一種親水潤滑抗菌淚道管及其製備方法
2023-12-08 09:25:56 2
一種親水潤滑抗菌淚道管及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種親水潤滑抗菌淚道管及其製備方法，所述淚道管包括主管和提拉環，所述主管的上端與所述提拉環的下端相連，其中主管和提拉環均包括管體和附於管壁上的複合功能層，用於抵抗細菌感染並減少管體與淚道粘連。通過將基礎淚道管依次經等離子處理和矽烷偶聯劑表面處理後經活性反應溶液處理，引發聚合反應，在基礎淚道管管壁上形成複合功能層製得。本發明的親水潤滑抗菌淚道管，具有均勻的表面功能塗層，在溼潤狀態下具有長久的潤滑性、抗組織黏附性和良好的抗菌性。
【專利說明】
【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫學【技術領域】，具體涉及一種親水潤滑抗菌淚道管及其製備方法。 一種親水潤滑抗菌淚道管及其製備方法
【背景技術】
[0002] 在治療淚道阻塞方面，目前主要採用人工淚道引流管對閉塞淚道進行置管吻合探 通，然而由於個體差異或拔管不當，手術後往往會引起纖維化增生、淚囊炎或淚道再堵塞等 問題。人工淚道管的表面潤滑和抗組織黏附處理可以有效降低拔管操作對周圍組織的破 壞，增加手術成功率。大量臨床結果表明，經親水塗層修飾的醫用導管既可以減輕病人的痛 苦，同時對醫生的手術操作極為方便。
[0003] 關於醫療器械表面親水塗層的專利國內外已有較多報導，例如，歐洲專利 EP2382999A1 和 EP2543400A1，美國專利 US007709046B1 和 US20110245730A1，中國專利 03121883、200810173829、201210511774 和 201210008850 等都分別公開了用於醫用器械表 面降低摩擦阻力的親水潤滑塗層，塗層製備過程中大多依靠粘附性物質將親水聚合物固定 到醫療器械表面，做一次性手術操作使用。然而，這些方法製備的親水塗層或者表面粗糙， 或者步驟繁瑣，或者親水塗層在水中容易脫落，直接影響醫療器械在體內使用過程中的潤 滑性和功效性。淚道引流管手術分為置管、塑形和拔管三個階段，其中塑形階段一般需要三 個月左右，在如此長的時間內要保持淚道管表面潤滑，不與周圍組織發生粘連，並且在後續 拔管操作中仍能順利，不損傷周圍組織，親水潤滑抗黏附塗層僅僅塗覆於管體表面是不夠 的。
[0004] 因此，為解決現有人工淚道管因表面粗糙易與淚道組織粘連並容易拔管斷裂的問 題，本領域尚需提供一種具有長期潤滑作用和抗菌性的淚道管，能夠抵抗細胞和組織黏附， 減少淚道管與淚道粘連，降低細菌感染風險，有效解決拔除淚道管過程中的斷管和組織纖 維化增生等問題，為患者解除後顧之憂。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在於提供一種親水潤滑抗菌淚道管，具有均勻的表面功能塗層，在 溼潤狀態下具有長久的潤滑性、抗組織黏附性和良好的抗菌性。
[0006] 本發明的另一目的在於提供該親水潤滑抗菌淚道管的製備方法。
[0007] 本發明提供的淚道管，包括主管和提拉環，所述主管的上端與所述提拉環的下端 相連，其中所述主管和所述提拉環均包括管體和附於管壁上的複合功能層，用於抵抗細菌 感染並減少管體與淚道粘連。
[0008] 在另一優選例中，所述主管和提拉環由選自下組的材料製成：矽橡膠、聚氨酯或它 們的混合物。
[0009] 在另一優選例中，所述複合功能層包含親水聚合物和抗菌劑，所述抗菌劑分散在 所述親水聚合物中。
[0010] 在另一優選例中，所述親水聚合物為下述中的一種或兩種以上的混合物：聚乙烯 基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、N-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙烯酸聚乙二醇酯共聚物、 N-乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸羥乙酯共聚物；N-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙烯酸共聚 物。
[0011] 在另一優選例中，所述抗菌劑為下述中的一種或兩種以上的混合物：納米銀、銀胺 絡合物、碘、碘化合物、甲殼素、殼聚糖。
[0012] 在另一優選例中，所述複合功能層通過表面化學接枝交聯的方法附於管壁。
[0013] 本發明提供的淚道管的製備方法，所述方法包括以下步驟：
[0014] (a)提供基礎淚道管，所述基礎淚道管包括主管管體和提拉環管體，其中，所述主 管管體的上端與所述提拉環管體的下端相連；
[0015] (b)將所述基礎淚道管依次經等離子處理和矽烷偶聯劑表面處理後經活性反應溶 液處理，所述活性反應溶液包含：親水聚合物、親水聚合物單體、抗菌劑和引發劑；
[0016] (c)引發聚合反應，在所述主管管體和提拉環管體的管壁上形成複合功能層，得到 權利要求1所述的淚道管。
[0017] 在另一優選例中，所述矽烷偶聯劑為氨丙基三乙氧基矽烷（KH550)、縮 水甘油醚氧丙基三甲氧基矽烷（KH560)、γ -甲基丙烯醯氧丙基三甲氧基矽烷（KH570)和 Ν-(β-氨乙基）-γ-氨丙基三甲氧基矽烷（KH792)中的一種或兩種以上的混合物。
[0018] 在另一優選例中，所述矽烷偶聯劑表面處理是指將所述基礎淚道管浸入矽烷偶聯 劑溶液，其中，所述矽烷偶聯劑溶液中矽烷偶聯劑濃度為0.2% -30% (w/w)，浸入時間為 30s-120min〇
[0019] 在另一優選例中，所述製備方法還具有以下一個或多個特徵：
[0020] (1)所述親水聚合物為下述中的一種或兩種以上的混合物：聚乙烯基吡咯烷酮、 聚乙二醇、聚乙烯醇、N-乙烯基吡咯烷酮_(甲基）丙烯酸聚乙二醇酯共聚物、N-乙烯基吡 咯烷酮-甲基丙烯酸羥乙酯共聚物；N-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙烯酸共聚物；
[0021] (2)所述親水聚合物單體為下述中的一種或兩種以上的混合物：N-乙烯基吡咯烷 酮、甲基丙烯酸羥乙酯、（甲基）丙烯酸；
[0022] (3)所述抗菌劑為下述中的一種或兩種以上的混合物：納米銀、銀胺絡合物、碘、 碘化合物、甲殼素、殼聚糖；
[0023] (4)所述引發劑為下述中的一種或兩種以上的混合物：偶氮二異丁腈、偶氮二異 庚腈、D-2959或過氧化苯甲醯。
[0024] 在另一優選例中，所述製備方法還具有以下一個或多個特徵：
[0025] (1)所述活性反應溶液的濃度為1% -30% (w/w);
[0026] (2)所述活性反應溶液的溶質中，親水分子片段含量為10% -90% (w/w);
[0027] (3)所述活性反應溶液的溶質中，抗菌劑含量0. 1% -30% (w/w);
[0028] (4)所述活性反應溶液的溶質中，引發劑含量為0. 1% -3% (w/w);
[0029] (5)所述活性反應溶液的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丁醇、環己醇、乙二醇、丙酮、 正己烷、石油醚、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙二醇丁基醚、乙酸中的一種或 兩種以上的混合物。
[0030] 應用本方法製作的塗層（複合功能層）處於幹態時並不表現出潤滑性能，不會對 常規的淚道管操作產生影響；在手術中，塗有上述塗層的淚道管在進入人體組織後，表面塗 層吸水後形成水凝膠，在淚道管表面形成一層均勻水膜，水膜是最好的潤滑劑，使淚道管與 鼻腔組織壁表面間摩擦係數減小（可近似視作水與水之間的相互作用），極大地改善了淚 道管的推送性及扭控性。抗菌物質在塗層溶脹過程中逐漸舒展並釋放出來，可有效擬制手 術操作區域的細菌活力，確保置管塑形期間和拔管之後局部組織不受細菌侵擾，促進創傷 癒合和提商手術成功率。
[0031] 由於該親水潤滑抗菌塗層與被修飾的淚道管體表面之間的結合是以化學反應和 物理吸附雙重作用，使塗層材料分子與基材分子形成互穿網絡結構（即高分子鏈與鏈之間 的在空間上的纏結），大大增強了兩種材料間的結合作用，因而該親水潤滑塗層表現出了良 好的耐久性。能夠解決現有人工淚道管因表面粗糙易與淚道組織粘連並容易拔管斷裂的問 題。
[0032] 應理解，在本發明範圍內，本發明的上述各技術特徵和在下文（如實施例）中具體 描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此 不再一一贅述。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0033] 圖1為本發明淚道管的結構示意圖。
【具體實施方式】
[0034] 本發明人首次研發出一種新型結構的親水潤滑抗菌淚道管，在管壁附有的功能層 在溼潤狀態下具有長久的潤滑性、抗組織黏附性和良好的抗菌性，且該功能層是通過表面 化學接枝交聯的方法附於管壁上，結合力強，不易脫落。在此基礎上，完成了本發明。
[0035] 淚道管
[0036] 如圖1所示，本發明的淚道管1包括主管2和提拉環3,所述主管2的上端與所述 提拉環3的下端相連，其中所述主管2和所述提拉環3均包括管體4和附於管壁上的複合 功能層5,用於抵抗細菌感染並減少管體與淚道粘連。
[0037] 本發明中，主管2為一中空直管。主管2和提拉環3可以是一體成型的。主管2 和提拉環3可以由選自下組的材料製成：矽橡膠、聚氨酯或它們的混合物。
[0038] 本發明中，複合功能層5具有潤滑性、抗粘附性和抗菌性。複合功能層5主要含有 親水聚合物和抗菌劑6,所述抗菌劑6分散在所述親水聚合物中。
[0039] 所述複合功能層能夠為淚道管在體內使用過程中提供良好的潤滑性、抗組織黏附 性和抗菌性。
[0040] 較佳地，抗菌劑可以通過化學反應、物理共混、或靜電吸引分散在所述親水聚合物 種。
[0041] 在另一優選例中，所述親水聚合物為下述中的一種或兩種以上的混合物：聚乙烯 基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、N-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙烯酸聚乙二醇酯共聚物、 N-乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸羥乙酯共聚物；N-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙烯酸共聚 物。
[0042] 在另一優選例中，所述抗菌劑為下述中的一種或兩種以上的混合物：納米銀、銀胺 絡合物、碘、碘化合物、甲殼素、殼聚糖。
[0043] 本發明中，所述碘化合物為季銨鹽碘、碘伏、碘化鉀、碘-環糊精複合物中的一種 或兩種以上的組合。
[0044] 在另一優選例中，所述複合功能層通過表面化學接枝交聯的方法附於管體外壁。
[0045] 較佳地，所述主管和提拉環的管體經矽烷偶聯劑表面處理後接枝親水聚合物。
[0046] 在另一優選例中，將管體進行矽烷偶聯劑表面處理，接著塗覆能實現親水潤滑、抗 組織黏附和抗菌性能的活性反應體系溶液，最後激發反應固定親水潤滑抗菌塗層。
[0047] 製備方法
[0048] 本發明的淚道管的製備方法，包括以下步驟：
[0049] (a)提供基礎淚道管，所述基礎淚道管包括主管管體和提拉環管體，其中，所述主 管管體的上端與所述提拉環管體的下端相連；
[0050] (b)將所述基礎淚道管依次經等離子處理和矽烷偶聯劑表面處理後經活性反應溶 液處理，所述活性反應溶液包含：親水聚合物、親水聚合物單體、抗菌劑和引發劑；
[0051] (c)引發聚合反應，在所述主管管體和提拉環管體的管壁上形成複合功能層，得到 權利要求1所述的淚道管。
[0052] 以該方法所製備的親水潤滑抗菌淚道管具有均勻的表面塗層（複合功能層），在 溼潤狀態下具有長久的潤滑性、抗組織黏附性和良好的抗菌性。
[0053] 在另一優選例中，所述矽烷偶聯劑為氨丙基三乙氧基矽烷（KH550)、縮 水甘油醚氧丙基三甲氧基矽烷（KH560)、γ -甲基丙烯醯氧丙基三甲氧基矽烷（KH570)和 Ν-(β-氨乙基）-γ-氨丙基三甲氧基矽烷（KH792)中的一種或兩種以上的混合物。
[0054] 在另一優選例中，所述矽烷偶聯劑表面處理是指將所述基礎淚道管浸入矽烷偶聯 劑溶液，其中，所述矽烷偶聯劑溶液中矽烷偶聯劑濃度為0.2% -30% (w/w)，浸入時間為 30s-120min。矽烷偶聯劑通過淚道管的溶脹進入其表層分子網絡，並與管體發生交聯反應， 其活性的Y官能端進而與後續塗層分子發生反應。
[0055] 用於溶解矽烷偶聯劑形成矽烷偶聯劑溶液的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丁醇、環 己醇、乙二醇、丙酮、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙二醇丁基 醚、乙酸中的一種或兩種以上的混合物。
[0056] 在製備方法中，管壁表面必須接上矽烷偶聯劑。先用等離子處理儀活化管壁表面， 再用含有矽烷偶聯劑的混合溶液溶脹基礎淚道管，矽烷偶聯劑分子隨溶劑一起進入基礎淚 道管表層分子鏈網絡中，其矽烷功能端結合到基礎淚道管表面，矽烷偶聯劑的Y位功能端 外露，以備接枝親水聚合物。
[0057] 較佳地，用於進行矽烷偶聯劑表面處理（溶脹基礎淚道管）的矽烷偶聯劑溶液中 矽烷偶聯劑濃度< 15%，浸泡時間<80min。要求浸泡過程中確保有一定數量的矽烷偶聯 劑被保留在所處理的基礎淚道管的表層分子網絡中，更要求該浸泡時間是該基礎淚道管所 能夠承受的，不會對基礎淚道管造成物理或化學性質的明顯破壞。
[0058] 在矽烷偶聯劑表面處理過程中，矽烷功能端結合到基礎淚道管表面的方式可以是 與基礎淚道管表面分子網絡中自由羥基反應，也可以是自身分子間反應，矽烷偶聯劑矽烷 功能端分子間發生交聯反應同樣可以以纏繞的方式與基礎淚道管表面分子網絡實現結合。
[0059] 在另一優選例中，所述製備方法還具有以下一個或多個特徵：
[0060] (1)所述親水聚合物為下述中的一種或兩種以上的混合物：聚乙烯基吡咯烷酮、 聚乙二醇、聚乙烯醇、N-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙烯酸聚乙二醇酯共聚物、N-乙烯基吡 咯烷酮-甲基丙烯酸羥乙酯共聚物；N-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙烯酸共聚物；
[0061] (2)所述親水聚合物單體為下述中的一種或兩種以上的混合物：N-乙烯基吡咯烷 酮、甲基丙烯酸羥乙酯、（甲基）丙烯酸；
[0062] (3)所述抗菌劑為下述中的一種或兩種以上的混合物：納米銀、銀胺絡合物、碘、 碘化合物、甲殼素、殼聚糖；
[0063] (4)所述引發劑為下述中的一種或兩種以上的混合物：偶氮二異丁腈、偶氮二異 庚腈、D-2959或過氧化苯甲醯。
[0064] 在另一優選例中，所述製備方法還具有以下一個或多個特徵：
[0065] (1)所述活性反應溶液的濃度為1% -30% (w/w);
[0066] (2)所述活性反應溶液的溶質中，親水分子片段含量為10% -90% (w/w);
[0067] (3)所述活性反應溶液的溶質中，抗菌劑含量0. 1 % -30% (w/w)，較佳為 0· 5%-10% (w/w)，更佳地為 0· 5%-8% (w/w);
[0068] (4)所述活性反應溶液的溶質中，引發劑含量為0. 1% -3% (w/w);
[0069] (5)所述活性反應溶液的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丁醇、環己醇、乙二醇、丙酮、 正己烷、石油醚、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙二醇丁基醚、乙酸中的一種或 兩種以上的混合物。
[0070] 較佳地，所述活性反應溶液的濃度為1 % -15 %，更佳地，2 % -10 %，甚至3 % -5 %。
[0071] 較佳地，所述活性反應溶液的溶質中，親水分子片段含量30% -90%，更佳地， 50% -90%，甚至 60% -80%。
[0072] 較佳地，所述活性反應溶液的溶質中，引發劑含量為0. 2% -1. 8%，更佳地，為 0· 5% -1. 5%。
[0073] 所述引發聚合反應可以通過加熱、紫外光照射或高能電子輻照的方式實現。
[0074] 在一優選例中，將所述基礎淚道管依次經等離子處理和矽烷偶聯劑表面處理後置 於活性反應溶液中，活性反應溶液覆在管體上形成塗層，該塗層在室溫下在氮氣保護下自 然乾燥適當時間，要求有相當量的溶劑在該過程中揮發；然後根據所加引發劑的不同選擇 加熱、紫外光或高能電子輻照等方法引發聚合反應，在管壁外形成複合功能層。關於乾燥時 間和需要揮發的溶劑的量，本領域技術人員根據常規實驗手段可容易地選擇。
[0075] 本發明的淚道管，需要經過清潔處理才能投入使用，具體來說將淚道管浸入甲醇 或乙醇中適當時間以除去未反應的單體和未連接到淚道管表面的聚合物分子，以及其它不 需要的雜質，該浸泡時間要求不少於l〇min ;取出後進一步在去離子水中浸泡lOmin以上， 之後再次乾燥。
[0076] 本發明能夠克服現有塗覆技術的不足，利用化學表面接枝交聯的方法在淚道引流 管表面製備出一種具有長期潤滑作用和抗菌性的複合功能層，且這種複合功能層能夠抵抗 細胞和組織黏附，減少淚道管與淚道粘連，降低細菌感染風險，有效解決拔除淚道管過程中 的斷管和組織纖維化增生等問題，為患者解除後顧之憂。
[0077] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明 而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條 件或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。
[0078] 除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文 中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
[0079] 表1中列出實施例中所用的原料，其中以聚氨酯或矽橡膠為原料製備基礎淚道 管，現有技術中已知的各種方法都可用於製備基礎淚道管。
[0080] 表1實施例中所用原料
[0081]
【權利要求】
1. 一種淚道管，其特徵在於，所述淚道管包括主管和提拉環，所述主管的上端與所述提 拉環的下端相連，其中所述主管和所述提拉環均包括管體和附於管壁上的複合功能層，用 於抵抗細菌感染並減少管體與淚道粘連。
2. 如權利要求1所述的淚道管，其特徵在於，所述主管和提拉環由選自下組的材料制 成：矽橡膠、聚氨酯或它們的混合物。
3. 如權利要求1所述的淚道管，其特徵在於，所述複合功能層包含親水聚合物和抗菌 齊?，所述抗菌劑分散在所述親水聚合物中。
4. 如權利要求1所述的淚道管，其特徵在於，所述親水聚合物為下述中的一種或兩種 以上的混合物：聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、Ν-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙 烯酸聚乙二醇酯共聚物、Ν-乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸羥乙酯共聚物；Ν-乙烯基吡咯烷 酮_(甲基）丙烯酸共聚物；和/或 所述抗菌劑為下述中的一種或兩種以上的混合物：納米銀、銀胺絡合物、碘、碘化合物、 甲殼素、殼聚糖。
5. 如權利要求1所述的淚道管，其特徵在於，所述複合功能層通過表面化學接枝交聯 的方法附於管壁。
6. -種權利要求1所述的淚道管的製備方法，其特徵在於，所述方法包括以下步驟： (a) 提供基礎淚道管，所述基礎淚道管包括主管管體和提拉環管體，其中，所述主管管 體的上端與所述提拉環管體的下端相連； (b) 將所述基礎淚道管依次經等離子處理和矽烷偶聯劑表面處理後經活性反應溶液處 理，所述活性反應溶液包含：親水聚合物、親水聚合物單體、抗菌劑和引發劑； (c) 引發聚合反應，在所述主管管體和提拉環管體的管壁上形成複合功能層，得到權利 要求1所述的淚道管。
7. 如權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，所述矽烷偶聯劑為γ-氨丙基三乙 氧基矽烷、縮水甘油醚氧丙基三甲氧基矽烷、甲基丙烯醯氧丙基三甲氧基矽烷和 Ν-( β -氨乙基）_ Y -氨丙基三甲氧基矽烷中的一種或兩種以上的混合物。
8. 如權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，所述矽烷偶聯劑表面處理是指將 所述基礎淚道管浸入矽烷偶聯劑溶液，其中，所述矽烷偶聯劑溶液中矽烷偶聯劑濃度為 0· 2% -30% (w/w)，浸入時間為 30s-120min。
9. 如權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，所述製備方法還具有以下一個或多個 特徵： (1) 所述親水聚合物為下述中的一種或兩種以上的混合物：聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙 二醇、聚乙烯醇、N-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙烯酸聚乙二醇酯共聚物、N-乙烯基吡咯烷 酮-甲基丙烯酸羥乙酯共聚物；N-乙烯基吡咯烷酮-(甲基）丙烯酸共聚物； (2) 所述親水聚合物單體為下述中的一種或兩種以上的混合物：N-乙烯基吡咯烷酮、 甲基丙烯酸羥乙酯、（甲基）丙烯酸； (3) 所述抗菌劑為下述中的一種或兩種以上的混合物：納米銀、銀胺絡合物、碘、碘化 合物、甲殼素、殼聚糖； (4) 所述引發劑為下述中的一種或兩種以上的混合物：偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈、 D-2959或過氧化苯甲醯。
10.如權利要求6到9任一項所述的製備方法，其特徵在於，所述製備方法還具有以下 一個或多個特徵： (1) 所述活性反應溶液的濃度為1% -30% (w/w); (2) 所述活性反應溶液的溶質中，親水分子片段含量為10% -90% (w/w); (3) 所述活性反應溶液的溶質中，抗菌劑含量0. 1% -30% (w/w); (4) 所述活性反應溶液的溶質中，引發劑含量為0. 1% -3% (w/w); (5) 所述活性反應溶液的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丁醇、環己醇、乙二醇、丙酮、正己 烷、石油醚、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙二醇丁基醚、乙酸中的一種或兩種 以上的混合物。
【文檔編號】A61B17/115GK104042295SQ201410283272
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年6月23日 優先權日:2014年6月23日
【發明者】洪佳旭, 孫建國, 徐建江, 孫興懷 申請人:復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院