治療或預防糖尿病、肥胖症和炎性腸病的1,3‑取代的2‑氨基吲哚衍生物及類似物的製作方法

2023-12-08 06:16:31

本發明涉及1,3-取代的2-氨基吲哚衍生物及類似物、其製備方法、含其的藥物組合物及其在治療中的應用，尤其是在治療或預防與GPR43受體有關的病症，如糖尿病、肥胖症和炎症性腸病中的應用。
背景技術：
：目前許多正在開發的藥物項目著眼於靶向厭食和降糖腸肽的釋放，因為越來越多的證據表明，腸道L-細胞中肽YY(PYY)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)分泌增強可以對糖尿病患者和肥胖症患者帶來有益效果。已知在生理條件下，健康對象的結腸中由尾區腸道的粗纖維材料的細菌發酵形成的短鏈脂肪酸(SCFA)達到高濃度。不易消化的和發酵性的膳食纖維，以及SCFA自身，已被證實能增加人體內GLP-1和PYY的分泌(Zhouetal.,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,2008,vol.295(5),pp.E1160-E1166)，而PYY分泌增強被認為是聯繫腔內SCFA與改變腸蠕動之間的紐帶(Dumoulinetal.,Endocrinology,1998,vol.139(9),pp.3780-3786)。SCFA起到本地營養源的作用，同時還能通過激活G蛋白偶聯游離脂肪酸受體，GPR41(FFAR3)和GPR43(FFAR2)來觸發細胞特異性信號傳導(Brownetal.,J.Biol.Chem.,2003,vol.278(13),pp.11312-11319)。這兩種受體通過免疫染色分布在結腸L細胞的發現(Tazoeetal.,Biomed.Res.,2009,vol.30(3),pp.149-156)，表明短鏈脂肪酸可以利用這個途徑來調節L細胞功能。除了L細胞，GPR43也在胰島，白色脂肪組織、骨髓和脾臟中表達。GPR43敲除小鼠糖耐量受損，並伴隨胰島素分泌減少和GLP-1分泌降低(Tolhurstetal.,Diabetes,2012,vol.61,pp.364-371)。它們增加了脂肪量和輕度增加了食物攝入量。由此可以推斷，GPR43受體的激活可帶來有益於糖尿病和肥胖症治療的效果。GPR43也在多種免疫細胞中表達，因此可為一種潛在治療某些炎症性疾病和病症的方案(BindelsLB,DewulfEM,DelzenneNM.,TrendsPharmacolSci.,2013,34(4),pp.226-32；MaciaLetal.,NatCommun,2015,6,article6734；andSmith,PMetal.,Science,2013,341(6145),pp.569-573)。因此，目前亟需激活GPR43受體的化合物。本領域中已知某些3-取代的2-氨基吲哚類似物。WO2004/060893描述了一大類能用於治療通過鉀通道調節的多種疾病的此類化合物。其他取代吲哚類似物從WO2012/064897、WO2005/023818、WO2011/140164、WO2011/153553和US2014/0018361中知曉。技術實現要素：根據本發明，提供了一種如式(I)所示的化合物：或其藥學可接受的鹽，其中，Q代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR-、-SO2(CH2)m-或-SO2O-；R代表氫原子或C1-C6烷基；m為1或2；X4代表N或CR4；X5代表N或CR5；X6代表N或CR6；X7代表N或CR7；條件是：X4、X5、X6和X7中的一個或兩個代表氮原子；R1和R2各自獨立地代表氫原子或C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6烷氧基羰基，上述各取代基可任選地被至少一個滷原子取代；R3代表可包含至少一個獨立地選自N、O和S的環雜原子的飽和或不飽和的3-10元環，所述的3-10元環可選地被至少一個獨立地選自：滷素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、C3-C6環烷基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基C(O)NR14-、苯基、(滷代)苯甲醯基、苯氧基、苄基、苄氧羰基，以及飽和或不飽和的4-6元雜環基的取代基所取代，所述的雜環基本身可選地被至少一個C1-C6烷基所取代；且當Q代表-SO2NR-時，R3還可代表C1-C6烷基，其可選地被至少一個獨立地選自：滷素、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、苯基，以及飽和或不飽和的4-6元雜環基的取代基所取代；R4、R5和R6各自獨立地代表氫原子或滷原子、或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6滷代烷基、NR12R13、C3-C8環烷基或C5-C8環烯基；R7代表氫原子或滷原子、羥基、氰基、NR9R10、或C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C2-C6烯基、C5-C8環烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基氧基、苄氧基、3-11元飽和雜環基、3-11元飽和雜環基氧基、C6-C10芳基或雜芳基，上述各取代基可任選地被至少一個獨立地選自：滷素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基、苯基，以及飽和或不飽和的4-6元雜環基的取代基所取代，其中所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基、苯基，或飽和或不飽和的4-6元雜環基本身各自可任選地被至少一個獨立地選自：滷素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6環烷基的取代基所取代；R8代表可包含至少一個獨立地選自N、O和S的環雜原子的飽和3-8元環，所述的3-8元環可選地被至少一個獨立地選自：滷素、羥基和C1-C6烷基的取代基所取代；或者，R8代表可選地被至少一個獨立地選自：苯基和C3-C6環烷基的取代基所取代的C1-C6烷基，所述的環烷基本身可選地被至少一個C1-C6烷基所取代；R9和R10各自獨立地代表氫原子、或C1-C6烷基或-(CH2)p-R11，上述各取代基可任選地被至少一個獨立地選自：滷素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基所取代；p為0或1；R11代表C3-C6環烷基、苯基或飽和或不飽和的5-6元雜環基；且R12、R13和R14各自獨立地代表氫原子或C1-C6烷基。本發明中，除非另有說明，「烷基」取代基或取代基中的烷基結構可以是直鏈或支鏈。烷基取代基/結構的實例包括甲基、乙基、正丙基，異丙基，正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。「滷代烷基」取代基或取代基中的滷代烷基部分是指烷基取代基或結構中一個或多個，如一個、兩個、三個、四個或五個，氫原子獨立地被滷素原子所替代，例如被氟、氯、溴或碘原子所替代。滷代烷基取代基/結構的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。「羥烷基」取代基或取代基中的羥烷基結構是指烷基取代基或結構中一個或多個，如一個、兩個、三個、四個或五個，氫原子被羥基所替代，其實例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH(CH3)OH和-CH(CH2OH)2。術語「(滷代)苯甲醯基」是指可選地被1-5個獨立地選自滷素原子所取代的苯甲醯基，其中一個實例為氟代苯醯甲基。「環烷基」取代基或取代基中的環烷基結構是指包含，如3-8個碳原子，的飽和烴基環，其實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。除非另有說明，環烷基取代基或結構可以包括單環、雙環(例如稠或螺)和多環烴基環。「烯基」取代基或取代基中的烯基結構是指具有一個或多個碳碳雙鍵的不飽和烷基或結構。烯基取代基/結構的例子包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1,4-己二烯基。「環烯基」取代基或取代基中的環烯基結構是指具有一個或多個碳碳雙鍵且含有，如3-8個碳原子，的不飽和烴基環，其實例包括環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基和環己-1,3-二烯-1-基。除非另有說明，環烯基取代基或結構可以包括單環、雙環(例如稠或螺)和多環烴基環。「C6-C10芳基」取代基是指源自含有6-10個碳原子的芳香烴取代基。所述的芳基可以是單環或多環(例如雙環)，其兩個或兩個以上的環互相稠合，實例包括苯基、1-萘基和2-萘基。正如本文中所用，術語「芳基」也包括一芳香環與一個或多個非芳香環，如茚滿基和四氫萘基，稠合得到的取代基。芳基取代基可在任何合適的環原子上成鍵。「雜芳基」取代基是5-10元芳基，其中1-4個環碳原子被獨立地選自氮、氧和硫的雜原子所替代。所述的雜芳基可以在任何合適的環原子(即在所述的雜芳基環系的任何碳或雜原子)上成鍵。雜芳基取代基的實例包括：G＝O、S或NH術語「滷素」包括氟、氯、溴和碘。當取代基或結構被描述為是「不飽和的」，應該理解，所述的取代基或結構可以是部分或完全不飽和的，因此可能具有脂肪族或芳香族特性。考慮到本發明的目的，當結構的組合是指，如芳基烷基或烷氧基羰基，的取代基時，最後提到的結構包含取代基與分子其餘部分相連接的原子。芳基烷基的一個實例是苄基，烷氧基羰基的一個實例是-C(O)OCH3。應理解，本發明不包含任何不穩定結構或任何二價的-O-O-、-O-S-或-S-S-結構。當任一化學結構或取代基被描述為可選地被取代時，應理解為所述的結構或取代基可為未取代或被一個或多個指定的取代基所取代。應理解，取代基的個數和性質為避免空間上非理想組合而有所選擇。在本發明一實施例中，X4、X5、X6和X7中的一個為N，如X4為N或X7為N。在本發明另一實施例中，X4、X5、X6和X7中的兩個為N，如X4和X7為N，X5為CR5以及X6為CR6，或X5和X7為N，X4為CR4以及X6為CR6，或X4和X6為N，X5為CR5以及X7為CR7，或X6和X7為N，X4為CR4以及X5為CR5。在一特別實施例中，X4和X7為N，X5為CR5以及X6為CR6。如上所述，Q代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR-、-SO2(CH2)m-或-SO2O-。當Q代表SO2NR-、-SO2(CH2)m-或-SO2O-時，所述取代基通過硫原子與中心環系相連。在本發明一實施例中，Q代表-SO2-或-SO2NR-。R代表氫原子或C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷基。在一實施例中，R代表氫原子或甲基。在進一步的實施例中，Q代表-SO2-。如上所述，R1和R2各自獨立地代表氫原子或C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷基，C3-、C4-、C5-或C6-C8環烷基或C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷氧基羰基，上述各取代基可任選地被至少一個滷原子所取代，如一個、二個、三個或四個獨立地選自於氟和氯原子的滷原子所取代。在一實施例中，R1和R2各自獨立地代表氫原子或C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷基，C3-C6環烷基或C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷氧基羰基，上述各取代基可任選地被一個或兩個獨立地選自於氟和氯原子的滷原子所取代。在另一實施例中，R1和R2各自獨立地代表氫原子。在進一步的實施例中，R1和R2中的一個代表氫原子，另一個代表C1-C2烷基(如甲基)、C3-C6環烷基(如環己基)或C1-C2烷氧基羰基(如甲氧基羰基)，上述各取代基可任選地被一個或兩個氟原子所取代。R1和R2取代基的實例包括氫原子和甲基、4,4-二氟環己基和甲氧基羰基。如上所述，R3代表可包含至少一個(如，1、2、3或4個環雜原子)獨立地選自N、O和S的環雜原子的飽和或不飽和的3-10元環(如，3元、4元、5元或6-7元、8元、9元或10元)，所述的3-10元環可選地被至少一個(如1、2、3或4個取代基)獨立地選自：滷素(如，氟、氯、溴或碘)、羥基、氰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2滷代烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2羥烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2滷代烷氧基、C3-C6環烷基C1-C6烷氧基(如，環丙基C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基，具體地為環丙基甲氧基)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(如C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基甲基，具體地為甲氧基甲基)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基C(O)NR14-、苯基、(滷代)苯甲醯基、苯氧基、苄基、苄氧羰基，以及飽和或不飽和的4-6元雜環基的取代基所取代，所述的雜環基本身可選地被至少一個C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基所取代，且當Q代表-SO2NR-時，R3還可代表C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，其可選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：滷素(如，氟、氯、溴或碘)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C3-C6環烷基、苯基和飽和或不飽和的4-6元雜環基的取代基所取代。R3中，所述的飽和或不飽和的3-10元環可包含一個或多個(如，1、2、3或4個)獨立地選自於N、O和S的環雜原子。所述的環可以是單環或多環(如雙環)，其兩個或多個環互相稠合、橋接或螺聯。若所述的環是不飽和的，它可以是部分或完全不飽和。所述的環可以通過任一合適的環上原子與Q成鍵(即通過所述的環的任一碳原子或雜原子)。R3中，飽和或不飽和的3-10元環的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噁二唑基(如1,2,4-噁二唑基)、四氫呋喃基、萘基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並二噁茂基、2,3-二氫-1,4-苯並二噁英基、苯並噁唑基、喹啉基、異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、噁唑基、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基)，2,3-二氫茚基、1,4-氧氮雜環庚基、氮雜環庚基、2,3-二氫苯丙呋喃基、2,3-二氫異吲哚基、四氫吡喃基、2,3-二氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶基、吡唑基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、吡嗪基、噻唑烷基、茚滿基、噻吩基、異噁唑基、噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯並咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。在一方面，R3中，所述的飽和或不飽和的3-10元環選自苯基、噻吩基、環丙基、環己基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁基、1,4-氧氮雜環庚基、氮雜環庚基、硫代嗎啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、2,3-二氫異吲哚基、氮雜雙環[3.2.1]辛基和2,3-二氫-1,4-苯並二噁英基。如R3中存在飽和或不飽和的4-6元雜環基取代基，其包含1-4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其實例包括氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基。本發明一實施例中，R3代表可包含至少一個(如，1、2、3或4個環雜原子)獨立地選自於N、O和S的環雜原子的飽和的或3元、4元、5元或6元環，其中，所述的3元、4元、5元或6元環可選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：滷素(如，氟、氯、溴或碘)、羥基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2滷代烷基、C1-C2羥烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2滷代烷氧基、C3-C6環烷基C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C2烷基、C1-C2烷基C(O)NR14-、苯基、(滷代)苯甲醯基、苯氧基、苄基、苄氧羰基和飽和或不飽和的4-6元雜環基的取代基所取代，所述的雜環基本身可選地被至少一個(如1個或2個)互相可相同或不同的，C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基所取代。且當Q代表-SO2NR-時，R3還可代表C1-C4烷基，其可選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：滷素(如，氟、氯、溴或碘)、C1-C2烷氧基、C3-C6環烷基、苯基和飽和或不飽和的4-6元雜環基的取代基所取代。在另一實施例中，R3代表可包含一個或兩個獨立地選自於N、O和S的環雜原子的飽和4-6元環(例如，環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或嗎啉基)，其中所述的飽和4-6元環可選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：滷素(如，氟、氯、溴或碘)、羥基、C1-C2烷基、C1-C2滷代烷基、C1-C2羥烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2滷代烷氧基、C3-C6環烷基C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C2烷基、C1-C2烷基C(O)NR14-、苯基、氟代苯甲醯基、苯氧基、苄基和飽和或不飽和的4-6元雜環基的取代基所取代，所述的雜環基本身可選地被至少一個C1-C2烷基所取代。在另一實施例中，R3代表可包含至少一個(如，1、2、3或4個環雜原子)獨立地選自於N、O和S的環雜原子的不飽和的，如芳香的，6-10元環，其中所述的不飽和的6-10元環可選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：滷素(如，氟、氯、溴或碘)、氰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2滷代烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2滷代烷氧基、苄氧羰基和飽和或不飽和的5-6元雜環基的取代基所取代，所述的雜環基本身可選地被至少一個，如1個或2個，互相可相同或不同的，C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基所取代。在進一步的實施例中，R3代表苯基或吡啶基，其可選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：滷素(如，氟或氯)、氰基、C1-C2烷基、C1-C2滷代烷基(如三氟甲基)、C1-C4烷氧基、C1-C2滷代烷氧基(如二氟甲氧基或三氟甲氧基)、苄氧羰基和飽和或不飽和的5-6元雜環基(如嗎啉基)的取代基所取代，所述的雜環基本身可選地被至少一個，如1個或2個，互相可相同或不同的，C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基所取代。在更進一步的實施例中，R3代表苯基，其可選地被一個或兩個獨立地選自：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和C1-C3烷氧基的取代基所取代。在另一實施例中，R3代表未取代的苯基。在另一實施例中，當Q代表-SO2NR-時，R3代表C1-C4烷基，其可選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：滷素(如，氟、氯、溴或碘)、C1-C2烷氧基、C3-C6環烷基、苯基和飽和或不飽和的4-6元雜環基(如，氧雜環丁基、四氫呋喃基或噻唑基)的取代基所取代。在本發明一特別的實施例中，R3代表如下任一結構或選自包含任意兩個以上下述結構的基團：(i)1-N-苄基羧酸酯-哌啶-4-基，(ii)2,3-二氟苯基，(iii)2-氟-4-甲氧基苯基，(iv)2-氟-4-甲基苯基，(v)2-氟苯基，(vi)2-甲氧基苯基，(vii)2-甲基苯基，(viii)3,4-二氟苯基，(ix)3,5-二氟苯基，(x)3-氯-4-甲氧基苯基，(xi)3-氟-4-甲氧基苯基，(xii)3-氟苯基，(xiii)3-甲氧基苯基，(xiv)3-甲基苯基，(xv)4-(二氟甲氧基)苯基，(xvi)4-(三氟甲氧基)苯基，(xvii)4-(丙-2-基氧基)苯基，(xviii)4-(三氟甲基)苯基，(xix)4-溴-2-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]-苯基，(xx)4-溴-2-氟苯基，(xxi)4-氯-2-氟苯基，(xxii)4-氯-3-氟苯基，(xxiii)4-氯苯基，(xxiv)4-氟-2-甲氧基苯基，(xxv)4-氟-2-甲基苯基，(xxvi)4-氟苯基，(xxvii)4-甲氧基苯基，(xxviii)4-甲基苯基，(xxix)4-氰基苯基，(xxx)6-甲氧基吡啶-3-基，(xxxi)四氫呋喃基甲基，(xxxii)2-甲氧基乙基，(xxxiii)(1,3-噻唑-2-基)乙基，(xxxiv)丙基，(xxxv)3,3,3-三氟丙基，(xxxvi)丁基，(xxxvii)環丙基，(xxxviii)環丙基甲基，(xxxix)環丁基甲基，(xl)環己基，(xli)四氫吡喃-4-基，(xlii)四氫呋喃-3-基，(xliii)苯基，(xliv)2-苯基乙基，(xlv)吡啶-2-基，(xlvi)吡啶-3-基，(xlvii)苄基，(xlviii)噻吩基，(xlix)氮雜環丁基，(l)3-甲氧基氮雜環丁-1-基，(li)3-苯氧基氮雜環丁-1-基，(lii)3-(哌啶-1-基)氮雜環丁-1-基，(liii)3-(吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基，(liv)吡咯烷基，(lv)2-甲基吡咯烷-1-基，(lvi)3-甲基吡咯烷-1-基，(lvii)3,3-二甲基吡咯烷-1-基，(lviii)3-甲氧基吡咯烷-1-基，(lix)3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基，(lx)3-苯基吡咯烷-1-基，(lxi)哌啶基，(lxii)4-羥基哌啶-1-基，(lxiii)4-羥基甲基哌啶-1-基，(lxiv)3-甲基哌啶-1-基，(lxv)4-甲基哌啶-1-基，(lxvi)3,3-二甲基哌啶-1-基，(lxvii)4,4-二甲基哌啶-1-基，(lxviii)4-甲氧基哌啶-1-基，(lxix)4-乙氧基哌啶-1-基，(lxx)4,4-二氟哌啶-1-基，(lxxi)4-(三氟甲基)哌啶-1-基，(lxxii)4-(環丙基甲氧基)哌啶-1-基，(lxxiii)4-苯基哌啶-1-基，(lxxiv)4-苯氧基哌啶-1-基，(lxxv)4-苄基哌啶-1-基，(lxxvi)哌嗪基，(lxxvii)4-甲基哌嗪-1-基，(lxxviii)(4-氟苯甲醯基)哌嗪-1-基，(lxxix)2,2,2-三氟乙基哌嗪基，(lxxx)嗎啉基，(lxxxi)2,6-二甲基嗎啉-4-基，(lxxxii)硫代嗎啉基，(lxxxiii)1,4-氧氮雜環庚基，(lxxxiv)氮雜環庚基，(lxxxv)4-(甲基乙醯氨基)哌啶-1-基，(lxxxvi)氧雜環丁基，(lxxxvii)氧雜環丁-3-基甲基，(lxxxviii)四氫異喹啉基，(lxxxix)2,3-二氫異吲哚-2-基，(xc)氮雜雙環[3.2.1]辛基，(xci)(羥基)氮雜雙環[3.2.1]辛基，和(xcii)2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-基。如果存在，R4、R5和R6各自獨立地代表氫原子或滷原子、或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(如甲基或乙基)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基(如甲氧基)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷硫基(如甲硫基)、C1-C6或C1-C4或C1-C2滷代烷基(如三氟甲基)、NR12R13(如二甲胺基)、C3-C8環烷基(如環丙基或環己基)或C5-C8環烯基(如環己烯基)。在本發明一實施例中，R4代表氫原子。在本發明一實施例中，R5代表氫原子或滷原子(如氯)、或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(如甲基或乙基)。在本發明一實施例中，R6代表氫原子、或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(如甲基或乙基)。在進一步實施例中，R5和R6各自獨立地代表氫原子或氯原子或甲基。如上所述，R7代表氫原子或滷原子、羥基、氰基、NR9R10，或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，C3-、C4-或C5-至C6-、C7-或C8-環烷基，C2-C6或C2-C4烯基、C5-C8或C5-C6環烯基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基，C3-、C4-或C5-至C6-、C7-或C8-環烷基氧基，苄氧基、3-11元飽和雜環基、3-11元飽和雜環基氧基、C6-C10芳基或雜芳基，上述各取代基可任選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：滷素、氰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C3-C8或C3-C6環烷基、苯基和飽和或不飽和的5-6元雜環基的取代基所取代，其中所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基、苯基和飽和或不飽和的5-6元雜環基取代基本身各自可選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：滷素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6環烷基的取代基所取代。R7中，所述的3-11元飽和雜環基的基團或結構包含1-4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。並且，所述的基團或結構可以是單環或多環(如雙環)，其兩個或多個環互相稠合、橋接或螺聯。R7中，所述的飽和雜環基可通過任一合適的環上原子與中心環系相連(即通過所述的雜環基的任一碳原子或雜原子)。所述3-11元飽和雜環基的基團或結構的實例包括氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環庚基、氧氮雜環庚基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、6-氮雜螺[2.5]辛基、6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基、5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基和八氫環戊二烯並[b]嗎啉基。R7中，所述的雜芳基包含1-4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。所述的雜芳基可以是單環、或稠合而成的雙環。R7中，所述的雜芳基的具體實例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、呋吖基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、異噻唑基、異噁唑基、噻二唑基、四嗪基、喹喔啉基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、7-氮雜吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、咪唑並[1,2-a]吡啶基和7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶基。如果存在，R7中，所述的飽和或不飽和5-6元雜環基取代基包含1-4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其實例包括吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧戊烷基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基。在本發明一實施例中，R7代表氫原子或滷原子(如氟、氯或溴)、羥基、氰基、NR9R10、或C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C2-C4烯基、C5-C6環烯基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基氧基、苄氧基、3-11元飽和雜環基、3-6元飽和雜環基氧基、C6-C10芳基或5-6元雜芳基，上述各取代基可任選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：滷素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、苯基和飽和或不飽和的5-6元雜環基的取代基所取代，其中所述的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、苯基或飽和或不飽和的5-6元雜環基取代基各自本身可任選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：滷素(如氟或氯)、C1-C3烷基(如甲基)、C1-C3烷氧基(如甲氧基)和C3-C6環烷基(如環丙基)的取代基所取代。在一第二實施例中，R7代表氫原子或滷原子(如氟、氯或溴)、羥基、氰基、NR9R10、或C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C2-C4烯基、C5-C6環烯基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基氧基、苄氧基、3-6元飽和雜環基(如，氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基)、5-6元飽和雜環基氧基(如，四氫呋喃基氧基或四氫吡喃基氧基)、苯基、吡唑基或吡啶基，上述各取代基可任選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：滷素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、苯基和飽和或不飽和的5-6元雜環基(如四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡啶基、吡唑基、噻唑基和噁唑基)的取代基所取代，其中所述的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、苯基或飽和或不飽和的5-6元雜環基各自本身可任選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：滷素(如氟或氯)、C1-C3烷基(如甲基)、C1-C3烷氧基(如甲氧基)和C3-C6環烷基(如環丙基)的取代基所取代。如果R7代表NR9R10，則如上所述，R9和R10各自獨立地代表氫原子、或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基或-(CH2)p-R11，上述各取代基可任選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：滷素(如氟或氯)、C1-C3烷基(如甲基)和C1-C3烷氧基(如甲氧基)的取代基所取代。如上所述，p為0或1，且R11代表C3-C6環烷基、苯基或飽和或不飽和的5-6元雜環基。R11中，所述的飽和或不飽和的5-6元雜環基與如R7中所述定義相同。在一個方面，R9和R10各自獨立地代表氫原子、或C1-C4烷基或R11，上述各取代基可任選地被如前述定義的取代基所取代。在另一方面，R9和R10各自獨立地代表氫原子、或C1-C4烷基或選自於環丙基、四氫呋喃基和四氫吡喃基的R11，上述各取代基可任選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自氟和甲基的取代基所取代。在另一方面，R9和R10中的一個代表氫原子或C1-C6烷基(如甲基)，另一個代表-(CH2)p-R11，上述各取代基可任選地被如前述定義的取代基所取代。在另一方面，R9和R10中的一個代表氫原子或甲基，R9和R10中的另一個代表可選地被如前述定義的取代基所取代的-(CH2)p-R11，其中，R11選自噁唑基、吡啶基、二氧雜環戊基、苯基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環己基、呋喃基、環丙基和吡唑基。在一第三實施例中，R7為如下式所示的取代基：其中，XA代表N或CH；XB各自獨立地代表單鍵或-C(R14)2-，且至少有一個XB代表-C(R14)2-；R14各自獨立地代表氫原子或滷原子或氰基、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基或苯基；XC代表-O-、-S-、-C(R15)2-或-NR15-；R15各自獨立地代表氫原子或滷原子或C1-C4烷基或C1-C4滷代烷基，或兩個R15可一起代表-(C(R18)2)n-，其中R18各自獨立地代表氫原子或滷原子且n為2、3、4或5；R16各自獨立地代表氫原子或滷原子或氰基、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基或苯基；或兩個R16可一起代表-(C(R19)2)q-，其中R19各自獨立地代表氫原子或滷原子且q為2、3、4或5；且，R17各自獨立地代表氫原子或滷原子或氰基、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基或苯基；或兩個R17可一起代表-(C(R20)2)t-，其中R20各自獨立地代表氫原子或滷原子且t為2、3、4或5。在一實施例中，式(A)中的XA代表N。在另一實施例中，式(A)中兩個XB結構均代表CH2。在進一步的實施例中，式(A)中，一個XB代表CH2且另一個XB代表CH(CH3)；或一個XB代表CH2且另一個XB代表單鍵。在一實施例中，式(A)中XC代表-O-或-S-。在一實施例中，式(A)中，兩個R16均代表氫原子且至少一個R17不為氫原子；或者兩個R17均代表氫原子且至少一個R16不為氫原子。在另一實施例中，式(A)中，至少一個R16不為氫原子且至少一個R17不為氫原子。在一實施例中，如果在式(A)中存在，每個R18代表氫原子且n為2。在一實施例中，如果在式(A)中存在，每個R19代表氫原子且q為2、3或4。在一實施例中，如果在式(A)中存在，每個R20代表氫原子且t為2、3或4。在一第四實施例中，R7為如式(A)所示的取代基，其中，XA代表N；XB各自獨立地代表單鍵或-C(R14)2-，且至少有一個XB代表-C(R14)2-；R14各自獨立地代表氫原子或甲基；XC代表-O-；R16各自獨立地代表氫原子或滷原子(如氟)、或C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基(如三氟甲基)或苯基；或兩個R16可一起代表-(CH2)q-且其中q為2、3或4；且，R17各自獨立地代表氫原子或滷原子(如氟)、或C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基(如三氟甲基)或苯基；或兩個R17可一起代表-(CH2)t-且其中t為2、3或4。在一第五實施例中，R7為如式(A)所示的取代基，其中，XA代表N；XB各自獨立地代表單鍵或-C(R14)2-，且至少有一個XB代表-C(R14)2-；R14各自獨立地代表氫原子或甲基；XC代表-O-；R16各自獨立地代表氫原子或氟原子或甲基、三氟甲基或苯基；或兩個R16可一起代表-(CH2)q-，其中q為2、3或4；且，R17各自獨立地代表氫原子或氟原子或甲基、三氟甲基或苯基；或兩個R17可一起代表-(CH2)t-，其中t為2、3或4。在一第六實施例中，R7代表氫原子或滷原子(如氟、氯或溴)、羥基、氰基、NR9R10(如甲基胺基或二甲基胺基)、或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基或苄氧基。在本發明一特定實施例中，R7代表如下任一結構或選自包含任意兩個以上下述結構的基團：氫、溴、和氯原子和(1-甲基環丙基)甲氧基、(2,2-二氟環丙基)甲氧基、(2,6-二甲基四氫吡喃-4-基)氧基、(2-甲基環丙基)甲氧基、(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、(2R)-2-甲基嗎啉-4-基、(2R)-2-苯基嗎啉-4-基、(2R,5R)-2,5-二甲基嗎啉-4-基、(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基、(2S)-2-甲基嗎啉-4-基、(2S)-2-苯基嗎啉-4-基、(2S,5S)-2,5-二甲基嗎啉-4-基、(3,3-二氟環丁基)甲氧基、(3R)-氧雜環戊-3-基氧基、(3S)-氧雜環戊-3-基氧基、(4,4-二氟環己基)氧基、(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲氧基、(二甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基、(E)-2-環丙基乙烯基、1-(吡啶-2-基)乙氧基、1,4-氧氮雜環庚-4-基、1-環戊基乙氧基、1-環丙基乙氧基、1H-吡唑-1-基、1-苯基乙氧基、2-(2-甲基丙基)嗎啉-4-基、2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基、2-(丙-2-基)嗎啉-4-基、2-(三氟甲基)嗎啉-4-基、2,2-二乙基嗎啉-4-基、2,2-二甲基嗎啉-4-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、2,5-二甲基嗎啉-4-基、2,6-二甲基硫代嗎啉-4-基、2-氰基-嗎啉-4-基、2-環丙基乙基、2-環丙基嗎啉-4-基、2-乙基-2-甲基嗎啉-4-基、2-乙基嗎啉-4-基、2-乙基硫代嗎啉-4-基、2-甲氧基乙氧基、2-甲基嗎啉-4-基、2-甲基苯基、2-甲基哌啶-1-基、2-甲基硫代嗎啉-4-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基、3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基、3,3-二氟哌啶-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、3,3-二甲基吡咯烷-1-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基、3-乙氧基哌啶-1-基、3-甲氧基哌啶-1-基、3-甲氧基吡咯烷-1-基、3-甲基嗎啉-4-基、3-甲基苯基、3-甲基哌啶-1-基、4-(環丙基甲氧基)哌啶-1-基、4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基、4,4-二氟環己-1-烯-1-基、4,4-二氟環己基、4,4-二氟哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-甲基苯基、4-甲基哌啶-1-基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基、5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基、6-氮雜螺[2.5]辛-6-基、6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-9-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜環庚-1-基、氮雜環丁-1-基、苄氧基、環丁氧基、環己-1-烯-1-基、環己基、環己基甲氧基、環己基氧基、環戊-1-烯-1-基、環戊基、環戊基甲氧基、環戊基氧基、環丙基甲氧基、乙基胺基、嗎啉-4-基、N-(1,3-二氧環戊-2-基甲基)-N-甲基-胺基、N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-胺基、N-(2,2-二甲基氧雜環己-4-基)-N-甲基-胺基、N-(環己基甲基)-N-乙基胺基、N-(環丙基甲基)-4-N-(氧雜環戊-2-基甲基)-胺基、N-(環丙基甲基)-胺基、N,N-二乙基胺基、N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-胺基、N-[(3-氯苯基)甲基]-N-甲基-胺基、N-環丙基-N-甲基-胺基、N-乙基-4-N-(呋喃-2-基甲基)-胺基、N-乙基-4-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-胺基、N-乙基-N-(氧雜環己-4-基甲基)-胺基、N-乙基-N-甲基-胺基、N-甲基-4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-胺基、N-甲基-N-(氧雜環己-2-基甲基)-胺基、N-甲基-N-(氧雜環己-4-基)-胺基、N-甲基-N-(丙-2-基)-胺基、N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-胺基、八氫環戊二烯並[b]嗎啉-4-基、氧雜環己-2-基甲氧基、氧雜環己-3-基甲氧基、氧雜環己-4-基甲氧基、氧雜環己-4-基氧基、氧雜環戊-3-基甲氧基、戊-3-基氧基、苯基、哌啶-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡咯烷-1-基、羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、N-甲基胺基和N-二甲基胺基。正如前所述，R8代表可包含至少一個(如，1、2、3或4個環雜原子)獨立地選自N、O和S的環雜原子的飽和3-8元環，所述的3-8元環可選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：滷素(如氟、氯、溴或碘)、羥基和C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基的取代基所取代；或者，R8代表C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，其可選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：苯基和C3-C6環烷基的取代基所取代，所述的環烷基本身可選地被至少一個C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基所取代。R8中，所述的飽和3-8元環可包含一個以上(如，1、2、3或4個)獨立地選自N、O和S的環雜原子。所述的環可以是單環或兩個以上環稠合、橋接或螺聯的雙環，且其通過環碳原子與中心環系的氮原子相連。此類環的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環庚基、氧氮雜環庚基和雙環[2.2.1]庚基。在本發明一實施例中，R8代表可包含至少一個(如，1、2、3或4個環雜原子)獨立地選自N、O和S的環雜原子的飽和的4-7元環，所述的4-7元環可選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：滷素(如氟、氯、溴或碘)、羥基和C1-C2烷基的取代基所取代；或者，R8代表C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，其可選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：苯基和C3-C6環烷基的取代基所取代，所述的環烷基本身可選地被至少一個(如，一個或兩個獨立地選自於)C1-C2烷基所取代。在一個方面，R8代表C4-C6環烷基，其可選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：氟、羥基和甲基的取代基所取代。在另一個方面，R8代表C1-C2烷基，其可選地被至少一個(如，1、2、3或4個取代基)獨立地選自：苯基和C3-C6環烷基的取代基所取代，所述的環烷基本身可選地被一個或兩個獨立地選自於C1-C2烷基基團所取代。在本發明一特定實施例中，R8代表如下任一結構或選自包含下述任意兩個以上結構的基團：(i)環己基，(ii)環庚基，(iii)環戊基，(iv)4,4-(二氟)環己基，(v)4-四氫吡喃基，(vi)環丁基，(vii)(2-甲基)環己基，(viii)正丁基，(ix)苯乙基，(x)2-(羥基)環己基，(xi)(環丙基)乙基，(xii)(環丁基)乙基，(xiii)3-四氫吡喃基，(xiv)3,3-(二甲基)丁基，(xv)雙環[2.2.1]庚基，(xvi)(環戊基)甲基，(xvii)(乙基)環丙基甲基，和(xviii)2,2-(二甲基)環丙基甲基。如前所述，R12和R13各自獨立地代表氫原子，或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(如甲基)。在本發明一實施例中，R12和R13均代表甲基。如前所述，R14代表氫原子，或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(如甲基)。在本發明一實施例中，R14代表甲基。在本發明一實施例中，如(I)所示的化合物中：Q代表-SO2-、-SO2NH-或–SO2N(CH3)-；X4代表N；X5代表CR5；X6代表CR6；X7代表N；R1和R2各自獨立地代表氫原子；R5代表氫原子或滷原子、或C1-C6烷基；R6代表氫原子或C1-C6烷基；R8代表可選地被至少一個獨立地選自於氟、羥基和甲基的取代基所取代的C4-C6環烷基；以及R3和R9-R13如前述所定義。本發明的化合物的實例包括：7-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環庚基-7-[(4-甲基苯)磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環庚基-7-[(4-甲基苯)磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環戊基-7-[(4-甲基苯)磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，7-[(4-氯苯)磺醯基]-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-[(4-氟苯)磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-{[4-(丙-2-基氧)苯]磺醯基}-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-(噻吩-2-磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，3-(苯磺醯基)-1-環己基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-胺，1-環戊基-3-[(4-甲基苯)磺醯基]-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-胺，1-環己基-3-[(4-甲基苯)磺醯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-胺，7-(環己基磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-(4,4-二氟環己基)-7-[(4-甲氧基苯)磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，1-(4,4-二氟環己基)-3-[(4-甲氧基苯)磺醯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-胺，3-(苯磺醯基)-1-環己基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-胺，3-(苯磺醯基)-1-環己基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-胺，3-(苯磺醯基)-1-(4,4-二氟環己基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-胺，7-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺，3-(苯磺醯基)-1-環己基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-胺，3-(苯磺醯基)-1-(4,4-二氟環己基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-胺，1-(4,4-二氟環己基)-3-[(4-甲氧基苯)磺醯基]-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-胺，3-(苯磺醯基)-1-環己基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-胺，N-[7-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-基]氨基甲酸甲酯，3-(苯磺醯基)-1-(4,4-二氟環己基)-6-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-胺，7-(苯磺醯基)-5-環己基-4-甲氧基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺，5-(苯磺醯基)-3-氯-7-環己基-7H-吡咯並[2,3-c]噠嗪-6-胺，5-(苯磺醯基)-7-環己基-7H-吡咯並[2,3-c]噠嗪-6-胺，7-(苯磺醯基)-5-(4,4-二氟環己基)-4-乙氧基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺，7-(苯磺醯基)-4-(苄氧基)-5-(4,4-二氟環己基)-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺，6-氨基-5-(4,4-二氟環己基)-7-(苯磺醯基)-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-4-醇，7-(苯磺醯基)-4-氯-5-(4,4-二氟環己基)-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺，7-(苯磺醯基)-5-(4,4-二氟環己基)-4-N-甲基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺，7-(苯磺醯基)-5-環己基-4-N,4-N-二甲基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺，7-(苯磺醯基)-5-環戊基-4-甲氧基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺，3-(苯磺醯基)-1-環己基-7-甲氧基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-胺，6-氨基-7-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-4-甲腈，5-環己基-7-(2-氟苯磺醯基)-4-甲氧基-2-甲基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺，5-環己基-7-(3-氟苯磺醯基)-4-甲氧基-2-甲基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺，7-(苯磺醯基)-4-甲氧基-5-(氧雜環己-4-基)-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺，6-氨基-5-環己基-N-苯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺，6-氨基-5-環己基-N-(吡啶-3-基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺，5-環丁基-7-(苯磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-(2-甲基環己基)-7-(苯磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-丁基-7-(苯磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-苯乙基-7-(苯磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，2-(6-氨基-7-(苯磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-5-基)環己醇，5-(2-環丙基乙基)-7-(苯磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-(4,4-二氟-環己基)-7-(苯磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-(2-環丁基乙基)-7-(苯磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，7-(苯磺醯基)-5-(四氫-2H-吡喃-3-基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-(3,3-二甲基丁基)-7-(苯磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-((1R*,2R*,4S*)-雙環[2.2.1]庚-2-基)-7-(苯磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-(環戊基甲基)-7-(苯磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-((1-乙基環丙基)-甲基)-7-(苯磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-((2,2-二甲基環丙基)甲基)-7-(苯磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-(哌啶-1-基磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-(吡咯烷-1-基磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，6-氨基-5-環己基-N-丙基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺，6-氨基-5-環己基-N-甲基-N-丙基-5H-吡咯[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺，5-環己基-7-(嗎啉磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-((4-甲基哌啶-1-基)磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-((3-甲氧基氮雜環丁-1-基)磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-((4-乙氧基哌啶-1-基)磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-((4,4-二甲基哌啶-1-基)磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-((3-甲基吡咯烷-1-基)磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-((2-甲基吡咯烷-1-基)磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，6-氨基-N-苄基-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺，6-氨基-N,5-二環己基-N-甲基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺，5-環己基-7-(1,4-氧氮雜環庚-4-磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-(4-甲氧基哌啶-1-磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，6-氨基-N-(環丁基甲基)-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺，5-環己基-7-(3,3-二甲基吡咯烷-1-磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-(2,6-二甲基嗎啉-4-磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，7-(氮雜環庚-1-磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-(硫代嗎啉-4-磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，N-(1-{6-氨基-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯基}哌啶-4-基)-N-甲基乙醯胺，6-氨基-5-環己基-N-(氧雜環丁-3-基甲基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺，7-(4-苄基哌啶-1-磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，6-氨基-5-環己基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺，5-環己基-7-(4-苯基哌啶-1-磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，6-氨基-5-環己基-N-(2-苯基乙基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺，5-環己基-7-(4-苯氧基哌啶-1-磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-(3-苯基吡咯烷-1-磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-[4-(三氟甲基)哌啶-1-磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，6-氨基-5-環己基-N-(環丙基甲基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺，6-氨基-5-環己基-N-(2-甲氧基乙基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺，5-環己基-7-(3-甲氧基吡咯烷-1-磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-(3,3-二甲基哌啶-1-磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，1-{6-氨基-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯基}哌啶-4-醇，5-環己基-7-(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，6-氨基-N-(丁-2-基)-5-環己基-5H-吡咯[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺，6-氨基-5-環己基-N-(氧雜環戊-2-基甲基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺，5-環己基-7-(2,3-二氫-1H-異吲哚-2-磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-{4-[(4-氟苯基)羰基]哌嗪-1-磺醯基}-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-(3-苯氧基氮雜環丁-1-磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-[3-(哌啶-1-基)氮雜環丁-1-磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-[3-(1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-(3-甲基哌啶-1-磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，6-氨基-5-環己基-N-[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺，8-{6-氨基-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇，5-環己基-7-[4-(2,2,2-三氟乙基)-哌嗪-1-磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，(1-{6-氨基-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯基}哌啶-4-基)甲醇，5-環己基-7-[4-(環丙基甲氧基)哌啶-1-磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-[(4-甲氧基苯)-磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-(環丙烷磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-[(3-氟苯)磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-[(2-氟苯)磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-[(3-甲氧基苯)-磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，4-{6-氨基-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯基}苯甲腈，7-[(3-氯-4-甲氧基苯)-磺醯基]-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-(6-甲氧基吡啶-3-磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-{[4-(三氟甲氧基)-苯]磺醯基}-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-(2,3-二氫-1,4-苯並二噁烷-6-磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-環己基-7-{[4-(二氟甲氧基)-苯]磺醯基}-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺，及上述任一化合物的藥學上可接受的鹽。應當注意的是，上面列出的每個化合物代表本發明一個特定且獨立的方面。本發明進一步提供了如上所定義的如式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其包括：(a)當NR1R2代表NH2時，將如下式(II)所示的化合物與如式(III)，H2NR8，所示的化合物或其鹽(如鹽酸鹽)反應；式(II)中，L1代表離去基團(如滷原子或三氟甲磺酸酯基團)，X4、X5、X6、X7、Q和R3如式(I)中所定義；式(III)中，R8如式(I)中所定義；或(b)當NR1R2代表NH2時，將如式(IV)所示的化合物與如式(V)所示的化合物反應；式(IV)中，L2代表離去基團(如滷原子或三氟甲磺酸酯基團)，X4、X5、X6、X7和R8如式(I)中所定義；式(V)中，Q和R3如式(I)中所定義；其中，化合物(II)、(III)、(IV)或(V)可任選地被保護；並且可選地隨後進行一個以上下列步驟：●除去任意保護基；●將一式(I)化合物轉化為另一式(I)化合物；●形成藥學上可接受的鹽。在方法(a)中，在溶劑如無水N-甲基吡咯烷酮中，鹼如三乙胺或乙基二(丙-2-基)胺存在的條件下，所述式(II)所示的化合物可方便地與式(Ⅲ)所示的胺或其鹽結合，從而得到式(I)所示的化合物。一般反應混合物在微波下被加熱至如約170℃。在溶劑如1,2-二甲氧基乙烷，二噁烷或2-甲基四氫呋喃中，通常為無水溶劑，在鹼如氫化鈉或雙(三甲基矽基)胺基鈉，和金屬催化劑如鈀(0)存在的條件下，通常所述的金屬催化劑以過渡金屬配合物的形式存在，如四(三苯基膦)鈀和/或二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]–膦})鈀][4-(二甲胺基)苯基]膦，方法(b)可方便地通過將式(IV)所示的化合物與式(V)所示的取代乙腈反應，得到式(I)所示的化合物。通常反應混合物在常規加熱或微波下被加熱至如約70-150℃。可選地，所述的鈀(0)催化劑可以現場製得，如從Pd(II)乙酸酯和2,8,9-三(2-甲基丙基)-2,5,8,9-四氮雜-1-磷雜雙環[3.3.3]十一烷。式(II)所示的化合物可以通過將如式(VI)所示的化合物與如上定義的式(V)所示的化合物反應製備得到，式(VI)中，L3各自獨立地代表離去基團(如，滷原子或三氟甲磺酸酯基團)，X4、X5、X6和X7如上述所定義。所述反應可方便地在溶劑如無水1,2-二甲氧基乙烷中，在鹼如氫化鈉以及金屬催化劑如鈀(0)存在的條件下，典型的所述的金屬催化劑為過渡金屬配合物形式如四(三苯基膦)鈀，得到可經分離或不經分離的式(II)所示的化合物。通常反應混合物在常規加熱或微波下被加熱至如約70-140℃。在一實施例中，一如式(I)所示的化合物或其鹽或其保護形式，可轉化為另一如式(I)所示的化合物或其鹽或其保護形式。例如，一如式(I)所示的化合物或其鹽或其保護形式，其中R1和R2均為氫原子，可轉化為另一如式(I)所示的化合物或其鹽或其保護形式，其中R1和R2中的一個或兩個不為氫原子，通常用式R1-L和/或R2-L所示的化合物來反應，其中，R1和R2均如前述定義但不為氫原子且L如上文中L1的定義。在一簡便反應過程中，在鹼如丁基鋰存在的條件下，在溶劑如無水THF中，如式(I)所示的化合物或其鹽，其中R1和R2均為氫原子，可與式(C1-C6烷基)-L』所示的化合物結合，其中L』為如氯、溴或碘原子的離去基團。通常反應混合物被冷卻至如約0℃。在另一簡便反應過程中，在鹼如乙基雙(丙-2-基)胺存在的條件下，在溶劑如無水二氯甲烷中，如式(I)所示的化合物或其鹽，其中R1和R2均為氫原子，可與如式L」-COO-(C1-C6烷基)所示的化合物結合，其中L」為如氯、溴或碘原子的離去基團。通常反應混合物被加熱至如約30-50℃。取代基R4、R5、R6和R7在如式(I)所示的化合物形成後也可被修飾和/或替代。例如，當R4、R5、R6或R7代表選自氯、溴或碘的滷原子，所述的滷原子可被取代，生成另一如式(I)所示的化合物。當所述的新取代基需要形成碳碳鍵，在一簡便的反應過程中，在鹼如碳酸鉀、碳酸銫或磷酸鉀，和金屬催化劑如鈀(0)存在的條件下，通常所述的金屬催化劑以過渡金屬配合物的形式存在，如四(三苯基膦)鈀和/或二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]–膦})鈀][4-(二甲胺基)苯基]膦，如式(I)所示的化合物，其中例如，R7代表氯、溴或碘原子，可與硼酸衍生物如R7a-B(OH)2、R7a-B(嚬那醇酯)或R7a-BF3-K+結合，其中R7a代表通過碳-硼鍵連接到所述的硼原子R7的替換。可使用的溶劑如二噁烷/水混合溶劑，反應混合物通常在常規加熱或微波下加熱至如約100-160℃。當所述的新取代基需要形成碳-氮鍵，在一簡便的反應過程中，如式(I)所示的化合物，其中例如，R7代表氯、溴或碘原子，可與式R7aH所示的伯或仲胺結合，其中R7a代表R7的替換且包含氮原子，所述的R7a將通過該氮原子連接至所述的如式(I)所示的化合物的剩餘部分。R7aH的實例包括嗎啉、哌啶、吡咯烷及其被取代的衍生物。可選地，所述的反應在另一額外的鹼如三乙胺或乙基雙(丙-2-基)胺存在的條件下進行。可使用的溶劑如乙醇、無水THF、無水N-甲基吡咯烷酮或無水DMF，反應混合物通常在常規加熱或微波下加熱至如約60-200℃。在一類似的反應過程中，當需要在雜環胺的合適的環氮原子上形成碳-氮鍵時，在鹼如氫化鈉存在的條件下，和溶劑如無水DMF中，如式(I)所示的化合物，其中例如，R7代表氯、溴或碘原子，可與所述的雜環胺結合。反應混合物通常在常規加熱或微波下加熱至如約200℃。當所述的新取代基需要形成碳-氧鍵時，在一簡便的反應過程中，在鹼如氫化鈉存在的條件下，和溶劑如無水THF中，如式(I)所示的化合物，其中例如，R7代表氯、溴或碘原子，可與所述的想要的醇結合。反應混合物通常在常規加熱或微波下加熱至如約60-120℃。上述針對取代基R4、R5、R6或R7的反應過程，當R4、R5、R6或R7最初代表如氯、溴或碘原子的離去基團時，在它們與式(V)所示的化合物反應之前，也可應用於合適取代的如式(IV)或式(VI)所示的化合物的合成。同樣地，在它們與式(III)所示的胺或其鹽反應之前，也可應用於式(II)所示的中間體以替換取代基。通過在還原劑如亞硫酸鈉，和鹼如碳酸氫鈉存在的條件下，在溶劑如水/丙-2-醇或水/四氫呋喃混合物中，將R3SO2Cl化合物與ClCH2CN化合物反應，可方便地合成如式(V)所示的化合物，其中Q為-SO2-。反應混合物通常在常規加熱或微波下加熱至如約100-120℃。在另一反應過程中，通過在鹼如三乙胺和溶劑如無水二氯甲烷存在的條件下，將相應的胺R3H與氰基甲磺醯氯反應，可合成如式(V)所示的化合物，其中Q為-SO2-且R3為通過氨基中氮原子與化合物其餘部分相連的氨基。通常，所述的反應在20-30℃下進行。如式(III)、(IV)、(V)和(VI)所示的化合物為市售可得，或在文獻中已知或可使用已知的技術製備。已表明，在上述反應過程中，反應試劑中的某些官能團如苯酚、羥基或氨基可能需要保護基的保護。因此，如式(I)所示的化合物的製備可能涉及，在適當的階段，引入和/或去除一個以上保護基。官能團的保護和脫保護在'ProtectiveGroupsinOrganicChemistry',editedbyJ.W.F.McOmie,PlenumPress(1973)和'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis',3rdedition,T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)中被描述。上述如式(I)所示的化合物可以轉化為其藥學上可接受的鹽，優選地為酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、糖精(如單糖糖精)、三氟醋酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、戊酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽(昔萘酸鹽)、甲磺酸鹽或對甲苯磺鹽。在本發明的一個方面，如式(I)所示的化合物可能帶有一個以上放射性標記。此類放射性標記可通過在化合物合成中使用含有放射性標記物的試劑被引入，或可通過將化合物與能夠結合放射性金屬原子的螯合基團偶聯來引入。此類經放射性標記過的化合物可用於，例如，診斷影像研究。除非另有說明，此處指定的任何原子也可能是所述原子的同位素。例如，術語「氫」包含1H、2H和3H。同樣地，碳原子被理解為包括12C、13C和14C，氮原子被理解為包括14N和15N，氧原子被理解為包括16O、17O和18O。在本發明的另一方面，如式(I)所示的化合物可經同位素標記。本文所使用的「同位素標記」的化合物是指在分子中處於一特定原子位置的一特定核素的豐度高於它在自然界中的水平。在另一個方面，本發明提供了所述的如式(I)所示的化合物的前藥。此處所用術語「前藥」是指一化合物的一活性形式的衍生物，當對受試者給藥後，其逐漸轉變為活性形式以產生更好的療效和/或降低毒性水平。在一般情況下，前藥是此處所公開的化合物的官能化衍生物，其在體內可隨時轉化為從理論上推導源自於的化合物。前藥包括但不限於醯基酯、碳酸酯、磷酸酯和聚氨酯。這些組別是舉例並非限定範圍，本領域技術人員可製備得到其他已知種類的前藥。前藥，例如，可利用羥基、巰基、氨基或羧基基團構成。例如，可利用本發明化合物中的NH2，在鹼存在的條件下，且可選地在惰性溶劑(如在醯氯的吡啶溶液中)中，用活化的酸醯化得到。合適的前藥的選擇和製備的常規過程可在如"DesignofProdrugs"ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中找到相關描述。在本發明的一個方面，如式(I)所示的化合物及其鹽可以水合物或溶劑化物形式存在。所述溶劑化物可通過常見的有機溶劑形成，其包括但不限於，醇類溶劑如甲醇、乙醇或異丙醇。應理解，當如式(I)所示的化合物能以立體異構體形式存在，本發明包括所述化合物的所有幾何和光學異構體(包括位阻異構體)及其混合物，包括消旋體，的應用。互變異構體及其混合物的應用同樣構成本發明的一個方面。光學純的形式是特別理想的。如式(I)所示的化合物和它們的鹽可為無定形或多晶型或其任意混合物形式，每一種形式均為本發明的一個方面。如式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽具有藥物活性，尤其是作為GPR43受體激動劑和/或作為GPR43受體陽性變構調節劑。因此，它們可用於治療肥胖症；糖尿病，特別是糖尿病，如I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠期糖尿病；代謝症候群；動脈粥樣硬化；腸易激症候群；自身免疫性疾病包括炎症性腸道疾病(如克羅恩病和潰瘍性結腸炎)、類風溼關節炎和系統性紅斑狼瘡。所述的化合物也可用於哮喘、肝纖維化，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、神經炎症、多發性硬化症和結腸癌的治療。本文所用的術語「肥胖」是指具有大於或等於30kg/m2的身體質量指數(BMI)的人。所述的BMI可通過將病人的體重，以千克計，除以其身高，以米計，的平方計算得到(kg/m2)。因此，本發明提供了如上文所定義的如式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在治療中的應用，尤其是在治療發展或症狀與GPR43受體活性有關的病症中的應用。本發明還提供了如上文所定義的如式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，在製備治療發展或症狀與GPR43受體活性有關的病症的藥物中的應用。在本發明中，除非具有相反指示，術語「療法」和「治療」也包括「預防」。術語「治療的」、「在治療上」和「治療」應據此相應解釋。預防被認為與治療具有本文所述疾病或病症前期症狀，或被認為對本文所述疾病或病症具有高風險的人群尤其有關。具有發展特定疾病或病症的風險的人群一般包括那些具有該疾病或病症家族患病史的、或那些已經由基因檢測或篩選確定為特別容易患該類疾病或病症的或那些處於疾病初期階段的人群。特別地，本發明的化合物(包括其藥學上可接受的鹽)可用於治療肥胖症和/或糖尿病(包括糖尿病如I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠期糖尿病)。在一個實施例中，本發明的化合物(包括藥學上可接受的鹽)可用於治療肥胖的糖尿病患，包括那些患有I型糖尿病，II型糖尿病或妊娠期糖尿病的患者。在另一個實施例中，本發明的化合物(包括藥學上可接受的鹽)可用於治療炎症性腸病。本發明還提供了一種治療肥胖症、糖尿病(包括糖尿病如I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠期糖尿病)或炎症性腸病的方法，其包括：將治療有效量的所述的如式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽施藥於有需要的患者。對於上述的治療的用途，給藥劑量，當然，依所使用的化合物、給藥方式、所需的治療和針對的疾病而定。例如，本發明的化合物的每日劑量，如果是吸入的，可以是在0.05微克每公斤體重(μg/kg)到100微克每公斤體重(μg/kg)的範圍內。或者，如果所述的化合物是口服給藥，則本發明的化合物的每日劑量可以是在0.01微克每公斤體重(μg/kg)到100毫克每公斤體重(mg/kg)的範圍內，較佳的是0.01-1mg/kg體重。如式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽可單獨用藥，但通常以藥物組合物的形式給藥，其中如式(I)所示的化合物/鹽(活性成分)與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體結合。因此，本發明進一步還提供了一種藥物組合物，其包含所述的如式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，並結合藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體。本發明進一步還提供了本發明藥物組合物的製備方法，其包括：將所述的如式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體混合。合適的藥物製劑的篩選和製備的常規過程在如"Pharmaceutics-TheScienceofDosageFormDesign",M.E.Aulton,ChurchillLivingstone,1988中被描述。可用於本發明藥物組合物中的藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體，為那些常規用於製劑領域的傳統的藥物藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體，其包括但不限於：糖、糖醇、澱粉、離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、緩衝液物質如磷酸鹽、甘油、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物油脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素-基質物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、石蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。本發明藥物組合物可以口服、注射、吸入噴霧、直腸、鼻腔、口腔、陰道或通過植入性藥囊給藥。優選口服給藥。本發明的藥物組合物可包含任意常規無毒的藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體。此處所述的術語「注射」包括皮下、皮內、靜脈、肌肉、關節、滑膜內、胸腔內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸液技術。所述的藥物組合物可以是無菌注射劑形式，如，注射用無菌水或油性懸浮液。所述的懸浮液可根據本領域已知技術使用合適的分散或潤溼劑(如吐溫80)和懸浮劑配製而成。所述的無菌注射劑也可以是注射用無菌溶液或懸浮液的無毒注射用可接受的稀釋劑或溶劑的溶液，如1,3-丁二醇的溶液。所述的可接受的稀釋劑和溶劑中可使用的為甘露醇、水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的非揮發性油通常被用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，任何溫和的非揮發性油包括合成的單或雙甘油酯均可用。脂肪酸，例如油酸和其甘油酯衍生物常用於注射劑製備中，正如天然藥學上可接受的油，如橄欖油或蓖麻油，尤其以其聚氧乙烯化的形態。這些油性溶液或懸浮液也可含有長鏈醇稀釋液或分散劑。本發明的藥物組合物可以以任何可接受的口服劑型進行口服給藥，包括但不限於膠囊、片劑、粉末、顆粒和水性懸浮液和溶液。這些劑型是根據藥物製劑領域已知技術製備得到。在口服片劑中，通常使用的載體包括乳糖和玉米澱粉。通常也會添加潤滑劑如硬脂酸鎂。以膠囊形式口服給藥的，有用的稀釋劑包括乳糖和幹玉米澱粉。當以水性懸浮液形式口服給藥時，所述的活性成分與乳化劑和懸浮劑相結合。如有需要，可能也會添加某些甜味劑和/或香料和/或著色劑。本發明的藥物組合物也可以用栓劑的形式進行直腸給藥。這些組合物可以通過將活性成分與合適的無刺激性的輔料混合來製備，其中，所述的輔料在室溫下為固態但在直腸溫度下為液態，因此會融化在直腸中釋放所述的活性成分。這些材料包括但不限於可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。本發明的藥物組合物可通過鼻腔噴霧劑或吸入劑給藥。此類組合物是是根據藥物製劑領域已知技術製備得到，且可製備為生理鹽水溶液，並添加本領域中已知的苯甲醇或其他合適的防腐劑、吸收促進劑以提高生物利用度、氟碳化合物、和/或其他增溶或分散劑。根據給藥模式，所述的藥物組合物優選包括0.05-99w％(重量％)、更優選0.05-80w％、最優選0.10-70w％、甚至更優選0.10-50w％的活性成分，所有重量百分數均基於總體組合物。本發明的化合物(即如式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽)也可與其他化合物聯合給藥用以治療上述病症，例如，雙胍類藥物(如二甲雙胍)、胰島素(合成的胰島素類似物)、口服抗高血糖藥(分為餐時血糖調節劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑)和磺脲類藥物(如格列美脲、格列本脲(優降糖)、格列齊特、格列甲嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲糖寧、醋酸己脲、格列吡脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列丁噻唑，格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、格列環脲和甲磺吖庚脲)。優選所述的磺脲類藥物為格列美脲或格列本脲(優降糖)。另外，本發明的化合物可與二肽基肽酶-4(DPPIV)抑制劑(如阿格列汀)；或磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑(如咯利普蘭、羅氟司特或阿普斯特)；或安非拉酮/納曲酮(「Contrave」)；或鹽酸洛卡色林(「Lorqess」)；或苯丁胺/託吡酯(「Qsymia」)聯合給藥。本發明通過下述列舉實施例被進一步解釋。在列舉實施例中，合成的化合物均已命名並列舉了結構。雖然已盡最大努力確保化學名稱和化學結構相一致，但如有任何不一致的情況則以化學結構為準，除非所示的化學結構在化學上是不可能的。本發明所用的化合物的合成方法如下述列舉通式反應式及後續製備例所示。用於製備這些化合物的起始原料和試劑可由商業購買。這些通式反應式只是為了說明可用於本發明的化合物的合成方法，本領域技術人員根據所公開的內容，會想到以及可對其進行多種改變。具體實施方式核磁共振(NMR)譜按照其說明在400MHz或300MHz下進行記錄，並且如無其他說明其在300.3K下檢測；化學位移(δ)以百萬分之一為記錄單位。譜圖由Bruker400AVANCE儀器配備5mmBBFO探頭並由BrukerTopSpin2.1軟體控制儀器來記錄，或由Bruker400AVANCE-III儀器配備5mmBBFO探頭並由BrukerTopSpin3.0軟體控制儀器來記錄，或由Bruker300MHzAVANCEII儀器配備5mmDUL探頭並由BrukerTopSpin1.3軟體控制儀器來記錄。純度由以下一種或多種方式測定：●UPLC-UV(二極體陣列)檢測寬波長範圍，通常為220-450nm，在50或60℃下採用WatersACQUITYUPLC系統配備ACQUITYUPLCBEH或HSSC18柱(2.1mm內徑X50mm長度)檢測。流動相通常由乙腈或甲醇混合含有0.1％甲酸或0.025％NH3的水組成。質譜用WatersSQD單四極杆質譜儀使用大氣壓電離方式檢測。●UPLC-UV(二極體陣列)檢測寬波長範圍，通常為200-500nm，採用通過Empower-2軟體控制的WatersACQUITYH-ClassUPLC系統檢測。質譜用WatersSQD單四極杆質譜儀使用電噴霧電離方式檢測。流動相由5mm含有0.1％甲酸的水和乙腈溶液的醋酸銨組成，並使用ACQUITYUPLCBEH或HSSC18柱(2.1mm內徑X50mm長度)。●LCMS-UV(二極體陣列)檢測寬波長範圍，通常為200-500nm且檢測也在波長260nm和帶寬80進行，其使用LabSolution控制的ShimandzuNexeraLCMS-2020系統檢測。質譜用單四極杆質譜儀使用電噴霧電離方式檢測。流動相由20mm乙酸銨混合水和甲醇組成，並使用WatersX-bridge柱(C18，5μm，4.6mm內徑×150mm)。●LCMS-UV(二極體陣列)檢測寬波長範圍，通常為200-500nm，其使用Empower-1控制的WatersZQ-2000系統檢測。質譜用WatersZQ單四極杆質譜儀使用電噴霧電離方式檢測。流動相由0.1％的NH3混合水和乙腈組成，並使用WatersX-bridge柱(C18，5μm，4.6mm內徑×150mm)。化合物以正相矽膠色譜法，使用Biotage或IsoluteKPSIL固萃柱或KinesisTelosSilica固萃柱，或在基礎矽膠上，使用Biotage或IsoluteKP-NH固萃柱，或以反向色譜法，使用Biotage或IsoluteKP-C18-HS固萃柱，或使用SCX-2catch-release固萃柱純化，或使用製備HPLC。製備HPLC採用以下一個或多個條件進行：●AgilentTechnologies1100Series系統或WatersautopurificationLC/MS系統，通常在室溫下採用Waters19mm內徑×250mm長度C18柱如XBridge或SunFire5μm材料。●Shimadzu製備HPLC系統，通常在室溫下採用19mm內徑×150mm長度C18柱5μM或20mm內徑×250mm長度C8柱5μM材料。Shimadzu製備HPLC系統由LC-Solution控制。除非另有說明，流動相通常由乙腈或甲醇與含有0.1％甲酸或0.1％NH3的水混合而成。在下面的例子中，室溫表示20℃-25℃。在具體實例中，使用的縮寫含義如下：Ac乙醯基aq水相、含水的Bn,Bzl苄基BOC,Boc叔丁氧基羰基bp沸點br寬峰(光譜)Bu,n-Bu正(伯)丁基t-Bu叔丁基Bz苯甲醯基CBZ,Cbz苄氧基羰基CD2Cl2氘代二氯甲烷CDCl3氘代氯仿CHCl3氯仿m-CPBA間氯過氧苯甲酸Cy環己基δ從四甲基矽烷的低場以ppm為單位計的化學位移d天；雙峰(光譜)DCE1,2-二氯乙烷DCM二氯甲烷DMAP4-(N,N-二甲胺基)吡啶DME1,2-二甲氧基乙烷DMF二甲基甲醯胺DMSO二甲亞碸DMSO-d6六氘代二甲亞碸DPPF1,1』-雙(二苯基膦基)二茂鐵ES電噴射Et乙基H-fritBiotage分離器(Part#120-1908-F)h小時HPLC高分辨液相色譜Hz赫茲L升LDA二異丙基氨基鋰μ微m多重峰(光譜)；米；毫M摩爾(摩爾數/升)；106Me甲基mg毫克MgSO4硫酸鎂min分鐘；最小mL毫升mmol毫摩爾mmolar毫摩爾的(毫摩爾數/升)mol摩爾；分子的(如，分子量)mp熔點Ms,mesyl甲磺醯基MS質譜MTBE甲基叔丁基醚MW分子量m/z質荷比NaHCO3碳酸氫鈉NaHMDS二(三甲基矽基)氨基鈉nm納米NMPN-甲基吡咯烷酮NMR核磁共振Pd(amphos)2Cl2雙(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化鈀(II)Ph苯基PMB對甲氧基苄基ppm百萬分之Pr,n-Pr丙-1-基iPr異丙基q四重峰(光譜)rt室溫s單重峰(光譜)；秒Sat.飽和的t三重峰(光譜)t時間；以攝氏度為單位的溫度(℃)TEA三乙胺Tf,trifyl三氟甲磺醯基TFA三氟乙酸TFAA三氟乙酸酐THF四氫呋喃THP四氫吡喃-2-基TMEDAN,N,N,N′-四甲基-1,2-乙二胺Ts,tosyl對甲苯磺醯基UV紫外1.中間體反應式1中間體12-(苯磺醯基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈在攪拌的2,3-二氯吡嗪(CAS4858-85-9；1.4mL,13mmol)和2-(苯磺醯基)乙腈(CAS7605-28-9；2.4g,13mmol)的DMSO(8mL)溶液中，加入DBU(4.1mL,27mmol)。反應在微波條件下100℃反應45mins。反應混合物用水和食鹽水稀釋，然後以乙酸乙酯萃取。水相進一步用DCM萃取。合併後的有機相以MgSO4乾燥，真空濃縮。粗品裝載於短矽膠柱(10g)上並用0-100％EtOAc/石油醚洗脫。產品部分經真空濃縮得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DCM-d2)δppm6.01(s,1H)7.62-7.72(m,2H)7.83-7.91(m,3H)8.51-8.59(m,2H)MSES+:294反應式2中間體22-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(4-甲基苯磺醯基)乙腈在攪拌的2,3-二氯吡嗪(CAS4858-85-9；360μL,3.4mmol)和2-(4-甲基苯磺醯基)乙腈(CAS5697-44-9；736mg,3.8mmol)的乙腈(7mL)溶液中，加入DBU(620μL,4.1mmol)。反應在微波中，80℃加熱30mins。反應混合物蒸乾並用柱層析法(C18-矽膠0-30％乙腈+0.05％NH3/水+0.1％NH3)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.46(s,3H)7.00(s,1H)7.50(d,J＝1Hz,2H)7.62(d,J＝1Hz,2H)8.64-8.75(m,2H)MSES+:308反應式3中間體32-(4-氯苯磺醯基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈在攪拌的2,3-二氯吡嗪(CAS4858-85-9；156μL,1.50mmol)和2-(4-氯苯磺醯基)乙腈(CAS1851-09-8；323mg,1.50mmol)的DMF(1mL)溶液中，加入DBU(452μL,3.00mmol)。反應在微波中，100℃加熱30mins。反應混合物用氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯/THF(2:1)萃取，合併的有機相干燥(Hfrit)並蒸乾。粗品經矽膠柱層析法(矽膠,0-100％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。MSES+：328反應式4中間體42-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(4-氟苯磺醯基)乙腈按照2-(4-氯苯磺醯基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈(中間體3)的方法製備，在攪拌的2,3-二氯吡嗪(CAS4858-85-9；156μL,1.50mmol)和2-(4-氟苯磺醯基)乙腈(CAS32083-66-2；299mg,1.50mmol)的DMF(1mL)溶液中，加入DBU(452μL,3.00mmol)。反應在微波中，100℃加熱30mins。粗品經柱層析法(矽膠,0-50％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。MSES+:312反應式5中間體52-(3-氯吡嗪-2-基)-2-[4-(丙-2-基氧基)苯磺醯基]乙腈按照2-(4-氯苯磺醯基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈(中間體3)的方法製備，在攪拌的2,3-二氯吡嗪(CAS4858-85-9；156μL,1.50mmol)和2-(4-異丙氧基苯磺醯基)乙腈(CAS886499-39-4；359mg,1.50mmol)的DMF(1mL)溶液中，加入DBU(452μL,3.00mmol)。反應在微波中，100℃加熱30mins。粗品經柱層析法(矽膠,0-40％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。MSES+:352反應式6中間體62-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(噻吩-2-磺醯基)乙腈按照2-(4-氯苯磺醯基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈(中間體3)的方法製備，在攪拌的2,3-二氯吡嗪(CAS4858-85-9；156μL,1.50mmol)和2-(噻吩-2-基磺醯基)乙腈(CAS175137-62-9；281mg,1.50mmol)的DMF(1mL)溶液中，加入DBU(452μL,3.00mmol)。反應在微波中，100℃加熱30mins，然後125℃加熱30mins。粗品經柱層析法(C18-矽膠,0-30％乙腈+0.05％NH3/水+0.1％NH3)純化得到標題化合物。MSES+:300反應式7中間體72-溴-N-環己基吡啶-3-胺在0℃和N2保護條件下，向攪拌的環己酮(CAS108-94-1；851mg,8.67mmol)和2-溴吡啶-3-胺(CAS39856-58-1；500mg,2.89mmol)的DCM(8mL)溶液中，滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,3.18mL,3.18mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2h後降溫至在0℃。分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.8g,8.67mmol)，然後反應升溫至室溫攪拌一周末。反應混合物緩慢倒入水中淬滅，以DCM萃取。有機相分離後真空濃縮。粗品經柱層析法(矽膠,0-40％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。MSES+:255反應式8中間體82-(4-甲基苯磺醯基)-2-(3-硝基吡啶-2-基)乙腈0℃下，向攪拌的叔丁醇鉀(3.5g,32mmol)的丙-2-醇(25mL)溶液中，加入2-(4-甲基苯磺醯基)乙腈(CAS5697-44-9；3.69g,18mmol)，所得的反應混合物攪拌30min。加入2-氯-3-硝基吡啶(CAS5470-18-8；2.5g15.8mmol)，反應混合物在65℃下攪拌6h。反應混合物冷卻並真空濃縮。所得的殘餘物置於水中以乙酸乙酯萃取。有機相干燥(Na2SO4)並真空濃縮。粗品經柱層析法(矽膠,25-30％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.45(s,3H),6.93(s,1H),7.45-7.55(m,2H),7.55-7.65(m,3H),8.05-8.15(m,1H),8.50-8.60(m,1H)MSES+:318中間體92-氨基-3-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-醇將攪拌下的2-(4-甲基苯磺醯基)-2-(3-硝基吡啶-2-基)乙腈(中間體8；1.2g,11mmol)和Pd/C(10％w/w)(60mg,0.55mmol)的乙酸(0.5mL)和乙酸乙酯(50mL)懸浮液置於氫氣氛下。反應在室溫下攪拌10h。反應過濾，濾液真空濃縮。所得殘餘物置於水中並以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，然後再以乙酸乙酯萃取。有機相干燥(Na2SO4)並真空濃縮。粗品經柱層析法(矽膠,2-5％MeOH/DCM)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.30(s,3H),6.90-7.00(m,1H),7.10(s,2H),7.25-7.35(m,2H),7.35-7.45(m,1H),7.85-7.95(m,2H),8.05-8.15(m,1H),11.50(s,1H)MSES+:304中間體103-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-胺將攪拌下2-氨基-3-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-醇(中間體9；400mg)和Pd/C(10％w/w)(50mg)的乙酸(2mL)和乙酸乙酯(10mL)懸浮液置於100psi的氫氣氛下。8h後，反應用乙酸乙酯稀釋並過濾。濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分離有機相併乾燥(Na2SO4)。有機相真空濃縮。粗品經正己烷打漿並過濾得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.32(s,3H)6.82-6.97(m,3H)7.27-7.40(m,3H)7.86-7.96(m,2H)8.02-8.09(m,1H)MSES+:288反應式9中間體112-(2-氯吡啶-3-基)-2-(4-甲基苯磺醯基)乙腈向攪拌的2-氯-3-碘吡啶(CAS78607-36-0；4.9g,20.5mmol)的甲苯(15mL)溶液中，加入叔丁醇鉀(2.81g,25.0mmol),Pd2dba3(1.53g,1.70mmol)和2-(4-甲基苯磺醯基)乙腈(CAS5697-44-9；2.64g,14.6mmol)。反應在125℃加熱4h。反應傾覆於冰上並以乙酸乙酯萃取。分離有機相、乾燥並真空濃縮。粗品經柱層析法(矽膠,20-22％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.45(s,3H),6.76(s,1H),7.50-7.58(m,2H),7.60-7.65(m,1H),7.65-7.75(m,2H),7.90-8.00(m,1H),7.55-7.65(m,1H)MSES+:307反應式10中間體122-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(4-甲氧基苯磺醯基)乙腈2,3-二氯吡嗪(CAS4858-85-9；0.100mL,0.958mmol),2-((4-甲氧基苯基)磺醯基)乙腈(CAS132276-87-0；220mg,0.958mmol)和DBU(0.289mL,1.916mmol)的無溶劑混合物在85℃下加熱1.5h。反應混合物用稀釋的枸櫞酸和乙酸乙酯處理。相分離，水層用乙酸乙酯萃取。合併的有機提取液用稀釋的枸櫞酸、水、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，乾燥(H-frit)並濃縮。粗品從DCM/MeOH中以MgSO4吸附，以柱層析法(矽膠,0-40％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DCM-d2)δppm3.96(s,3H)5.99(s,1H)7.10(d,J＝9Hz,2H)7.76(d,J＝9Hz,2H)8.49-8.60(m,2H)MSES+:324反應式11中間體132-(2-氯吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苯磺醯基)乙腈在氮氣氛下，向攪拌的Pd(Ph3P)4(0.058g,0.050mmol)的無水DME(1.5mL)脫氣溶液中，加入2-((4-甲氧基苯基)磺醯基)乙腈(CAS132276-87-0；0.232g,1.10mmol)和NaH(0.084g,2.10mmol)的無水DME(4mL)溶液。所得的混合物在室溫下攪拌10min，隨後加入2-氯-3-碘吡啶(CAS78607-36-0；0.239g,1mmol)。反應在微波中，90℃-110℃加熱2.5h。再加入Pd(Ph3P)4(0.029g,0.025mmol)，反應在微波中，115℃-120℃加熱1.5h。減壓條件下除去溶劑，所得殘餘物用水稀釋，並以2M氯化氫水溶液中和，以DCM萃取。合併的有機相用食鹽水洗滌，MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用柱層析法(矽膠,10-40％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm3.90(s,3H)5.72(s,1H)7.03(d,J＝9Hz,2H)7.33-7.45(m,1H)7.74(d,J＝9Hz,2H)7.89-7.99(m,1H)8.41-8.55(m,1H)MSES+:323反應式12中間體142-(苯磺醯基)-2-(2-氯吡啶-3-基)乙腈在氮氣氛下，向攪拌的Pd(Ph3P)4(0.116g,0.100mmol)的無水DME(1.5mL)脫氣溶液中，加入2-(苯磺醯基)乙腈(0.399g,2.20mmol)和NaH(0.168g,4.20mmol)的無水DME(4mL)溶液。所得的混合物在室溫下攪拌10min，隨後加入2-氯-3-碘吡啶(0.479g,2.00mmol)。反應混合物在120℃下加熱1.5h。減壓條件下除去溶劑，所得殘餘物用水稀釋，並以2M氯化氫水溶液中和，以DCM萃取。合併的有機相用食鹽水洗滌，MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用柱層析法(矽膠,10-40％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm5.73(s,1H)7.36-7.45(m,1H)7.56-7.71(m,2H)7.76-7.86(m,1H)7.87-7.94(m,2H)7.95-8.03(m,1H)8.45-8.60(m,1H)MSES+:293反應式13中間體15N-環己基-5-碘嘧啶-4-胺環己胺(CAS108-91-8；0.114mL,0.998mmol),4-氯-5-碘嘧啶(CAS63558-65-6；200mg,0.832mmol)和Cs2CO3(407mg,1.248mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)懸浮液在微波中，100℃加熱攪拌1h。反應混合物傾入水中並以EtOAc(x2)萃取。合併的萃取液以水、稀釋的枸櫞酸、水、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，乾燥(H-frit)並濃縮。粗品再以柱層析法(矽膠,0-20％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.21-1.37(m,3H)1.39-1.54(m,2H)1.63-1.73(m,1H)1.73-1.85(m,2H)1.99-2.12(m,2H)3.96-4.10(m,1H)5.19(br.s.,1H)8.44(s,1H)8.46(s,1H)MSES+:304反應式14中間體164-氯-N-環己基嘧啶-5-胺0℃下，向攪拌的4-氯嘧啶-5-胺(CAS54660-78-5；150mg,1.16mmol)和環己酮(CAS108-94-1；360μL,3.47mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入TiCl4溶液(1.0M在DCM中,1.27mL,1.27mmol)。反應在室溫下攪拌2h。然後分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(736mg,3.47mmol)。在室溫下攪拌並保持2h。反應混合物傾入水中並以EtOAc(x2)萃取。合併的有機提取液用水、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，乾燥(H-frit)並濃縮。粗品用柱層析法(矽膠,0-15％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.21-1.52(m,5H)1.62-1.96(m,3H)1.99-2.17(m,2H)3.29-3.47(m,1H)4.11-4.27(m,1H)8.06(s,1H)8.33(s,1H)MSES+:212反應式15中間體17N-環己基-4-碘吡啶-3-胺在0℃和氮氣氛下，向攪拌的環己酮(CAS108-94-1；1.34g,13.6mmol)和4-碘吡啶-3-胺(CAS105752-11-2；1g,4.55mmol)的DCM(15mL)溶液中，逐滴加入TiCl4溶液(1.0M在DCM中,5.00mL,5.00mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2h，然後分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.89g,13.6mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物緩慢倒入水中淬滅並以DCM萃取。分離有機相併濃縮。粗品用柱層析法(矽膠,0-50％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.07-1.49(m,4H)1.56-1.76(m,4H)1.89-1.97(m,2H)3.42-3.53(m,1H)4.28(d,J＝8Hz,1H)7.48(d,J＝5Hz,1H)7.65(d,J＝5Hz,1H)7.90(s,1H)MSES+:303反應式16中間體182-溴-N-(4,4-二氟環己基)吡啶-3-胺按照N-環己基-4-碘吡啶-3-胺(中間體17)的方法製備，在0℃和氮氣氛下，向攪拌的4,4-二氟環己酮(CAS22515-18-0；2.33g,17.3mmol)和2-溴吡啶-3-胺(CAS39856-58-1；1g,5.78mmol)的DCM(15mL)溶液中，逐滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,6.36mL,6.36mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2h，然後冷卻至0℃。分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.68g,17.3mmol)，然後反應在室溫下攪拌72h。粗品用柱層析法(矽膠,0-100％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。MSES+:291反應式17中間體193-溴-N-環己基吡啶-4-胺3-溴-4-氟吡啶(200mg,1.14mmol)和環己胺(CAS108-91-8；650μL,5.68mmol)的無溶劑混合物在微波中，120℃加熱45min。反應混合物溶於EtOAc並用水和食鹽水洗滌、MgSO4乾燥、過濾並減壓濃縮。粗品用柱層析法(矽膠,0-50％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.24-1.49(m,4H)1.60-1.73(m,2H)1.74-1.88(m,2H)1.95-2.16(m,2H)3.18-3.46(m,1H)4.71(br.s,1H)6.48(d,J＝6Hz,1H)8.12(d,J＝6Hz,1H)8.34(s,1H)MSES+:255反應式18中間體20N-[7-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-基]-N-(甲氧羰基)氨基甲酸甲酯在-78℃和氮氣氛下，向攪拌的7-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺(實施例1；0.135g,0.38mmol)的無水THF(5mL)溶液中，逐滴加入丁基鋰(0.152mL,0.380mmol)的正己烷(2.5M)溶液。所得的混合物在-78℃下攪拌10min，後在-78℃下加入氯甲酸甲酯(0.294ml,3.80mmol)淬滅，升至室溫。反應在二乙醚和水間分配。兩相分離，水層用二乙醚萃取。合併的有機相用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。純化使用層析法(製備HPLC,40-80％乙腈/水(含0.1％甲酸))得到標題化合物。1HNMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.18-1.48(m,3H)1.65-1.99(m,5H)2.40-2.67(m,2H)3.76(s,6H)4.04-4.29(m,1H)7.39-7.65(m,3H)8.07-8.25(m,2H)8.38(d,J＝2Hz,1H)8.66(d,J＝2Hz,1H)MSES+:473反應式19中間體213-溴-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-6-甲基吡啶1-氧化物向攪拌的3-溴-2-氯-6-甲基吡啶1-氧化物(CAS185017-76-9；0.309g,1.39mmol)和二氟環己胺鹽酸鹽(CAS675112-70-6；0.309g,1.80mmol)的NMP(3mL)溶液中，加入Cs2CO3(1.22g,3.74mmol)，所得的反應混合物在微波反應器中，110℃-140℃加熱6h。反應在乙酸乙酯和水間分配。分離相，水相用乙酸乙酯萃取(x2)。合併的有機相用水、食鹽水洗滌，MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。粗品用柱層析法(矽膠,20-100％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。MSES+:321中間體222-氨基-1-(4,4-二氟環己基)-6-甲基-3-(苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶7-氧化物氮氣氛下，向攪拌的Pd(Ph3P)4(18mg,0.016mmol)的無水DME(1mL)脫氣溶液中，加入2-(苯磺醯基)乙腈(CAS7605-28-9；62mg,0.343mmol)和NaH,60％分散於油相(26mg,0.654mmol)的無水DME(1mL)溶液。所得的混合物在室溫下攪拌10min後，加入3-溴-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-6-甲基吡啶1-氧化物(中間體21；100mg,0.311mmol)的無水DME(1mL)溶液。反應混合物120℃加熱1.5h。減壓下除去溶劑，所得殘餘物以水稀釋，並用2M氯化氫水溶液中和，DCM萃取。合併的有機相用食鹽水洗滌，MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。粗品用柱層析法(矽膠,0-10％MeOH/DCM)純化得到標題化合物。MSES+:422反應式20中間體234-氯-N-環己基-6-甲氧基嘧啶-5-胺按照N-環己基-4-碘吡啶-3-胺(中間體17)的方法製備，在0℃和氮氣氛下，向攪拌的4-氯-6-甲氧基嘧啶-5-胺(CAS15846-19-2；0.15g,0.940mmol)和環己酮(CAS108-94-1；0.294ml,2.82mmol)的無水DCM(5mL)溶液中，加入TiCl4溶液(1M在DCM中,3.66mL,3.66mmol)。反應在室溫下攪拌2h。分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.94g,9.15mmol)，反應在室溫下攪拌16h。粗品用柱層析法(矽膠,0-20％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。MSES+:242反應式21中間體244-溴-6-氯-N-環己基噠嗪-3-胺在0℃和氮氣氛下，向攪拌的環己酮(CAS108-94-1；1060mg,10.8mmol)和4-溴-6-氯噠嗪-3-胺(CAS446273-59-2；750mg,3.60mmol)的THF(10mL)溶液中，逐滴加入異丙氧基鈦(IV)(1.16mL,3.96mmol)。反應在室溫下攪拌2h後冷卻至0℃。分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(4580mg,21.6mmol)，然後室溫下攪拌。反應傾入水中並以DCM萃取。分離有機相併濃縮。粗品用柱層析法(矽膠,0-100％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。MSES+:292反應式22中間體254-氯-N-(4,4-二氟環己基)-6-乙氧基嘧啶-5-胺按照N-環己基-4-碘吡啶-3-胺(中間體17)的方法製備，在0℃和氮氣氛下，向攪拌的4,4-二氟環己酮(CAS22515-18-0；1480mg,11.1mmol)和4-氯-6-乙氧基嘧啶-5-胺(CAS63291-59-8；960mg,5.53mmol)的DCM(15mL)溶液中，逐滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,6.08mL,6.08mmol)。反應在室溫下攪拌2h後冷卻至0℃。分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2340mg,11.06mmol)，然後反應在室溫下攪拌過夜。粗品用柱層析法(矽膠,0-50％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.33-1.41(m,3H)1.51-1.64(m,2H)1.77-1.89(m,4H)2.00-2.09(m,2H)3.66-3.81(m,1H)4.39-4.47(m,3H)8.08(s,1H)MSES+:292反應式23中間體264-(苄氧基)-6-氯嘧啶-5-胺0℃下，向攪拌的苄醇(CAS100-51-6；791mg,7.32mmol)的THF(10mL)溶液中，分批加入NaH,60％分散在油相(0.305g,7.62mmol)。所得的懸浮液攪拌15min。然後緩慢加入4,6-二氯嘧啶-5-胺(CAS5413-85-4；1g,6.10mmol)，反應升至室溫攪拌過夜。反應混合物傾入水中並用DCM萃取。分離相，有機層真空濃縮得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm5.45(s,2H)5.49(s,2H)7.31-7.36(m,1H)7.38-7.44(m,2H)7.47-7.52(m,2H)7.92(s,1H)MSES+:236中間體274-(苄氧基)-6-氯-N-(4,4-二氟環己基)嘧啶-5-胺按照N-環己基-4-碘吡啶-3-胺(中間體17)的方法製備，在0℃和氮氣氛下，向攪拌的4,4-二氟環己酮(CAS22515-18-0；1.59g,11.9mmol)和4-(苄氧基)-6-氯嘧啶-5-胺(中間體26；1.4g,5.94mmol)的DCM(15mL)溶液中，逐滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,6.53mL,6.53mmol)。反應在室溫下攪拌2h後冷卻至0℃。分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.52g,11.9mmol)，然後反應在室溫下攪拌過夜。粗品用柱層析法(矽膠,0-100％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.74-1.82(m,2H)1.89-1.98(m,2H)2.26-2.39(m,2H)2.40-2.46(m,2H)3.64-3.78(m,1H)4.47-4.53(m,1H)5.47(s,2H)7.30-7.46(m,3H)7.46-7.54(m,2H)8.12(s,1H)MSES+:354反應式24中間體286-氯-5-N-環己基-4-N,4-N-二甲基嘧啶-4,5-二胺按照N-環己基-4-碘吡啶-3-胺(中間體17)的方法製備，在0℃和氮氣氛下，向攪拌的6-氯-N4,N4-二甲基嘧啶-4,5-二胺(CAS130623-81-3；560mg,3.24mmol)和環己酮(CAS108-94-1；1.016mL,9.73mmol)的無水DCM(18mL)溶液中，逐滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,3.66mL,3.66mmol)。反應在室溫下攪拌2h。分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.94g,9.15mmol)，反應在室溫下攪拌16h。粗品用柱層析法(矽膠,0-50％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。MSES+:255反應式25中間體294-氯-N-環戊基-6-甲氧基嘧啶-5-胺按照N-環己基-4-碘吡啶-3-胺(中間體17)的方法製備，在0℃和氮氣氛下，向攪拌的4-氯-6-甲氧基嘧啶-5-胺(CAS15846-19-2；200mg,1.25mmol)和環戊酮(CAS120-92-3；0.33mL,3.76mmol)的無水DCM(6mL)溶液中，逐滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,1.4mL,1.38mmol)。反應在室溫下攪拌2h。分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(797mg,3.76mmol)，反應在室溫下攪拌16h。粗品用柱層析法(矽膠,0-50％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.33-1.53(m,2H)1.55-1.82(m,4H)1.83-2.00(m,2H)3.73(d,J＝9Hz,1H)4.04(s,3H)4.18-4.42(m,1H)8.08(s,1H)MSES+:228反應式26中間體304-氯-N-環己基-2-甲氧基吡啶-3-胺按照N-環己基-4-碘吡啶-3-胺(中間體17)的方法製備，在0℃和氮氣氛下，向攪拌的4-氯-6-甲氧基吡啶-3-胺(CAS934180-49-1；250mg,1.58mmol)和環己酮(CAS108-94-1；309mg,3.15mmol)的無水DCM(10mL)溶液中，逐滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,1.73mL,1.73mmol)。反應在室溫下攪拌2h。分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(668mg,3.15mmol)，反應在室溫下攪拌過夜。粗品用柱層析法(矽膠,0-100％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.46-1.71(m,6H)1.75-2.01(m,4H)3.54-3.64(m,1H)3.89(s,3H)4.02-4.08(m,1H)6.97(d,J＝6Hz,1H)7.54(d,J＝6Hz,1H)MSES+:241反應式27中間體314-(苄氧基)-6-氯-N-環己基嘧啶-5-胺按照N-環己基-4-碘吡啶-3-胺(中間體17)的方法製備，在0℃和氮氣氛下，向環己酮(CAS108-94-1；2.68g,27.3mmol)和4-(苄氧基)-6-氯嘧啶-5-胺(中間體26；3.22g,13.66mmol)的DCM(50mL)溶液中，逐滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,15mL,15mmol)。反應在室溫下攪拌2h後降溫至0℃。分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(5.79g,27.3mmol)，反應在室溫下攪拌過夜。粗品用柱層析法(矽膠,0-100％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。MSES+:318中間體327-(苯磺醯基)-4-(苄氧基)-5-環己基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺0℃下，向攪拌的2-(苯磺醯基)乙腈(CAS7605-28-9；1.96g,10.8mmol)的DME(3mL)溶液中，加入NaH,60％分散在油相(866mg,21.7mmol)。10min後，將所得懸浮液加入至Pd(Ph3P)4(313mg,0.27mmol)和Pd(amphos)2Cl2(192mg,0.271mmol)的DME(2mL)的脫氣溶液中。所得的懸浮液在室溫下攪拌20min。然後加入4-(苄氧基)-6-氯-N-環己基嘧啶-5-胺(中間體31；3.44g,10.8mmol)，反應混合物在微波120℃下反應2h。反應混合物傾入水中並以乙酸乙酯萃取。有機相用MgSO4乾燥並濃縮。粗品用柱層析法(矽膠,0-100％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。MSES+:346中間體336-氨基-5-環己基-7-(苯磺醯基)-3H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-4(5H)-酮7-(苯磺醯基)-4-(苄氧基)-5-環己基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺(中間體32；2.6g,5.62mmol)和Pd/C(598mg,0.562mmol)的MeOH(20mL)懸浮液在氫氣氛下攪拌過夜。反應混合物用矽膠短柱過濾，所得濾液濃縮。粗品用柱層析法(矽膠,0-10％MeOH/DCM)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.33-1.96(m,9H)2.41-2.55(m,2H)7.47-7.62(m,4H)7.63-7.70(m,2H)7.83(s,1H)8.04-8.11(m,2H)MSES+:373中間體347-(苯磺醯基)-4-氯-5-環己基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺6-氨基-5-環己基-7-(苯磺醯基)-3H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-4(5H)-酮(中間體33；2.1g,5.64mmol)的POCl3(8mL,86mmol)溶液在80℃下攪拌過夜。反應混合物冷卻後真空濃縮。將粗品置於DCM中並用水洗滌。分離有機相併濃縮。粗品用柱層析法(矽膠,0-100％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.33-1.44(m,3H)1.58-1.65(m,1H)1.76-1.91(m,4H)2.25-2.38(m,2H)4.83-4.99(m,1H)7.51-7.68(m,5H)8.04-8.11(m,2H)8.42(s,1H)MSES+:391反應式28中間體354-氯-N-環己基-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-胺按照N-環己基-4-碘吡啶-3-胺(中間體17)的方法製備，在0℃和氮氣氛下，向攪拌的環己酮(CAS108-94-1；565mg,5.76mmol)和4-氯-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-胺(CAS88474-31-1；500mg,2.88mmol)的DCM(10mL)溶液中，逐滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,3.17ml,3.17mmol)。反應在室溫下攪拌2h後冷卻至0℃。分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.22g,5.76mmol)，然後反應在室溫下攪拌過夜。粗品用柱層析法(矽膠,0-100％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.11-1.30(m,4H)1.49-1.57(m,1H)1.62-1.69(m,2H)1.72-1.81(m,3H)2.40(s,3H)3.39-3.49(m,1H)3.88-3.96(m,4H)MSES+:256反應式29中間體364-氯-6-甲氧基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-胺按照N-環己基-4-碘吡啶-3-胺(中間體17)的方法製備，在0℃和氮氣氛下，向攪拌的4-氯-6-甲氧基嘧啶-5-胺(CAS15846-19-2；0.572mL,6.19mmol)和氧雜環己-4-酮(CAS29943-42-8；0.33mL,3.76mmol)的無水DCM(6mL)中，逐滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,3.41mL,3.41mmol)。反應在室溫下攪拌1h。分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.31g,6.19mmol)，反應在室溫下攪拌一周末。粗品用柱層析法(矽膠,50-100％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.40-1.53(m,2H)1.69-1.77(m,2H)3.26-3.35(m,>2Hduetooverlapwithwaterpeak)3.68-3.79(m,1H)3.79-3.87(m,2H)3.98(s,3H)4.38(d,J＝10Hz,1H)8.10(s,1H)MSES+:244反應式30中間體376-氨基-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺2,3-二氯吡嗪(CAS4858-85-9；10g,67.1mmol)、碳酸銫(24g,73.8mmol)和丙二腈(CAS109-77-3；4.88g,73.8mmol)的DMSO(150mL)混合物在125℃攪拌90min，然後冷卻至室溫。加入環己胺(CAS108-91-8；150mL,1.31mol)，反應混合物在130℃下攪拌4天。冷卻至室溫後，加入2M氫氧化鈉溶液(200mL,0.4mol)，混合物在115℃下攪拌24h。冷卻後，混合物以水稀釋，並用乙酸乙酯(x3)萃取。合併的有機萃取液以食鹽水洗滌，MgSO4乾燥後濃縮。粗品用柱層析法(矽膠,0-100％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.33(m,1H)1.35-1.47(m,2H)1.64-1.78(m,3H)1.81-1.89(m,2H)2.37-2.49(m,2H)4.32-4.44(m,1H)7.08(br.s.,1H)7.42(br.s.,1H)7.77-7.89(m,3H)8.04(d,J＝3Hz,1H)MSES+:260.中間體385-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺甲酸鹽將6-氨基-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(中間體37；13.9g,53.6mmol)的50％硫酸水溶液(100mL)的溶液100℃加熱2h。反應混合物冷卻至室溫後傾入水中，以2MNaOH鹼化至pH10。所得的混合物以DCM(x3)萃取，有機萃取液真空濃縮。粗品用柱層析法(C18-矽膠5-95％甲醇/水+0.1％甲酸)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.25-1.46(m,3H)1.64-1.73(m,3H)1.80-1.89(m,2H)2.42-2.54(m,2H)4.21-4.32(m,1H)5.34(s,1H)6.48(br.s.,2H)7.61(d,J＝3Hz,1H)7.86(d,J＝3Hz,1H)8.16(s,1H)MSES+:217中間體392-{5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮將5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺甲酸鹽(中間體38；5g,19.1mmol)的DCM(100mL)溶液用三乙胺(12.9mL,92mmol)處理後，加入鄰苯二甲醯氯(CAS88-95-9；4.93g,24.3mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3h後傾入水中，以DCM萃取。分離有機層後濃縮得到標題化合物，未進一步純化而直接使用。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.00-1.09(m,2H)1.16-1.41(m,3H)1.58-1.65(m,1H)1.73-1.86(m,4H)4.22-4.32(m,1H)6.84(s,1H)7.96-8.02(m,2H)8.04-8.10(m,2H)8.37-8.41(m,1H)8.48-8.54(m,1H)中間體405-環己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺酸將2-{5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(中間體39；8.63g,24.9mmol)和乙酸酐(23.5mL,249mmol)的DCM(100mL)溶液冷卻至0℃，然後逐滴加入硫酸(6.64mL,125mmol)。2h後，反應混合物以水稀釋並用DCM萃取。有機相濃縮後與甲苯共沸得到標題化合物。MSES+:427。中間體415-環己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯氯將5-環己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺酸(中間體40；10.63g,24.9mmol)的POCl3(50mL,536mmol)溶液用PCl5(5.42g,26.0mmol)處理，並加熱至80℃反應1.5h。反應混合物倒入溫水中緩慢淬滅。該含水混合物冷卻至室溫，以DCM萃取。有機相濃縮得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.18-1.49(m,3H)1.63-1.68(m,1H)1.75-1.93(m,4H)2.53-2.64(m,2H)4.81(s,1H)8.04-8.09(m,2H)8.13-8.19(m,2H)8.78(d,J＝2.27Hz,1H)8.90(d,J＝2.53Hz,1H)MSES+:445中間體425-環己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-N-苯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺向攪拌的5-環己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯氯(中間體41；100mg,0.225mmol)的THF(1mL)溶液中，加入DMAP(28mg,0.225mmol)和苯胺(CAS62-53-3；42mg,0.450mmol)，反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物以水稀釋並用DCM萃取。分離有機層並濃縮。粗品用柱層析法(矽膠,0-50％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.19-1.28(m,1H)1.30-1.47(m,2H)1.56-1.69(m,1H)1.72-1.81(m,3H)2.40-2.48(m,3H)4.52-4.65(m,1H)6.84-6.93(m,1H)6.96-6.70(m,2H)7.06-7.12(m,2H)8.01-8.10(m,2H)8.11-8.17(m,2H)8.57(d,J＝3Hz,1H)8.69(d,J＝3Hz,1H)10.67(s,1H)MSES+:502中間體435-環己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-N-(吡啶-3-基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺向攪拌的5-環己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯氯(中間體41；100mg,0.225mmol)的THF(1mL)溶液中，加入DMAP(28mg,0.225mmol)和吡啶-3-胺(CAS462-08-8；42mg,0.450mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物以水稀釋，用DCM萃取。粗品用柱層析法(矽膠,0-100％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。MSES+:503反應式31中間體442-(5-環己基-7-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-基)異吲哚啉-1,3-二酮將三氟甲磺酸銀(45mg,0.173mmol)、4-甲氧基苯-1-磺醯氯(36mg,0.173mmol)和2-{5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(中間體39；30mg,0.087mmol)的硝基苯(0.5mL)混合物置於微波條件下加熱至120℃反應40min。反應混合物在水和DCM間分配，然後有機相真空濃縮，殘餘物用矽膠柱層析法(矽膠,5-50％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.22-1.32(m,2H)1.32-1.46(m,2H)1.60-1.67(m,1H)1.70-1.85(m,5H)3.81(s,3H)4.63-4.74(m,1H)7.08-7.16(m,2H)7.89-7.96(m,1H)8.04-8.10(m,1H)8.14-8.21(m,2H)8.60(d,J＝2Hz,1H)8.72(d,J＝2Hz,1H)MSES+:517。中間體45至54通過類似方法製備，其數據在表1中給出。當反應無法完全進行時，可進一步加入磺醯氯並按需要升溫(最高至150℃)。也可採用常規的封管加熱方式。表1：2.終產品實施例17-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺向攪拌的2-(苯磺醯基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈(中間體1；50g,170mmol)和環己胺(CAS108-91-8；97mL,850mmol)的DMSO(100mL)溶液中，加入三乙胺(26mL,190mmol)。反應加熱至170℃攪拌48h。再加入環己胺(97mL,850mmol)和三乙胺(26mL,190mmol)，反應加熱至185℃攪拌24h。反應冷卻，並以食鹽水稀釋。所得的混合物以乙酸乙酯萃取，有機層先後用水和水/食鹽水(1:1)洗滌。有機層乾燥(MgSO4)並在真空濃縮。粗品加載在短矽膠柱(10g)上並用0-50％EtOAc/PE洗脫。產品部分濃縮，且此純化過程再重複三次。產品部分濃縮。所得的殘餘物在熱乙醇中重結晶，得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.29(m,1H)1.33-1.48(m,2H)1.62-1.76(m,3H)1.77-1.88(m,2H)2.39-2.48(m,2H)4.33-4.47(m,1H)7.52-7.64(m,5H)7.86-7.91(m,1H)8.01-8.07(m,2H)8.07-8.12(m,1H)MSES+:357實施例25-環庚基-7-[(4-甲基苯)磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺2-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(4-甲基苯磺醯基)乙腈(中間體2；109mg,0.35mmol)和環庚烷胺(CAS5452-35-7；1.13mL,8.85mmol)的無溶劑混合物在微波條件下170℃加熱1小時45分鐘。反應混合物濃縮後以柱層析法(製備HPLC,40-80％乙腈/水(含0.1％NH3))純化，得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.40-1.75(m,8H),2.32(s,3H),2.35-2.47(m,2H)2.95-3.07(m,2H)4.45–4.60(br.m.,1H)7.33(d,J＝8Hz,2H)7.54(br.s.,2H)7.82(d,J＝3Hz,1H)7.91(d,J＝8Hz,2H)8.(d,J＝3Hz,1H)MSES+:385實施例35-環己基-7-[(4-甲基苯)磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺按照5-環庚基-7-[(4-甲基苯)磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺(實施例2)的方法製備，2-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(4-甲基苯磺醯基)乙腈(中間體2；109mg,0.35mmol)和環己胺(CAS108-91-8；1.01mL,8.85mmol)的無溶劑混合物在微波條件下170℃加熱1小時45分鐘。反應混合物濃縮後以柱層析法(製備HPLC,30-70％乙腈/水(含0.1％NH3))純化，得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.15-1.31(m,1H)1.32-1.48(m,2H)1.60-1.76(m,3H)1.77-1.87(m,2H)2.33(s,3H)2.37-2.48(m,2H)4.32-4.44(m,1H)7.35(d,J＝8Hz,2H)7.57(s,2H)7.88(d,J＝3Hz,1H)7.92(d,J＝8Hz,2H)8.08(d,J＝3Hz,1H)MSES+:371實施例45-環戊基-7-[(4-甲基苯)磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺按照5-環庚基-7-[(4-甲基苯)磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺(實施例2)的方法製備，2-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(4-甲基苯磺醯基)乙腈(中間體2；109mg,0.35mmol)和環戊胺(CAS1003-03-8；0.873mL,8.85mmol)的無溶劑混合物在微波條件下170℃加熱1小時45分鐘。反應混合物濃縮後以柱層析法(製備HPLC,30-70％乙腈/水(含0.1％NH3))純化，得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.69-1.85(m,2H)1.96-2.16(m,4H)2.21-2.35(m,2H)2.40(s,3H)4.80-4.92(m,1H)6.08(br.s.,2H)7.27-7.33(m,2H)7.92(d,J＝3Hz,1H)8.10(d,J＝8Hz,2H)8.26(d,J＝3Hz,1H)MSES+:357實施例57-[(4-氯苯)磺醯基]-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺2-(4-氯苯磺醯基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈(中間體3；218mg,0.664mmol)和環己胺(CAS108-91-8；228μL,1.99mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(l.3mL)溶液在微波條件下170℃攪拌加熱2h。然後再加入環己胺(228μL,1.99mmol)，反應在微波條件下170℃加熱2h。反應混合物用EtOAc稀釋，以食鹽水和水洗滌，乾燥(Hfrit)並蒸乾。粗品用柱層析法(矽膠,0-30％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.24-1.54(m,3H)1.74-1.83(m,1H)1.84-1.93(m,2H)1.93-2.01(m,2H)2.29-2.46(m,2H)4.17-4.33(m,1H)6.14(br.s.,2H)7.46(d,J＝9Hz,2H)7.95(d,J＝3Hz,1H)8.16(d,J＝9Hz,2H)8.25(d,J＝3Hz,1H)MSES+:391實施例65-環己基-7-[(4-氟苯)磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺2-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(4-氟苯基磺醯基)乙腈(中間體4；101mg,0.324mmol)和環己胺(CAS108-91-8；111μL,0.972mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(650μL)在微波條件下170℃攪拌加熱2h。再加入環己胺(200μL,1.75mmol)，反應在微波條件下170℃加熱2h。反應混合物用EtOAc稀釋，以食鹽水和水洗滌，乾燥(Hfrit)並蒸乾。粗品用柱層析法(矽膠,0-30％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm1.26-1.57(m,3H)1.69-1.83(m,3H)1.86-1.98(m,2H)2.48-2.64(m,2H)4.25-4.38(m,1H)7.19-7.27(m,2H)7.90(d,J＝3Hz,1H)8.03(d,J＝3Hz,1H)8.10-8.18(m,2H)MSES+:375實施例75-環己基-7-{[4-(丙-2-基氧基)苯]磺醯基}-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺2-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(4-異丙氧基苯磺醯基)乙腈(中間體5；204mg,0.580mmol)和環己胺(CAS108-91-8；199μL,1.74mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(1.1mL)溶液在微波條件下170℃攪拌加熱2h。再加入環己胺(200μL,1.75mmol)，反應在微波條件下170℃加熱2h。反應混合物用EtOAc稀釋，以食鹽水和水洗滌，乾燥(Hfrit)並蒸乾。粗品用柱層析法(矽膠,0-50％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.25(d,J＝6Hz,6H)1.32-1.48(m,2H)1.62-1.76(m,3H)1.77-1.87(m,2H)2.36-2.49(m,3H)4.32-4.44(m,1H)4.62-4.73(m,1H)7.03(d,J＝9Hz,2H)7.54(br.s,2H)7.88(d,J＝3Hz,1H)7.94(d,J＝9Hz,2H)8.08(d,J＝3Hz,1H)MSES+:415實施例85-環己基-7-(噻吩-2-磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺2-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(噻吩-2-基磺醯基)乙腈(中間體6；74mg,0.247mmol)和環己胺(CAS108-91-8；282μl,2.47mmol)的DMSO(120μL)溶液在微波條件下170℃攪拌加熱2.5h。反應混合物用DMSO稀釋，並用柱層析法(製備HPLC,30-70％乙腈/水(含0.1％NH3))純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm1.29-1.59(m,3H)1.71-1.86(m,3H)1.90-1.99(m,2H)2.52-2.67(m,2H)4.28-4.40(m,1H)7.06-7.11(m,1H)7.68-7.73(m,1H)7.81-7.85(m,1H)7.93(d,J＝3Hz,1H)8.06(d,J＝3Hz,1H)MSES+:363實施例93-(苯磺醯基)-1-環己基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-胺在0℃和氮氣流下，向攪拌的2-(苯磺醯基)乙腈(CAS7605-28-9；555mg,3.07mmol)的DME(3mL)溶液中，加入NaH(60％分散在油相,223mg,5.57mmol)，所得的懸浮液攪拌10min。在另一反應瓶中將Pd(Ph3P)4(CAS014221-01-3；161mg,0.139mmol)的DME(3mL)溶液以氮氣進行脫氣處理。將預先製備好的2-(苯磺醯基)乙腈的鈉鹽懸浮液加入至第二容器。再攪拌10min後，加入2-溴-N-環己基吡啶-3-胺(中間體7；711mg,2.79mmol)，將反應混合物置於微波條件下120℃反應1.5h。將反應混合物傾入水中並用乙酸乙酯萃取，有機相以食鹽水洗滌。有機相用MgSO4乾燥並真空濃縮。所得殘餘物用柱層析法(矽膠,0-50％EtOAc/DCM)純化得到粗品。所得的粗品再用熱的異丙醇打漿、過濾、乾燥得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm1.13-1.37(m,1H)1.38-1.54(m,2H)1.73-1.85(m,1H)1.86-2.16(m,6H)3.91-4.04(m,1H)5.88(br.s.,2H)6.89-6.98(m,1H)7.40-7.59(m,4H)8.13-8.20(m,2H)8.22-8.30(m,1H)MSES+:356實施例101-環戊基-3-[(4-甲基苯)磺醯基]-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-胺向攪拌的3-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-胺(中間體10；250mg,0.7mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入DBU(264mg,1.4mmol)和環戊基溴(194mg,1.0mmol)。反應在80℃下封管加熱。反應混合物傾入水中並以乙酸乙酯萃取。有機相用Na2SO4乾燥並真空濃縮。粗品用柱層析法(製備HPLC,5-95％乙腈/水(含0.1％NH3))純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.61-1.71(m,2H)1.90-2.02(m,6H)2.32(s,3H)4.84-4.92(m,1H)6.87-6.94(m,1H)7.13(s,2H)7.33(d,J＝8Hz,2H)7.48-7.55(m,1H)7.95(d,J＝8Hz,2H)8.11-8.18(m,1H)MSES+:356實施例111-環己基-3-[(4-甲基苯)磺醯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-胺2-(2-氯吡啶-3-基)-2-(4-甲基苯磺醯基)乙腈(中間體11；600mg,2.0mmol)、三乙胺(500mg,4.9mmol)和環己胺(CAS108-91-8；2.43g,24.5mmol)的DMSO(5mL)溶液在微波條件下加熱至160℃攪拌3h。反應傾覆於冰上並用乙酸乙酯萃取。有機相真空濃縮。所得的殘餘物用柱層析法(製備HPLC,5-95％乙腈/水(含0.1％NH3))純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.33(m,2H)1.34-1.48(m,3H)1.60-1.71(m,3H)1.78-1.87(m,2H)2.33(s,3H)4.29-4.40(m,1H)6.96-7.09(m,3H)7.32-7.36(m,2H)7.70-7.74(m,1H)7.80-7.85(m,2H)7.92-7.98(m,1H)MSES+:370實施例127-(環己基磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺向攪拌的2,3-二氯吡嗪(CAS4858-85-9；1.8g,12.1mmol)和2-(環己基磺醯基)乙腈(CAS797036-54-5；2.7g,14.4mmol)的DMSO(2mL)溶液中，加入DBU(1.85g,12.1mmol)，反應在微波條件下加熱至130℃反應3h。向所得的溶液中加入三乙胺(600mg,5.9mmol)和環己胺(CAS108-91-8；6g,60.5mmol)，反應在微波條件下加熱至170℃反應3h。反應傾覆於冰上並用乙酸乙酯萃取。有機層真空濃縮。所得殘餘物用柱層析法(製備HPLC,5-95％乙腈/水(含0.1％NH3))純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.04-1.30(m,4H)1.33-1.49(m,4H)1.55-1.63(m,1H)1.66-1.80(m,5H)1.80-1.98(m,4H)2.39-2.49(m,2H)3.09-3.24(m,1H)4.32-4.44(m,1H)7.31-7.43(m,2H)7.91(d,J＝3Hz,1H)8.09(d,J＝3Hz,1H)MSES+:363實施例135-(4,4-二氟環己基)-7-[(4-甲氧基苯)磺醯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-胺向攪拌的2-(3-氯吡嗪-2-基)-2-((4-甲氧基苯基)磺醯基)乙腈(中間體12；136mg,0.420mmol)和4,4-二氟環己胺鹽酸鹽(CAS675112-70-6；433mg,2.52mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液中，加入三乙胺(0.410mL,2.94mmol)。反應在微波條件下加熱至180℃反應2h。反應混合物在水和乙酸乙酯間分配。分離相，水相用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用水、稀釋的枸櫞酸、水、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，乾燥(H-frit)並濃縮。粗產物用柱層析法(矽膠,0-100％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm1.87-2.11(m,4H)2.24-2.40(m,2H)2.75-2.93(m,2H)3.86(s,3H)4.29-4.44(m,1H)6.20(br.s.,2H)6.99(d,J＝9Hz,2H)7.96(d,J＝3Hz,1H)8.11(d,J＝9Hz,2H)8.22(d,J＝3Hz,1H)MSES+:423實施例141-(4,4-二氟環己基)-3-[(4-甲氧基苯)磺醯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-胺向攪拌的2-(2-氯吡啶-3-基)-2-((4-甲氧基苯基)磺醯基)乙腈(中間體13；210mg,0.651mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)溶液中，加入4,4-二氟環己胺鹽酸鹽(CAS675112-70-6；670mg,3.90mmol)和三乙胺(0.635mL,4.55mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液，所得的混合物在165-175℃下加熱20h。反應混合物在乙酸乙酯和水間分配。分離相，水相用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用稀釋的枸櫞酸、水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。粗品用柱層析法(矽膠,0-40％EtOAc/石油醚)純化，進一步用柱層析法(製備HPLC,40-80％乙腈/水(含0.1％NH3))純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.81-2.16(m,4H)2.21-2.49(m,2H)2.53-2.89(m,2H)3.84(s,3H)4.56-4.92(m,1H)5.68(br.s.,2H)6.86-7.14(m,3H)7.77-7.99(m,3H)8.00-8.15(m,1H)MSES+:422實施例153-(苯磺醯基)-1-環己基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-胺向攪拌的2-(2-氯吡啶-3-基)-2-(苯磺醯基)乙腈(中間體14；100mg,0.342mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)溶液中，加入環己胺(CAS108-91-8；0.234mL,2.05mmol)和三乙胺(0.048mL,0.342mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)溶液，所得的混合物在微波反應器中加熱至170℃反應5h。反應混合物在乙酸乙酯和水間分配。分離相，水相用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用稀釋的枸櫞酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。粗品用柱層析法(矽膠,0-40％EtOAc/石油醚)純化，進一步純化採用柱層析法(製備HPLC,40-80％乙腈/水(含0.1％NH3))得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.20-1.56(m,3H)1.72-2.00(m,5H)2.14-2.51(m,2H)4.49(br.s.,1H)5.70(br.s.,2H)6.89-7.16(m,1H)7.40-7.56(m,3H)7.82-7.91(m,1H)7.92-8.00(m,2H)8.03-8.11(m,1H)MSES+:356實施例163-(苯磺醯基)-1-環己基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-胺將N-環己基-5-碘嘧啶-4-胺(中間體15；139mg,0.459mmol)和Pd(Ph3P)4(26.5mg,0.023mmol)的乾燥的DME(2mL)溶液用氮氣脫氣處理。在另一瓶中將2-(苯磺醯基)乙腈(CAS7605-28-9；91mg,0.504mmol)溶於乾燥的DME(2mL)中，脫氣，冷卻至0℃。加入NaH,60％分散於油相(36.7mg,0.917mmol)，攪拌5min。碘嘧啶和Pd催化劑的溶液隨後通過套管加入，進一步用乾燥的DME淋洗。反應混合物在微波中，110℃加熱1h。反應混合物在乙酸乙酯和水間分配。水相用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用水、飽和食鹽水洗滌，乾燥(H-frit)，並蒸乾。粗品用柱層析法(矽膠,0-40％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.32-1.53(m,3H)1.57-1.69(m,1H)1.70-1.90(m,4H)1.98-2.16(m,2H)4.30-4.47(m,1H)7.50-7.65(m,5H)8.01-8.13(m,2H)8.60(s,1H)8.74(s,1H)MSES+:357實施例173-(苯磺醯基)-1-(4,4-二氟環己基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-胺按照3-(苯磺醯基)-1-環己基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-胺(實施例15)的方法製備，2-(2-氯吡啶-3-基)-2-(苯磺醯基)乙腈(中間體14；239mg,0.816mmol)、4,4-二氟環己胺鹽酸鹽(CAS675112-70-6；662mg,4.90mmol)和三乙胺(0.8mL,5.71mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(2.mL)溶液在微波反應器中加熱至170℃攪拌5h。粗品用柱層析法(矽膠,0-40％EtOAc/石油醚)純化，進一步純化採用柱層析法(製備HPLC,40-80％乙腈/水(含0.1％NH3))得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.82-2.14(m,4H)2.17-2.46(m,2H)2.58-2.87(m,2H)4.49-4.90(m,1H)5.76(s,2H)6.97-7.14(m,1H)7.39-7.63(m,3H)7.76-7.93(m,1H)7.97(d,J＝7Hz,2H)8.04-8.14(m,1H)MSES+:392實施例197-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺向攪拌的4-氯-N-環己基嘧啶-5-胺(中間體16；209mg,0.987mmol)的乾燥的DME(2mL)經脫氣處理的溶液中，加入Pd(Ph3P)4(29mg,0.025mmol)和Pd(amphos)2Cl2(18mg,0.025mmol)。在另一瓶中將2-(苯磺醯基)乙腈(CAS7605-28-9；197mg,1.09mmol)溶於乾燥的DME(2mL)中，脫氣，在冰中冷卻，用NaH,60％分散於油相(79mg,1.98mmol)處理。在溫和的氮氣流下，將第二個反應瓶置於冰中攪拌5min，然後室溫下攪拌5min。然後通過滴管加入嘧啶和Pd催化劑的溶液，進一步用乾燥的DME淋洗。反應在微波中，110℃加熱1h。反應混合物在乙酸乙酯和水間分配。水相用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用水、飽和食鹽水洗滌，乾燥(H-frit)，並蒸乾。粗品用柱層析法(矽膠,50-90％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.32-1.53(m,3H)1.57-1.69(m,1H)1.70-1.90(m,4H)1.98-2.16(m,2H)4.30-4.47(m,1H)7.50-7.65(m,5H)8.01-8.13(m,2H)8.60(s,1H)8.74(s,1H)MSES+:357實施例203-(苯磺醯基)-1-環己基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-胺在0℃和氮氣流下，向攪拌的2-(苯磺醯基)乙腈(CAS7605-28-9；330mg,1.82mmol)的DME(3mL)溶液中，加入NaH,60％分散在油相(132mg,3.31mmol)，所得的懸浮液攪拌10min。在另一反應瓶中Pd(Ph3P)4(96mg,0.083mmol)的DME(3mL)溶液進行脫氣。將第一個反應瓶中的溶液加入至Pd(Ph3P)4的DME溶液中。繼續攪拌10min後，加入N-環己基-4-碘吡啶-3-胺(中間體17；500mg,1.66mmol)，反應混合物置於微波條件下加熱至120℃反應1.5h。將反應混合物傾入水中並以乙酸乙酯萃取，然後有機相用食鹽水洗滌。有機相用MgSO4乾燥並濃縮。粗品用柱層析法(鹼性矽膠,0-20％EtOAc/石油醚)純化。所得的固體用熱的異丙醇/水重結晶得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm1.28-1.42(m,1H),1.44-1.59(m,2H),1.78-1.89(m,1H),1.92-2.12(m,4H),2.12-2.30(m,2H),3.94-4.10(m,1H),5.89(br.s.,2H),7.45-7.62(m,4H),7.89-8.07(m,2H),8.17–8.22(m,1H),8.68(s,1H)MSES+:356實施例213-(苯磺醯基)-1-(4,4-二氟環己基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-胺按照3-(苯磺醯基)-1-環己基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-胺(實施例20)的方法製備，在0℃和氮氣流下，向攪拌的2-(苯磺醯基)乙腈(CAS7605-28-9；548mg,3.02mmol)的DME(3mL)溶液中，加入NaH,60％分散在油相(220mg,5.50mmol)，所得的懸浮液攪拌10min。在另一反應瓶中將Pd(Ph3P)4(159mg,0.137mmol)的DME(3mL)溶液脫氣處理。將第一個反應瓶中的溶液加入至Pd(Ph3P)4的DME溶液中。繼續攪拌10min後，加入2-溴-N-(4,4-二氟環己基)吡啶-3-胺(中間體18；800mg,2.75mmol)，反應混合物置於微波條件下加熱至120℃反應1.5h。粗品用柱層析法(鹼性矽膠,0-50％DCM/EtOAc)純化。所得的固體用熱的乙醇打漿得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.81-1.93(m,2H)1.95-2.38(m,6H)4.50-4.66(m,1H)6.89-6.97(m,1H)7.17(s,2H)7.47-7.60(m,4H)8.04-8.09(m,2H)8.11-8.15(m,1H)MSES+:392實施例221-(4,4-二氟環己基)-3-[(4-甲氧基苯)磺醯基]-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-胺按照3-(苯磺醯基)-1-環己基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-胺(實施例20)的方法製備，在0℃和氮氣流下，向攪拌的2-((4-甲氧基苯基)磺醯基)乙腈(CAS132276-87-0；638mg,3.02mmol)的DME(4mL)溶液中，加入NaH,60％分散在油相(220mg,5.50mmol)，所得的懸浮液攪拌10min。在另一反應瓶中將Pd(Ph3P)4(159mg,0.137mmol)的DME(4mL)溶液脫氣處理。將第一個反應瓶中的溶液加入至Pd(Ph3P)4的DME溶液中。繼續攪拌10min後，加入2-溴-N-(4,4-二氟環己基)吡啶-3-胺(中間體18；800mg,2.75mmol)，反應混合物置於微波條件下加熱至120℃反應1.5h。粗品用柱層析法(鹼性矽膠,0-100％DCM/EtOAc)純化。所得的固體用熱的乙醇打漿得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm1.88-2.12(m,4H),2.27-2.39(m,2H),2.44-2.59(m,2H),3.85(s,3H),4.09-4.28(m,1H),5.93(s,2H),6.89-7.05(m,3H),7.50-7.54(m,1H),8.07-8.20(m,2H),8.30-8.34(m,1H)MSES+:422實施例233-(苯磺醯基)-1-環己基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-胺按照3-(苯磺醯基)-1-環己基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-胺(實施例20)的方法製備，在氮氣氛下，向攪拌的經脫氣處理的Pd(Ph3P)4(73mg,0.063mmol)的無水DME(3mL)溶液中，加入2-(苯磺醯基)乙腈(CAS7605-28-9；252mg,1.39mmol)和NaH,60％分散在油相(106mg,2.65mmol)的無水DME(4mL)溶液。所得的混合物在室溫下攪拌10min，隨後加入3-溴-N-環己基吡啶-4-胺(中間體19；322mg,1.262mmol)的無水DME(1mL)溶液，反應混合物加熱至120℃反應1.5h。用柱層析法(矽膠,0-100％EtOAc/石油醚)純化，進一步純化用柱層析法(製備HPLC,20-60％乙腈/水(含0.1％甲酸))，得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.19-1.55(m,3H)1.76-2.29(m,7H)3.82-4.19(m,1H)5.75(br.s,2H)7.20(d,J＝6Hz,1H)7.38-7.62(m,3H)7.88-8.09(m,2H)8.23(d,J＝6Hz,1H)8.92(s,1H)MSES+:356實施例24N-[7-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-基]氨基甲酸甲酯向攪拌的N-[7-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-基]-N-(甲氧羰基)氨基甲酸甲酯(中間體20；0.214g,0.453mmol)的MeOH(7mL)溶液中，加入甲醇鈉(16mg,0.3mmol)，所得的混合物在室溫下攪拌3h。再加入另一部分甲醇鈉(10mg,0.19mmol)，反應在室溫下繼續攪拌2h。減壓下除去溶劑。殘餘物在DCM和水間分配，通過相分離器，真空濃縮。使用柱層析法(製備HPLC,10-50％乙腈/水(含0.1％NH3))純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.27-1.46(m,3H)1.66-2.05(m,5H)2.47-2.73(m,2H)3.89(s,3H)4.09-4.28(m,1H)7.37-7.64(m,3H)8.05-8.21(m,2H)8.27(d,J＝3Hz,2H)8.52(d,J＝3Hz,1H)MSES+:415實施例253-(苯磺醯基)-1-(4,4-二氟環己基)-6-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-胺在氮氣氛下，向攪拌的2-氨基-1-(4,4-二氟環己基)-6-甲基-3-(苯磺醯氯)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶7-氧化物(中間體22；65mg,0.154mmol)的氯仿(2mL)溶液中，加入三氯化磷(0.1mL,1.15mmol)。所得的混合物加熱至回流反應1h。混合物在DCM和飽和的NaHCO3間分配。分離相，水相用DCM萃取。合併的有機相用飽和碳酸氫鈉洗滌，MgSO4乾燥並真空濃縮。粗品用柱層析法(製備HPLC,40-80％乙腈/水(含0.1％NH3))純化以得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.76-2.19(m,4H)2.22-2.41(m,2H)2.52(s,3H)2.58-2.81(m,2H)4.58-4.87(m,1H)5.57(br.s,2H)6.91(d,J＝8Hz,1H)7.36-7.60(m,3H)7.76(d,J＝8Hz,1H)7.86-8.07(m,2H)MSES+:406實施例267-(苯磺醯基)-5-環己基-4-甲氧基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺按照7-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺(實施例19)的方法製備，在氮氣氛下，向攪拌的Pd(Ph3P)4(14mg,0.013mmol)和Pd(amphos)2Cl2(9mg,0.013mmol)的無水DME(1mL)的經脫氣處理的溶液中，加入2-(苯磺醯基)乙腈(CAS7605-28-9；100mg,0.550mmol)和NaH,60％分散在油相(44.0mg,1.100mmol)的無水DME(1mL)溶液。所得的混合物在室溫下攪拌10min後，加入4-氯-N-環己基-6-甲氧基嘧啶-5-胺(中間體23；121mg,0.5mmol)的無水DME(1mL)溶液。反應混合物加熱至120℃反應1.5h。粗品使用柱層析法(製備HPLC,30-70％乙腈/水(含0.1％NH3))純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.13-1.53(m,4H)1.65-2.51(m,7H)4.09(s,3H)5.86(br.s.,2H)7.42-7.60(m,3H)8.14-8.30(m,2H)8.51(s,1H)MSES+:387實施例275-(苯磺醯基)-3-氯-7-環己基-7H-吡咯並[2,3-c]噠嗪-6-胺按照3-(苯磺醯基)-1-環己基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-胺(實施例20)的方法製備，在0℃下向2-(苯磺醯基)乙腈(CAS7605-28-9；34mg,0.189mmol)的DME(3mL)溶液中加入NaH,60％分散在油相(14mg,0.344mmol)。10min後將所得的懸浮液加至Pd(Ph3P)4(10mg,8.60μmol)的DME(2mL)經脫氣的溶液中。所得的懸浮液在室溫下攪拌20min。再加入4-溴-6-氯-N-環己基噠嗪-3-胺(中間體24；50mg,0.172mmol)，反應混合物微波條件下120℃反應2h。使用柱層析法(矽膠,0-50％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.18-1.49(m,3H),1.62-1.77(m,3H),1.77-1.86(m,2H),2.42-2.49(m,2H),4.43(br.s.,1H),7.47(s,1H),7.55-7.70(m,3H),7.96(br.s.,2H),8.00-8.08(m,2H)MSES+:391實施例285-(苯磺醯基)-7-環己基-7H-吡咯並[2,3-c]噠嗪-6-胺在40℃下使用10％Pd/Ccat-cart在'fullH2'模式下，將5-(苯磺醯基)-3-氯-7-環己基-7H-吡咯並[2,3-c]噠嗪-6-胺(實施例27；31mg,0.079mmol)的THF(2mL)溶液通過H-Cube連續流動氫化儀。反應物以1mL/min的速度通過H-Cube循環2h。隨後產物溶液真空濃縮。使用柱層析法(矽膠,0-50％EtOAc/石油醚)、接著柱層析法(矽膠,0-10％MeOH/DCM)、最後在二乙醚中打漿純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm1.25-1.44(m,3H),1.62-1.71(m,1H),1.75-1.98(m,4H),2.34-2.48(m,2H),4.32(br.s.,1H),6.13(br.s,2H),7.31-7.55(m,4H),7.78-7.89(m,2H),8.57-8.67(m,1H)MSES+:357實施例297-(苯磺醯基)-5-(4,4-二氟環己基)-4-乙氧基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺按照7-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺(實施例19)的方法製備，0℃下向2-(苯磺醯基)乙腈(CAS7605-28-9；373mg,2.06mmol)的DME(3mL)溶液中加入NaH,60％分散在油相(165mg,4.11mmol)。10min後，將所得的懸浮液加至Pd(Ph3P)4(59mg,0.051mmol)和Pd(amphos)2Cl2(36mg,0.051mmol)的DME(2mL)經脫氣的溶液中。所得的懸浮液在室溫下攪拌20min。然後加入4-氯-N-(4,4-二氟環己基)-6-乙氧基嘧啶-5-胺(中間體25；600mg,2.06mmol)，反應混合物在微波條件下120℃反應2h。使用柱層析法(矽膠,0-50％EtOAc/petroleumether)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.34-1.41(m,3H),1.71-1.80(m,2H),1.92-2.21(m,4H),2.44-2.61(m,2H),4.43-4.45(m,3H),7.34(br.s,2H),7.52-7.64(m,3H),8.00-8.10(m,2H),8.30(s,1H)MSES+:437實施例307-(苯磺醯基)-4-(苄氧基)-5-(4,4-二氟環己基)-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺按照7-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺(實施例19)的方法製備，0℃下向2-(苯磺醯基)乙腈(CAS7605-28-9；512mg,2.83mmol)的DME(3mL)溶液中加入NaH,60％分散在油相(226mg,5.65mmol)。10min後，將所得的懸浮液加至Pd(Ph3P)4(0.082g,0.071mmol)和Pd(amphos)2Cl2(0.050g,0.071mmol)的DME(2mL)經脫氣的溶液中。所得的懸浮液在室溫下攪拌20min。然後加入4-(苄氧基)-6-氯-N-(4,4-二氟環己基)嘧啶-5-胺(中間體27；1g,2.83mmol)，反應混合物在微波條件下120℃反應2h。使用柱層析法(矽膠,0-30％EtOAc/petroleumether)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.64-1.78(m,2H),1.83-2.11(m,4H),2.40-2.58(m,2H),4.44-4.57(m,1H),5.55(s,2H),7.26-7.39(m,5H),7.42-7.48(m,2H),7.51-7.66(m,3H),8.02-8.10(m,2H),8.32(s,1H)MSES+:499實施例316-氨基-5-(4,4-二氟環己基)-7-(苯磺醯基)-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-4-醇室溫下使用10％Pd/Ccat-cart在'fullH2'模式下將7-(苯磺醯基)-4-(苄氧基)-5-(4,4-二氟環己基)-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺(實施例30；420mg,0.842mmol)的甲醇(17mL)溶液以1mL/min的速度通過H-Cube連續流動氫化儀。將產物溶液濃縮並以乙酸乙酯打漿得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.61-1.71(m,2H),1.85-2.18(m,4H),2.68-2.83(m,2H),4.32-4.52(m,1H),6.94(s,2H),7.51-7.68(m,3H),7.86(s,1H),7.94-8.12(m,2H),12.04(br.s.,1H)MSES+:409實施例327-(苯磺醯基)-4-氯-5-(4,4-二氟環己基)-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺6-氨基-7-(苯磺醯基)-5-(4,4-二氟環己基)-3H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-4(5H)-酮(實施例31；75mg,0.184mmol)的POCl3(1mL,10.7mmol)懸浮液在80℃下攪拌過夜。將反應緩慢倒入溫水中淬滅。所得的溶液以2MNaOH鹼化至pH12。所得的含水混合物用DCM萃取。分離有機相併濃縮。在乙醚中打漿得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm1.86-2.23(m,4H),2.27-2.68(m,4H),5.41-5.73(m,1H),6.28(br.s.,2H),7.35-7.73(m,3H),8.05-8.32(m,2H),8.56(br.s.,1H)MSES+:427實施例337-(苯磺醯基)-5-(4,4-二氟環己基)-4-N-甲基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺將7-(苯磺醯基)-4-氯-5-(4,4-二氟環己基)-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺(實施例32；40mg,0.094mmol)和甲胺(2M在THF中,0.234mL,0.469mmol)的THF(1mL)溶液置於微波條件下120-160℃總共反應7h。將反應混合物真空濃縮。向粗品中加入甲胺(2M在THF中,2ml)。溶液置於微波條件下160℃繼續反應2h。反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉中並用DCM萃取。分離有機相併濃縮得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.95-2.04(m,2H),2.06-2.30(m,4H),2.33-2.48(m,2H),2.95(d,J＝5Hz,3H),4.45-4.58(m,1H),5.84-5.91(m,1H),6.82(s,2H),7.51-7.73(m,3H),8.04-8.15(m,2H),8.23(s,1H)MSES+:422實施例347-(苯磺醯基)-5-環己基-4-N,4-N-二甲基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺按照7-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺(實施例19)的方法製備，氮氣氛下向攪拌的Pd(Ph3P)4(28mg,0.024mmol)和Pd(amphos)2Cl2(17mg,0.024mmol)的無水DME(3mL)經脫氣的溶液中，加入2-(苯磺醯基)乙腈(CAS7605-28-9；261mg,1.44mmol)和NaH,60％分散在油相(115mg,2.89mmol)的無水DME(3mL)溶液。所得的混合物在室溫下攪拌10min後，加入6-氯-5-N-環己基-4-N,4-N-二甲基嘧啶-4,5-二胺(中間體28；245mg,0.962mmol)的無水DME(3mL)溶液。反應混合物加熱至125℃反應20h。粗品用柱層析法(製備HPLC,40-80％乙腈/水(含0.1％NH3))純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.03-2.10(m,10H)2.89(s,6H)4.67-4.92(m,1H)6.01(br.s.,2H)7.39-7.63(m,3H)8.11-8.32(m,2H)8.53(s,1H)MSES+:400實施例357-(苯磺醯基)-5-環戊基-4-甲氧基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺按照7-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺(實施例19)的方法製備，氮氣氛下向攪拌的Pd(Ph3P)4(32mg,0.027mmol)和Pd(amphos)2Cl2(19mg,0.027mmol)的無水DME(2mL)經脫氣的溶液中，加入2-(苯磺醯基)乙腈(CAS7605-28-9；298mg,1.65mmol)和NaH,60％分散在油相(132mg,3.29mmol)的無水DME(2mL)溶液。所得混合物在室溫下攪拌10min後，再加入4-氯-N-環戊基-6-甲氧基嘧啶-5-胺(中間體29；250mg,1.10mmol)的無水DME(2mL)溶液。反應混合物在120℃加熱反應16h。粗品在DMSO/MeOH(1:1)中重結晶得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.46-1.73(m,2H)1.80-2.05(m,6H)3.98(s,3H)4.70-5.01(m,1H)7.25(br.s,2H)7.42-7.72(m,3H)7.94-8.13(m,2H)8.33(s,1H)MSES+:373實施例363-(苯磺醯基)-1-環己基-7-甲氧基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-胺按照7-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺(實施例19)的方法製備，氮氣氛下向攪拌的Pd(Ph3P)4(23.64mg,0.020mmol)和Pd(amphos)2Cl2(19mg,0.027mmol)的無水DME(2mL)經脫氣的溶液中，加入2-(苯磺醯基)乙腈(CAS7605-28-9；148mg,0.818mmol)和NaH,60％分散在油相(65.5mg,1.637mmol)的無水DME(3mL)溶液。所得混合物在室溫下攪拌10min，然後加入4-氯-N-環己基-2-甲氧基吡啶-3-胺(中間體30；197mg,0.818mmol)的無水DME(1mL)溶液。反應混合物置於微波條件下120℃反應2h。使用柱層析法(C18-矽膠5-95％甲醇/水+0.1％NH3)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm1.06-1.44(m,4H),1.59-2.10(m,6H),2.14-2.58(m,1H),3.91(s,3H),5.58(br.s.,2H),7.10(d,J＝5Hz,1H),7.32-7.46(m,3H),7.63(d,J＝5Hz,1H),7.79-7.87(m,2H)MSES+:386實施例376-氨基-7-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-4-甲腈將氰化鋅(CAS557-21-1；18mg,0.153mmol)、Pd(Ph3P)4(30mg,0.026mmol)和7-(苯磺醯基)-4-氯-5-環己基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺(中間體34；100mg,0.256mmol)的DMF(1mL)混懸液置於微波條件下150℃攪拌30min。反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。有機相用食鹽水洗滌，MgSO4乾燥，濃縮得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.37-1.50(m,3H)1.55-1.72(m,1H)1.80-2.00(m,4H)2.24-2.41(m,2H)4.55-4.82(m,1H)7.52-7.69(m,3H)7.97(br.s.,2H)8.05-8.11(m,2H)8.67(s,1H).MSES+:382實施例385-環己基-7-(2-氟苯磺醯基)-4-甲氧基-2-甲基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺按照7-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺(實施例19)的方法製備，向2-(2-氟苯磺醯基)乙腈(CAS59849-52-4；195mg,0.978mmol)的DME(1mL)溶液中加入NaH,60％分散在油相(86mg,2.15mmol)。在另一反應瓶中Pd(Ph3P)4(28mg,0.024mmol)、Pd(amphos)2Cl2(17mg,0.024mmol)和4-氯-N-環己基-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-胺(中間體35；250mg,0.978mmol)在DME(2mL)中攪拌並脫氣。向催化劑/底物混合物中加入預先製備的2-(2-氟苯磺醯基)乙腈鈉鹽，反應在微波條件下130℃反應2h。使用柱層析法純化(矽膠，0-10％MeOH/DCM)，隨後用乙酸乙酯打漿得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.21-1.31(m,1H)1.36-1.49(m,2H)1.63-1.70(m,3H)1.79-1.88(m,2H)2.12-2.24(m,2H)2.35(s,3H)3.97(s,3H)4.28-4.48(m,1H)7.17(br.s.,2H)7.27-7.34(m,1H)7.36-7.42(m,1H)7.60-7.70(m,1H)8.01-8.07(m,1H)MSES+:419實施例395-環己基-7-(3-氟苯磺醯基)-4-甲氧基-2-甲基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺按照7-(苯磺醯基)-5-環己基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺(實施例19)的方法製備，向2-(3-氟苯磺醯基)乙腈(CAS61081-29-6；300mg,1.51mmol)的二噁烷(3mL)溶液中加入NaH,60％分散在油相(133mg,3.31mmol)。在另一反應瓶中Pd(Ph3P)4(70mg,0.060mmol)、Pd(amphos)2Cl2(43mg,0.060mmol)和4-氯-N-環己基-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-胺(中間體35；385mg,0.978mmol)在二噁烷(2mL)中攪拌並脫氣。向催化劑/底物混合物中加入預先製備的2-(3-氟苯磺醯基)乙腈鈉鹽，反應加熱至回流反應3h。使用柱層析法純化(C18-矽膠5-95％甲醇/水+0.1％NH3)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.30(m,1H)1.33-1.47(m,2H)1.58-1.70(m,3H)1.77-1.84(m,2H)2.08-2.21(m,2H)2.49(s,3H)3.99(s,3H)4.25-4.46(m,1H)7.19(br.s.,2H)7.42-7.51(m,1H)7.57-7.65(m,1H)7.83-8.00(m,2H)MSES+:419實施例407-(苯磺醯基)-4-甲氧基-5-(氧雜環己-4-基)-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-6-胺4-氯-6-甲氧基-N-(氧雜環己-4-基)嘧啶-5-胺(249mg,1.02mmol)、2-(苯磺醯基)乙腈(CAS7605-28-9；204mg,1.12mmol)、Pd(Ph3P)4(59mg,0.051mmol)和Pd(amphos)2Cl2(36mg,0.051mmol)的二噁烷(5mL)溶液在攪拌下脫氣5min。加入NaHMDS溶液(2M在THF中,1.53mL,3.07mmol)，混合物加熱至回流反應1.5h。混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配，然後有機相用食鹽水洗滌，MgSO4乾燥並真空濃縮。使用柱層析法(矽膠,0-100％EtOAc/石油醚然後0-10％MeOH/DCM)純化，進一步使用柱層析法(製備HPLC,20-60％乙腈/水(含0.1％NH3))純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.57-1.66(m,2H)2.34-2.47(m,2H)3.45(t,J＝11Hz,2H)3.94-4.03(m,5H)4.56-4.67(m,1H)7.32(br.s,2H)7.51-7.62(m,3H)8.02-8.08(m,2H)8.32(s,1H)MSES+:389實施例416-氨基-5-環己基-N-苯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺向5-環己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-N-苯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺(中間體43；46mg,0.092mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入一水合肼(13μL,0.275mmol)，反應混合物回流攪拌過夜。反應混合物過濾，所得的固體用甲醇淋洗。合併的濾液真空濃縮。使用柱層析法(矽膠,0-50％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm1.21-1.49(m,4H)1.67-1.82(m,2H)1.84-1.97(m,2H)2.23-2.39(m,2H)4.04-4.18(m,1H)5.77(br.s.,2H)6.97-7.07(m,3H)7.10-7.20(m,2H)7.32(br.s.,1H)7.90-7.97(m,1H)8.14-8.22(m,1H)MSES+:372實施例426-氨基-5-環己基-N-(吡啶-3-yl)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺向5-環己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-N-(吡啶-3-基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯胺(中間體43；20mg,0.040mmol)的EtOH(1mL)溶液中，加入一水合肼(6μL,0.119mmol)，反應混合物攪拌回流過夜。反應混合物過濾，所得固體用甲醇淋洗。合併的濾液真空濃縮。使用柱層析法(矽膠,0-50％EtOAc/石油醚)純化得到標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.29(m,1H)1.33-1.50(m,2H)1.61-1.73(m,3H)1.75-1.88(m,2H)2.35-2.48(m,2H)4.30-4.43(m,1H)7.12-7.22(m,1H)7.36-7.47(m,3H)7.84-7.93(m,1H)8.02-8.13(m,2H)8.21-8.28(m,1H)10.42(s,1H)MSES+:373實施例43至56(見如下表2)根據下述反應過程1、2或3中的一種進行製備。反應過程1將2-(苯磺醯基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈(中間體1；100mg,0.34mmol)的NMP(0.5mL)溶液以伯胺(0.68mmol)處理，並在微波條件下加熱至170℃反應1h。當所用的胺為鹽酸鹽形式時，反應中加入三乙胺(0.095mL,0.68mmol,2eq.)。另外加入一份每一種胺(1.14mmol,3eq)並重複之前的加熱。反應混合物直接用製備HPLC採用以下方法中的一種進行純化。反應過程2將2-(苯磺醯基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈(中間體1；110mg,0.326mmol)的DMSO(1mL)溶液用伯胺(1.96mmol,6eq.)和三乙胺(0.045mL,0.326mmol)處理，並加熱至180℃反應3h。反應混合物用DMSO(2mL)稀釋，過濾，並用製備HPLC採用以下方法中的一種進行純化。反應過程3將2-(苯磺醯基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈(中間體1；70mg,0.238mmol)的NMP(1.0mL)溶液以伯胺(1.43mmol)和三乙胺(0.033mL,0.238mmol)處理，並在微波條件下加熱至180℃反應2.5h。當所用的胺為鹽酸鹽形式時，反應中加入三乙胺(0.196mmol,1.43mmol)。樣品通常以DMSO稀釋，過濾並使用製備HPLC採用以下方法中的一種進行純化。如果含水的後處理過程是必要的，反應以水稀釋並以乙酸乙酯萃取)。合併的萃取液用枸櫞酸溶液、水、碳酸氫鈉溶液、水和食鹽水洗滌，然後乾燥(H-frit)並蒸乾，所得的粗品隨後用製備HPLC採用以下方法中的一種進行純化。HPLC方法梯度(乙腈/水(含0.1％NH3))A5-25％B5-40％C10-50％D20-60％E30-70％F40-80％G55-95％表2：注1:隨後用快速色譜法處理(12g矽膠,25-60％EtOAc/PE)注2:含水後處理實施例57至107(見如下表3)按照以下述反應過程4或5中的一種進行製備。反應過程4向5-環己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯氯(中間體41；50mg,0.112mmol)的THF(1mL)溶液中加入三乙胺(0.089mL,0.635mmol)和伯胺或仲胺(0.175mmol)。反應在室溫下攪拌3h，然後加入乙醇(1mL)和一水合肼(0.635mmol)。將反應混合物升溫至80℃並在此溫度下過夜反應。反應混合物過濾並濃縮。殘餘物置於DCM中並用水洗滌，然後分離有機相併濃縮，所得粗品通過製備HPLC採用以下方法中的一種或矽膠柱層析法進行純化。反應過程5向5-環己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-磺醯氯(中間體41；55mg,0.124mmol)的THF(1mL)溶液中，加入三乙胺(0.052mL,0.371mmol)和伯胺或仲胺(0.247mmol)。2h後，在室溫下將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將有機相濃縮，再加入乙醇(1mL)和一水合肼(0.018mL,0.371mmol)，將反應混合物升溫至70℃反應3h。反應混合物過濾並濃縮，所得殘餘物使用柱層析法(矽膠,0-100％EtOAc/PE)純化。HPLC方法梯度(乙腈/水(含0.1％NH3))A5-25％B5-40％C10-50％D20-60％E30-70％F40-80％G55-95％表3：實施例108至118(見如下表4)通過下述通用反應過程6製備。反應過程6將2-(5-環己基-7-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-yl)異吲哚啉-1,3-二酮(中間體44；56mg,0.108mmol)和一水合肼(11μL,0.22mmol)的乙醇(1mL)溶液在一封管中加熱至70℃攪拌反應1h。然後將混合物冷卻(除另有記載外)，用DCM稀釋並過濾。將濾液真空濃縮，粗品用矽膠柱層析法以指定的洗脫劑進行純化，或按表中指定的製備反相HPLC純化，得到標題化合物。表:反相製備HPLC方法方法梯度(乙腈/水(除另行說明則含0.1％NH3))A5-25％B5-40％C10-50％D20-60％E30-70％F40-80％G55-95％H30-70％(0.1％甲酸)表4：注1備選的後處理方法：將反應混合物過濾，並用乙醇洗滌沉澱。將濾液用醚稀釋並真空濃縮，粗品使用柱層析法(矽膠,10-55％EtOAc/PE梯度)純化得到標題化合物。注2備選的後處理方法：將反應混合物濃縮，將殘餘物溶於乙酸乙酯，並用稀釋的氫氧化鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗滌。將有機相干燥(H-frit)濃縮得到標題化合物。3.本發明化合物的生物活性篩選方案:鈣通量功能測定：激動劑/正向別構調節劑(PAM)活性的測定GPR43激動劑/PAM的活性是通過使用Ca2+離子敏感性的螢光染料測量細胞內鈣水平的變化來測定的。螢光信號的變化用FLIPR(由MolecularDevices製造)來監測。GPR43介導的胞內Ca2+離子濃度的增加在用乙酸鈉活化時很容易被檢測到。在測定之前(24小時)，穩定表達人GPR43的CHO-K1Gα16細胞接種到黑色透明底的384孔板(康寧公司)的細胞培養基中，37℃，5％CO2生長過夜。在測試當天，倒掉細胞培養基，並將細胞轉移到用含有25mMHEPES，2.5mM丙磺舒，0.1％BSA的HBSS稀釋的鈣5染料(MolecularDevices)中，37℃，5％CO2放置一小時。在測試化合物之前，以10mM為起點作乙酸鈉的10點半對數濃度響應曲線，以計算產生20％最大反應(EC20)的乙酸鈉濃度。在乙酸鈉存在下，加入測試化合物(以10μM為起點的10點半對數濃度響應曲線)，以達到由前面試驗計算產生的約20％最大響應的最終濃度。加入化合物/EC20乙酸鈉混合物時，通過FLIPR監測螢光信號的變化。從十點濃度響應曲線測定EC50的值。使用兩個孔的平均值作為每個數據點生成曲線。上述測試未加區分地，對GPR43受體激動劑和GPR43受體的正向別構調節劑進行檢測。任一方面的活性在治療與GPR43受體活性有關的病症中都是有用的。結果：應理解，以上內容僅以實施例的形式來描述本發明。上述實施例並不對本發明保護範圍進行限制。在不脫離本發明精神和範圍的情況下，可進行各種變化和具體化，這些內容在如下權利要求中已有定義。當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp