一種抗結核複方藥物速－緩雙釋製劑及其製備方法
2023-10-05 17:39:29 3
專利名稱：一種抗結核複方藥物速－緩雙釋製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗結核速-緩雙釋複方藥物的製劑研究。特別是涉及到將複方利福平(異煙肼+利福平)研製成速-緩雙釋製劑。本發明還涉及到抗結核藥複方利福平速-緩雙釋製劑的製備方法。
背景技術：
在結核病已成為當今全球傳染性疾病第一大殺手和最大死因之際，WHO於1993年就向全世界宣布，全球處於結核病緊急狀態；每年的3月24日定為世界防治結核病日；我國衛生部1996年也將原列為丙類傳染病管理的結核病上升為乙類管理。可見對結核病快速而有效地控制，是迫在眉睫的重大任務，其中抗結核類藥物的篩選和研發更是令人關注的。
阻止結核病流行的有效控制策略——現代結核病控制策略(即在醫務人員直接面視下服下每一劑藥，從而保證病人規律服藥，控制傳染源)是挽救全球結核病人的生命的最可行的辦法，是控制結核病傳染源的根本途徑。該策略已經被證實為控制結核病的最佳技術方案，即世界衛生組織推薦的直接觀察下的短程療法(DOTS)。該方案中對初治病人常用治療方案之一即2HRZ/4HR(即前2個月用異煙肼、利福平、吡嗪醯胺，後4個月用異煙肼、利福平)，系採用複方給藥的療法進行督導給藥。但實際情況是有些病人在有些情況下是不可能完全排除自己服藥的，也就不排除病人從經濟或偶發事件的角度出發，只服用一種藥物的情況、這樣也就導致容易出現耐藥性。採用固定複合製劑給藥，即可避免患者只服用單一藥物的可能，減少耐藥性的產生。為了提高結核病人的依從性，70年代美國的製藥公司就將多種抗結核藥物製成「複方」製劑，如美國Merrell Dow公司研製的「二聯」(利福平+異煙肼)、「三聯」(利福平+異煙肼+吡嗪醯胺)片劑及膠囊，在美、英等國臨床治療結核病應用多年，取得良好效果；法國1981年開始對結核病進行6個月聯合用藥方案，認為在療效上有突出表現；東非、新加坡、香港、臺港等地完成的結核病治療臨床研究顯示6個月聯合用藥治療可達98％的痰轉陰率、治癒率達95％以上，且少有復發者Merrell Dow的Rifiter(利福特+異煙肼+吡嗪醯胺)及Rifinah(利福特+異煙肼)已在我國完成臨床驗證，獲準進入我國市場，臨床效果很好，證明2HRZ/4HR治療方案也完全適合我國的結核病患者，其中Rifiter已入選「國家基本藥物新目錄」。目前國內外抗結核藥多為普通製劑。為了減少普通製劑給藥時出現的血藥濃度的峰-谷波動現象，使複方利福平給藥後能達到起效快，又能維持較長時間的有效血藥濃度，以減少不良反應的目的，本課題組對「抗結核速-緩雙釋複方藥物」的原輔料配方進行了研究，這是一種新的給藥劑型，一部分藥物以速釋組分存在於製劑中，另一部份以緩釋組分存在於製劑中，使該製劑能達到起效快，又能維持較長時間的有效血藥濃度的目的。運用該研究結果製成口服固體製劑，是我們課題組研究工作的延續。
發明內容
本發明的目的在於提供一種抗結核複方藥物速-緩雙釋製劑及其製備方法。即將抗結核藥物複方利福平(利福平+異煙肼)兩種固定複合藥物研製成「速一緩雙釋」新劑型，並對其製備工藝及有益效果進行了研究。
本發明是這樣實現的複方利福平速-緩雙釋製劑是由活性組分利福平、異煙肼與輔料按一定的重量比組成的，其重量比是2∶1∶0.4～1.3。其中輔料由骨架材料、崩解劑組成。
本發明藥各組分的配方按重量份計其配比範圍是利福平 2份異煙肼 1份崩解劑 0.08～0.3份骨架材料 0.2～2份本發明藥的各組分按重量份計其配比優選範圍是利福平 2份異煙肼 1份崩解劑 0.09～0.2份骨架材料 0.3～1.5份本發明藥的各組分按重量份計其配比優選範圍是利福平 2份異煙肼 1份崩解劑 0.11～0.18份骨架材料 0.4～1.0份本發明藥各組分按重量份計其最佳配比是利福平 2份異煙肼 1份崩解劑 0.13份骨架材料 0.52份上述組方中所選用的各種輔料的特徵如下骨架材料是作為本發明藥物製劑的阻滯劑，起延緩藥物釋放的作用。骨架材料可以選用羥丙基甲基纖維素.骨架材料可以同時使用1種或1種以上。
崩解劑是促進位劑的崩解，以保證藥物的釋放速度。崩解劑可以選用交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉，Naso410H2O、處理瓊脂、澱粉及其衍生物，還包括各種製劑書上提到的有崩解作用的崩解劑。崩解劑可以同時使用1種或1種以上。
本發明藥物的輔料優選品種是骨架材料羥丙基甲基纖維素的不同型號崩解劑交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素鈉。
本發明藥物的製備方法是製備工藝(1)、按上述配比分別稱取利福平、異煙肼、骨架材料、崩解劑；(2)、將異煙肼和部分骨架材料置混合槽中，充分混合均勻，用含乙醇的潤溼劑將其製成軟材，過篩制粒，乾燥，整粒；(3)、將利福平、崩解劑和另部分的骨架材料置混合槽中充分混合均勻；(4)、將(2)所得顆粒與(3)所得混合物料一起置混合槽中充分混合均勻；(5)、成型、包裝即得。
上述(4)所得混合物還可製成藥劑學上可接受的口服固體製劑，例如膠囊劑，片劑，幹混懸劑，微丸。
上述製備方法的條件，其特徵在於將原料藥利福平與異煙肼分別製成速釋和緩釋顆粒，再一起混合均勻。
上述製備方法的條件，其特徵在於工藝(2)中骨架材料的範圍為0.27～0.89份；工藝(3)中骨架材料的範圍為0.03～0.11份。
上述製備方法(1)(2)(3)(4)(5)具體來說其特徵在於(1)、按處方配比分別稱取利福平2份、異煙肼1份、羥丙基甲基纖維素E50LV 0.6份、交聯聚維酮0.14份；(2)、將異煙肼和0.47份羥丙基甲基纖維素E50LV置混合槽中，充分混合均勻，用60％的乙醇溶液將其製成軟材，35目篩制粒，50～55℃乾燥。用35目篩整粒；(3)、將利福平、交聯聚維酮和0.13份的羥丙基甲基纖維素E50L0置混合槽中充分混合均勻；(4)、將(2)所得顆粒與(3)所得混合物料一起置混合槽中充分混合均勻；(5)、灌裝膠囊即得。
本發明藥藥學檢驗應符合如下結果本品為速緩膠囊內容物為橙紅色至暗紅色和白色混合均勻的顆粒和粉末，每粒兩種主成分的釋放量應符合在0.5小時達標示量的30％～80％，1小時達50％～90％，2小時、4小時和8小時均應達標示量的85％以上，含異煙肼和利福平應為標示量的90.0％～110.0％。
本發明藥製劑的有益效果為1、本發明藥製劑體外釋放度試驗表明，其能達到速-緩釋的效果。(見表1、表2、圖1、圖2圖3、圖4、)，而普通製劑的溶出度只是在30分鐘最大溶出為標示量的75％以上。
(圖1、圖2、圖3、圖4見說明書附圖)
圖1為本發明藥中異煙肼的釋放曲線2為本發明藥中利福平的釋放曲線3為本發明藥三批樣品中的異煙肼的釋放曲線4為本發明藥用三批樣品中的利福平的釋放曲線圖。
表1 本發明藥製劑050104樣品的累積釋放百分率結果(％)
表2 本發明藥製劑三批樣品的累積釋放百分率結果(n＝6)
2、提高了質量標準在原普通膠囊的標準上，增加了有關物質和釋放度的測定。有關物質應達到醌式利福平不超過2.5％，N-氧化利福平不超過2％，3-甲醯利福黴素SV不超過2.5％，其它雜質之和不超過2.5％；每粒兩種主成分的釋放量應符合在0.5小時達標示量的30％～80％，1小時達50％～90％，2小時、4小時和8小時均應達標示量的85％以上。本品含利福平(C43H58N4O12)和異煙肼(C6H7N3O)均應為標示量的90.0％～110.0％。
3、本發明藥製劑動物藥代動力學試驗表明，在給藥量相同並保證同等的體內藥物吸收量和血藥濃度的情況下，本發明藥物比普通劑型具有更快的起效時間，及更長的體內滯留時間和穩態血藥濃度.
①單次給藥實驗方法取beagle犬12隻，按性別隨機分為兩組，每組6隻，雌雄各半。早八點空腹給藥，一組每隻動物給予本發明藥膠囊一粒，另一組每隻動物給予同等規格的普通膠囊一粒，服藥後4小時統一進食。採用雙周期交叉法進行實驗，洗脫期為1周。
血樣採集服藥後兩組採血樣間隔都為0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，10，12，24，48hr。於犬前肢頭靜脈採血3ml，肝素鈉70IU/mL抗凝，3000r/min離心10min分離血漿，於-20℃保存。
異煙肼血藥濃度測定色譜條件Alltima C18色譜柱(4.6×25 0mm，5μm)，流動相為0.02mol/L磷酸二氫鉀(PH4)-乙腈(50∶50)，流速1ml/min，檢測波長340nm，柱溫40℃。
血漿樣品處理取血漿0.3ml加入20％三氯乙酸0.3ml，在渦旋振蕩器上振蕩1分鐘，於10000r/min離心10min，取上清液0.3ml加入1％桂皮醛甲醇溶液15ml，渦旋混合後，在室溫放置15min，取20μl進樣，以外標法峰面積定量。
利福平血藥濃度測定色譜條件Lichrospher 100 RP-8(4×250mm，5μm)，流動相為乙腈-甲醇-0.2mol/L磷酸二氫鉀(311∶89∶630)的混合液(磷酸調PH4.8)，流速1.5ml/ min.檢測波長254nm，柱溫37℃。
血漿樣品處理取血漿0.2ml，加入乙腈0.4ml，渦旋振蕩約1分鐘後，於10000r/min離心10分鐘，取上清液20μl進樣，以外標法峰面積定量。
實驗結果單次給藥，本發明藥物製劑組異煙肼與普通製劑組異煙肼比較，MRT(0-t)值延長，其餘藥動參數差異不大。本發明藥物製劑組利福平與普通製劑組利福平比較Tmax明顯縮短，MRT(0-t)值延長，Cmax，AUC(0-t)沒變化。可見在保證同等的體內藥物吸收量及血藥濃度的情況下，本發明藥物製劑具有更快的起效時間，及更長的體內滯留時間。見表3。
表3、本發明藥物製劑與普通製劑藥代動力學參數比較(n＝12，X±SD)(單次給藥)
②多次給藥實驗方法取beale犬12隻，按性別隨機分為兩組，每組6隻，雌雄各半。早八點空腹給藥，一組每隻動物給予本發明藥製劑一粒，另一組每隻動物給予同等規格的普通膠囊一粒，服藥後4小時統一進食。並於24，48，72，96，120hr同樣給藥，採用雙周期交叉法進行實驗，洗脫期為2周。
血樣採集服藥後兩組採血樣間隔都為0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，10，1 2，24，48，72，96， 20.5，121，121.5，122，123，124，126，128，130，132，144，168，192hr。於犬前肢頭靜脈採血3ml，肝素鈉70IU/mL抗凝，3000r/min離心10min分離血漿，於-20℃保存。
異煙肼和利福平的血藥濃度測定方法同上。
實驗結果多次給藥結果顯示本發明藥製劑組與普通製劑比較其T1/2值基本相同，體內吸收藥量也基本相同，但本發明藥組RFP與普通製劑組RFP比較，具有更快的達峰時間(Tmax)，波動係數(DF)稍減小，兩種組分的峰濃度(Cmax)都有所提高，但穩態血藥濃度基本一致。表明本發明藥在多次給藥後，達到穩態血藥濃度的情況下，能縮短RFP的Tmax；但是對INH來說，則延長了Tmax，這樣可以使原本達峰時間相差較大兩種原料藥通過本發明後，能使藥物起效時間更接近，減少了峰谷波動現象。見表4。
表4 各組藥動參數比較(n＝10，X±SD)(多次給藥)
具體實施例實施例1利福平 2份異煙肼 1份交聯聚維酮 0.1份羥丙基甲基纖維素E50LV 0.3份按配比稱取異煙肼與0.27份的羥丙基甲基纖維素E50LV混合均勻，用60％乙醇製成軟材，35目篩整粒，50～50℃乾燥，整粒，顆粒與配比稱取的利福平交聯羧甲基纖維素鈉、0.03份的羥丙基甲基纖維素E50LV的混合物料混合均勻，灌裝膠囊。
實例2利福平 2份異煙肼 1份交聯羧甲基纖維素鈉 0.13份羥丙基甲基纖維素E50LV 0.52份按配比稱取異煙肼與0.47份的羥丙基甲基纖維素E50LV混合均勻，用60％乙醇製成軟材，35目篩整粒，50～50℃乾燥，整粒，顆粒與配比稱取的利福平交聯羧甲基纖維素鈉、0.05份的羥丙基甲基纖維素E50LV的混合物料混合均勻，灌裝膠囊。
實例3利福平 2份異煙肼 1份羧甲基澱粉鈉 0.2份羥丙基甲基纖維素E50LV 0.8份按配比稱取異煙肼與0.72份的羥丙基甲基纖維素E50LV』和乳糖適量混合均勻，用60％乙醇製成軟材，35目篩整粒，50～50℃乾燥，整粒，顆粒與配比稱取的利福平交聯羧甲基纖維素鈉、0.09份的羥丙基甲基纖維素E50LV的混合物料混合均勻，分裝，既得幹混懸劑.
實施例4利福平 2份異煙肼 1份交聯羧甲基纖維素鈉 0.3份羥丙基甲基纖維素E50LV 1份按配比稱取異煙肼與0.89份的羥丙基甲基纖維素E50LV混合均勻，用60％乙醇製成軟材，35目篩整粒，50～50℃乾燥，整粒，顆粒與配比稱取的利福平交聯羧甲基纖維素鈉、0.11份的羥丙基甲基纖維素E50LV的混合物料混合均勻，加入助流劑和潤滑劑適量，壓片，既得。
權利要求
1.一種抗結核複方藥物速-緩雙釋製劑，其特徵在於該製劑由下述重量份的原料藥利福平、異煙肼及輔料按2∶1∶0.4～1.3的重量比組成。其中輔料由骨架材料和崩解劑組成。並用如下製備方法製成(1)、按重量份配比分別稱取利福平、異煙肼、骨架材料、崩解劑；(2)、將異煙肼和部分骨架材料置混合槽中，充分混合均勻，用含乙醇的潤溼劑將其製成軟材，過篩制粒，乾燥，整粒；(3)、將利福平、崩解劑和另部分的骨架材料置混合槽中充分混合均勻；(4)、將(2)所得顆粒與(3)所得混合物料一起置混合槽中充分混合均勻；(5)、成型、包裝即得。
2.根據權利要求1所述的製劑，其特徵在於其中的原料配比按重量份計其配比範圍是利福平2份異煙肼1份崩解劑0.08～0.3份骨架材料 0.2～2份。
3.根據權利要求1所述的製劑，其特徵在於其中的原料配比按重量份計其配比範圍是利福平2份異煙肼1份崩解劑0.09～0.2份骨架材料 0.3～1.5份。
4.根據權利要求1所述的製劑，其特徵在於其中的原料配比按重量份計其配比範圍是利福平2份異煙肼1份崩解劑0.11～0.18份骨架材料 0.4～1.0份。
5.根據權利要求1所述的製劑，其特徵在於其中的原料配比按重量份計其配比範圍是利福平2份異煙肼1份崩解劑0.13份骨架材料 0.52份。
6.根據權利要求1～5任一所述的製劑，其特徵在於將原料藥利福平與異煙肼分別製成速釋和緩釋顆粒，再一起混合均勻。
7.根據權利要求1～5任一所述的製劑，其特徵在於工藝(2)中骨架材料的範圍為0.27～0.89份；工藝(3)中骨架材料的範圍為0.03～0.11份。
8.根據權利要求1～7任一所述的製劑，其特徵在於所用輔料中骨架材料可選用羥丙基甲基纖維素的不同型號，可以同時使用1種或1種以上；崩解劑可以選用交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉，Naso410H2O、處理瓊脂、澱粉及其衍生物，還包括各種製劑書上提到的有崩解作用的崩解劑。崩解劑可以同時使用1種或1種以上。
9.根據權利要求8所述的製劑，其特徵在於所用崩解劑可選用交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素鈉。
10.根據權利要求1～7所述任一製劑，其特徵在於所述製劑的劑型是藥劑學上可接受的口服固體製劑，例如膠囊劑，片劑，幹混懸劑，微丸。
11.根據權利要求10所述製劑，其特徵在於所述製劑的劑型是膠囊劑。
12.根據權利要求10所述製劑的製備方法，其特徵在於(1)、按處方配比分別稱取利福平2份、異煙肼1份、羥丙基甲基纖維素E50LV 0.6份、交聯聚維酮0.14份；(2)、將異煙肼和0.47份羥丙基甲基纖維素E50LV置混合槽中，充分混合均勻，用60％的乙醇溶液將其製成軟材，35目篩制粒，50～55℃乾燥。用35目篩整粒；(3)、將利福平、交聯聚維酮和0.13份的羥丙基甲基纖維素E50LV置混合槽中充分混合均勻；(4)、將(2)所得顆粒與(3)所得混合物料一起置混合槽中充分混合均勻；(5)、灌裝膠囊即得。
全文摘要
為了減少抗結核藥普通製劑給藥時出現的血藥濃度的峰－谷波動現象，使其給藥後能達到起效快、又能維持較長時間的有效血藥濃度，以減少不良反應的目的，本發明提供了一種抗結核複方藥物速－緩雙釋製劑及其製備方法。即將抗結核藥物複方利福平(利福平+異煙肼)兩種固定複合藥物研製成「速－緩雙釋」新劑型，並對其製備工藝及有益效果進行了研究。本發明藥物的有益效果為體外釋放度試驗表明，其能達到速－緩釋的效果；提高了質量標準在原普通膠囊的標準上，增加了有關物質和釋放度的測定；動物藥代動力學試驗表明，在給藥量相同並保證同等的體內藥物吸收量和血藥濃度的情況下，本發明藥物比普通劑型具有更快的起效時間，及更長的體內滯留時間和穩態血藥濃度。
文檔編號A61P31/00GK1954815SQ20051011836
公開日2007年5月2日 申請日期2005年10月28日 優先權日2005年10月28日
發明者餘華, 陳新菊, 曾文麗, 郭晟, 肖小華, 利家平, 方鋁, 朱令元 申請人:江西萬基藥物研究院藥業有限責任公司