抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑的製作方法

2023-07-27 07:38:51 2

本發明的目的是抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑（bonecement），其包含甲基丙烯酸甲酯、至少一種聚甲基丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物、至少一種聚合引發劑、至少一種聚合促進劑和至少一種不透射線物（radiopaquer），由此該組分可以以粉末組分和液體單體組分形式存在，或以在室溫下為糊狀的兩種組分存在。根據本發明的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑包含環狀脂醯肽、達託黴素、達託黴素的藥理上容許的鹽、含有達託黴素的溶劑合物和/或水合物和至少一種鈣鹽，其優選包含至少兩種不同的釋放曲線（releaseprofile）。本發明的主題是旨在用於在一期和二期膿毒性翻修手術（revisionsurgery）範圍內錨固翻修關節內置假體的抗菌骨接合劑，其中革蘭氏陽性細菌，特別是耐甲氧西林葡萄球菌（mrsa、mrse）或耐萬古黴素葡萄球菌是潛在感染的原因。此外，該抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑還非常適於製造作為二期膿毒性翻修手術中的臨時佔位物（temporaryplace-holders）的間隔物（spacer）。
背景技術：
：關節內置假體廣泛和非常成功地用在多種關節疾病中，旨在保持患者的行動能力。不幸的是，一小部分患者在關節內置假體處和周邊骨組織與軟組織中遭受感染。為了治療這些感染，非常常見的是進行關節內置假體的一期或二期翻修。含有一種抗生素或兩種或更多種抗生素的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑已經證明對翻修關節內置假體的永久性機械固定是有利的。所述抗生素至少在手術後保護該翻修關節內置假體和周圍的骨組織與軟組織免受恢復的微生物定殖。除了醫生提供的抗生素的個性化混合物之外，工業生產的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑已經證明有利。因此，heraeusmedicalgmbh製造並分銷該翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑——copal®g+c和copal®g+v。copal®g+c含有慶大黴素和克林黴素的組合。copal®g+v含有慶大黴素和萬古黴素的組合。迄今為止，如果該關節內置假體的感染是由耐甲氧西林葡萄球菌（mrsa、mrse）引起的話，慶大黴素與萬古黴素的組合是特別適合的。但是，葡萄球菌和腸球菌的萬古黴素耐藥菌株多年來也是已知的。可以預期，除了目前的mrsa/mrse之外，這些萬古黴素耐藥細菌將在不久的將來作為關節相關感染的原因起到越來越大的作用。因此，開發含有至少一種有效對抗萬古黴素耐藥細菌的抗生素的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑是有意義的。多重耐藥革蘭氏陽性細菌，特別是萬古黴素耐藥細菌造成的植入物相關感染極難治療，並且對患者是嚴重的危害。因此，對於這些困難的植入物相關感染，含有預期提供安全的局部防護以免受這些棘手細菌再感染的抗生素的翻修接合劑是合意的。達託黴素（cas103060-53-3）是有效對抗萬古黴素耐藥細菌的抗生素。達託黴素是環狀脂醯肽。其作用機理與糖肽抗生素如萬古黴素和替考拉寧顯著不同。因此，其通常具有抗菌作用，甚至對抗萬古黴素耐藥性革蘭氏陽性細菌。達託黴素變得嵌入到革蘭氏陽性細菌的細胞膜中並形成孔隙，來自細菌細胞的細胞質的鉀離子經此孔隙離開，到達細胞周圍。由於鉀離子的流出，細菌細胞變得去極化並死亡。達託黴素依賴鈣離子作為形成孔隙的輔因子（g.m.eliopoules,s.wiley,e.reiszner,p.g.spitzer,g.caputo,r.c.moellering:invitroandinvivoactivityofly146032,anewlipopeptideantibiotic.antimicrob.agentschemother.30(1986)532-535；r.n.jones,a.l.barry:antimicrobialactivityandspectrumofly146032,alipopetideantibiotic,includingsusceptibilitytestingrecommendations.antimicrob.agentschemother.31(1987)625-629）。先前已用於聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑的抗生素，如慶大黴素、妥布黴素、萬古黴素、克林黴素、紅黴素和粘菌素的抗菌功效不依賴於輔因子。這意味著先前已知的抗生素改性的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑在抗生素從固化的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑中被體液（如傷口滲出液和血液）溶解時具有局部抗菌作用，而不需要體液的組分作為抗菌功效的輔因子。在一期和二期膿毒性翻修手術中，在移出感染的關節內置假體後對感染的骨組織和軟組織進行徹底清創。這意味著通過手術方法除去感染的骨組織和軟組織。因此，在一期和二期翻修手術中觀察到傷口滲出液的形成。傷口滲出液的目的是運走任何碎片如細胞碎片和其它組織殘餘物。在一期翻修中，其在用於機械固定翻修內置假體的骨接合劑與先前清創的骨植入床表面之間的邊界處形成。在二期翻修手術中，傷口滲出液首先在首次清創後在間隔物表面與該骨組織和/或軟組織之間形成，隨後在翻修關節內置假體實施期間在二次清創後再次形成。通常，傷口滲出液通過引流裝置從患者體內排出。該引流裝置保留在患者體內，直到傷口滲出液的流動平息。在這種情況下，傷口滲出液的量在個別患者之間可能由數百毫升變化至數升。傷口滲出液主要由水和蛋白質組成。其不含有限定濃度的鹼金屬和鹼土金屬離子。其組成變化很大。該傷口滲出液將抗生素從抗生素改性的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑表面溶解出來。使用其抗菌功效無需輔因子的抗生素，這總是能確保通過溶解在傷口分泌物中的抗生素對接合劑表面和周圍的骨組織進行抗生素防護。相反，達託黴素的功效取決於足夠高的鈣離子濃度。但是，所述濃度可以在患者之間因人而異。單獨用達託黴素配製的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑因此不能保證具有可再現的局部抗菌功效。技術實現要素：本發明的目的是開發具有抗菌功效的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑，其含有抗生素達託黴素，並且一旦達託黴素被含水體液（如傷口滲出液和血液）溶解出固化接合劑表面時確保達託黴素的局部抗菌功效，而不考慮周圍的含水體液的化學組成。本發明基於令人驚訝的發現：達託黴素和鈣離子從聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑中經數天時間的同步釋放是可行的，使得即使在含有不足量的鈣離子的體液的存在下達託黴素的局部抗菌功效依然明顯。因此，即使如果由骨植入床和周圍軟組織釋放大量含有低至極低的鈣離子含量的傷口滲出液，也能夠獲得接合劑表面、翻修關節內置假體表面和圍繞翻修接合劑的骨組織的最佳局部抗菌防護。本發明基於將易溶於水的、生理上可接受的鈣鹽和難溶於水的、生理上可接受的鈣鹽與達託黴素一起合併入聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑中。易溶性鈣鹽產生與達託黴素的高初始釋放平行的鈣離子的高初始釋放。隨後，在幾天的過程中釋放少量的達託黴素。這與由難溶性鈣鹽以延遲方式釋放少量的鈣離子平行。這確保了在最初兩天達託黴素的初始抗菌效果和隨後的日子裡的抗菌效果兩者。通過如權利要求1所述的骨接合劑以及通過如權利要求13所述的用於治療和/或預防細菌感染的組合物以及通過如權利要求15所述的應用於治療和/或預防細菌感染的方法的可聚合骨接合劑或通過如權利要求16至18所述的成型體或植入物來滿足該目的。在從屬權利要求和說明書中詳細舉例說明了優選實施方案。本發明的主題是抗菌可聚合骨接合劑，其包含：（i）至少一種用於自由基聚合的單體；（ii）至少一種包含至少一種聚甲基丙烯酸甲酯和/或聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的有機聚合物，該聚合物特別可以在該單體中溶脹或溶解；和（iii）至少一種聚合引發劑；（iv）至少一種不透射線物；（v）作為組分1的達託黴素、達託黴素的藥理上容許的鹽、達託黴素的多晶型形式、含有達託黴素的溶劑合物和/或水合物；以及（vi）至少一種鈣鹽，特別是至少一種藥理上容許的鈣鹽。根據本發明，該骨接合劑含有速釋鈣鹽和任選的緩釋鈣鹽，優選存在的至少一種鈣鹽具有1至250微米的平均粒度。根據替代實施方案，存在的至少一種鈣鹽具有為釋放而限定的至少兩種不同的平均粒度。因此，一部分可以具有10至150微米的平均粒度，並且至少第二部分可以具有160至250微米的平均粒度。本發明中提及的平均粒度均通過沉降分析測定。此外，優選組分1，即達託黴素、達託黴素的藥理上容許的鹽、含有達託黴素的溶劑合物和/或水合物具有1至250微米的平均粒度，特別具有10微米至250微米，優選100至250微米的平均粒度。可以以不同的方法和方式控制所述至少一種鈣鹽的釋放曲線。因此，可以通過不同的粒度部分在持續時間濃度方面控制釋放曲線。同樣，可以通過在骨接合劑中使用具有不同溶解度的鈣鹽來控制該釋放曲線。另一種選擇是以包含至少一種賦形劑的製劑形式將至少一種鈣鹽合併入該骨接合劑中。本發明的另一個主題是骨接合劑，其包含特別含有至少兩種具有不同的在水中的溶解度的鈣鹽的組合作為（vi），優選地：a）作為組分2的具有大於或等於5克/升的在室溫下在水中的溶解度的水溶性鈣鹽；和b）作為組分3的具有小於5克/升的在室溫下在水中的溶解度的難溶於水的鈣鹽；並由此任選地，c）組分1、2和/或3的至少一種具有1至250微米的平均粒度。本發明的另一個主題是包含兩種組分a和b的骨接合劑，由此：（i）組分a以糊劑形式存在，並包含：（a1）至少一種用於自由基聚合的單體；（a2）至少一種包含至少一種聚甲基丙烯酸甲酯和/或一種聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有機聚合物；和（a3）至少一種聚合引發劑；並且組分b以糊劑形式存在，並包含：（b1）至少一種用於自由基聚合的單體；（b2）至少一種包含至少一種聚甲基丙烯酸甲酯和/或一種聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有機聚合物；和（b3）至少一種聚合促進劑；或（ii）組分a以粉末形式存在，並包含：（a1）至少一種包含至少一種聚甲基丙烯酸甲酯的粉末狀聚合物和/或包含聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的粉末狀混合物；（a2）至少一種粉末狀的不透射線物；和（a3）至少一種聚合引發劑；和組分b以液體或糊劑形式存在，並包含：（b1）至少一種用於自由基聚合的單體；（b2）任選地，至少一種包含至少一種聚甲基丙烯酸甲酯和/或一種聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有機聚合物；和（b3）至少一種聚合促進劑；和由此至少組分a包含：作為（a4）的組分1、2和3的至少一種，其選自組分1，達託黴素、達託黴素的藥理上容許的鹽、含有達託黴素的溶劑合物和/或水合物；組分2，具有大於或等於5克/升的在室溫下在水中的溶解度的水溶性鈣鹽；和組分3，具有小於5克/升的在室溫下在水中的溶解度的難溶於水的鈣鹽，和/或由此組分b以糊劑形式存在並包含作為（b4）的組分1、2和3的至少一種，其選自組分1，達託黴素、達託黴素的藥理上容許的鹽、含有達託黴素的溶劑合物和/或水合物；組分2，具有大於或等於5克/升的在室溫下在水中的溶解度的水溶性鈣鹽；和組分3，具有小於5克/升的在室溫下在水中的溶解度的難溶於水的鈣鹽。優選地，組分a和/或b各自獨立地包含至少組分1和2、組分1和3或組分1、2和3。或者，組分a包含至少組分1和任選的組分2，或其包含組分1和任選的組分3，或其包含組分1、2和3，由此同時地，組分b包含至少組分2和任選的組分1，或包含組分2和任選的組分3，和任選的組分1，或其包含組分1、2和3。根據另一個替代方案，組分b包含至少組分1和任選的組分2，或其包含組分1和任選的組分3，或其包含組分1、2和3，由此同時地，組分a包含至少組分2和任選的組分1，或其包含組分2和組分3以及任選的組分1，或其包含組分1、2和3。組分1、2和3優選作為單獨的粒子存在於該聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑中，由此所述粒子優選存在於粉末組分中或存在於該聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑的至少一種糊狀組分中。在本發明的一個有利改進中，組分1、2和3的粒子各自作為組合存在於顆粒製劑中，由此所述顆粒製劑優選存在於該聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑的粉末組分中或至少一種糊狀組分中。本發明的另一個主題是骨接合劑，其包含：（v）組分1，達託黴素、達託黴素的藥理上容許的鹽、含有達託黴素的溶劑合物和/或水合物，和（vi）a）組分2，具有大於或等於5克/升的在室溫下在水中的溶解度的水溶性鈣鹽，和b）組分3，具有小於5克/升的在室溫下在水中的溶解度的難溶於水的鈣鹽，各自獨立地以組分1、2或3的粒子形式存在或各自獨立地為顆粒製劑，該製劑各自獨立地含有組分1、2和/或3的至少一種，和至少一種藥理學賦形劑，並且任選地，各自獨立地包含1至250微米的平均粒度。由兩種糊狀組分組成並且在儲存時穩定且僅在應用前混合以形成骨接合劑團狀物（dough）的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑已經描述在de102007050762、de102008030312和de102007052116中。這些骨接合劑具有單獨儲存在合適的筒狀物（cartridge）中的兩種接合劑糊劑。除了至少一種單體和合適的聚合物之外，這些各自含有氧化還原引發劑體系的組分。氧化還原引發劑體系通常由過氧化物、促進劑和（如果適用的話）合適的還原劑組成。只有如果該氧化還原引發劑體系的所有組分一齊起作用時才形成自由基。因此，該氧化還原引發劑體系的個別組分適當地布置在單獨的接合劑糊劑中，以使得它們不能觸發自由基聚合。根據一個實施方案的一個變體，本發明的主題是骨接合劑，由此至少組分a包含：作為（a4）的組分1、2和3的至少一種，其各自獨立地以組分1、2或3的粒子形式存在或各自獨立地作為顆粒製劑存在，該製劑各自獨立地含有組分1、2和/或3的至少一種，並且任選地，各自獨立地包含1至250微米的平均粒度；由此組分b以糊劑形式存在，並包含：作為（b4）的組分1、2和3的至少一種，其各自獨立地以組分1、2或3的粒子形式存在或各自獨立地作為顆粒製劑存在，該製劑各自獨立地含有組分1、2和/或3的至少一種，並且任選地，各自獨立地包含1至250微米的平均粒度；特別優選地，組分1、2和3的粒子各自作為組合包含在顆粒製劑中，其可以包含在組分a和/或b中。根據一個實施方案的一個變體，a）該骨接合劑，由於（a4）和/或（b4），以至少組分1和2的組合的粒子形式存在，或各自獨立地以含有至少組分1和2的組合和至少一種藥理學賦形劑的顆粒製劑形式存在；或b）該骨接合劑，由於（a4）和/或（b4），以組分1、2和3的組合的粒子形式存在，或各自獨立地，以含有組分1、2和3的組合和至少一種藥理學賦形劑的顆粒製劑形式存在。優選地，（vi）至少一種鈣鹽，特別是具有大於或等於5克/升的在室溫下在水中的溶解度的水溶性鈣鹽選自糖酸的至少一種鈣鹽，具有1至10個碳原子的羧酸，特別是乳酸的鹽，具有1至10個碳原子的羥基羧酸的酸，果酸的鹽，單糖的鹽，二糖的鹽和/或相應衍生物，氯化鈣，優選cacl2或其水合物。根據實施方案的特別優選的變體，該骨接合劑包含作為a）組分2的具有大於或等於5克/升的在室溫下在水中的溶解度的水溶性鈣鹽，包括葡萄糖酸鈣、葡萄糖醛酸鈣、乳酸鈣、乙酸鈣和/或山梨酸鈣的鈣鹽，或含有至少兩種所述鈣鹽的混合物。優選地，該（vi）至少一種鈣鹽，特別是具有小於5克/升的在室溫下在水中的溶解度的難溶於水的鈣鹽，包括包含至少一種無機陰離子的鈣鹽，包括硫酸鹽、磷酸鹽或具有6至31個碳原子的脂肪酸的鹽。根據一個實施方案的一個進一步特別優選的變體，該骨接合劑包含作為b）組分3的具有小於5克/升的在室溫下在水中的溶解度的難溶於水的鈣鹽，包括二水合硫酸鈣、半水合硫酸鈣、α-磷酸三鈣和/或β-磷酸三鈣。除了達託黴素之外，根據本發明的骨接合劑可以含有至少一種第二抗生素，其選自氨基糖苷類抗生素和/或林可醯胺類抗生素和/或安莎類抗生素和/或氟喹諾酮類抗生素和/或ß-內醯胺類抗生素。優選地，該進一步的抗生素選自慶大黴素、妥布黴素和克林黴素。該抗生素可以通過具有廣譜和抗菌防護範圍的抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑產生更寬的抗菌作用譜。這些抗生素攻擊細菌細胞的不同靶點，隨後是達託黴素，由此提高具有抗菌功效的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑的可能性。本發明的另一個主題是製造可固化骨接合劑或局部釋放劑載體的方法以及可以通過混合組分a和b根據所述方法獲得的可聚合骨接合劑和藥劑載體。將該可聚合骨接合劑成型並聚合以製造該局部釋放劑載體。本發明的另一個主題是組合物，特別是作為翻修接合劑，其用於治療和/或預防由細菌引起的感染，特別是用於治療和/或預防由細菌多重耐藥病原體（mdr病原體）引起的感染的方法，由此該組合物包含：（i）至少一種用於自由基聚合的單體；（ii）至少一種包含至少一種聚甲基丙烯酸甲酯和/或一種聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有機聚合物；和（iii）至少一種聚合引發劑；（iv）不透射線物；（v）作為組分1的達託黴素、達託黴素的藥理上容許的鹽、達託黴素的多晶型形式、含有達託黴素的溶劑合物和/或水合物；（vi）至少兩種不同的鈣鹽的組合，由此，特別地，一種鈣鹽快速釋放，以及任選的，至少一種另外的鈣鹽以延遲方式釋放；（vii）任選的至少一種聚合促進劑。優選地，組分1、2和/或3的至少一種具有1至250微米的平均粒度。作為鈣鹽，優選考慮至少一種水溶性鈣鹽和/或至少一種難溶於水的鈣鹽。骨接合劑或藥劑載體用於治療和/或預防細菌引起的感染的用途特別優選包括治療和/或預防細菌多重耐藥病原體（mdr病原體）引起的感染，所述病原體如vrsa、mrsa、vre等等。下面被認為是mdr病原體：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（mrsa）菌株、萬古黴素中介敏感金黃色葡萄球菌（visa）菌株、耐萬古黴素金黃色葡萄球菌（drsa）菌株、產生超廣譜β-內醯胺酶（esbl）的病原體多重耐藥性革蘭氏陽性細菌（mrgp/mdrgp）可以包含耐萬古黴素/糖肽腸球菌（vre、gre）、耐青黴素肺炎雙球菌等等。多重耐藥性革蘭氏陰性細菌（mrgn/mdrgn）尤其可以包含綠膿假單胞菌：鮑氏不動桿菌作為傷口感染和敗血症的原因。本發明的另一個主題是用於製造可聚合骨接合劑（特別為翻修接合劑形式）的試劑盒（kit），其包含組分a和b，由此：（i）組分a以糊劑形式存在，並包含：（a1）至少一種用於自由基聚合的單體；（a2）至少一種包含至少一種聚甲基丙烯酸甲酯和/或一種聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有機聚合物；和（a3）至少一種聚合引發劑；並且組分b以糊劑形式存在，並包含：（b1）至少一種用於自由基聚合的單體；（b2）至少一種包含至少一種聚甲基丙烯酸甲酯和/或一種聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有機聚合物；和（b3）至少一種聚合促進劑；或（ii）組分a以粉末形式存在，並包含：（a1）至少一種包含至少一種聚甲基丙烯酸甲酯的粉末狀聚合物和/或包含聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的粉末狀混合物；（a2）至少一種粉末狀的不透射線物；和（a3）至少一種聚合引發劑；和組分b以液體或糊劑形式存在，並包含：（b1）至少一種用於自由基聚合的單體；（b2）任選地，至少一種包含至少一種聚甲基丙烯酸甲酯和/或一種聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有機聚合物；和（b3）至少一種聚合促進劑；和由此至少組分a包含：作為（a4）的組分1、2和3的至少一種，其選自組分1，達託黴素、達託黴素的藥理上容許的鹽、含有達託黴素的溶劑合物和/或水合物；組分2，具有大於或等於5克/升的在室溫下在水中的溶解度的水溶性鈣鹽；和組分3，具有小於5克/升的在室溫下在水中的溶解度的難溶於水的鈣鹽，和/或，任選地，由此組分b以糊劑形式存在並包含：作為（b4）的組分1、2和3的至少一種，其選自組分1，達託黴素、達託黴素的藥理上容許的鹽、達託黴素的多晶型形式、含有達託黴素的溶劑合物和/或水合物；組分2，具有大於或等於5克/升的在室溫下在水中的溶解度的水溶性鈣鹽；和組分3，具有小於5克/升的在室溫下在水中的溶解度的難溶於水的鈣鹽；由此該試劑盒含有至少組分1和2或至少組分1和3，優選含有組分1、2和3。在這種情況下，組分1、2或3，各自獨立地可以以顆粒製劑形式或以顆粒製劑的組合的形式包含在試劑盒中，任選包含至少一種藥理學賦形劑。根據進一步的替代方案，本發明的主題是用於治療和/或預防細菌引起的感染，特別是治療和/或預防細菌多重耐藥病原體引起的感染的方法的聚合的、固化骨接合劑，由此組分1達託黴素、達託黴素的藥理上容許的鹽、達託黴素的多晶型形式、含有達託黴素的溶劑合物和/或水合物，和至少一種鈣鹽，優選至少兩種具有不同的在水中的溶解度的鈣鹽作為組分2和3，特別是一種鈣鹽快速釋放，且任選至少一種另外的鈣鹽以延遲方式釋放，由此在溼氣、水、水性介質如體液的存在下或在水溶液中發生該釋放。優選地，組分2和3選自組分2具有大於或等於5克/升的在室溫下在水中的溶解度的水溶性鈣鹽和組分3具有小於5克/升的在室溫下在水中的溶解度的難溶於水的鈣鹽。本發明的另一個主題是可以通過成型和聚合該可聚合骨接合劑獲得的成型體。本發明的另一個主題是手術植入物，其特別用於治療和/或預防由細菌、特別由多重耐藥病原體引起的感染的方法。實例是手術植入物或植入物的一部分、抗菌植入物、翻修植入物、螺釘、釘子、手術板，用於機械固定主要全關節內置假體，用於機械固定翻修全關節內置假體，用於增強骨質疏鬆的骨組織，和特別優選地，用於椎體成形術、椎體後凸成形術和增強骨質疏鬆的骨組織中的鑽孔，用於填充骨腔，用於股骨頭成形術，用於製造間隔物，用於機械固定關節內置假體，用於覆蓋顱骨缺損或用於生產用於局部抗生素療法的載體材料或作為用於局部釋放藥物活性物質的載體材料。優選地，該（i）單體選自至少一種烷基-2-丙烯酸烷基酯、芳基-2-丙烯酸烷基酯、芳基烷基-2-丙烯酸烷基酯，各自獨立地在該烷基中具有1至20個碳原子，各自獨立地在該芳基中具有6至14個碳原子，各自獨立地在該芳基烷基中具有6至14個碳原子，並且各自獨立地在該烷基酯基團中具有1至10個碳原子，或包含所述單體的至少兩種的混合物，和/或該（ii）有機聚合物優選選自至少一種聚(烷基-2-丙烯酸烷基酯)、聚(芳基-2-丙烯酸烷基酯)、聚(芳基烷基-2-丙烯酸烷基酯)，各自獨立地在所述烷基中具有1至20個碳原子，各自獨立地在所述芳基中具有6至14個碳原子，各自獨立地在所述芳基烷基中具有6至14個碳原子，並且各自獨立地在所述烷基酯基團中具有1至10個碳原子，或包含所述聚合物的至少兩種的混合物。除了該可溶性有機聚合物，特別是聚甲基丙烯酸甲酯（pmma），以及用於自由基聚合的單體，特別是甲基丙烯酸甲基酯之外，根據本發明的骨接合劑可以包含顆粒狀無機添加劑，優選以相對於總組合物計0.01至0.5重量%、特別是0.01至0.25重量%、優選0.02至0.14重量%的濃度。根據本發明，通過混合該粉末組分與液體單體組分產生的骨接合劑團狀物以0.02至0.14重量%的濃度包含該顆粒狀無機添加劑。除了上述組分之外，根據本發明的骨接合劑包含不透射線物、聚合引發劑和/或聚合促進劑，以及任選地，除簡單具有增稠效果的添加劑之外的附加填充劑。該顆粒狀無機添加劑可以選自熱解二氧化矽、熱解混合金屬-矽氧化物、膨潤土、蒙脫石以及含有至少兩種所述添加劑的混合物。此外，還可以使用疏水性的熱解二氧化矽。根據本發明的骨接合劑、糊劑、液體和/或粉末組分可以含有至少一種聚合引發劑（其優選可溶於用於自由基聚合的單體）、至少一種聚合促進劑（其優選可溶於用於自由基聚合的單體）、至少一種聚合共促進劑，如果適用的話，或至少一種聚合引發劑、至少一種聚合促進劑、和如果適用的話，至少一種聚合共促進劑。可以考慮作為聚合引發劑的特別是過氧化物和巴比妥酸衍生物，由此優選至少1克/升，更優選至少3克/升，甚至更優選至少5克/升和特別優選至少10克/升的該過氧化物和巴比妥酸衍生物可以在25℃的溫度下溶解在該可聚合單體中。根據本發明，過氧化物理解為是指含有至少一個過氧基（-o-o-）的化合物。該過氧化物優選不包含游離酸基團。該過氧化物可以是無機過氧化物或有機過氧化物，如毒理學可接受的氫過氧化物。根據一個特別優選的實施方案，該過氧化物選自氫過氧化枯烯、1,1,3,3-四甲基丁基氫過氧化物、叔丁基氫過氧化物、叔戊基氫過氧化物、單氫過氧化二異丙基苯及其至少兩種的混合物。該巴比妥酸衍生物優選是選自1-單取代巴比妥酸鹽、5-單取代巴比妥酸鹽、1,5-二取代巴比妥酸鹽和1,3,5-三取代巴比妥酸鹽的巴比妥酸衍生物。根據本發明的糊劑的一種特定細化方案，該巴比妥酸衍生物選自1,5-二取代巴比妥酸鹽和1,3,5-三取代巴比妥酸鹽。優選使用1,5-二取代硫代巴比妥酸鹽或1,3,5-三取代硫代巴比妥酸鹽。根據一個優選實施方案，該取代基各自具有1至10個碳原子的長度。根據一個特別優選的實施方案，該巴比妥酸衍生物選自1-環己基-5-乙基-巴比妥酸、1-苯基-5-乙基-巴比妥酸和1,3,5-三甲基-巴比妥酸。聚合引發劑和聚合促進劑可以各自獨立地以0.01至5重量%存在於組分a和/或b中。選自重金屬鹽和重金屬絡合物的重金屬化合物優選作為聚合促進劑。根據本發明優選的重金屬化合物選自氫氧化銅(ii)、甲基丙烯酸銅(ii)、乙醯基丙酮酸銅(ii)、2-乙基己酸銅(ii)、氫氧化鈷(ii)、2-乙基己酸鈷(ii)、鹼式碳酸銅(ii)、2-乙基己酸鐵(ii)、2-乙基己酸鐵(iii)及其至少兩種的混合物。根據另一個實施方案，該骨接合劑或至少一種糊劑、液體或粉末組分可以包含聚合促進劑，其選自n,n-二甲基對甲苯胺、n,n-雙-羥乙基對甲苯胺、n,n-二甲基-苯胺、三辛基甲基氯化銨、四丁基氯化銨、氯化鋰、糖精、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯和1,5-二氮雜雙環(4.3.0)壬-5-烯、鄰苯二甲醯亞胺、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、均苯四酸二醯亞胺及其至少兩種的混合物。本發明的另一個有利的細化方案包括使用重金屬鹽和以下的至少一種的組合作為聚合促進劑：n,n-二甲基對甲苯胺、n,n-雙羥乙基對甲苯胺、n,n-二甲基-苯胺、三辛基甲基氯化銨、四丁基氯化銨、氯化鋰、糖精、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯和1,5-二氮雜雙環(4.3.0)壬-5-烯、鄰苯二甲醯亞胺、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、均苯四酸二醯亞胺。在這種情況下，兩種和三種不同的聚合促進劑的組合公開在本發明的範圍內。本發明的一個有利的細化方案在於根據本發明的組合物或糊劑a、b或液體b或粉末組分a的任一種含有至少一種聚合共促進劑，如果適用的話，由此叔胺和脒優選作為聚合共促進劑，並且由此n,n-二甲基對甲苯胺、n,n-雙羥乙基對甲苯胺、n,n-二甲基-苯胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0-]十一碳-7-烯和1,5-二氮雜雙環(4.3.0)壬-5-烯特別優選作為共促進劑/促進劑。根據本發明的骨接合劑，特別是糊劑形式，可以含有多至10重量%、優選1至5重量%的（總）量的聚合引發劑、聚合促進劑、聚合共促進劑或聚合引發劑、聚合促進劑和聚合共促進劑，其相對於該骨接合劑的總重量，或各自彼此獨立地相對於糊劑a，b、液體b或粉末組分a的任一種的總重量。根據本發明的骨接合劑，特別是糊劑，或糊劑a，b或液體b或粉末組分a的形式，可以含有除上述組分之外的其它成分。組分a和組分b的混合比通常為按體積%計1:10至10:1，優選按體積%計1:2至2:1。所述不透射線物可以是本領域中常見的不透射線物。合適的不透射線物可以溶於或不溶於用於自由基聚合的單體。該不透射線物優選選自金屬氧化物（如二氧化鋯）、硫酸鋇、毒理學可接受的重金屬粒子（如鉭）、鐵氧體、磁鐵礦（如果適用的話也包括超磁性(supramagnetic)磁鐵礦）和生物相容性鈣鹽。所述不透射線物優選具有10納米至500微米的平均粒徑。此外，可考慮的不透射線物還包括3,5-雙(乙醯氨基)-2,4,6-三碘苯甲酸的酯，釓化合物，如包含1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸（dota）的酯的釓螯合物。在該骨接合劑或糊劑a、b，液體b或粉末組分a的任一種中的不透射線物的濃度，特別是二氧化鋯的濃度可以各自彼此獨立地為例如相對於相應的總組合物計3至30重量%。不透射線物在本文中不被視為填充劑。該聚合穩定劑應適於防止該糊劑中所含用於自由基聚合的單體的自發聚合。此外，該穩定劑不應與根據本發明的糊劑中所含其它成分發生幹擾性相互作用。所述類型的穩定劑是根據現有技術已知的。根據一個優選實施方案，該穩定劑是2,6-二叔丁基-4-甲基酚和/或2,6-二叔丁基酚。根據本發明的抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑用作翻修接合劑，用於一期和二期膿毒性翻修手術，用於製造間隔物和用於製造局部釋放劑載體。該局部釋放劑載體可以採取任何合適的三維形狀，如球形、豆形或棒形。可以擠出或可以在造粒或壓實方法中獲得的形狀是特別優選的。通過下文呈現的實施例來舉例說明本發明，但本發明的範圍不限於所述實施例。具體實施方式首先，通過在1.5升塑料瓶中使用turbula混合器混合組分來製造具有下列組成的基礎接合劑粉末：88.9重量%的聚甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯（mw>400,000克/摩爾）、10.0重量%的二氧化鋯、1.1重量%的過氧化二苯甲醯。通過使用turbula混合器將該基礎接合劑粉末與達託黴素（活性係數ac=943）、硫酸慶大黴素（fukangfujian，活性係數ac=580）、葡萄糖酸鈣（sigma-aldrich）和二水合硫酸鈣（sigma-aldrich）混合來製造接合劑粉末調查實施例1-4。實施例1-4的接合劑粉末的組成具有ac=580的活性係數的硫酸慶大黴素具有ac=943的活性係數的達託黴素。為了隨後製造測試體，將實施例1至4的接合劑粉末各自與20毫升的單體液體混合。單體液體在每種情況下由18.50克甲基丙烯酸甲酯、0.38克n,n-二甲基對甲苯胺、0.002克氫醌和痕量的葉綠酸（e241）組成。在將實施例1-4的接合劑粉末各自與20毫升單體液體混合後，在大約60秒後產生可塑性形變的綠色（greenish）接合劑團狀物，並用於製造測試體。該接合劑團狀物在大約4分鐘後固化。製造尺寸為3.3毫米×10.0毫米×75.0毫米的條形測試體用於根據iso5833-e/f:2002測定彎曲強度和彎曲模量。製造直徑為6.0毫米且高度為10.0毫米的圓柱形測試體用於測定壓縮強度。zwickz010通用測試裝置用於根據iso5833測定彎曲強度、彎曲模量和壓縮強度。實施例彎曲強度[mpa]彎曲模量[mpa]壓縮強度[mpa]169.9±1.63120±9591.8±1.3271.9±1.63251±6093.4±2.6372.3±1.43342±11390.3±1.9466.0±2.33148±16893.3±2.8iso5833要求超過50mpa的彎曲強度、超過1,800mpa的彎曲模量以及超過70mpa的壓縮強度。實施例1至4的接合劑在彎曲強度、彎曲模量和壓縮強度方面滿足iso5833的要求。為了測試達託黴素、慶大黴素和鈣的體外釋放，實施例1至4的接合劑粉末用於製造圓柱形測試體（直徑25毫米，高度10毫米）。為此，將各一個測試體在37℃下儲存在20毫升0.1mtris-hcl水性緩衝液（ph7.4）中5天。各接合劑的三個測試體平行洗脫。每天，完全除去洗脫介質，並代之以新的洗脫介質。通過hplc-ms/ms（azbbiopharmgmbh,berlin,azbreport:azb15-025）測定洗脫液的達託黴素和慶大黴素含量。測量結果的平均值示於下表中。icp-ms用於測定洗脫液中的鈣濃度。此外，為了測試抗菌功效，使用實施例1至4的接合劑粉末和單體液體製造圓柱形測試體（直徑6毫米，高度15毫米）。在使用金黃色葡萄球菌ccug45315（vrsa）作為測試菌的certika增殖測試中使用這些測試體。來自實施例1至4的接合劑的測試體顯示出在certika增殖測試中對測試菌的完全抑制（qualitylabsgmbhnürnberg,reportofworkorder1935,measurement20140925-r06-01-10）。當前第1頁12