 3H)，2. 58 (s,6H)，2. 28 (m, 4H)，2. 20 (m, 2H)，1. 99 (m, 4H)，1. 42 (t, 2H)，0. 96 (s,6H).實施例38此實施例通過用4-(4_(1，1'-聯苯基-2-基甲基)-1_哌嗪基)苯甲酸(如共同 擁有的美國專利申請序號10/988，338中所述製得)代替實施例IN中的實施例1M，並用實 施例17B代替實施例IN中的實施例II製備。 1H 匪R (400MHz，DMS0-d6) δ 8. 19 (d, 1H), 7. 99 (dd, 1H)，7. 76 (d, 3H)，7. 52 (d, 4H)，
71(d，2H)，7. 36 (m,
97 (m, 1H)，3· 26 (m, .87 (m, 1H)，1. 76 (s，
407. 40 (d, 2H)，7. 35 (m, 1H)，7. 30 (d, 2H)，7. 24 (t,2H)，7. 16 (t,2H)，6. 96 (m, 3H)，4. 25 (br, 2H)，4. 12 (m, 1H)，3. 37 (m, 2H)，3. 14 (m, 1H)，3. 10 (br, 8H)，2. 74 (s,6H)，2. 10 (m, 2H).實施例39此實施例通過用4-(4_(1，1'-聯苯基-2-基甲基)-1_哌嗪基)苯甲酸(如共同 擁有的美國專利申請序號10/988，338中所述製得)代替實施例IN中的實施例IM製備。1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ 8. 19 (d，1H)，8. 00 (dd，1H)，7. 76 (d，2H)，7. 52 (m，5H)， 7. 14 (m, 8H)，6. 96 (m, 3H)，4. 29 (m, 2H)，4. 14 (m, 2H)，4. 02 (m, 1H)，3. 10 (m, 8H) 2. 13 (m, 2H).上文是為了舉例說明本發明，而不是為了限制本發明。對本領域技術人員來說顯 而易見的改變和變化都在如權利要求書中所限定的本發明的範圍內。
權利要求
選自下述的化合物N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 5，5 二甲基 1 環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (嗎啉 4 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺醯基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (嗎啉 4 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺醯基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 1 環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (嗎啉 4 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 5，5 二甲基環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (異丙基(甲基)氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 1 環庚烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (異丙基(甲基)氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺醯基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 ((1S，4S) 2 氧雜 5 氮雜雙環[2.2.1]庚烷 5 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (嗎啉 4 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，4 (((1R) 3 (7 氮雜雙環[2.2.1]庚烷 7 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (2 氧雜 5 氮雜雙環[2.2.1]庚烷 5 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 5，5 二甲基環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (2 氧雜 5 氮雜雙環[2.2.1]庚烷 5 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺醯基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 5，5 二甲基環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (2 氧雜 5 氮雜雙環[2.2.1]庚烷 5 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環庚 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (2 氧雜 5 氮雜雙環[2.2.1]庚烷 5 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺醯基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環庚 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (2 氧雜 5 氮雜雙環[2.2.1]庚烷 5 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (異丙基(甲基)氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (1，4 氧雜氮雜環庚烷 4 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，4 (((1R) 3 (氮雜環庚烷 1 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 1 環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環庚 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (二甲氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺醯基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (二甲氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺醯基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 5，5 二甲基環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (嗎啉 4 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 5，5 二甲基 1 環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (二甲氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((4 (4 氯苯基) 5，6 二氫 2H 吡喃 3 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (嗎啉 4 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺醯基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (異丙基(甲基)氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺醯基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 5，5 二甲基環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (異丙基(甲基)氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (嗎啉 4 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺醯基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 ((1S，4S) 2 氧雜 5 氮雜雙環[2.2.1]庚烷 5 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (二甲氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 1 ((苯硫基)甲基) 3 (吡咯烷 1 基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺醯基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (二甲氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環庚 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 1 ((苯硫基)甲基) 3 (吡咯烷 1 基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺醯基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 5，5 二甲基環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 1 ((苯硫基)甲基) 3 (吡咯烷 1 基)丙基)氨基)苯磺醯胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺醯基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 1 ((苯硫基)甲基) 3 (吡咯烷 1 基)丙基)氨基)苯磺醯胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺醯基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環庚 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 1 ((苯硫基)甲基) 3 (吡咯烷 1 基)丙基)氨基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (異丙基(甲基)氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 1 ((苯硫基)甲基) 3 (吡咯烷 1 基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，3 ((氯(二氟)甲基)磺醯基) N (4 (4 ((2 (4 氯苯基)環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 1 ((苯硫基)甲基) 3 (吡咯烷 1 基)丙基)氨基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (二甲氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 4，4 二甲基環己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 ((1S，4S) 2 氧雜 5 氮雜雙環[2.2.1]庚烷 5 基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，N (4 (4 ((4′ 氯(1，1′ 聯苯) 2 基)甲基) 1 哌嗪基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (二甲氨基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺和N (4 (4 ((4′ 氯(1，1′ 聯苯) 2 基)甲基) 1 哌嗪基)苯甲醯基) 4 (((1R) 3 (4 嗎啉基) 1 ((苯硫基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，或其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或代謝物。
2.化合物N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基) 苯甲醯基)-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲 基)磺醯基)苯磺醯胺或其治療上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或代謝物。
3.一種組合物，其包含賦形劑和治療有效量的權利要求1或2的化合物。
4.權利要求1或2的化合物在製備治療患者以下疾病的藥物中的用途膀胱癌、腦癌、 乳腺癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、成淋巴 細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T-細胞或B-細胞起源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、髓細胞性 白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌。
全文摘要
公開了抑制抗細胞凋亡家族蛋白質成員活性的化合物，含有所述化合物的組合物以及治療疾病的方法，所述疾病期間在抗細胞凋亡家族蛋白質成員中的一個或多個被表達。
文檔編號A61K31/635GK101928264SQ20101023657
公開日2010年12月29日 申請日期2006年5月12日 優先權日2005年5月12日
發明者A·R·昆澤, C·L·林奇, C·M·樸, H·丁, M·布倫科, S·W·埃爾莫爾, W·J·麥克切蘭, X·宋, X·王 申請人:雅培製藥有限公司