一種重組人鹼性成纖維細胞生長因子膠囊劑及其製備方法
2024-01-28 12:31:15 1
專利名稱：一種重組人鹼性成纖維細胞生長因子膠囊劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種重組人鹼性成纖維細胞生長因子膠囊劑及其製備方法，特別是一種適用於治療消化性潰瘍病的重組人鹼性成纖維細胞生長因子膠囊劑及其製備方法。
背景技術：
消化性潰瘍病(Peptic Ulcer，PU)是一種對人類健康及社會進步影響極大的常見多發病，在人群中的發病率平均為8～10％左右，且多見與20～50歲之間，患者有周期性上腹部疼痛、返酸、噯氣等症狀，易反覆發作呈慢性經過。在病理形態上，消化性潰瘍病以胃或十二指腸黏膜形成潰瘍為主要表現。
一般認為，胃酸、胃蛋白酶的侵蝕及幽門螺桿菌(HP)的感染等，是造成消化道潰瘍的直接原因。胃酸、胃蛋白酶分泌過多或者因為一些藥物、飲酒、膽汁回流等因素造成消化道壁上固有黏膜保護層的破壞使酸、酶作用到黏膜層，這些都是形成潰瘍和影響潰瘍癒合的主要因素。所以傳統的潰瘍治療是以阻斷侵蝕這個方向出發的，主要對策包括控制HP感染如甲硝唑、甲氧基紅酶素、鉍製劑等。
抑制胃酸分泌這是目前治療潰瘍病的主要措施。胃酸由胃體部的壁細胞所分泌，壁細胞有4種受體乙醯膽鹼、胃泌素、組胺H2、前列腺素受體，前3種受體的激活促進胃酸分泌、後者則抑制胃酸分泌。胃酸的分泌最終是靠激活H+-K+-ATP泵，使H+(HCl)分泌到胃腔內。這一類的潰瘍藥物包括H2受體拮抗劑(西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等)；乙醯膽鹼拮抗劑(哌侖西平等)；胃泌素拮抗劑(丙谷胺等)；H+-K+-ATP泵抑制劑(奧美拉唑等)。
中和胃酸如氫氧化鋁、三矽酸鎂、碳酸鈣等，直接中和過多的胃酸。
抗蛋白酶劑硫鋁糖等，吸附胃蛋白酶，抑制其活性。
黏膜保護劑例如前列腺素E衍生物可刺激保護性胃粘液的分泌，使黏膜層增厚和鹼性分泌液增多，對潰瘍面起到保護作用。另外例如硫糖鋁、膠體鉍劑等，在潰瘍表面與蛋白質形成一層凝固物的隔離屏障，對潰瘍面形成被動的保護作用。
目前用於治療消化性潰瘍的藥物主要有胃酸中和劑、H2受體阻斷劑、質子泵抑制劑、抗幽門螺旋桿菌藥等，但現有的藥物都不能徹底根治潰瘍病，在停藥後不能有效的防止復發。
通常的消化性潰瘍治療中，在阻斷侵蝕因素對消化道黏膜的侵蝕之後，剩下的就是等待潰瘍創面的自行修復癒合了。所以總結傳統潰瘍治療的方法，就是「阻斷侵蝕、等待被動修復」。
隨著細胞生長因子類藥物的出現，在不排除傳統治療方法的情況下，為消化道潰瘍的治療帶來了一條全新的思路，即「推動潰瘍的主動修復」。
潰瘍修復的關鍵過程包括①新生血管的形成。②肉芽組織的生成。③創面的重新上皮化。④平滑肌及神經的修復。
細胞生長因子能刺激這些過程中的細胞反應，對其起到積極作用，這些因子包括bFGF、PDGF、EGF等。
由於bFGF能刺激消化潰瘍癒合的幾乎全部過程的細胞反應，有大量的試驗證明其對消化潰瘍特別是對那些傳統方法無效的難愈性消化潰瘍，有很好的治療作用，其作用機理是促進潰瘍的主動修復癒合，與傳統的被動修復藥物在機理上有原則性的不同，bFGF與傳統的制酸劑、黏膜保護劑等藥物有協同作用，可能獲得比傳統藥物更好的癒合質量和較低復發率，因此，bFGF有可能成為治療消化性潰瘍的一種新型良藥。
發明內容
本發明的目的，是提供一種重組人鹼性成纖維細胞生長因子膠囊，用於治療消化性潰瘍病，能主動修復胃潰瘍創面；本發明還提供上述膠囊的製備方法。
本發明包括(1)重組人鹼性成纖維細胞生長因子(rh-bFGF)凍乾粉0.1％～100％(W/W)(2)可藥用的填充材料0％～99.9％(W/W)所述凍乾粉，其組成為有效傷口治療量的重組人鹼性成纖維細胞生長因子(rh-bFGF) 0.01％～1％(W/W)bFGF保護劑人血白蛋白 0.01％～20％(W/W)稀釋劑甘露醇 80％～100％(W/W)蒸餾水適量所述可藥用的填充材料，可選取以下物質的一種或幾種構成甘露醇、聚乙二醇(PEG400)、澱粉、糊精。
所述凍乾粉的稀釋劑可選取以下物質的一種或幾種構成甘露醇、聚乙二醇(PEG400)、澱粉、糊精。
製備方法將處方量的甘露醇、人血白蛋白、rh-bFGF溶於適量蒸餾水中，經無菌過濾後，進行冷凍乾燥，將凍乾粉過篩與已經烘乾並過篩的甘露醇按一定比例混合均勻並裝入空膠囊，即得。
國內外現有的研究表明，bFGF是在不抑制胃酸分泌的情況下，通過促進與潰瘍修復有關的成纖維細胞、平滑肌細胞和神經細胞的迅速增殖，及刺激毛細血管網生成而推動潰瘍的主動修復。這與「阻斷侵蝕，等待被動修復」的傳統潰瘍治療方法完全不同，為消化性潰瘍的治療帶來了一條全新的思路。國外研究也表明，用bFGF治療後，潰瘍的癒合率、癒合效果及潰瘍復發率均優於傳統潰瘍藥物。
bFGF治療消化性潰瘍的特點與目前常用的抗胃酸分泌類治療消化性潰瘍藥物，如H2受體拮抗劑，質子泵抑制劑等相比，應用bFGF治療消化性潰瘍具有如下特點(1)不良反應少。bFGF是體內天然存在的多肽類生長因子，並參與潰瘍的自然癒合過程；外源性bFGF用量極低，且是在局部發揮作用，幾乎不被吸收。故良反應少而輕。(2)效價高。其效價為H2受體的2～7百萬倍。在用半胱胺誘發的大鼠慢性十二指腸潰瘍模型中，按摩爾濃度計算，bFGF的效價是西米替丁的7086168倍。(3)癒合過程短，癒合質量高，復發率低bFGF明顯加速潰瘍癒合過程，提高癒合質量，顯著降低復發率。大多數研究表明，採用H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑治療4～8周，停藥後一年內，消化性潰瘍復發率在40～80％之間。而在大鼠的慢性胃潰瘍模型中，應用bFGF-CS23治療，其復發率較相應的陽性對照低63％。(4)不影響胃腸分泌bFGF不減少胃腸道的酸鹼和粘液分泌，長期使用bFGF，還可使胃分泌略增加。這一方面利於維持消化道正常的消化功能；另一方面，不至於導致如H2受體拮抗劑和質子泵抑制劑等所引起的胃腸道神經體液功能紊亂，也不至於影響胃內酸度對致癌物質的抑制作用。(5)在上、下消化道均有效bFGF不僅對胃十二指腸潰瘍有良好療效，且對下消化道的潰瘍性疾患也具有很強的治療效應。在大鼠炎性腸病模型中，bFGF可明顯加速碘乙胺誘發的潰瘍性結腸炎的癒合。而臨床常用的抗潰瘍藥，如H2受體拮抗劑，則作用於上消化道，甚至主要對十二指腸潰瘍療效好，而對胃潰瘍療效則較差。
藥理研究資料我們採用大鼠慢性和急性潰瘍為動物模型，研究了rh-bFGF灌胃給藥對實驗性潰瘍病的治療作用。結果顯示，rh-bFGF0.0025mg/Kg～0.08mg/Kg時，對大鼠慢性醋酸型潰瘍模型和半光胺誘導的大鼠慢性十二指腸潰瘍模型有明顯的促潰瘍作用，潰瘍指數與生理鹽水對照組比較有顯著性差異；rh-bFGF對大鼠急性潰瘍模型的治療作用不如慢性潰瘍模型，僅對幽門結紮型潰瘍模型有效，對大鼠利血平型潰瘍和小鼠水侵應急性潰瘍均無保護作用。
試驗證實，rh-bFGF對胃液分泌各項指標如胃液體積、胃液酸度、胃蛋白酶排出量及活性等都沒有影響，表明rh-bFGF治療潰瘍病的作用機理與侵襲因子胃酸和胃蛋白酶無關，是一種與傳統潰瘍藥物完全不同的新型藥物，為潰瘍病的治療提供了另一條全新的思路和理論，具有劃時代的意義。
具體實施例方式
本發明用下述實施例加以說明1.rh-bFGF凍乾粉處方rh-bFGF原液 200mg20％人血白蛋白 20g甘露醇 20g蒸餾水 (加至)200g凍乾粉重約 25g2.膠囊劑處方rh-bFGF凍乾粉10g甘露醇 160g共制 1000粒按凍乾粉處方取rh-bFGF、人血白蛋白及甘露醇溶於蒸餾水中，0.22μm微孔濾膜過濾，分裝於凍幹盤中，-50℃～40℃程序升溫冷凍乾燥24～72小時。
將所得凍乾粉過100目篩，取樣測定rh-bFGF比活性。根據凍乾粉中rh-bFGF比活性單位計算所需稀釋劑甘露醇重量。
甘露醇於烘箱中70～120℃乾燥1～4小時，冷卻後過100目篩，稱取處方量，按等量遞加法和rh-bFGF凍乾粉於研缽中研勻，混合物過100目篩兩次，使充分混合均勻。
分裝於3號空膠囊中。
權利要求
1.一種鹼性成纖維細胞生長因子膠囊劑，包括(1)重組人鹼性成纖維細胞生長因子(rh-bFGF)凍乾粉 0.1％～100％(W/W)(2)可藥用的填充材料 0％～99.9％(W/W)。
2.根據權利要求1所述的膠囊劑，其特徵在於其凍乾粉的組成為有效傷口治療量的重組人鹼性成纖維細胞生長因子(rh-bFGF)0.01％～1％(W/W)bFGF保護劑人血白蛋白 0.01％～2 0％(W/W)稀釋劑甘露醇 80％～100％(W/W)蒸餾水 適量。
3.根據權利要求1所述的膠囊劑，其特徵在於其中可藥用的填充材料可選取以下物質的一種或幾種構成甘露醇、聚乙二醇(PEG400)、澱粉、糊精。
4.根據權利要求2所述的凍乾粉，其特徵在於其中的稀釋劑可選取以下物質的一種或幾種構成甘露醇、聚乙二醇(PEG400)、澱粉、糊精。
5.一種重組人鹼性成纖維細胞生長因子膠囊劑的製備方法，其特徵在於生產過程為將凍乾粉過篩與已經烘乾並過篩的可藥用的填充材料按一定比例混合均勻並裝入空膠囊，即得。
6.根據權利要求5所述的重組人鹼性成纖維細胞生長因子膠囊劑的製備方法，其特徵在於具體生產過程為將處方量的甘露醇、人血白蛋白、rh-bFGF溶於適量蒸餾水中，經無菌過濾後，進行冷凍乾燥，將凍乾粉過篩與已經烘乾並過篩的甘露醇按一定比例混合均勻並裝入空膠囊，即得。
全文摘要
一種重組人鹼性成纖維細胞生長因子膠囊劑及其製備方法，包括(1)重組人鹼性成纖維細胞生長因子(rh－bFGF)凍乾粉0.1％～100％(W/W)，(2)可藥用的填充材料0％～99.9％(W/W)，其生產過程為將處方量的甘露醇、人血白蛋白、rh－bFGF溶於適量蒸餾水中，經無菌過濾後，進行冷凍乾燥，將凍乾粉過篩與已經烘乾並過篩的甘露醇按一定比例混合均勻並裝入空膠囊，即可。對胃液分泌各項指標如胃液體積、胃液酸度、胃蛋白酶排出量及活性等都沒有影響，是一種與傳統潰瘍藥物完全不同的新型藥物，為潰瘍病的治療提供了另一條全新的思路和理論，具有劃時代的意義。
文檔編號A61K38/18GK1548148SQ0312661
公開日2004年11月24日 申請日期2003年5月16日 優先權日2003年5月16日
發明者陳詠, 鄭贊順, 朱愛堂, 方海洲, 姜若峰, 陳雪平, 蘭暄, 陳 詠 申請人:珠海億勝生物製藥有限公司