一種芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制劑及其製備方法和應用的製作方法
2024-01-22 10:14:15 1
一種芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制劑及其製備方法和應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制劑及其製備方法和應用，該抑制劑的結構式為其中Ar為芳雜環，R為單取代基或雙取代基，取代基為烷基或滷素。該系列抑制劑體外對ABL1激酶有一定的抑制作用，且能夠抑制腫瘤細胞的增殖，可用於抗腫瘤藥物的製備，尤其是CML(慢性粒細胞性白血病)藥物。本發明提供的芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制劑的製備方法，具有原料易得，反應條件溫和，反應過程操作簡單，所用試劑便宜的優點。
【專利說明】-種芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制劑及其製備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬於生物醫藥【技術領域】，涉及一種抗癌化合物，特別涉及一種芳雜環聯苯 類Bcr-Abl抑制劑及其製備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 白血病是發生於血液系統的惡性腫瘤，發病率較高，是威脅人類生命的主要疾病 之一，其分子機制是Bcr-Abl激酶組成型激活。針對白血病的治療，已從傳統的化療藥物轉 向分子祀向治療，克服了化療藥物祀向性低，毒副作用大的缺點。但是，隨著臨床用藥發現， Bcr-Abl激酶易發生耐藥性突變，影響藥物無法達到預期的治療效果。因此新的針對耐藥性 突變的抗白血病藥物的研究與開發是目前藥學領域的熱點和難點問題之一。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在於提供一種芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制劑及其製備方法和應用， 該芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制劑在體外體現出很好的抗Bcr-Abl活性，能夠應用於抗腫瘤 藥物的製備。
[0004] 為達到上述目的，本發明是通過W下技術方案來實現的：
[0005] -種芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制劑，具有如下結構式：
【權利要求】
1. 一種芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制劑，其特徵在於，具有如下結構式：
其中，Ar為芳雜環，R為單取代基或雙取代基,取代基為燒基或滷素。
2. 如權利要求1所述的芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制劑，其特徵在於，所述的R為單取代 基時，取代基位於苯環上羧基的間位或對位； 所述的R為雙取代基時，取代基相同，取代位置相間。
3. 如權利要求1或2所述的芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制劑，其特徵在於，所述的Ar為 含氮原子的芳雜環、含硫原子的芳雜環或同時含硫原子和氮原子的芳雜環。
4. 如權利要求3所述的芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制劑，其特徵在於，所述的Ar為芳雜 環或單取代的芳雜環，取代基為烷基，取代基位於間位或對位。
5. 權利要求1-4中任意一項所述的芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制劑的製備方法，其特徵 在於，包括以下步驟： 1) 溴代芳雜環與對羧基苯硼酸經Suzuki偶聯反應製備芳雜環聯苯母核； 2) 含有取代基的苯甲酸與哌嗪經縮合反應製備得到單醯胺化的哌嗪； 3) 芳雜環聯苯母核與單醯胺化的哌嗪經縮合反應，得到芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制 劑。
6. 根據權利要求5所述的芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制劑的製備方法，其特徵在於，所述 步驟1)的具體操作為：將溴代芳雜環與對羧基苯硼酸溶於乙腈和水的混合溶劑中，加入碳 酸銫和四（三苯基膦）鈀，用氮氣保護，在90°C下恆溫反應24?48小時，反應完後抽濾、將 濾液蒸乾除去乙腈，然後用乙酸乙酯萃取，水相用濃鹽酸調節PH至弱酸性，再抽濾，乾燥濾 餅，即得到芳雜環聯苯母核； 所述步驟2)的具體操作為：在冰浴條件下，將哌嗪加入濃鹽酸中，加完後置於室溫下 攪拌反應過夜，然後抽濾，乾燥濾餅即得到哌嗪二鹽酸鹽；將含有取代基的苯甲酸用無水四 氫呋喃溶解，加入CDI，室溫下反應2小時，然後將其逐滴加入到哌嗪二鹽酸鹽和哌嗪的飽 和氯化鈉溶液中，室溫下反應6小時，反應完後蒸乾四氫呋喃，用乙酸乙酯萃取，水相用氫 氧化鈉溶液調至pH = 10,再用乙酸乙酯萃取,萃取的有機相用無水硫酸鈉乾燥,然後抽濾、 蒸乾乙酸乙酯，得到單醯胺化的哌嗪； 所述步驟3)的具體操作為：在冰浴條件下，將氯甲酸異丁酯滴加到含三乙胺的四氫呋 喃中，攪拌至產生白色粘稠狀膠體，然後向其中滴加芳雜環聯苯母核和三乙胺的四氫呋喃 溶液，滴加完畢後撤去冰浴，在室溫下反應過夜，生成活性酸酐，然後向其中滴加單醯胺化 的哌嗪，在室溫下反應24小時，反應結束後蒸乾四氫呋喃，依次用飽和碳酸氫鈉洗滌、乙酸 乙酯萃取、萃取的有機相用無水硫酸鈉乾燥，最後抽濾、蒸乾乙酸乙酯，得粗品，再經柱色譜 分離即得到芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制劑。
7. 根據權利要求5所述的芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制劑的製備方法，其特徵在於，所述 的對羧基苯硼酸的製備步驟為：對溴甲苯通過格式反應製備格式試劑對甲苯基溴化鎂，格 式試劑與硼酸三甲酯反應得到對甲基苯硼酸甲酯，對甲基苯硼酸甲酯水解得到對甲基苯硼 酸，對甲基苯硼酸氧化得到對羧基苯硼酸。
8. 權利要求1-4中任意一項所述的芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制劑在製備Bcr-Abl抑制 劑藥物中的應用。
9. 權利要求1-4中任意一項所述的芳雜環聯苯類Bcr-Abl抑制劑在製備抗腫瘤藥物中 的應用。
10. 如權利要求9所述的應用，其特徵在於：所述的抗腫瘤藥物為治療白血病的藥物。
【文檔編號】A61K31/496GK104262238SQ201410437552
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年8月29日 優先權日:2014年8月29日
【發明者】張 傑, 盧聞, 董金雲, 潘曉豔, 賀浪衝, 張濤, 王嗣岑, 沈秀秀 申請人:西安交通大學