一種取代的金剛烷胺類化合物或其鹽的製備方法
2024-01-29 06:57:15 2
專利名稱：一種取代的金剛烷胺類化合物或其鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種取代的金剛烷胺類化合物或其鹽的製備方法。
背景技術：
多種取代的金剛烷胺類化合物均具有很好的藥用價值。
其中，鹽酸金剛烷胺是一種抗病毒感染類藥物。它可抑制病毒顆粒穿入宿主細胞，也可以抑制病毒早期複製和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細胞的侵入。其在臨床上能有效預防和治療所有A型流感毒株，並對德國水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞體病毒和某些RNA病毒也有一定的活性。
另外，鹽酸美金剛胺是一種優良的痴呆症治療藥。該藥為非競爭性的、中等強度快速電壓門控的NMDA受體拮抗劑，能阻止細胞內鈣的超載並抑制興奮性胺基酸的興奮毒性。臨床研究證實其對血管型痴呆和阿爾茨海默型痴呆均有良好的療效，這是目前其它各類在研的痴呆症治療藥所不具備的優勢，因而該藥的經濟和社會效益潛力巨大。
文獻中所公開的該金剛胺類化合物的製備方法主要有兩種，其分別為方法一(US3391142) 該方法中利用Ritter反應將溴代金剛烷轉化為乙醯胺基金剛烷，其在鹼性條件下於二甘醇中脫去乙醯基，之後用鹽酸處理得到美金剛胺鹽酸鹽。在此合成方法中，濃硫酸用量大，反應及後處理過程中操作繁瑣、危險，並且大量使用濃硫酸會嚴重地汙染環境。同時，在脫乙醯基反應中，反應溶劑較為昂貴，且其反應溫度較高，反應時間較長，反應過程中生成較多的副產物。以上工藝中的種種缺點均不利於工業化生產。
方法二(US5061703) 該方法中利用15％的鹽酸水溶液做溶劑脫甲醯基，反應收率較低，在工業化生產中不利於控制成本。
上述文獻中所提到的兩種製備方法中，由於操作複雜、後處理繁瑣，或者副產物多及反應收率低等因素造成工業化生產不易實現、成本高，因此有必要尋找一種經濟、高效的製備方法。
發明目的本發明的目的是提供一種經濟、高效的製備取代金剛烷胺類化合物或其鹽的方法。
發明內容
如前所述，在已知的製備取代金剛烷胺類化合物或其鹽的方法中，存在操作複雜、後處理繁瑣、副產物多或反應收率低從而導致工業化生產困難、成本高等缺點。
鑑於取代金剛烷胺類化合物的優良藥用價值，我們致力於改善其生產工藝，簡化反應操作，提高收率，進而降低該類化合物的生產成本。通過實驗，我們發現可利用取代的滷代金剛烷類化合物和取代的甲醯胺類化合物進行反應，製備取代的甲醯胺類金剛烷類化合物，之後於酸性條件下脫除甲醯基，最終得到目標產物。採用該製備方法可以達到預期的目的不僅極大地簡化了生產工藝，最大限度地減少環境汙染，而且提高了收率、降低了生產成本，有利於工業化大生產。
本發明的製備過程如下階段一將取代的滷代金剛烷與取代的甲醯胺類化合物混合，在適當的溶劑中或不採用其他溶劑直接進行親核取代反應，反應的溫度為70～250℃。反應後用有機溶劑提取產品，水洗，乾燥處理後濃縮，將得到的粗品通過重結晶純化，或不經純化直接用於下步反應。
階段二將階段一得到的經純化或不經純化的產品溶於水或適當的親水性溶劑中，加入適量的無機酸或有機酸，進行脫甲醯基反應，製備取代的金剛烷胺類化合物或其鹽。
本發明的具有如下優點1.工藝簡單，汙染小，易於實現工業化生產；2.收率高，成本低。
以下的實施例在於詳細說明本發明，而非限制本發明。
實施例實施例1 製備3，5-二甲基-1-甲醯胺基金剛烷在500mL三口瓶中，加入220mL無色透明液體甲醯胺，攪拌下再加入49.4g無色透明液體3，5-二甲基-1-溴金剛烷，於140℃加熱反應6h。反應完畢後加入水，然後用氯仿萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鎂乾燥，濃縮後得到黃色油狀物46.3g，不經處理直接用於下步反應。
實施例2 製備鹽酸美金剛胺將46.0g按照實施例1中描述的方法製備的3，5-二甲基-1-甲醯胺基金剛烷粗品和300mL乙醇混合於500mL三口瓶中，攪拌，慢慢滴加36.5％濃鹽酸33mL，加熱回流1.5h後結束反應。減壓濃縮得到白色固體溼品，重結晶，乾燥，得到白色固體32.3g，收率74.9％，熔點258℃。
權利要求
1.一種如下式(I)的取代的金剛烷胺類化合物或其鹽的製備方法， 式中，R1，R2，R3分別是氫原子，可取代的C1-12烷基及其衍生物，可取代的C2-8烯基及其衍生物，可取代的C1-6烷氧基及其衍生物，可取代的C1-6醇基及其衍生物，可取代的C5-8環烷基及其衍生物，可取代的呋喃基及其衍生物，或可取代的芳香基及其衍生物。該方法的特徵為(1)如
圖1所示，式(II)的化合物與取代的甲醯胺進行反應，製備式(III)的化合物， 圖1式中各基團定義同上，X為可被取代的滷族元素，如Cl，Br，I等。(2)如圖2所示，式(III)的化合物於酸性條件下脫除甲醯基，製備式(I)的化合物， 圖2式中各基團定義同上。
2.權利要求1所述的方法，其中R1，R2，R3分別是氫原子，或可取代的C1-12烷基及其衍生物。
3.權利要求1所述的方法，其中金剛烷胺類化合物的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，或甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽等有機酸鹽，但不限於上述鹽。
4.權利要求1所述的方法，其中(1)的反應在無反應溶劑下直接進行，或在反應溶劑中進行。
5.權利要求1所述的方法，其中(1)的反應溫度為70～250℃，最佳反應溫度為120～180℃。
6.權利要求1所述的方法，其中(2)的反應在水或有機溶劑中，或水與有機溶劑的混和溶劑中進行。其中有機溶劑優選親水性有機溶劑，如甲醇，乙醇，丙醇等醇類溶劑，或丙酮等酮類溶劑，四氫呋喃，1，4-二氧六環等醚類溶劑，但不僅限於上述溶劑。
7.權利要求1所述的方法，其中脫甲醯基選用鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸等有機酸，但不僅限於上述無機酸或有機酸。
8.權利要求1所述的方法，其中取代的金剛烷胺類化合物為美金剛胺。
全文摘要
一種如下式(I)的取代的金剛烷胺類化合物或其鹽的製備方法，其中各基團如說明書所示。
文檔編號C07C211/00GK1566075SQ0314834
公開日2005年1月19日 申請日期2003年7月1日 優先權日2003年7月1日
發明者張曉軍 申請人:北京德眾萬全藥物技術開發有限公司