使代謝型穀氨酸-受體-增效的異吲哚酮的製作方法

2023-10-31 02:05:27

專利名稱：使代謝型穀氨酸-受體-增效的異吲哚酮的製作方法
使代謝型穀氨酸-受體-增效的異吲哚酮相關申請的交叉引用本申請要求2005年8月12日提交的P.C.T.申請PCT/US2005/ 028760的優先4又。發明背景本申請涉及發揮作為穀氨酸受體增效劑的功能的新化合物、其制 備方法、含有它們的藥用組合物及其在治療上的用途。代謝型穀氨酸受體(mGluR)屬於GTP-結合蛋白(G-蛋白)偶合受體 家族，其^皮穀氨酸活化，且在中樞神經系統、神經可塑性、神經發育 和神經變性方面的突觸活動中起重要作用。mGluR在完好的哺乳動物神經元中的活化產生一種或多種下列 響應磷酯酶C的活化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；細胞內鈣釋放； ^瞵酯酶D的活化；腺苷酸環化酶的活化和抑制；環腺香一磷酸(cAMP) 形成的增加或減少；鳥苷醯基(guanylyl)環化酶的活化；環烏苷酸一石壽 酸(cGMP)形成的增加；磷酯酶A2的活化；花生四烯酸釋放的增加； 和電壓-和配體-門控離子通道的活動的增加或減少(Schoepp等，1993, Trends Pharmacol. Sci., 14: 13; Schoepp, 1994， Neurochem. Int., 24: 439; Pin等，1995， Neuropharmacology 34: 1; Bordi & Ugolini, 1999， Prog. Neurobiol. 59: 55)。已經鑑別出8種mGluR亞型。才艮據原始序列類似性、信息傳導連 接和藥理學圖譜，這些亞型邱皮分為三組。I組包括mGluRl和mGluR5 ， 它激活磷酯酶C和細胞內鉤信號的產生。II組(mGluR2和mGluR3) 和III組(mGluR4、 mGluR6、 mGluR7和mGluR8) mGluRs調節腺普醯環化酶活性和環AMP水平的抑制作用。為回顧，參見Pin等，1999, Eur. 丄Pharmacol" 375: 277-294。mGluR家族受體的活性涉及哺乳動物CNS中的大量的正常過程 且是治療多種神經病學和精神病學疾病的化合物的重要靶標。需要激 活mGluR以誘導海馬的長時程增強和小腦的長時程衰退(Bashir等， 1993, Nature, 363: 347; Bortolotto等，1994， Nature, 368: 740; Aiba 等，1994， Cell, 79: 365; Aiba等，1994, Cell， 79: 377)。已經論證 傷害感覺和痛覺缺失中mGluR激活的作用(Meller等，1993, Neuroreport, 4: 879; Bordi & Ugolini, 1999, Brain Res., 871 : 223)。 此外，已經認為mGluR激活在各種其它正常過程，包括突觸傳導、神 經元發育、細胞凋亡的神經元死亡、突觸可塑性、空間學習、嗅覺記 憶、心臟活動的中樞控制、覺醒、行為控制和前庭眼球反射的控制中， 起調節作用(Nakanishi, 1994， Neuron, 13: 1031; Pin等，1995， Neuropharmacology,見上；Knopfel等，1995, J. Med. Chem., 38: 1417)。在闡明mGluR的神經生理學作用方面的最近的進展已經確定，這 些受體作為在治療急性和慢性神經病學和精神病學疾病和慢性和急 性疼痛疾病方面有希望的藥物靶標。由於mGluR的生理學和病理生理 學意義，需要能調節mGluR功能的新的藥物和化合物。發明概述我們已經鑑別出一類調節mGluR功能的化合物。 一方面，本發明 提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、光學異 構體或其組合，其中W是可含有獨立選自N、0和S的一個或多個雜原子的3-7元環， 其中所述環^^一個或多個B取代；R2和R3獨立選自H、 d-6-烷基、Cw鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、 雜芳基、雜環烷基、C3-r環烷基、C!-6-烷基-芳基、d-6-烷基-雜芳基、 C-6-烷基-雜環烷基和CL6-烷基-C3-8-環烷基，其中112和113可被一個或多個A取代；R4和R6獨立選自H、羥基、F、 Cl、 Br、 I、硝基、氰基、C,.6-烷基、Cw-滷代烷基、OC,-6烷基、Od-6-滷代烷基、C2-6-鏈烯基、OC2.6-鏈烯基、C2-6-炔基、OCw炔基、Cw環烷基、d-6-烷基-Cw環烷基、00>.6-烷基-0:3.8-環烷基、芳基、Cw-烷基芳基、oc。-6-烷基芳基、(CO)R10、 O(CO)R10、 O(CO)OR0、 C(O)OR10、 0(CNR10)01111、 d-6-烷基OR10、 0(:2.6-烷基OR10、 C—6畫烷基(CO)R10、 OC卜6-烷基(CO)R10、 C0—6-烷基C02R1Q、 OCw-烷基C02R1Q、 d—6-烷基氰基、OC2—6-烷基氰基、 C0—6畫烷基NR101111、 OC2-6-烷基NR101111、 CL6國烷基(CO)NR101111、 Od.6-烷基(CO)NR化R11 、 Co-6畫烷基NR10(CO)R" 、 0。2-6隱烷基NR。(CO)R11 、 C0—6-烷基NR，CO)NR1。1111、 0).6-烷基SR10、 0(32.6-烷基SR化、0).6-烷 基(SO)R， 002.6-烷基(30)111、 0).6-烷基S02R化、0(:2.6-烷基SO2R10、 Co—6-烷基(S02)NR1。1111、 OC2.6-烷基(S02)NR1。1111、 0).6-烷基NR1(S02) R11、 OC2—6-烷基KR，S02)R11、 C。—6-烷基NR，S02)NR"R11、 0(^2-6-烷 基NR，S02)NR101111、 (CO)NR1。1111、 0(CO)NR101111、 NR1001111、 C0.6-烷基NRo(CO)OR11、 OC2-6畫烷基NR化(CO)OR11、 3031110和可含有獨立 選自N、 O和S的一個或多個雜原子的5-7元環，其中114和116可#皮 一個或多個A取代，和其中任何環烷基或芳基任選與可含有獨立選自 C、 N、 0和S的一個或多個雜原子的5-7元環稠合；R5選自H、 F、 Cl、 Br、 I、硝基、CN、 C^烷基、00>.6-烷基、C^-卣代烷基、Od-6-囟代烷基、(32-6-鏈烯基、OC2，6-鏈烯基、C2-6-炔 基、OC2-6-炔基、。3.8-環烷基、d—6-烷基-C3—8-環烷基、00).6-烷基《3.8-環烷基、芳基、Cw-烷基芳基、Cw-烷基雜芳基、OCw-烷基芳基、OCw-烷基雜芳基、d-6-烷基雜環烷基、O雜環烷基、OCL6-烷基雜環烷基、C(O)H、 (CO)R1。、 O(CO)R10、 O(CO)OR1。、 C(O)OR1。、 O(CN)OR10、 Cw-烷基OR1。、 0(^2.6-烷基OR1Q、 CL6-烷基(CO)R， OCL6-烷基(CO)R10、 C。-6-烷基C02R， Cw-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、0).6-烷基NROR11、 0。2.6-烷基服1。1111、 CL6-烷基(CO)NR。R1、OCL6-烷基(CO)NR。R11、 C。—6-烷基NR，CO)R11、 0(32.6-烷基NR，CO)R11、 0)_6-烷基NR，CO)N R101111、 0).6-烷基SR10、 OC2—6誦烷基SR10、 0).6誦烷基(SO)R10、 OC2—6畫烷 基(SO)R1。、 0).6陽烷基S02R。、0(^2.6-烷基S02R1、 Co-6-烷基(S02)NR10 R11、 OC2.6-烷基(S02)NR'。R11、 0).6-烷基N"R，S02)R11、 0(32.6-烷基 NR，S02)R11、 0).6-烷基NR'。(S02)NR1。1111、 0。2—6-烷基NR1Q(S02)NR10 R11 、 (CO)NR'。R11 、 0(CO)NR101111 、 NR1001111 、 0).6-烷基NR，CO)OR11 、 OC2.6-烷基NR，CO)OR11、 S03R^和可含有獨立選自N、 O和S的一 個或多個雜原子的5-7元環，其中RS可坤皮一個或多個A取代，和其中 任何環部分任選與可含有獨立選自C、 N、 O和S的一個或多個雜原 子的5-7元環稠合；R7選自H、 F、 Cl、 Br、 I、硝基、氰基、Od,烷基、Cw-烷基、d-6-卣代烷基、Od-6-卣代烷基、C2-6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、C2—6-炔基、OC2-6-炔基和C3—8-環烷基；R8和R9獨立選自H、 F、 Cl、 Br、 I、硝基、氰基、Cw-烷基、C"-滷代烷基、OQ-6烷基、OCw-滷代烷基、(32-6-鏈烯基、OQ-6-鏈烯基、C2-6-炔基和OC2-6-炔基，或者，其中n大於l,相鄰碳原子上的兩個 或多個118和/或119可以不存在，形成鏈烯基或炔基部分；R!o和R"獨立選自H、羥基、氧代、F、 Cl、 Br、 I、硝基、絲、C!-6-烷基、Cw-滷代烷基、OCw烷基、Od-6-滷代烷基、C2-6-鏈烯基、 OC2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3—8-環烷基、d-6-烷基-C3.8-環 烷基、00)-6-烷基《3.8-環烷基、芳基、d—6-烷基芳基、OQ)-6-烷基芳基、 Co—6-烷基-雜環烷基、OC!-6-烷基-雜環烷基、雜芳基和Cw烷基雜芳基，其中任何環部分任選與可含有獨立選自C、 N、 O和S的一個或多個 雜原子的5-7元環稠合，和任何環部分任選被選自烷基、卣代基、羥 基、O烷基、由代烷基和O囟代烷基的取代基取代；A選自H、羥基、F、 Cl、 Br、 I、硝基、氰基、氧代、Cw烷基、d-6-滷代烷基、OCw烷基、OC!-6-滷代烷基、Cw鏈烯基、OC2-6-鏈烯 基、C2-6-炔基、OC2—6-炔基、C3—8-環烷基、d.6-烷基-C3.8-環烷基、OC0.6-烷基-C3—8-環烷基、芳基、d-6曙烷基芳基、00).6-烷基芳基、CL6畫烷基誦雜環基、Cw-烷基-雜環烷基、OCo-6-烷基-雜環烷基、(CO)R1G、 O(CO)R1。、 O(CO)OR1。、 0(CNR1。)01111、 C國6畫烷基OR1。、 0(32國6-烷基 OR10、 C—6誦烷基(CO)R10、 OCw-烷基(CO)R10、 C。'6國烷基CO2R10、 OC.6-烷基CO2R10、 d—6-烷基氰基、0(:2.6-烷基絲、Co—6-烷基NR"R11 、 OC2.6-烷基NR1。1111、 0).6-烷基(CO)NRWR11、 Od-6-烷基(CO)NR101111、 C0.6-烷基NR，CO)R1、OC2-6畫烷基KR，CO)R11、 0).6-烷基NR10(CO)NR0 R11、 Co-6-烷基SR10、 OC2-6隱烷基SR0、 C。-6-烷基(SO)R10、 0(32-6-烷基 (SO)R10、 d陽6國烷基SO2R10、 0(:2.6-烷基SO2R10、 Co.6-烷基(S02)NR101111、 OC2-6-烷基(S02)NR"R11 、 C。-6-烷基NR，S02)R11 、 0。2_6-烷基NR1(S02) R11、 C。-6-烷基NR，S02)NR。R11、 0。2.6-烷基NR，S02)NR101111、 (CO)NR101111、 0(CO)NR化R11、 NR。OR11、 C。隱6誦烷基NR。(CO)OR11、 OC2-6國烷基NR化(CO)OR11、 S03R'o和可含有獨立選自N、 O和S的一 個或多個雜原子的5-7元環，其中所述5-7元環任選^R—個或多個R^ 和R"取代；B選自C3-r環烷基、d—6-烷基-C3-8-環烷基、OC。-6-烷基-C3-8-環烷 基、0).6畫烷基芳基、00).6國烷基芳基、CL6國烷基陽雜環烷基、C卜6國烷基誦雜環烷基、OCo-6-烷基-雜環烷基、0)-6-烷基-雜芳基和00)_6-烷基-雜芳基，其中任何環部分被選自囟代基、烷基、卣代烷基、羥基、烷氧基、氧代、COR、 C02R、 S02R和CN的至少一個取代基取代； 和n選自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8;前提是，所述的化合物不是2-[4-(4-氟-苯氡基)-千基]-2,3-二氫-異吲咮-1 -S同； 2-[4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苄基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮； 2-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基-丙基}-7-碘-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，或 7-碘-2-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-千基]-2，3-二氫-異吲哚-l-酮。本發明也提供式I化合物的製備方法。本發明還提供含有與藥學上可接受的載體或賦形劑 一起的根據 式I的化合物的藥用組合物；另一方面，本發明提供治療或預防需要 這樣治療的動物的穀氨酸功能障礙相關神經病學和精神病學疾病的 方法。該方法包括給予動物治療有效量的式I化合物或其藥用組合物 的步驟。本發明也提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制 備用於治療本文所述的任何疾病的藥物中的用途。此外，本發明提供 用於治療的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。發明詳述本發明基於表現出作為代謝型穀氨酸受體調節劑的活性的化合 物的發現。更具體地說，本發明的化合物表現出作為mGluR2受體的 增效劑的活性，並用於治療，尤其是作為治療穀氨酸功能障礙相關神 經病學和精神病學疾病的藥物。通過全文引用，將P.C.T.申請PCT/US2005/028760的公開結合於 本文中。 定義除非在本申請中另有說明，用於本申請的命名法一般按照4—在^ (PergamonPress, Oxford, 1979)的A、 B、 C、 D、 E、 F和H 章中所述的實例和規則，通過引用它的舉例的化學結構名和命名化學 結構的規則結合於本文。任選地，可採用化學命名程序ACD/ChemSketch, 5.09版/ 2001年9月，當代化學發展，Inc., Toronto, Canada,產生化合物的名稱。用於本文的術語"烷基"指具有，例如，l-6個碳原子的直鏈或支鏈 烴基，並包括曱基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等。用於本文的術語"鏈烯基"指具有，例如，2-6個碳原子的直鏈或支 鏈鏈烯基，並包括乙烯基、l-丙烯基、l-丁烯基等。用於本文的術語"炔基"指具有，例如，2-6個碳原子的直鏈或支鏈 炔基，並包括l-丙炔基(炔丙基)、l-丁烯基等。用於本文的術語"環烷基"指具有，例如，3-7個碳原子的環狀基團 (它可被取代)，並包括環丙基、環己基、環己烯基等。用於本文的術語"雜環烷基"指，例如，具有選自N、 S和O的至 少一個雜原子的3-7元環狀基團(它可被取代)，並包括哌咬基、哌溱 基、吡咯烷基、四氫呋喃基等。用於本文的術語"烷氧基"指具有，例如，l-6個碳原子的直鏈或支 鏈烷氧基，並包括曱氧基、乙氧基、丙tt、異丙氧基、叔丁lL^等。用於本文的術語"卣代基"指卣素，並包括呈放射性和非放射性形 式的氟代、氯代、溴代、碘代等。用於本文的術語"芳基"指具有，例如，5-12個原子的芳族基團， 並包括苯基、萘基等。術語"雜芳基"指包括選自N、 S和O的至少一個雜原子的芳族基 團，並包括幾個基團，並包括吡啶基、口引咮基、呋喃基、苯並呋喃基、 噻吩基、苯並噻吩基、會啉基、嗯唑基等。用於本文的術語"烷醯基"指具有，例如，2-7個原子的直鏈或支鏈 烷醯基，並包括乙醯基、丙醯基、丁醯基等。用於本文的術語"環烯基"指具有，例如，4-7個碳原子的不飽和環 烷基，並包括環戊-l-烯基、環己-l-烯基等。術語"烷基芳基"、"烷基雜芳基"和"烷基環烷基"指被芳基、雜芳基 或環烷基取代的烷基，並包括2-苯乙基、3-環己基丙基等。術語"可含有獨立選自N、 O和S的一個或多個雜原子的5-7元環 "包括芳族和雜芳族環，以及碳環和雜環，其可以是飽和或不飽和的， 並包括呋喃基、異嗯哇基、嚼唑基、吡唑基、噠秦基、吡咬基、嘧啶 基、p比咯基、漆唑基、p塞吩基、咪唑基、三唑基、嗎啉基、哌。秦基、 哌咬基、高哌啶基、四氫吡喃基、苯基、環己基、環庚基、環戊基、 環己基等。術語"藥學上可接受的鹽"指適合於患者治療的酸加成鹽或鹼加成鹽。"藥學上可接受的酸加成鹽"是由式I表示的鹼性化合物或它的任 何中間體的任何無毒有機或無機酸加成鹽。形成適用鹽的示例性無機 酸包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸和磷酸和酸金屬鹽例如磷酸氫鈉和硫酸 氫鉀。形成適用鹽的示例性有機酸包括單、雙和三羧酸。例如，示例 性的這類酸有乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二 酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬 來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基 苯曱酸、對甲苯磺酸和其它磺酸，例如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。可 形成單或二酸鹽，這類鹽可以水合、溶劑化或基本無水的形式存在。 一般地，與其游離鹼形式相比，這些化合物的酸加成鹽更易溶於水和 各種親水有機溶劑，並通常表現出更高的熔點。適當的鹽的選擇標準 為本領域的技術人員所知。例如，其它非藥學上可接受的鹽例如草酸 鹽可用於實驗室用途或後續的轉化為藥學上可接受的酸加成鹽的式I 化合物的分離。"藥學上可接受的鹼加成鹽"是式I表示的酸性化合物或其任何中 間體的任何無毒有機或無機鹼加成鹽。形成適用鹽的示例性無機石威包 括鋰、鈉、鉀、銱、鎂或鋇的氫氧化物。形成適用鹽的示例性有機鹼^ 包括脂肪族、脂環族或芳族有機胺，例如曱胺、三甲胺和甲基吡啶或 氨。適當的鹽的選擇可以是重要的，以便分子中的其它位置的酯官能 團(如果有)不被水解。適當的鹽的選擇標準為本領域技術人員所知。"溶劑合物"指式I化合物或式I化合物的藥學上可4妄受的鹽，其 中適用溶劑的分子被結合到晶格中。在作為溶劑合物給予的劑量下的 適用溶劑是生理學上可耐受的。適用的溶劑的實例有乙醇、水等。當 水是溶劑時，該分子被稱為水合物。術語"立體異構體"是針對獨特分子的只在其原子的空間定位方面 有區別的所有異構體的普通術語。它包括鏡像異構體(對映異構體)、 幾何(順式/反式)異構體和具有不止一個不是相互鏡像的手性中心的化 合物的異構體(非對映異構體)。術語"處理"或"治療"指，暫時或永久地緩解症狀、消除症狀的原 因，或者預防或減緩所指定病症或疾病的症狀的出現。術語"治療有效量"指有效治療所指定病症或疾病的化合物的量。術語"藥學上可接受的栽體"指無毒溶劑、分散劑、賦形劑、佐劑 或與活性成分混合以使藥用組合物即，能給予患者的劑型形成的其它 原料。這類載體的 一個實例是一般用作腸胃外給藥的藥學上可接受的 油。化合物本發明化合物通常符合式I:formula see original document page 22R是可含有獨立選自N、0和S的一個或多個雜原子的3-7元環, 其中所述環-波一個或多個B :f又代；R2和R3獨立選自H、 C!-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2—6-炔基、芳基、 雜芳基、雜環烷基、C3-8-環烷基、Cl6-坑基-芳基、d-6-烷基-雜芳基、其中:Cj-6-烷基-雜環烷基和d-6-烷基-C3-8-環烷基，其中RZ和RS可被一個或多個A取代；R4和R6獨立選自H、羥基、F、 Cl、 Br、 I、硝基、氰基、Cw畫烷基、Cw-滷代烷基、Od-6烷基、Od-6-滷代烷基、C2—6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、C2—6-炔基、0。2.6-炔基、C3-8-環烷基、d-6-烷基-C3—8-環烷基、 OCo-6-烷基-C^-環烷基、芳基、d-6-烷基芳基、.00).6-烷基芳基、(CO)R10、 O(CO)R10、 O(CO)OR10、 C(O)OR10、 0(CNR10)01111、 C-6-烷基OR1。、 0(:2.6-烷基OR1。、 C—6-烷基(CO)R10、 OC-6-烷基(CO)R10、 Co-6-烷基C02R1D、 OCw-烷基C02R1Q、 d-6-烷基氰基、002.6-烷基氰基、 Co—6-烷基NR"R11、 OC2—6-烷基NR。R11、 CL6-烷基(CO)NR1。1111 、 Od.6-烷基(CO)NR^R11、 C。-6-烷基NR，CO)R11、 0(^2.6-烷基NR，CO)R11、 Co-6-烷基NR，CO)Nl^R11、 0)-6-烷基SR1Q、 0(:2-6-烷基SR1Q、 0).6國烷 基(SO)R10、 OC2隱6陽烷基(SO)R10、 0).6-烷基SO2R10、 0(32.6-烷基SO2R10、 Co-6-烷基(S02)NR1。1111、 OC2.6-烷基(S02)NR101111、 0).6-烷基NR1G(S02) R11、 OC2'6-烷基NR]。(S02)R11、 C。-6-烷基NR，S02)NR化R11、 0(32.6-烷 基NR，S02)NR101111、 (CO)NR1。1111、 0(CO)NI^R11、 NR1。01111、 C0.6-烷基NR，CO)OR11、 OC2.6-烷基NR，CO)OR11、 S03R化和可含有獨立 選自N、 O和S的一個或多個雜原子的5-7元環，其中114和116可被 一個或多個A取代，和其中任何環烷基或芳基任選與可含有獨立選自 C、 N、 O和S的一個或多個雜原子的5-7元環稠合；R5選自H、 F、 Cl、 Br、 I、硝基、CN、 Cw烷基、OC。—6-烷基、d—6-卣代烷基、OQ—6-囟代烷基、(:2.6-鏈烯基、OC2—6-鏈烯基、C2—6-炔 基、OC2-6-炔基、C3-r環烷基、d—6-烷基-C3-8-環烷基、00)-6-烷基-(^-8-環烷基、芳基、Cw-烷基芳基、C—6-烷基雜芳基、OCw烷基芳基、OCw-烷基雜芳基、C!-6-烷基雜環烷基、O雜環烷基、OCw-烷基雜環烷基、C(O)H、 (CO)R10、 O(CO)R10、 O(CO)OR10、 C(O)OR10、 O(CN)OR10、 C—6國烷基OR1。、 OC2—6畫烷基OR1。、 Q-6-烷基(CO)R1。、 OCw-烷基(CO)R10、 Co-6-烷基C02R， Cw-烷基氰基、0(32.6-烷基氰基、C。.6-烷基NR"R11、OC2-6國烷基NR1。1111 、 CL6-烷基(CO)NR化R1、OC.6-烷基(CO)NR〗。R11 、 C。誦6-烷基NR，CO)R11 、 OC2—6-烷基NR，CO)R11 、 (:0.6-烷基NR，CO)N R"R11、 C。-6-烷基SR1。、 0(32.6-烷基SR1Q、 0).6-烷基(SO)R1。、 0(32.6-烷 基(SO)R1。、 Co—6-烷基S02R1G、 0(32.6-烷基S02R1(3、 Co-6-烷基(S02)NR10 R11、 OC2.6-烷基(S02)KR^R11、 C。-6-烷基NR，S02)R"、 002.6-烷基 NR，S02)R11、 C。-6-烷基NR，S02)NR"R11、 0(32-6-烷基NR1(S02)NR10 R11 、 (CO)NR。R11 、 0(CO)NR101111 、 NR"OR11 、 0>.6畫烷基NTR，CO)OR11 、 OC2-6-烷基NR，CO)OR11、 SO3R"和可含有獨立選自N、 O和S的一 個或多個雜原子的5-7元環，其中rs可被一個或多個a取代，和其中 任何環部分任選與可含有獨立選自C、 N、 O和S的一個或多個雜原 子的5-7元環稠合；R7選自H、 F、 Cl、 Br、 I、硝基、氰基、OCm-坑基、C^-烷基、d—6-由代烷基、OCw-卣代烷基、Cw鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、C2—6-炔基、OC2-6-炔基和(^3.8-環烷基；r8和R9獨立選自H、 F、 Cl、 Br、 I、硝基、絲、d—6-烷基、d.6-滷代烷基、Od-6烷基、OCw-卣代烷基、C2-6-鏈烯基、0。2_6-鏈烯基、C2-6-炔基和OCr6-炔基，或者，其中n大於l，相鄰碳原子上的兩個 或多個r8和/或rS可以不存在，形成鏈烯基或炔基部分；R。和R"獨立選自H、羥基、氧代、F、 Cl、 Br、 I、硝基、絲、 C^-烷基、C-6-滷代烷基、OCw烷基、OC^-滷代烷基、C2-6-鏈烯基、OCw鏈烯基、C2-6-炔基、002.6-炔基、C3-r環烷基、C!-6-烷基-C3-8-環烷基、00)_6-烷基《3.8-環烷基、芳基、d-6-烷基芳基、OCo-6-烷基芳基、Co-6-烷基-雜環烷基、Od—6-烷基-雜環烷基、雜芳基和Cw烷基雜芳基，其中任何環部分任選與可含有獨立選自C、 N、 O和S的一個或多個 雜原子的5-7元環稠合，和任何環部分任選被選自烷基、囟代基、羥 基、O烷基、面代烷基和O卣代烷基的取代基取代；A選自H、羥基、F、 Cl、 Br、 I、硝基、氰基、氧代、Cw-烷基、d-6-滷代烷基、OC!-6烷基、Od-6-滷代烷基、(32-6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、002.6-炔基、C3—8-環烷基、d-6-烷基-C3—8-環烷基、OC0-6-烷基誦C3-8-環烷基、芳基、C—6畫烷基芳基、OCo-6-烷基芳基、d-6-烷基畫 雜環基、Cw-烷基-雜環烷基、OC。-6-烷基-雜環烷基、(CO)R，O(CO)R10、 O(CO)OR10、 0(CNR10)0111、Cw畫烷基OR10、 0(32.6-烷基 OR10、 Q—6-烷基(CO)R10、 OC—6-烷基(CO)R10、 Co—6誦烷基C02R10、 OC.6-烷基C02R1G、 Cw-烷基氰基、OC2—6-烷基氰基、0).6-烷基NR"R11 、 OC2.6-烷基NR"R11、 C。.6-烷基(CO)NR^R11、 Od-6-烷基(CO)NR"R11、 C0.6-烷基NR，CO)R11、 OC2.6-烷基NR，CO)R11、 0>-6-烷基NR，CO)NR10 R11、 C。-6隱烷基SR10、 0(^2.6國烷基SR10、 Co-6-烷基(SO)R10、 0(:2.6-烷基 (SO)RQ、 Cw烷基S02R1、 OC2—6-烷基S02R1、 6-烷基(S02)NR"R11、 OC2-6-烷基(S02)NR"R11 、 C。—6-烷基NR，S02)R11 、 0(:2.6-烷基NR10(SO2) R11、 0).6-烷基NR，S02)NROR"、 0<:2.6-烷基NR，S02)NR101111、 (CO)NR。R11、 0(CO)NR化R1、 NR'。OR11、 C。-6-烷基NR化(CO)OR11、 OC2.6-烷基NR，CO)OR11、 S03R"和可含有獨立選自N、 O和S的一 個或多個雜原子的5-7元環，其中所述5-7元環任選被一個或多個R^ 和RU取代；B選自C3-8-環烷基、d-6-烷基-C3-r環烷基、OC。-6-烷基-C3-8-環烷 基、0).6-烷基芳基、OQ)-6-烷基芳基、d-6-烷基-雜環烷基、Cw-烷基-雜環烷基、OCo-6-烷基-雜環烷基、Q)-6-烷基-雜芳基和OC。-6-烷基-雜芳基，其中任何環部分被選自囟代基、烷基、面代烷基、羥基、烷氧基、氧代、COR、 C02R、 S02R和CN的至少一個取代基取代，和n選自 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8;或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、光學異構體或其組合；前提是，所述的化合物不是2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[4-(4-三氟曱基-苯氧基)-千基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮；2-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-丙基}-7-碘-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，或7-碘_2-[3-(2-曱氧基-苯氧基)-苄基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮。根據式I的特殊化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合 物、光學異構體或其組合是那些化合物，其中W是苯基，其中所述苯基被一個或多個B取代；R2和R3獨立選自H、 d-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、 雜芳基、雜環烷基、C3-8-環烷基、d—6-烷基-芳基、Cw-烷基-雜芳基、 C^-烷基-雜環烷基和d.6-烷基-C3.8-環烷基，其中W和W可被一個或多個A取代；R4和R6獨立選自H、輕基、F、 Cl、 Br、 I、硝基、氰基、d-6-烷基、CL6-卣代烷基、Od-6烷基、OQ-6-囟代烷基、.6-烷基、d-6-囟代烷基、Od-6-面代烷基、(32.6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、C2—6-炔 基、0(32.6-炔基、C3-8-環烷基、CL6-烷基-C3—8-環烷基、00)_6-烷基-(^3_8-環烷基、芳基、d—6-烷基芳基、d—6-烷基雜芳基、OCw-烷基芳基、 OCl-6-烷基雜芳基、Cw-烷基雜環烷基、O雜環烷基、OCw-烷基雜環烷基、C(O)H、 (CO)R10、 O(CO)R10、 O(CO)OR10、 C(O)OR10、 O(CN)OR10、 Cw畫烷基OR10、 OC2—6畫烷基OR10、 d-6-烷基(CO)R10、 OCL6-烷基(CO)R10、 Co—6-烷基C02R1C)、 d—6-烷基IL^、 0(:2.6-烷基絲、Co—6-烷基NR10111、 OC2-6-烷基NR1。1111、 Cl6-坑基(CO)NR1。1111、 OCw烷基(CO)NR1。1111、 0).6-烷基NR10(CO) R11 、 OC2—6-烷基NR。(CO)R11 、 0).6-烷基 NR，CO)NR。R11、 Co—6國烷基SR10、 OC2國6-烷基SR10、 Co—6-烷基(SO)R10、 OC2—6-烷基(SO)R1。、 0).6-烷基S02R1、 0(:2.6-烷基S02R1、 0).6-烷基 (S02)NRWR11、 OC2-6-烷基(SO2)NR0R1、 0).6-烷基NR，S02)R11、 OC2.6-烷基NR，SCb)R11、 C。-6-烷基NR，S02)NR1。111、0(:2.6-烷基 NR，S02)NR1。1111、 (CO)NR。R11、 0(CO)NR。R11、 NR1。01111、 0).6-烷 基NR，CO)OR1、OC2-6-烷基NR，CO)OR11、 303111和可含有獨立選 自n、 0和S的一個或多個雜原子的5-7元環，其中rs可被一個或多 個A取代，和其中任何環部分任選與可含有獨立選自C、 N、 O和S 的一個或多個雜原子的5-7元環稠合；R7選自H、 F、 Cl、 Br、 I、硝基、氰基、Od(烷基、Cw-烷基、d-6-囟代烷基、OC!-6-卣代烷基、Cw鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、(32-6-炔基、OC2-6-炔基和(:3-8-環烷基； r8和rS都是H;Ro和RU獨立選自H、羥基、氧代、F、 Cl、 Br、 I、硝基、氰基、C!-6-烷基、Cw-滷代烷基、Od-6烷基、ocl6-卣代烷基、C2，6-鏈烯基、 OC2-6-鏈烯基、Cw炔基、OCw炔基、C3-8-環烷基、d-6-烷基-Cw環 烷基、OQ)-6-烷基-C3-8-環烷基、芳基、C^-烷基芳基、00)_6-烷基芳基、 Q)-6-烷基-雜環烷基、OQ-6-烷基-雜環烷基、雜芳基和Cw烷基雜芳基，其中任何環部分任選與可含有獨立選自C、 N、 O和S的一個或多個 雜原子的5-7元環稠合，和任何環部分任選被選自烷基、卣代基、羥 基、O烷基、由代烷基和O面代烷基的取代基取代；A選自H、羥基、F、 Cl、 Br、 I、硝基、氰基、氧代、Cw烷基、d-6-滷代烷基、OC!—6烷基、OC!—6-滷代烷基、(^2.6-鏈烯基、0(32-6-鏈烯 基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-環烷基、Cw-烷基-C3-8-環烷基、OC0_6-烷基《3.8-環烷基、芳基、d—6-烷基芳基、OQ)-6-烷基芳基、Cw-烷基-雜環基、Cw-烷基-雜環烷基、OC。-6-烷基-雜環烷基、(CO)R1G、 O(CO)R1。、 0(CO)OR1、 0(CNR1。)0111、Cw扁烷基OR1。、 0。2.6-烷基 OR10、6-烷基(CO)R1。、 OCw-烷基(CO)R1。、 C。-6-烷基c02r， OCw-烷基C02R1Q、 d-6-烷基氰基、0(:2-6-烷基氰基、0)-6-烷基NR。R11、 OC2.6-烷基NR"R11、 Co.6-烷基(CO)NR"R11、 OCV6-烷基(CO)NR1。1111、 C0.6-烷基NR，CO)R11 、 OC2—6-烷基NR，CO)R11 、 (3。.6-烷基 NR，CO)NR101111、 0).6-烷基SR10、 0。2.6國烷基SR10、 Co—6-烷基(SO)R10 、 OC2—6誦烷基(SO)R1。、 Cw-烷基s02R1、 0(:2.6-烷基SO2R10、 C。—6烷基 (s02)NR1。1111、 oc2-6烷基(s02)NR101111、 0。-6烷基NR，s02)R11、 OC2.6-烷基NR。(s02)R11 、 Co-6國烷基NR化(s02)NR101111 、 0(^-6-烷基 NR'。(SO2)NR0r11、 (CO)NR0R11、 0(CO)NR。R11、 NR1001111、 Co-6-烷 基NR，CO)OR11、 OC2-6-烷基NR，CO)OR11、 s03r化和可含有獨立選 自N、 O和S的一個或多個雜原子的5-7元環，其中所述5-7元環任 選被一個或多個R1Q和R11取代；B選自0).6-烷基芳基和00).6-烷基芳基，其中任何芳基部分被選 自卣代基、烷基、滷代烷基、羥基、烷氧基、氧代、COR、 C02R, S02R 和CN的至少一個取代基取代； 和n是l。根據式I的其它特殊化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶 劑合物、光學異構體或其組合是那些化合物，其中 W是苯基，其中所述苯基被一個或多個B取代； R2和R3獨立選自H和Cw烷基；R4是H，和116選自H、羥基、F、 Cl、 Br、 I、硝基、氰基、d.6-烷基和OCL6烷基；R5選自H、 F、 Cl、 Br、 I或可含有獨立選自N、 O和S的一個或 多個雜原子的5-7元環；R7選自H或Cw-烷基；RS和I^都是H;B是OCo-6-烷基芳基，其中所述芳基部分被選自卣代基、烷基、 面代烷基和烷氧基的至少 一個取代基取代，和n是l。本發明其它化合物一般符合式I: 其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9和n如上文所定義。在特 定實施方案中，n是l、 2或3。當n大於l時，相鄰碳原子上的兩個 或多個118和119可以不存在，以便形成部分飽和的或完全不飽和的部 分。因此，例如，當n是2和兩個相鄰的118和119不存在時，該部分 是鏈烯基。當四個相鄰的118和119不存在時，該部分是炔基。包括所 有這些組合。最特別地，n是l。在本上下文中，118和119特別地各為 H。另一特殊亞組的化合物是其中式I中的W和I^各是H的那些化 合物。因此，該實施方案中異吲哚酮核的芳族部分至多可被二取代。 在另一個實施方案中，R)是選自任選被選自F、 Cl、 Br、 I、 OCw-面代烷基和OC。—6-烷基芳基的一個或多個A取代的芳基、C3-8-環烷基、環烯基和雜環基的5-7元環。本上下文中的示例性環包括，但不限於， 苯基、萘基、C3—8-環烷基、環烯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、 吡咬基、嗯二唑基、喹啉基、哌"秦基和四氫吡喃基。尤其是，R'是任 選被選自F、 Cl、 Br、 I、 OCw-卣代烷基和OCo-6-烷基芳基的一個或 多個A取代的苯基。在另一個實施方案中，W是任選被選自F、 Cl、 Br、 I、 Od-6-卣 代烷基和OCo-6-烷基芳基的一個或多個A取代的苯基。此外，R2、 R3、 R4、 R6、 R8和R9各是H和n是l。 R7的特定含義包括H、 Cl、 Br、 I、 Cw-烷基和OCw-烷基,特別是H、 Cl、 Br、 I、醫CH3和-OCH3，且最 特別是C1、 Br、 I和-OCH3。在又一個實施方案中，W是Cw-環烷基。尤其是，W是環丙基。 在該實施方案中，n特別是l、 2或3和最特別是1。化合物的又一特殊亞組是其中RS選自03-8-環烷基、(^6-烷基-(:3-8-環烷基、OQ)-6-烷基-C3-8-環烷基、芳基、Cw-烷基芳基、OCw-烷基芳 基和可含有獨立選自N、 0和S的一個或多個雜原子的5-7元環的那 些化合物。在該實施方案中，rS可一皮一個或多個A取代，和任何環烷 基或芳基任選與可含有獨立選自C、 N、 O和S的一個或多個雜原子 的5-7元環稠合。尤其是，RS選自Cw-烷基芳基和可含有獨立選自N、 O和S的一個或多個雜原子的5-7元環，其中RS可^:一個或多個A 取代。更特別地，RS是可含有獨立選自N、 O和S的一個或多個雜原 子的5-7元環，該環被選自d-6-烷基-雜環基和可含有獨立選自N、 O 和S的一個或多個雜原子的5-7元環的一個或多個A取代。在又一個實施方案中，n是l、 2或3; r4、 r6、 r8和r9各是H; Ri選自任選被選自F、 Cl、 Br、 I、 OC!-6-囟代烷基和OCo-6-烷基芳基 的一個或多個A取代的芳基、Cs-8-環烷基、環烯基和雜環基；117選自 H、 Cl、 Br、 I、 d—6-烷基和OCM畫烷基，和R5選自(^3.8畫環烷基、d.6-烷基-0:3.8-環烷基、OCo—6-烷基-C3-8-環烷基、芳基、d-6-烷基芳基、OCw-烷基芳基和可含有獨立選自N、 0和S的一個或多個雜原子的5-7元 環，其中rS可神皮一個或多個A取代，和其中任何環部分任選與可含 有獨立選自C、 N、 0和S的一個或多個雜原子的5-7元環稠合。在另一個實施方案中，n是l、 2或3; r4、 r6、 r8和r9各是H; Ri選自任選被選自F、 Cl、 Br、 I、 Od-6-滷代烷基和OCo-6-烷基芳基 的一個或多個A取代的苯基、萘基、C^-環烷基、環烯基、呋喃基、四氳吹喃基、噻汾基、P比咬基、嗯二哇基、#啉基、咪口秦基和四氫吡喃基；117選自Cl、 Br、 I和-OCH3，和115選自(^.6-烷基芳基和可含有 獨立選自n、 0和s的一個或多個雜原子的5-7元環，其中rS可^^皮一 個或多個A取代。在又一個實施方案中，n是l、 2或3; r4、 r6、 r8和r9各是H; W是任選被選自F、 Cl、 Br、 I、 OCw-滷代烷基和OCo-6-烷基芳基的 一個或多個A取代的苯基；W選自H、 Cl、 Br、 I、 C屮烷基和OCM-烷基，和RS是可含有獨立選自N、 0和S的一個或多個雜原子的5-7 元環，其中所述5-7元環被選自Cw-烷基-雜環基和可含有獨立選自N、 O和S的一個或多個雜原子的5-7元環的一個或多個A取代。在另一個實施方案中，n是l; r2、 r3、 r4、 r6、 r8和r9各是H; W是任選被選自F、 Cl、 Br、 I、 Od-6-滷代烷基和OCo.6-烷基芳基的 一個或多個A取代的苯基；R7選自C1、 Br、 I和-OCH3，和115選自 Cw-烷基芳基和可含有獨立選自N、0和S的一個或多個雜原子的5-7 元環，其中115可#皮一個或多個A取代。本領域的技術人員會明白，當本發明化合物含有一個或多個手性 中心時，本發明化合物可作為對映異構體或非對映異構體形式，或作 為外消旋混合物存在並且被分離。本發明包括式I化合物的任何可能 的對映異構體、非對映異構體、外消旋體或它們的混合物。例如，可 通過外消旋體的手性層析法分離，通過由光學活性起始原料合成或通 過基於下面所述的方法的不對稱合成，製備本發明化合物的光學活性 形式。本領域的技術人員也會意識到，某些本發明化合物可作為幾何異 構體，例如烯烴的E和Z異構體存在。本發明包括式I化合物的任何 幾何異構體。還應該理解，本發明將包括式I化合物的互變異構體。本領域的技術人員也會理解，某些本發明化合物可以溶劑化，例 如水合以及非溶劑化形式存在。還應該理解，本發明包括式I化合物 的所有這類溶劑化形式。式I化合物的鹽也在本發明的範圍內。 一般地，採用本領域熟知 的標準程序，例如，通過使充分鹼性的化合物，例如烷基胺與適用的 酸，例如，HC1或乙酸反應，生成生理學上可接受的陰離子，得到本 發明化合物的藥學上可接受的鹽。也可通過在含水介質中，用一當量 的鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或醇鹽(例如乙醇鹽或曱醇鹽)或適用的 鹼性有機胺(例如膽鹼或葡甲胺)處理具有適當酸性質子，例如羧酸或 酚的本發明化合物，隨後經常規純化技術，製備相應的鹼金屬(例如鈉、 鉀或鋰)或;威土金屬(例如鉤)鹽。在本發明的 一個實施方案中，式I化合物可41轉化為它的藥學上 可接受的鹽或溶劑合物，尤其是，酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 磷酸鹽、乙酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲 石黃酸鹽或對甲苯磺酸鹽。本發明的特定的實例包括本文所述的化合物、它們的藥學上可接 受的鹽、水合物、溶劑合物和它們的光學異構體。藥用組合物本發明的化合物可配製成常規的藥用組合物，它包含與藥學上可 接受的載體或賦形劑混合的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑 合物。藥學上可接受的載體可為固體或液體。固體形式製劑包括，但 不限於，散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠嚢劑、扁嚢劑和栓劑。固體栽體可為一種或多種物質，它們可起到稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑的作用。固體載體也可 為膠嚢化材料。散劑中，載體是細分散的固體，它與細分散的本發明化合物或活 性組分混合。片劑中，活性組分與具有需要的粘合性質的載體以適當 的比例混合併壓製成所需要的形狀和大小。為製備栓劑組合物，首先熔化低熔點蠟，例如脂肪酸甘油酯和可 可脂的混合物，再通過，例如攪拌，使活性成分分散於其中。再將已 熔化的均勻混合物注入適當大小的模具，使之冷卻並固化。適用的載體包括，但不限於，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、 蔗糖、果膠、糊精、澱粉、黃蓍膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、 低熔點蠟、可可脂等。術語組合物也被打算包括具有作為載體提供的膠嚢的包嚢化材 料的活性組分的製劑，其中的活性組分(具有或不具有其它載體^皮這樣與其結合的載體所包圍。同樣地，包括扁嚢劑(cachets)。 片劑、散劑、扁嚢劑和膠嚢可用作適於口服的固體劑型。 液體形式組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，活性化合物的無菌水或丙二醇水溶液可為適於胃腸外給藥的液體製劑。液體組合物也可^^皮配製成於聚乙二醇水溶液中的溶液。可通過使活性組分溶解於水中，並在需要時加入適當的著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑，製備口服含水溶液劑。可通過使細分過的活性組分分散於與粘性原料，例如，天然合成樹膠、樹脂、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉和藥用製劑領域所知的其它懸浮劑一起的水中，製備口服的含水混懸劑。口服的示例性組合物可含有一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。取決於給藥方式，藥用組合物將包含約0.05%重量(重量百分比)-約99%重量，更特別地，約0.10%重量-50%重量的本發明化合物，所有的重量百分比都基於組合物的總重量計算。採用已知的標準，包括年齡、重量和個體患者的響應，本領域的普通技術人員可確定本發明實施的治療有效量，並在被治療或被預防的疾病的上下文中予以說明。用途我們已經發現，本發明的化合物表現出作為藥物，尤其是作為代 謝型穀氨酸受體的調節劑的活性。更特別地，本發明的化合物表現出 作為mGluR2受體的增效劑的活性。因此，^sf它們的這類化合物和 藥用組合物在治療，尤其在治療動物的穀氨酸功能障礙相關神經病學 和精神病學疾病方面是有用的。括，但不限於以下疾病，例如，心臟旁路手術和移植後引起的的大腦 缺損、中風、腦缺血、脊髓創傷、頭創傷、圍產期缺氧、心臟停博、 低血糖的神經元損傷、痴呆(包括AIDS誘發的痴呆)、早老性痴呆、 亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、目艮損傷、視網膜病、認知障礙、 自發的和藥物誘導的帕金森氏病、肌肉痙攣和與肌肉痙攣有關的疾病 包括震顫、癲癇、驚厥、繼發於延長的癲癇持續狀態的大腦缺損、偏 頭痛(包括偏頭痛性頭痛)、尿失禁、物質耐受、物質戒斷症(包括，物 質例如鴉片、尼古丁、菸草製品、酒精、苯並二氮雜草、古柯鹼、鎮 靜藥、催眠藥等)、精神病、精神分裂症、焦慮症(包括廣泛性焦慮症、驚恐症、社交恐懼症、強迫症和創傷後精神緊張性障礙(PTSD))、心境障礙(包括抑鬱症、躁狂症、注意力缺乏)、生理節奏障礙(包括飛行時 差反應和換班工作症候群)、三叉神經痛、聽力喪失、耳鳴、眼睛黃斑 變性、嘔吐、腦水腫、疼痛(包括急性和慢性疼痛狀態、劇烈疼痛、難 治療的疼痛、神經病性疼痛、炎性疼痛和創傷後疼痛)、遲發性運動障礙、睡眠障礙(包括發作性睡眠)、注意力缺^L/功能亢進障礙和行為障礙。因此，本發明提供根據式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶 劑合物在製備用於治療上述任何病症的藥物中的用途。此外，本發明提供治療患有上述任何病症的受治療者的方法，從 而給予需要這樣治療的患者有效量的根據式I的化合物或其藥學上可 接受的鹽或溶劑合物。如上文所述那樣，本發明也提供式I化合物或 其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在治療中的用途。在本申請的上下文中，術語"治療"也包括"預防"，除非另有相反 的說明。術語"治療的"和"治療地"應被相應的解釋。本發明上下文中 的術語"治療"進一步包括給予有效量的本發明化合物，以減輕急性或 慢性的已存在的疾病狀態，或減輕復發疾病。該定義也包括為預防復 發疾病的預防性治療和對慢性病症的持續治療。34在溫血動物，例如人的治療用途中，可通過任何途徑，包括經口、 肌內、皮下、局部、鼻內、腹膜內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、 腦室內，和通過注射到關節中，以常規藥用組合物的形式給予本發明 的化合物。在本發明的特定實施方案中，給藥途徑是經口、靜脈內或 肌內。劑量將取決於給藥途徑、疾病的嚴重性、年齡和患者的體重和確 定特定患者的各劑量方案和劑量水平的主治醫師通常考慮的其它因 素。如上所述那樣，可以以適於口服的形式，例如以片劑、錠劑、硬 和軟膠嚢、含水溶液劑、油狀溶液劑、乳劑和混懸劑的形式，提供或 傳遞本文所述的化合物。作為選擇，所述化合物可被配製為局部給藥， 例如，作為霜劑、軟膏劑、凝膠劑、噴霧劑或含水溶液劑、油狀溶液 劑、乳劑或混懸劑。也可提供呈適於經鼻給藥的形式，例如，作為鼻 噴霧劑、滴鼻劑或幹散劑的本文所述的化合物。可以栓劑形式對陰道 或直腸給予所述化合物。也可經胃腸外，例如，經靜脈內、膀胱內(intravesicular)、皮下或肌內注射或輸液給予本文所述的化合物。可經 吸入(例如，作為細分散的粉末)給予所述化合物。也可經透皮或舌下 給予所述化合物。除了它們在治療藥物方面的用途之外，式I化合物或其鹽還在體 外和體內試驗系統的開發和標準化方面用作藥理學工具，用於在作為新治療劑研究的 一部分的實驗室動物中評價mGluR相關活性的抑制 劑的作用。這類動物包括，例如，貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠。 製備方法製備給定化合物的特定方法的選擇在本領域技術人員的能力範 圍內。因此，特定結構特徵和/或取代基的選擇可能影響選擇一種方法， 而不選另一種方法。在這些總的指導方針下，可採用下列方法製備本發明化合物的示 例性亞組。除非另有說明，下列流程和方法中所述的變量與上式I所 給出的那些變量的定義相同。在一種方法中，例如，在式R乂CRSCR、NH2的胺的存在下，使式 Ia化合物環化得到式Ib化合物:式Ib化合物再與含有R5的適用試劑交叉偶聯，得到根據式Ic的 化合物在本方法的一個實施方案中，如下列流程l中所示合成5-取代的 -7-甲基異吲哚酮。在Sandmeyer反應條件下，4-溴-2,6-二曱基苯胺被 轉化為相應的腈。腈再被逐步水解為酸。通過鹼性水解可得到醯胺。 醯胺再被亞硝基硫酸重氮化和水解，得到苯甲酸，隨後用標準條件將 其保護為甲酯。用苯甲醯過氧化物作為自由基引發劑，千基的甲基被 N-溴代琥珀醯亞胺單溴化。在鹼例如碳酸鉀的存在下，用合適的胺將 該生成物中間體環化為異吲咮酮。最終，採用典型的Buchwald、 Suzuki或Stille交叉偶聯反應條件和試劑，將取代基R5引入到異。引咮酮的C5 上。流程1:(a)NaCN、 CuCN、 HC1; (b)NaOH; (c)亞硝基硫酸；(d)Mel、 K2C03; (e)NBS、 (PhC02)2; (f)RlCH2NH2、 K2C03; (g)R5H、 BINAP、 PdCl2(dppf)、 NaOtBu或 R5B(OH)2、 PdCl2(dppf)、 &(:03或R5SnBu3、 Pd(PPh3)4在該方法的另一個實施方案中，如下列流程2中所示合成5-取代 -7-氯代異吲哚酮。用N-氯代琥珀醯亞胺和鈀催化劑在酸的鄰位氯化 4-溴-2-甲基苯甲酸。以類似於以上所述(流程l)方法，該酸再被酯化、 溴化和環化，得到異吲咮酮中間體。類似地引入取代基R5。 流程2:(a> NCS, Pd(OAc)2; (b) Mel, KzC03; (c) NBS, (PhCO^; (d) RICHjNHjj, KaCOa;(e) R5H, BINW3, PdCI2(dppf), NaOtBu或R5B(OH)2, PdCI2(dppf), K^Ojj或R5SnBu3, Pd(PPh3),在本方法的又一個實施方案中，可如以下流程3中所示製備在C5 上被醯胺取代的異吲哚酮。因此，在鈀催化劑的存在下，用氰化鋅將 適當取代的5-溴代異吲哚酮轉化為相應的腈。再在鹼性條件下，將腈 水解，得到苯甲酸，再用本領域熟知的方法使其與各種胺偶合，得到 最終化合物。 流程3:(a〉 Zn(CN)z, PcKPPh" (b) NaOH; (c> RR'NH, EDCI前述方法的變量和其上的添加物出現在隨後的實施例中。因此， 本領域的普通技術人員會意識到，可按照或採用本文公開的一種或多 種方法，製備本發明化合物。通過旨在詳述本發明的幾個實施方案的下列實施例，進一步說明 本發明。這些實施例既不打算，也不能將它們解釋為限制本發明的範 圍。應該明確，可用不同於本文具體敘述的那樣實現本發明。根據本 文所述，本發明的大量的修飾和變化是可能的，因而它們都在本發明 的範圍內 通用方法所有原料可經商業途徑得到或在文獻中更有敘述。 除非另有說明，在作為溶劑的氘化氯仿中，採用TMS或殘餘溶 劑信號作為對照JH和"CNMR譜被紀錄於各在^NMR的300、400 和400 MHz下運行的Bruker 300、 Bruker DPX400或Varian +400分光 計上。報告的所有化學位移用S刻度上的ppm表示，信號的細微峰裂數也出現在紀錄中(s:單峰，brs:寬單峰，d:雙峰，t:三峰，q: 四峰，m:多重峰).按照質i普檢測的在線分析的液體色譜分離紀錄於由Alliance 2795 (LC)和ZQ單一四極質譜儀組成的Waters LCMS上。該質譜儀裝有以 正和/或負離子模式運行的電噴霧離子源。離子噴霧電壓為士3kV,在 0.8 s掃描時間時，質譜儀^皮從m/z 100至700掃描。對柱，運用X-Terra MS， Waters, C8， 2.1x50mm, 3.5 mm,線性梯度為10 mM乙酸銨(水 溶液)中或0.1。/。TFA(水溶液)中的5%-100%乙腈。製備反相色譜法於帶二極體陣列檢測器的Gilson自動製備型 HPLC上運行，採用XTerra MS C8， 19x300mm, 7mm作為柱。採用TC Research 7924T chromatotron的經chromatotron的純化在 經塗布有1 、 2或4 mm塗布層玻璃片的旋轉矽膠/石膏(Merck，帶硫 酸4丐的60 PF-254)上進行。也採用ChemElut萃取柱(Varian， Cat #1219-8002)、 MegaBE-SI (Bond Elut Silica) SPE柱(Varian， Cat # 12256018; 12256026; 12256034) 或通過在裝填矽膠的玻璃柱中快速層析法，純化產物。
在於2450 MHz產生連續輻射的Smith合成器單一模式微波室 中進行孩i波加熱(個人化學(Personal Chemistry) AB， Uppsala, Sweden)。可採用針對功能活性的標準試驗分析本發明化合物的藥理學性 質。例如，穀氨酸受體試驗的實例如Aramori等，1992, Neuron, 8: 757; Tanabe等，1992， Neuron, 8: 169; Miller等，1995, J. Neuroscience, 15: 6103; Balazs,等，1997, J. Neurochemistry, 1997, 69: 151中所述 的那樣，為本領域所熟知。這些出版物中所述的方法通過引用結合於 本文中。便利地，可通過測量細胞內鉤、表達mGluR2的細胞中的[Ca2+] 的移動的試驗，研究本發明化合物。用螢光成像板式讀數器(FLIPR)分析法，經鉤移動檢測mGluR2變構活化劑。採用稠合到混棲的嵌合蛋白Gaqj5的、表達包含人mGluR2細胞外結構域和跨膜域和人鈣受體細胞內結構域的嵌合mGluR2/CaR構成物的克隆HEK293細胞系。該構成物糹支激動劑或變構活化劑活 化，導致刺激PLC途徑和經FLIPR分析測量的後繼的細胞內Ca^移 動。在分析前24小時，細胞受胰蛋白酶作用並以100,000個細胞/孔 被平鋪於有黑色邊、透明底、膠原I塗布的、96-孔培養板中的DMEM 中。於37。C、 5%C02T，培養該培養板。室溫下，用6^iMFluo-3 乙酸基甲酯(分子探針，Eugene Oregon)栽荷細胞60分鐘。在含有補充 有1.0 mg/ml D-葡萄糖和1.0 mg/ml BSA流分IV (pH 7.4)的126 mM NaCl、 5 mM KC1、 1 mM MgCl2、 1 mM CaCl2、 20 mM Hepes、 0.06 ^Vl DCG-IV (II組mGluR選擇性激動劑)的緩衝溶液中，進行所有試驗。採用0.8 W雷射裝置和0.4秒CCD相機快門速度進行FLIPR實 驗。細胞外fluo-3被洗去，細胞被保持在160pL緩衝液中並平鋪於 FLIPR中。在用FLIPR紀錄基準螢光讀數10秒鐘後，加入測試化合 物(O.Ol ^M-30)LiM, —式兩份)。再過75秒鐘，再紀錄螢光信號，此 時第二次加入DCG-IV (0.2 M),再過65秒鐘，紀錄焚光信號。螢光 信號被測量為在樣品期間的響應的峰高度。用Assay Explorer分析數 據和用四參數對數方程計算EC5Q和Emax值(相對於最大DCG-IV作用)。a [35S]-GTPyS結合試驗被用來從功能上檢驗mGluR2受體活化。 用製備於穩定表達人mGluR2的CHO細胞的膜，採用[35S]-GTPYS結 合試驗，測定化合物的變構活化劑對人mGluR2受體的活性。該試驗 基於激動劑結合於G-蛋白偶合的受體，以刺激G-蛋白的GDP-GTP交 換的原理。既然["S]-GTP丫S是不可水解的GTP類似物，因此，它能 被用來提供GDP-GTP交換和受體活化的指標。因此，GTPyS結合試 驗提供受體活化的定量測定。膜由^AmGluR2穩定轉染的CHO細胞製備。室溫下，在加入1 |nM穀氨酸前，用測試化合物(3 nM-300 ^M)培養膜(30蛋白)15分 鍾，並於30 °C在含有30 GDP和0.1 nM [35S]-GTPyS (1250 Ci/mmol)的500 試驗緩沖液(20 mMHEPES, 100 mMNaCl， 10 mM MgCl2)中培養30分鐘。在2 mL聚丙烯96-孔培養板中進行三次重複反應。用Packard 96-孔採集器和Unifilter-96、 GF/B過濾器微量培養 板，經真空過濾終止反應。用4xl.5mL冰冷的洗滌緩沖液(10mM磷 酸鈉緩衝液，pH7.4)洗滌過濾器培養板。乾燥過濾器培養板，向各孔 加入35 閃爍液體(Microscint 20)。通過用Packard TopCount計算培 養板，確定放射性界限的量。用GraphPad Prism分析數據，用非線性 回歸計算ECso和E咖x值(相對於最大穀氨酸作用)。一般說來，在本文所述的試驗中，在濃度(或EC5o值)小於10|xM 時，本發明的化合物是有活性的。 示例性方法化合物1: 2-[4-(4-氟-苯氧基)-千基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酉同於100。C下，邊攪拌，邊加熱甲苯(5mL)中的2-溴代甲基-苯甲 酸甲酯(0.108 g, 0.5 mmol)、 4畫(4-氟-苯氧基)-千胺(0.115 g, 0.5 mmol)和 K2C03 (0.235 g, 1.7 mmol)的混合物2 h。後處理和採用己烷中的30% 乙酸乙酯的矽膠柱層析法，得到2-[4-(4-氟-苯氡基)-千基]-2,3-二氫-異 p引咮-l-酮(0.100 g, 60%)。 & NMR (300 MHz, CDC13): S (ppm) 4.29 (s, 2H)， 4.78 (s， 2H) 6.83-7.56 (m, 1 1H), 7.89 (d, 1H). GC畫MS: m/z 333 (M)+化合物2: 2-[4-(4-三氟代曱基-苯氧基)-卡基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮formula see original document page 41100 。C下，邊攪拌邊加熱曱苯(5 mL)中的2-溴代曱基-苯甲酸甲酯 (0.115 g, 0.5 mmol)、 4-(4-三氟曱基-苯氧基)國千胺(0.133 g, 0.5 mmol)和 K2C03 (0.235 g, 1.7 mmol)的混合物2 h。後處理和釆用己烷中的30% 乙酸乙酯的矽膠柱層析法，得到2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-千基]-2,3-二氫-異口引咮-l-S同(0.116g, 60%)。 ！H NMR (300 MHz, CDC13): S (ppm) 4.32 (s, 2H), 4.81 (s, 2H) 7.01-7.56 (m, 1 IH), 7.91 (d, IH). GC漏MS: m/z 383 (M)十.化合物3: -{3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]畫丙基}-7-碘畫2,3-二氫-異吲哚-1國酮100 。C下，邊攪拌邊加熱甲苯(5 mL)中的2-溴代曱基-6-碘-苯甲酸 甲酯(0.245 g, 0.7 mmol)、 3-[4-(4-氟-苯氧基)苯基]-丙胺(0.193 g, 0.8 mmol)和K2C03 (0,207 g， 1.5 mmol)的混合物2 h。後處理和採用己烷中 的30。/。乙酸乙酯的矽膠柱層析法，得到2-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-丙基}-7畫碘國2,3-二氫-異"|咮-1-酮(0.086 g, 25%)。HNMR (300 MHz, CDC13): S (ppm) 2.01 (m， 2H), 2.65 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.84-7.42 (m, 10H), 7.90 (d,ffl)。 GC-MS: m/z487 (M)+ 化合物4: 7-碘-2-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-千基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮100 。C下，邊攪拌邊加熱曱苯(5 mL)中的2-溴代甲基-6-碘-苯曱酸 甲酯(0.178 g, 0.5 mmol)、 3-(2-甲氧基-苯氧基)-千胺(0.160 g, 0.6 mmol) 和K2C03 (0.138 g, 1.0 mmol)的混合物2h。後處理和釆用己烷中的30%乙酸乙酯的矽膠柱層析法，得到7-碘-2-[3-(2-甲氧基-苯氣基)-千基卜 2,3國二氬-異p引咮誦l-酮(0.056 g,240/0)。〗HNMR (300固z， CDC13): 5 (ppm) 3.82 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.84-7.40 (m， 10H), 7.92 (d, 1H). GC-MS: m/z471 (M)+,通過類似於化合物1、 2、 3和4中所述的那些方法，製備下列實 施例化合物實施例1: 5-溴-2-[4-(2-氟代苯氧基)苄基]-7-曱基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮0.80 g, 42 %，黃色油。7.37 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.02-7.22 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.74 (s, 3H).實施例2: 5-溴-2-[4-(3-氟代苯氧基)苄基]-7-曱基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮0.58 g， 26%，黃色固體。7.38 (d, 2H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.02 (d, 2H): 6.75-6.85 (m， 2H)， 6.66-6.72 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.24 (s， 2H), 2.75 (s, 3H).實施例3: 5-溴-2-[4-(4-氟代苯氧基)苄基]-7-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮formula see original document page 440.38 g， 34 %，黃色油。7.37 (d, 2H), 7.27 (d, 2H)， 6.90-7.10 (m, 6H), 4.73 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.75 (s, 3H).實施例4: 5-溴-7-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氧基)千基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮formula see original document page 440.42 g, 40 %，黃色油。8.17-8.22 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.33-7.39 (m: 4H), 7.13 (d, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.93 (d， 2H)， 4.77 (s, 2H)， 4.25 (s, 2H)， 2.75 (s, 3H).實施例5 : 5-溴-7-曱基-2-[4-(吡啶-3-基氧基)千基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮0.19 g， 9%,橙色固體。8.37-8.42 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.28-7.33 (m,4H), 7.01 (d, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.75 (s, 3H).實施例6: 2-[4-(2-氟-苯氧基)-卡基]-7-曱基-5-吡啶-2-基-2,3-二氫-異吲咮-l-酮64 mg， 64 %,戌黃色固體。8.70-8.75 (m, 1H), 7.77-7.85 (m, 4H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.02-7.23 (m, 4H), 6.97 (d, 2H), 4.79 (s， 2H), 4.31 (s, 2H), 2.85 (s, 3H).實施例7 : 2-[4-(2-氟-苯氧基)-苄基]-7-曱基-5-吡啶-3-基-2,3-二氫-異38 mg， 38 %，淺黃色油。8.86 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.02-7.23 (m, 4H), 6.96 (d, 2H),4,79 (s, 2H), 4.32 (s， 2H), 2.85 (s, 3H).實施例8: 2-[4-(2-氟-苯氧基)-千基]-7-甲基-5-吡嗪-2-基-2,3-二氫-異吲 哚-l畫酮24 mg, 24 %,淺白色固體。9.07 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.87 (s, 2H)， 7.29 (d, 2H), 7.02-7.23 (m, 4H), 6.96 (d, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.34 (s 2H), 2.87 (s, 3H).實施例9: 7-曱基-5-吡口秦-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氧基)-千基]-2,3-二氫-異 p引咮-l-酮22 mg, 22 %，淺白色固體。9.08 (d, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H)5 8.58 (d, 1H) 8.15-8.25 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2,88 (s, 3H).實施例10: 2-[4-(4-氟-苯氧基)-千基]-7-甲基-5-吡啶-2-基-2,3-二氫 -異吲哚-l-酮43 mg, 51 %，黃色油。8.72-8.74 (m, 1H), 7.77-7.86 (m， 4H), 7.28-7.32 (m: 3H), 6.80-7.04 (m， 6H), 4.78 (s， 2H), 4.32 (s, 2H), 2.86 (s, 3H). 實施例11: 2-[4-(4-氟-苯氧基)-千基]-7-甲基-5-吡啶-3-基-2,3-二氫-異巧|咮-1-酮22 mg， 25 %，黃色油。8.86 (d, 1H), 8.63-8.66 (m， 1H), 7.85-7.95 (m, 1H) 7.40-7.43 (m, 3H), 7.30 (d， 2H), 6.90-7.05 (m, 6H), 4.79 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.85 0， 3H).實施例12: 2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-7-曱基-5-吡嗪-2-基-2,3-二氫-異 口引咮國l-酮21 mg， 25 %，淺黃色固體。9.07 (d, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H)3 8.58 (d, 1H) 7.87 (s, 2H)， 7.31 (d, 2H), 6.90-7.08 (m, 6H), 4.79 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.87 (s, 3H).實施例13: 2-[4-(3-氟-苯氧基)-千基]-7-甲基-5-吡啶-2-基-2,3-二氫-異p引咮-i-s同formula see original document page 4841 mg, 41 %，無色油。8.70-8.75 (m， 1H), 7.75-7.88 (m, 4H), 7.25-7.37 (m 4H)， 7.03 (d, 2H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.65-6.73 (m, 1H), 4.81 (s， 2H), 4.14 (s, 2H), 2.86 (s, 3H).實施例14: 2-[4-(3-氟-苯氧基)-節基]-7-曱基-5-吡溱-2-基-2,3-二氫-異 p引咮-l-酮formula see original document page 4827 mg， 27 %,淺白色固體。9.08 (d, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H), 8.58 (d， 1H): 7.87-7.89 (m,2H), 7.35 (d, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.75-6.83 (m, 2H), 6.68-6.72 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.88 (s, 3H). 實施例15: 2-[4-(2-氟-苯氧基)-千基卜7-甲基-5-噻唑-2-基-2,3-二氫 -異p引咮-l-酮formula see original document page 4823mg, 26%,黃色油。7.92 (d, 1H)， 7.84 (s, 1H), 7.82 (s, 1H)5 7.41 (d 1H), 7.30 (d, 2H), 7.03-7.25 (m, 4H)， 6.96 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.84 (s, 3H)。
權利要求
1.根據式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、光學異構體或其組合id="icf0001" top= "63" left = "76"/>其中R1是可含有獨立選自N、O和S的一個或多個雜原子的3-7元環，其中所述環被一個或多個B取代；R2和R3獨立選自H和C1-6-烷基；R4是H和R6選自H、羥基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基和OC1-6烷基；R5選自H、F、Cl、Br、I、硝基、CN、C1-6-烷基、OC0-6-烷基、C1-6-滷代烷基、OC1-6-滷代烷基、C2-6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-環烷基、C1-6-烷基-C3-8-環烷基、OC0-6-烷基-C3-8-環烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、C1-6-烷基雜芳基、OC1-6-烷基芳基、OC1-6-烷基雜芳基、C1-6-烷基雜環烷基、O雜環烷基、OC1-6-烷基雜環烷基、C(O)H、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CN)OR10、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C1-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C0-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10和可含有獨立選自N、O和S的一個或多個雜原子的5-7元環，其中R5可被一個或多個A取代，和其中任何環部分任選與可含有獨立選自C、N、O和S的一個或多個雜原子的5-7元環稠合；R7選自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、OC1-4-烷基和C1-6-烷基；R8和R9獨立選自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-滷代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-滷代烷基、C2-6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、C2-6-炔基和OC2-6-炔基，或者，其中n大於1，相鄰碳原子上的兩個或多個R8和/或R9可以不存在，形成鏈烯基或炔基部分；R10和R11獨立選自H、羥基、氧代、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-滷代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-滷代烷基、C2-6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-環烷基、C1-6-烷基-C3-8-環烷基、OC0-6-烷基-C3-8-環烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C0-6-烷基-雜環烷基、OC1-6-烷基-雜環烷基、雜芳基和C1-6烷基雜芳基，其中任何環部分任選與可含有獨立選自C、N、O和S的一個或多個雜原子的5-7元環稠合，和任何環部分任選被選自烷基、滷代基、羥基、O烷基、滷代烷基和O滷代烷基的取代基取代；A選自H、羥基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-滷代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-滷代烷基、C2-6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-環烷基、C1-6-烷基-C3-8-環烷基、OC0-6-烷基-C3-8-環烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C1-6-烷基-雜環基、C1-6-烷基-雜環烷基、OC0-6-烷基-雜環烷基、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、OC1-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C0-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C1-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10RU11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10和可含有獨立選自N、O和S的一個或多個雜原子的5-7元環，其中所述5-7元環任選被一個或多個R10和R11取代；B選自C3-8-環烷基、C1-6-烷基-C3-8-環烷基、OC0-6-烷基-C3-8-環烷基、C0-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C1-6-烷基-雜環烷基、C1-6-烷基-雜環烷基、OC0-6-烷基-雜環烷基、C0-6-烷基-雜芳基和OC0-6-烷基-雜芳基，其中任何環部分被選自滷代基、烷基、滷代烷基、羥基、烷氧基、氧代、COR、CO2R、SO2R和CN的至少一個取代基取代；和n是1；前提是，所述化合物不是2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苄基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮；2-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-丙基}-7-碘-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，或7-碘-2-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-苄基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮。
2.權利要求l的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合 物、光學異構體或其組合，其中W是苯基，其中所述苯基被一個或多個B取代；R2和R3獨立選自H、 C]-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、 雜芳基、雜環烷基、C3-s-環烷基、d，6-烷基-芳基、d-6-烷基-雜芳基、 Cw-烷基-雜環烷基和d—6-烷基-C3-8-環烷基，其中112和113可被一個或多個A取代；R4和R6獨立選自H、羥基、F、 Cl、 Br、 I、硝基、氰基、烷基、Cw-滷代烷基、Od—6烷基、OCL6-滷代烷基、C2—6-鏈烯基、OC2.6-鏈烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3—8-環烷基、d-6-烷基-C3—8-環烷基、 OQ)-6-烷基-C3-8-環烷基、芳基、Cw-烷基芳基、OQ)-6-烷基芳基、(CO)R10、 O(CO)R10、 O(CO)OR10、 C(O)OR10、 0(CNR10)01111、 d.6-烷基OR10、 OC2—6-烷基OR10、 d—6-烷基(CO)R10、 OC卜6誦烷基(CO)R10、0)-6-烷基C02R1Q、 Od-6-烷基C02R1Q、 d—6-烷基氰基、OC2,6-烷基氰基、Co—6-烷基NR"R11、 OC2-6-烷基NR"R11、 CL6-烷基(CO)NR^R11、 0<^.6-烷基(CO)NR101111 、 C。-6-烷基NH，CO)R11 、 0(32.6-烷基NR，CO)R11 、 Co-6-烷基NR，CO)NR化R11、 0).6-烷基SR10、 0。2國6國烷基SR10、 0).6誦烷 基(SO)R1。、 OC2.6-;^&(SO)R1、 。。.6陽烷基S02R1C)、 0。2.6畫烷基SO2R10、 Co—6-烷基(S02)NR。R11、 OC2.6-烷基(S02)NR1。111、 0).6-烷基NR1Q(S02) R11、 OC2-6-烷基NR，S02)R11、 Co-6-烷基NR，S02)NR1。1111、 0(32-6-烷 基NR。(S02)NR101111、 (CO)NR101111、 O(CO)NR10R]1、 NR。OR11、 C0.6-烷基NR，CO)OR11、 OC2—6-烷基NR，CO)OR11、 S03R"和可含有獨立 選自N、 0和S的一個或多個雜原子的5-7元環，其中尺4和116可被 一個或多個A取代，和其中任何環烷基或芳基任選與可含有獨立選自 C、 N、 0和S的一個或多個雜原子的5-7元環稠合；R5選自H、 F、 Cl、 Br、 I、硝基、CN、 d—6誦烷基、00).6-烷基、d-6-卣代烷基、OC!-6-由代烷基、C2-6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯基、。2_6-炔 基、OC2-6-炔基、C3-8-環烷基、d-6-烷基-C3—8-環烷基、00).6-烷基-(^3.8-環烷基、芳基、d-6-烷基芳基、C!-6-烷基雜芳基、OCw-烷基芳基、 Od-6-烷基雜芳基、C^-烷基雜環烷基、O雜環烷基、OC^烷基雜環烷基、C(O)H、 (CO)R10、 O(CO)R10、 O(CO)OR10、 C(O)OR10、 O(CN)OR10、 Cw-烷基OR1。、 0(32.6-烷基OR1Q、 C-6-烷基(CO)R1。、 OCl6-坑基(CO)R10、 Co—6-烷基C02R1G、 C!—6-烷基氰基、002.6-烷基氰基、0).6-烷基NR化R11、 OC2—6-烷基NR1。1111、 Q—6-烷基(CO)NR^R11、 ocl6-烷基(CO)NR"R11、 C。-6誦烷基NR，CO)R11 、 0(:2-6-烷基NR。(CO)R11 、 C。-6畫烷基NR，CO)NR101111、 Co—6-烷基SR1。、 OC2—6-烷基SR10、 Co國6-烷基(SO)R10、 0。2隱6誦烷 基(SO)R1。、 C。—6-烷基S02R1、 OC2-6-烷基S02R1、 Co-6-烷基(S02)NR10 R11、 OC2-6-烷基(S02)NR1。1111、 0).6隱烷基NR，S02)R11、 0(32-6國烷基 NR，S02)R11、 0).6-烷基NR，S02)NR1。1111、 002.6-烷基NR1Q(S02)NR10 R11 、 (CO)NR。R11 、 0(CO)NR。R11 、 NR1。01111 、 0).6國烷基NR，CO)OR11 、 OC2-6-烷基NR，CO)OR11、 S03R化和可含有獨立選自N、 O和S的一 個或多個雜原子的5-7元環，其中115可坤皮一個或多個A取代，和其中 任何環部分任選與可含有獨立選自C、 N、 O和S的一個或多個雜原 子的5-7元環稠合；r7選自H、 F、 Cl、 Br、 I、硝基、氰基、Od(烷基、d-6-烷基、 d-6-滷代烷基、OCw滷代烷基、(:2.6-鏈烯基、OCw鏈烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基和c3—8-環烷基；r8和rs都是H;R^和R"獨立選自H、羥基、氧代、F、 Cl、 Br、 I、硝基、氰基、Cw-烷基、Q-6-滷代烷基、OCL6烷基、Od，6-滷代烷基、C2-6-鏈烯基、 OC2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、OCw炔基、c3-8-環烷基、CL6-烷基-c3-8-環烷基、00).6-烷基《3.8-環烷基、芳基、Cw烷基芳基、OCo-6-烷基芳基、0).6-烷基-雜環烷基、Od-6-烷基-雜環烷基、雜芳基和Cw烷基雜芳基，其中任何環部分任選與可含有獨立選自C、 N、 O和S的一個或多個 雜原子的5-7元環稠合，和任何環部分任選被選自烷基、卣代基、羥 基、O烷基、卣代烷基和O卣代烷基的取代基取代；A選自H、羥基、F、 Cl、 Br、 I、硝基、氰基、氧代、Cw-烷基、d-6-滷代烷基、Od-6烷基、Od-6-滷代烷基、(32-6-鏈烯基、OC2-6-鏈烯 基、(32.6-炔基、OC2—6-炔基、c3,8-環烷基、d-6-烷基-c3—8-環烷基、OC0.6-烷基-c3—8-環烷基、芳基、d—6-烷基芳基、OCq-6-坑基芳基、d-6-烷基-雜環基、d-6-烷基-雜環烷基、OQ)-6-烷基-雜環烷基、(CO)R10、O(CO)R10、 O(CO)OR10、 0(CNR10)01111、 Cw-烷基OR1。、 OC2—6畫烷基 OR°、 C—6-烷基(CO)R1。、 OC!—6-烷基(CO)R1。、 0)_6-烷基C02R1、 OC_6-烷基C02R1G、 Cw-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、0)_6-烷基NR"R1、OC2—6-烷基NR^R11、 CG—6-烷基(CO)NR^R1]、 OCL6-烷基(CO)NR1。1111、 C0.6-烷基NR，CO)R11、 OC2—6-烷基NR，CO)R11、 C。—6-烷基 NR化(CO)NRWR11、 。0.6-烷基SR10、 OC2—6國烷基SR10、 C。—6-烷基(SO)R10、 OC2—6-烷基(SO)R10、 CL6-烷基S02R10、 OC2-6-烷基SO2R10、 0).6烷基 (S02)NR"R11、 OC2—6烷基(S02)NR1。1111、 Oq響6坑基NR，S02)R11、 OC2.6-烷基NR化(S02)R11、 0).6-烷基NRo(S02)NR101111、 0(32-6國烷基 NR，S02)NR1。1111、 (CO)NR化R11、 0(CO)NR。R11、 NR1。01111、 。。.6國烷 基NR，CO)OR11、 OC2-6-烷基NR，CO)OR11、 SCM^。和可含有獨立選 自N、 O和S的一個或多個雜原子的5-7元環，其中所述5-7元環任 選被一個或多個R^和R11取代；B選自cv6-烷基芳基和OQ)-6-烷基芳基，其中任何芳基部分被選 自卣代基、烷基、卣代烷基、羥基、烷氧基、氧代、COR、 C02R, S02R 和CN的至少一個取代基取代； 和曰i n疋1。
3.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合 物、光學異構體或其組合，其中R"是苯基，其中所述苯基被一個或多個B取代； R2和R3獨立選自H和Cw-烷基；R4是H和R6選自H、羥基、F、 Cl、 Br、 I、硝基、氰基、C—6醫 烷基和OCw烷基；R5選自H、 F、 Cl、 Br、 I,或可含有獨立選自N、 O和S的一個 或多個雜原子的5-7元環；R7選自H或Cw-烷基；R8和R9都是H;B是OQ-6-烷基芳基，其中所述芳基部分被選自卣代基、烷基、 卣代烷基和烷氧基的至少 一個取代基取代，和n是l。
4. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合 物、光學異構體或其組合，其中n是l、 2或3,和當n大於1時，相鄰碳原子上的兩個或多個R8 和W可能不存在，以便形成部分飽和的或完全不飽和的部分。
5. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合 物、光學異構體或其組合，其中n是l，和R8和R9各是H。
6. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合 物、光學異構體或其組合，其中R4和R6各是H。
7. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合 物、光學異構體或其組合，其中W是選自任選被選自F、 Cl、 Br、 I、 OCL6-滷代烷基和OCo—6-烷基芳基的一個或多個A取代的芳基、C3-8-環烷基、環烯基和雜環基的5-7元環。
8. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合 物、光學異構體或其組合，其中W選自苯基、萘基、。3-8-環烷基、環烯基、呋喃基、四氫呋喃基、 噻p分基、p比"M、嗨二唑基、喹啉基、喊溱基和四氫吡喃基。
9. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合 物、光學異構體或其組合，其中R^是任選被選自F、 Cl、 Br、 I、 Od-6-滷代烷基和OCo—6-烷基芳 基的一個或多個A取代的苯基。
10. 權利要求9的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑 合物、光學異構體或其組合，其中R2、 R3、 R4、 R6、 R8和R9各是H和n是1,和R7選自H、 Cl、 Br、 I、 d國6-烷基和OCw-烷基。
11. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑 合物、光學異構體或其組合，其中R5選自CV8-環烷基、d-6-烷基-C3-8-環烷基、00).6-烷基-C3-8-環烷基、芳基、Cw-烷基芳基、OC!-6-烷基芳基和可含有獨立選自N、 O和 S的一個或多個雜原子的5-7元環；其中R5可被一個或多個A取代，和任何環烷基或芳基任選與可 含有獨立選自C、 N、 O和S的一個或多個雜原子的5-7元環稠合。
12. 權利要求11的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑 合物、光學異構體或其組合，其中RS選自Cw-烷基芳基和可含有獨立選自N、 O和S的一個或多個 雜原子的5-7元環，其中RS可被一個或多個A取代。
13. 權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑 合物、光學異構體或其組合，其中RS是可含有獨立選自N、0和S的一個或多個雜原子的5-7元環， 該環一皮選自C!-6-烷基-雜環基和可含有獨立選自N、0和S的一個或多 個雜原子的5-7元環的一個或多個A取代。
14. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑 合物、光學異構體或其組合，其中n是1 、 2或3;R4、 R6、 R8和R9各是H;W選自任選被選自F、 Cl、 Br、 I、 OC].6-卣代烷基和OCo.6-烷基 芳基的一個或多個A取代的芳基、C3-r環烷基、環烯基和雜環基； R7選自H、 Cl、 Br、 I、 C-6-烷基和OCL4-烷基，和R5選自Q-8-環烷基、Cw-烷基-C3-8-環烷基、00)_6-烷基-<:3.8-環烷 基、芳基、Cw-烷基芳基、Od-6-烷基芳基和可含有獨立選自N、 O和S的一個或多個雜原子的5-7元環，其中115可被一個或多個A取代，和其中任何環部分任選與可含有獨立選自C、 N、 O和S的一個或多 個雜原子的5-7元環稠合。
15. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑 合物、光學異構體或其組合，其中n是l、 2或3;R4、 R6、 R8和R9各是H;W選自任選被選自F、 Cl、 Br、 I、 Od.6-滷代烷基和OCo.6-烷基 芳基的一個或多個A取代的苯基、萘基、C3-8-環烷基、環烯基、呋喃 基、四氫吹喃基、噻吩基、吡咬基、嗯二哇基、喹啉基、咪喚基和四 氬吡喃基；117選自Cl、 Br、 I和-OCH3，和115選自Cw-烷基芳基和可 含有獨立選自N、 O和S的一個或多個雜原子的5-7元環，其中R5 可3皮一個或多個A取代。
16. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑 合物、光學異構體或其組合，其中n是l、 2或3;R4、 R6、 R8和R9各是H;W是任選被選自F、 Cl、 Br、 I、 Od.6-滷代烷基和OCo.6-烷基芳 基的一個或多個A取代的苯基；R7選自H、 Cl、 Br、 I、 C^-烷基和 OCM-烷基，和RS是可含有獨立選自N、 O和S的一個或多個雜原子 的5-7元環，其中該5-7元環被選自d-6-烷基-雜環基和可含有獨立選 自N、 0和S的一個或多個雜原子的5-7元環的一個或多個A取代。
17. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑 合物、光學異構體或其組合，其中n是l;R2、 R3、 R4、 R6、 R8和R9各是H;W是任選被選自F、 Cl、 Br、 I、 0(3.6-卣代烷基和00).6-烷基芳 基的一個或多個A取代的苯基；R7選自C1、 Br、 I和-OCH3，和R5選自Cw-烷基芳基和可含有獨立選自N、 O和S的一個或多個雜原子 的5-7元環，其中115可淨皮一個或多個A取代。
18. 權利要求1的化合物，所述化合物選自 5-溴-2-[4-(2-氟代苯氧基)千基]-7-甲基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮； 5-溴-2-[4-(3-氟代苯氧基)苄基]-7-曱基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮； 5-溴-2-[4-(4-氟代苯氧基)苄基]-7-曱基-2，3-二氫-異吲哚-l-酮； 5-溴-7-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氧基)苄基]-2,3-二氫-異吲哚-l-酮； 5-渙-7-曱基-2-[4-(吡啶-3-基氧基)苄基]-2，3-二氫-異吲哚-l-酮； 2-[4-(2-氟-苯氧基)-苄基]-7-曱基-5-吡啶-2-基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮； 2-[4-(2-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮； 2-[4-(2-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡嗪-2-基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮； 7_甲基_5_吡。秦-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氧基)-千基]-2，3-二氫-異吲哚小酮； 2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡啶-2-基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮； 2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮； 2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-7-曱基-5-吡嗪-2-基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮； 2—[4-(3-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡啶-2-基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮； 2-[4-(3-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡嗪-2-基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮，和 2-[4-(2-氟-苯氧基)-千基]-7-甲基-5-噻唑-2-基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮。
19. 一種藥用組合物，其含有根據權利要求1-18中任一項的化合 物和藥學上可接受的載體或賦形劑。
20. —種根據權利要求1-18中任一項的化合物，其用作藥物。
21. 根據權利要求1-18中任一項的化合物在製備用於治療穀氨酸 功能障礙相關神經病學和精神病學疾病的藥物中的用途。
22. 權利要求21的用途，其中所述神經病學和精神病學疾病選自 心臟旁路手術和移植後引起的大腦缺損、中風、腦缺血、脊髓創傷、 頭創傷、圍產期缺氧、心臟停博、低血糖的神經元損傷、痴呆、AIDS 誘發的痴呆、早老性痴呆、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、目艮 損傷、視網膜病、認知障礙、自發的和藥物誘導的帕金森氏病、肌肉痙攣和與肌肉痙攣有關的疾病包括震顫、癲癇、驚厥、繼發於延長的 癲癇持續狀態的大腦缺損、偏頭痛、偏頭痛性頭痛、尿失禁、物質耐 受、物質濫用戒斷症、精神病、精神分裂症、焦慮症、廣泛性焦慮症、驚恐症、社交恐懼症、強迫症和創傷後精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑鬱症、躁狂症、雙相情感障礙、生理節奏障礙、飛行時差反 應、換班工作症候群、.三叉神經痛、聽力喪失、耳鳴、眼睛黃斑變性、 嘔吐、腦水肺、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、劇烈疼痛、難治療的疼 痛、神經病性疼痛、炎性疼痛和創傷後疼痛、遲發性運動障礙、睡眠 障礙、發作性睡眠、注意力缺失/功能亢進障礙和行為障礙。
23. —種治療或預防需要這樣治療的動物的穀氨酸功能障礙相關 神經病學和精神病學疾病的方法，該方法包括給予所述動物治療有效 量的根據權利要求1-18中任一項的化合物的步驟。
24. —種治療或預防需要這樣治療的動物的穀氨酸功能障礙相關 神經病學和精神病學疾病的方法，該方法包括給予所述動物治療有效 量的根據權利要求23的藥用組合物的步驟。
25. 根據權利要求23或24的方法，其中所述神經病學和精神病 學疾病選自心臟旁路手術和移植後引起的大腦缺損、中風、腦缺血、 脊髓創傷、頭創傷、圍產期缺氧、心臟停博、低血糖的神經元損傷、 痴呆、AIDS誘發的痴呆、早老性痴呆、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性 側索硬化、目艮損傷、視網膜病、認知障礙、自發的和藥物誘導的帕金 森氏病、肌肉痙攣和與肌肉痙攣有關的疾病包括震顫、癲癇、驚厥、 繼發於延長的癲癇持續狀態的大腦缺損、偏頭痛、偏頭痛性頭痛、尿 失禁、物質耐受、物質濫用戒斷症、精神病、精神分裂症、焦慮症、 廣泛性焦慮症、驚恐症、社交恐懼症、強迫症和創傷後精神緊張性障 礙(PTSD)、心境障礙、抑鬱症、躁狂症、雙相情感障礙、生理節奏障 礙、飛行時差反應、換班工作症候群、三叉神經痛、聽力喪失、耳鳴、 眼睛黃斑變性、嘔吐、腦水肺、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、劇烈疼 痛、難治療的疼痛、神經病性疼痛、炎性疼痛和創傷後疼痛、遲發性運動障礙、睡眠障礙、發作性睡眠、注意力缺失/功能亢進障礙和行為 障礙。
26. 權利要求25的方法，其中的神經病學和精神病學疾病選自早 老性痴呆、繼發於延長的癲癇持續狀態的大腦缺損、物質耐受、物質 濫用戒斷症、精神病、精神分裂症、焦慮症、廣泛性焦慮症、驚恐症、 社交恐懼症、強迫症和創傷後精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑 鬱症、躁狂症和雙相情感障礙。
27. —種製備式Ic化合物的方法，該方法包括(a)在式Rl(CR8R9)nNH2的存在下，使式Ia化合物formula see original document page 13環化為式Ib化合物formula see original document page 13(b)使式Ib化合物與含有R5的試劑交叉偶聯，生成根據式Ic的 化合物formula see original document page 13 其中的變量如權利要求1中所定義。
全文摘要
其中R1是環的式(I)化合物及其在尤其是神經病學和精神病學疾病的治療中作為代謝型穀氨酸鹽受體調節劑的用途。
文檔編號C07D417/04GK101277934SQ200680036311
公開日2008年10月1日 申請日期2006年2月15日 優先權日2005年8月12日
發明者A·斯拉西, B·范瓦格寧, G·斯蒂爾曼, I·伊格爾, J·克萊頓, J·埃姆普費爾德, M·伊薩克, R·烏基馬潘迪安, R·烏爾班尼克, S·沃額什, 馬縛鵬 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司