一種高純度外消旋去甲腎上腺素的製備方法與流程
2024-04-15 23:35:05
1.本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種高純度外消旋去甲腎上腺素的製備方法。
背景技術：
2.去甲腎上腺素，又稱「正腎上腺素」，是腎上腺素去掉n-甲基後形成的物質，在化學結構上屬於兒茶酚胺，目前藥用的是人工合成的左旋異構體，常用其重酒石酸鹽。重酒石酸去甲腎上腺素(norepinephrine bitartrate)，化學名為(r)-4-(2-氨基-1-羥基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸鹽一水合物，其結構如下式所示：
[0003][0004]
重酒石酸去甲腎上腺素，西藥名。常見劑型有注射液。為腎上腺素受體激動藥。用於治療急性心肌梗死、體外循環等引起的低血壓；對血容量不足所致的休克、低血壓或嗜鉻細胞瘤切除術後的低血壓，本品作為急救時補充血容量的輔助治療，以使血壓回升，暫時維持腦與冠狀動脈灌注，直到補充血容量治療發生作用；也可用於椎管內阻滯時的低血壓及心跳驟停復甦後血壓維持。因此，研究其合成工藝具有很大的經濟價值和社會意義。
[0005]
藥用的去甲腎上腺素為左旋去甲腎上腺素，結構式如式ⅰ所示：
[0006][0007]
左旋去甲腎上腺素一般通過拆分外消旋去甲腎上腺素獲得，由於現有拆分技術條件下，通過拆分後會獲得大量右旋去甲腎上腺素與少量左旋去甲腎上腺素的混合物，左旋去甲腎上腺素的產率較低。通過開發拆分後的異構體混合物的外消旋方法可以大幅度降低左旋去甲腎上腺素的生產成本。
[0008]
目前，關於去甲腎上腺素異構體混合物外消旋化的相關文獻暫無，針對這一背景情況，本發明提供了一種常規條件下的外消旋化工藝。
[0009]
因此，通過優化工藝和後處理方法，開發一種低成本、易於操作且三廢較少的工藝具有非常必要的價值。
技術實現要素：
[0010]
針對現有技術中存在的不足，本發明提供了一種高純度外消旋去甲腎上腺素的製備方法。
[0011]
為了實現上述目的(如反應式ⅱ)，本發明提供如下的技術方案：
[0012][0013]
一種高純度外消旋去甲腎上腺素的製備方法，所述製備方法包括以下步驟：
[0014]
(1)將去甲腎上腺素異構體混合物加入到裝有溶劑的反應器中，控溫至10
±
5℃，氮氣保護下，加入濃鹽酸或濃硫酸，升溫至65-100℃，攪拌反應1-5小時；
[0015]
(2)將反應溫度控制在5-20℃，往步驟(1)的反應器中加入5g/l的焦亞硫酸鈉水溶液以及一定質量的活性炭，攪拌0.5小時後過濾，濾液使用氨水調節ph至9-10後，過濾，對濾餅進行洗滌乾燥，得到外消旋的去甲腎上腺素；
[0016]
(3)將步驟(2)得到的外消旋去甲腎上腺素加入到純化水中，再加入酒石酸，常溫攪拌溶清後加入異丙醇或乙醇，0-15℃攪拌1-3小時後過濾，將濾餅用乙醇淋洗並乾燥，得到高純度的外消旋去甲腎上腺素酒石酸鹽；
[0017]
(4)將步驟(3)的高純度外消旋去甲腎上腺素酒石酸鹽使用5g/l的焦亞硫酸鈉水溶液溶清後，使用氨水調節ph至9-10，過濾，對濾餅進行洗滌乾燥，得到高純度的外消旋去甲腎上腺素。
[0018]
本方法中所涉及的洗滌為依次用純化水和乙醇/異丙醇泡洗。
[0019]
優選地，步驟(1)中所述溶劑為水、乙醇或異丙醇，去甲腎上腺素異構體混合物與溶劑的比例為1g:(5～10)ml。
[0020]
優選地，步驟(1)中加入的酸為濃鹽酸時，去甲腎上腺素異構體混合物與濃鹽酸的質量比為1:(0.5～1.2)；加入的酸為濃硫酸時，去甲腎上腺素異構體混合物與濃硫酸的質量比為1:(0.5～0.9)。
[0021]
優選地，步驟(2)中焦亞硫酸鈉水溶液與去甲腎上腺素異構體混合物的比例為(2～5)ml:1g，活性炭與去甲腎上腺素混合物的比例為(0.03～0.05):1。
[0022]
優選地，步驟(3)中純化水、異丙醇/乙醇與去甲腎上腺素異構體混合物的比例為(1～3)ml:(5～15)ml:1g。
[0023]
優選地，步驟(3)中所述外消旋去甲腎上腺素與酒石酸的質量比為1:(0.8～1.1)。
[0024]
優選地，步驟(4)中焦亞硫酸鈉水溶液與去甲腎上腺素異構體混合物的比例為(3～10)ml:1g。
[0025]
與現有技術相比，本發明方法的優點和有益效果在於：
[0026]
目前暫無去甲腎上腺素異構體混合物外消旋化的相關文獻，本發明首次公開了將拆分獲得的去甲腎上腺素異構體混合物外消旋化來製備高純度外消旋去甲腎上腺素的方法，此方法成本低、易於操作且三廢較少。
附圖說明
[0027]
圖1為中檢所購買的對照品(批號：100169-201404，id：am16-wc5q)重酒石酸去甲腎上腺素的手性hplc圖，其中r構型的保留時間為35.9min，s構型的保留時間為38.8min。
[0028]
圖2為合成有較高s-去甲腎上腺素佔比的去甲腎上腺素混合物固體(混合物1)的手性hplc圖。
[0029]
圖3為實施例1中外消旋去甲腎上腺素的手性hplc圖。
[0030]
圖4為實施例1中高純度外消旋去甲腎上腺素的液相hplc圖。
[0031]
圖5為實施例2中外消旋去甲腎上腺素的手性hplc圖。
[0032]
圖6為實施例2中高純度外消旋去甲腎上腺素的液相hplc圖。
[0033]
圖7為實施例3中外消旋去甲腎上腺素的手性hplc圖。
[0034]
圖8為實施例3中高純度外消旋去甲腎上腺素的液相hplc圖。
具體實施方式
[0035]
下面申請人將結合具體的實施例對本發明的合成方法做進一步的詳細說明，但應理解，以下實施例僅用於闡述本發明，而不是用於限制本發明權利要求書請求保護的範圍。下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規方法；所使用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業途徑得到。濃硫酸的濃度為98wt％，濃鹽酸的濃度為37wt％，氨水的濃度為25.0～28.0wt％。
[0036]
合成有較高s-去甲腎上腺素佔比的去甲腎上腺素混合物固體(混合物1)：將200g(1.182mol)去甲腎上腺素外消旋體(參照文獻journal of the american pharmaceutical association(scientific ed.)，1946，35(10)：306-309的方法製備得到)加入到反應器中，加入178g(1.186mol)d-酒石酸與500ml的純化水，室溫下攪拌0.5h至溶液溶清後，升溫至60
±
2℃，加入2500ml無水乙醇，保溫攪拌1小時後，緩慢降溫至40
±
2℃，保溫攪拌1.5小時，抽濾，將濾液濃縮幹，得到254g白色固體；將該固體(254g)加入到裝有1016ml的5g/l的焦亞硫酸鈉水溶液與7.62g(3wt％)活性炭的反應器中，攪拌0.5h後抽濾，濾液使用氨水調節ph至9-10後，過濾，濾餅依次使用127ml純化水和127ml無水乙醇泡洗後，收集濾餅，乾燥，得到含有較多s-去甲腎上腺素的去甲腎上腺素混合物固體125g(圖2)，收率為92.86％。
[0037]
實施例1：
[0038]
一種高純度外消旋去甲腎上腺素的製備方法，其步驟如下：
[0039]
(1)將10g(59.11mmol)混合物1加入到裝有50ml純化水的反應瓶中，控溫10
±
2℃，於氮氣保護下滴加6g(60.00mmol)濃硫酸，然後攪拌升溫至85
±
2℃，保溫反應2小時；反應結束後，將反應體系降溫至10
±
2℃，加入30ml的5g/l的焦亞硫酸鈉水溶液與0.5g活性炭(5wt％)，攪拌0.5h後抽濾，濾液使用氨水調節ph至9-10後，過濾，濾餅依次使用10ml純化水和10ml無水乙醇泡洗後，收集濾餅，乾燥，得到固體8.7g，收率為87.00％，手性純度hplc(圖3)，異構體手性純度分別為49.45％、50.55％。
[0040]
(2)取8.5g(50.24mmol)步驟(1)所得固體加入到反應瓶中，加入17ml純化水，再加入7.54g(50.24mmol)d-酒石酸，常溫攪拌溶清後，加入85ml的無水乙醇，於10
±
2℃攪拌2小時後抽濾，將濾餅用無水乙醇淋洗並烘乾，得到去甲腎上腺素d-酒石酸鹽15.5g，收率為96.61％。
[0041]
(3)取15g(46.98mmol)步驟(2)所得固體加入到反應器中，加入75ml的5g/l的焦亞硫酸鈉水溶液，常溫攪拌溶清後，使用氨水調節ph至9-10，過濾，濾餅依次使用15ml純化水和15ml無水乙醇泡洗後，收集濾餅，乾燥，得到固體7.3g，收率為91.84％，液相hplc(圖4)，
液相純度為99.89％。
[0042]
實施例2：
[0043]
一種高純度外消旋去甲腎上腺素的製備方法，其步驟如下：
[0044]
(1)將10g(59.11mmol)混合物1加入到裝有50ml無水乙醇的反應瓶中，控溫10
±
2℃，於氮氣保護下滴加7.07g(70.70mmol)濃鹽酸，然後攪拌升溫至75
±
2℃，保溫反應3小時；反應結束後，將反應體系降溫至10
±
2℃，加入30ml的5g/l的焦亞硫酸鈉溶液與0.5g活性炭(5wt％)，攪拌0.5h後抽濾，濾液使用氨水調節ph至9-10後，過濾，濾餅依次使用10ml純化水和10ml無水乙醇泡洗後，收集濾餅，乾燥，得到固體8.6g，收率為86.00％，手性純度hplc(圖5)，異構體手性純度分別為49.35％、50.65％。
[0045]
(2)取8.5g(50.24mmol)步驟(1)所得固體加入到反應瓶中，加入17ml純化水，再加入7.54g(50.24mmol)d-酒石酸，常溫攪拌溶清後，加入85ml的無水乙醇，於10
±
2℃攪拌2小時後抽濾，將濾餅用無水乙醇淋洗並烘乾，得到去甲腎上腺素酒石酸鹽15.3g，收率為95.36％。
[0046]
(3)取15g(46.98mmol)步驟(2)所得固體加入到反應器中，加入75ml的5g/l的焦亞硫酸鈉水溶液，常溫攪拌溶清後，使用氨水調節ph至9-10，過濾，濾餅依次使用15ml純化水和15ml無水乙醇泡洗後，收集濾餅，乾燥，得到固體7.3g，收率為91.84％，液相hplc(圖6)，液相純度99.80％。
[0047]
實施例3：
[0048]
一種高純度外消旋去甲腎上腺素的製備方法，其步驟如下：
[0049]
(1)將10g(59.11mmol)混合物1加入到裝有50ml異丙醇的反應瓶中，控溫10
±
2℃，於氮氣保護下滴加7.07g(70.70mmol)濃鹽酸，然後攪拌升溫至80
±
2℃，保溫反應2小時；反應結束後，將反應體系降溫至10
±
2℃，加入30ml的5g/l的焦亞硫酸鈉水溶液與0.5g活性炭(5wt％)，攪拌0.5h後抽濾，濾液使用氨水調節ph至9-10後，過濾，濾餅依次使用10ml純化水和10ml異丙醇泡洗，收集濾餅，乾燥，得到固體8.7g，收率為87.00％，手性純度hplc(圖7)，異構體手性純度分別為49.39％、50.61％。
[0050]
(2)取8.5g(50.24mmol)步驟(1)所得固體加入到反應瓶中，加入17ml純化水，加入7.54g(50.24mmol)l-酒石酸，常溫攪拌溶清後，加入85ml的異丙醇，於10
±
2℃攪拌2小時後抽濾，將濾餅用無水乙醇淋洗並烘乾，得到去甲腎上腺素酒石酸鹽15.6g，收率為97.23％。
[0051]
(3)取15g(46.98mmol)步驟(2)所得固體加入到反應器中，加入75ml的5g/l的焦亞硫酸鈉溶液，常溫攪拌溶清後，使用氨水調節ph至9-10，過濾，濾餅依次使用15ml純化水和15ml異丙醇泡洗，收集濾餅，乾燥，得到固體7.2g，收率為90.58％，液相hplc(圖8)，液相純度為99.79％。